PROCEDIMIENTO OPERATIVO ESTÁNDAR

LABORATORIOS P.O.S.
DEKAMED LTDA. PROTOCOLO PARA LA VALIDACIÓN DEL MÉTODO
DE LIMPIEZA Y DESINFECCIÓN DE ÁREAS Y
EQUIPOS COMUNES UTILIZADOS EN LA
FABRICACIÓN POR CAMPAÑAS DE ALIMENTOS Y
SUPLEMENTOS DIETARIOS

ÁREA VERSIÓN No. PROCEDIMIENTO No. VIGENCIA DESDE

GARANTIA DE CALIDAD 1 GC-16

1. OBJETIVO GENERAL:

Confirmar a través de un programa documentado que el procedimiento de limpieza en las áreas

de producción y equipos (donde la contaminación o arrastre de materiales puedan suponer el
mayor riesgo para la calidad de la sustancia activa), es eficaz y reduce la contaminación hasta
el nivel deseado

2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

 Demostrar mediante la utilización de una metodología analítica validada que la aplicación del
procedimiento de limpieza y desinfección de áreas y equipos comunes utilizados en la
fabricación por campañas de alimentos y suplementos dietarios, asegura además el
acondicionamiento primario por campañas de suplementos dietarios en forma de cápsula de
gelatina blanda.
 Demostrar la eficacia de un método analítico aplicado en la determinación de trazas de
Vitaminas contenidas en suplementos dietarios y/o alimentos en forma sólida y/o líquida.
 Demostrar la eficacia del procedimiento de limpieza en áreas y equipos en lo referente a la
eliminación de microorganismos, mediante la determinación microbiológica repetitiva antes y
después de aplicar el procedimiento de limpieza establecido una vez terminado el proceso de
fabricación bien sea de alimentos y/o suplementos dietarios.

3. MARCO TEÓRICO:

3.1. Introducción:

Limpieza se define como el grado de aceptación de sustancias, partículas y microorganismos no

deseables cuyo efecto sea adverso al producto o proceso. La validación de procesos de limpieza
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Fecha: Fecha: Fecha:

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(VDL) no es un requisito nuevo. En verdad, es realmente viejo. Las Buenas Prácticas de
Manufactura de la Administración de Alimentos y Drogas ("FDA") de los EUA de 1963 (en la parte
133.4) establecían como sigue: "El equipo será mantenido en una manera limpia y ordenada.” Un
capítulo muy similar para la limpieza de equipos (en la parte 211.67) fue incluido en las Buenas
Prácticas de Manufactura del año de 1978. En julio de 1993 la FDA emitió la Guía para la
Inspección de Procedimientos de Limpieza ("Guide to Inspections of Validation of Cleaning
Processes"). Esta guía fue diseñada para establecer consistencia y uniformidad en las
inspecciones mediante la discusión de las prácticas que la FDA ha encontrado aceptable o
inaceptable.

Mientras en Europa, en julio de 2001 (Bruselas), el “Directorado General de la Comisión Europea

de Tarea, el Grupo de Trabajo en Control de Medicinas e Inspecciones”, ("European Commission
Enterprise Directorate-General, Working Party on Control of Medicines and Inspections") emitió la
versión final del Anexo 15 a la Guía de las Buenas Prácticas de Manufactura de la Unión Europea:
Calificación y Validación ("EU Guide to Good Manufacturing Practice: Qualification and
Validation"). Esta guía incluyó un capítulo en la VdL.

De acuerdo a la FDA la validación de limpieza es la prueba documentada de que un

procedimiento de limpieza consistentemente reducirá los residuos de ingredientes farmacéuticos
activos (IFA), los agentes de limpieza (AdL) y sanitizacion, las endotoxinas bacterianas y la carga
microbiana en las superficies de los equipos, que tienen contacto directo con el producto, a
niveles aceptables para el procesamiento de medicamentos. Dicho simplemente, la validación de
limpieza en las facilidades de manufactura asegura que los productos manufacturados
previamente, los detergentes y los sanitizadores no dejan residuos que adulterarán el producto
final. En la VdL los tipos de residuos listados previamente son considerados como contaminantes
cuando exceden los niveles aceptables.

Un contaminante puede estar definido tanto por la detección de una sustancia "foránea" y la
concentración de esa sustancia en el medicamento o la comida. Con métodos analíticos de
avanzada tecnología se logran medir contaminantes a niveles muy bajos. El límite de detección y
el límite de cuantificación están más reducidos a medida que las nuevas técnicas y tecnologías
son implementadas. Por lo tanto, sería una historia sin final el requerir que ningún contaminante
esté presente en medicamentos o comida. Por supuesto, hay excepciones a cada regla, y EMEA
(PIC/S) requiere que para ciertos ingredientes de alergenos, penicilinas y cefalosporinas, y
esteroides y citotóxicos poderosos, los niveles deben estar debajo del límite de detección de los
mejores métodos analíticos disponibles. En la práctica, plantas dedicadas especialmente para
estos menesteres se usan para fabricar tales productos.

3.2. Definiciones:

 Limpieza: grado de aceptación de sustancias, partículas y microorganismos no deseables cuyo

efecto sea adverso al producto o proceso.
 Desinfección: Conjunto de medidas destinadas a eliminar los gérmenes que puedan existir
sobre un objeto o ser vivo.

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 Validación: es la evidencia experimental y documentada sobre la consistencia y funcionalidad
de un método para el fin propuesto, siempre que sea aplicado para el mismo sistema y la
misma matriz.
 Especificidad: habilidad de evaluar inequívocamente el analito en presencia de componentes
que se puede esperar que estén presentes. Típicamente éstos pueden incluir impurezas,
productos de degradación, la matriz, etc.
 Exactitud: expresa la cercanía entre el valor que es aceptado, sea como un valor convencional
verdadero (material de referencia interno de la firma), sea como un valor de referencia
aceptado (material de referencia certificado o estándar de una farmacopea) y el valor
encontrado (valor promedio) obtenido al aplicar el procedimiento de análisis un cierto número
de veces.
 Intervalo de linealidad: ámbito entre la menor y la mayor concentración de analito en la
muestra (incluyendo éstas concentraciones) para las cuales se ha demostrado que el
procedimiento analítico tiene el nivel adecuado de precisión, exactitud y linealidad.
 Limite de cuantificación: cantidad más pequeña del analito en una muestra que puede ser
cuantitativamente determinada con exactitud aceptable. Es un parámetro del análisis
cuantitativo para niveles bajos de compuestos en matrices de muestra y se usa
particularmente para impurezas y productos de degradación. Se expresa como concentración
del analito.
 Limite de detección: cantidad más pequeña de analito en una muestra que puede ser
detectada por una única medición, con un nivel de confianza determinado, pero no
necesariamente cuantificada con un valor exacto. Es comúnmente expresado como
concentración del analito.
 Linealidad: habilidad (dentro de un ámbito dado) del procedimiento analítico de obtener
resultados de prueba que sean directamente proporcionales a la concentración de analito en la
muestra.
 Material de referencia (patrón terciario): material o sustancia, en el cual una o más de sus
propiedades están suficientemente bien establecidas para que sea usado en la calibración de
un aparato, la estimación de un método de medición o para asignar valores a los materiales.
 Material de referencia certificado (patrón secundario): material en el que los valores de una o
más de sus propiedades están certificados por un procedimiento técnicamente validado, bien
sea que este acompañado de, o pueda obtenerse, un certificado u otra documentación emitida
por un ente certificador.
 Material estándar de referencia (patrón primario): Material emitido por la Oficina Nacional de
Normas de Estados Unidos (U.S National Bureau of Standars) cuyo nombre fue cambiado
recientemente a Instituto Nacional para Normas y Tecnología (National Institute for Standards
and Technology, NIST.)
 Método analítico: adaptación específica de una técnica analítica para un propósito de medición
seleccionado.
 Parámetros de desempeño analítico: características de validación que necesitan ser evaluadas
y que típicamente corresponden a la siguiente lista: exactitud, precisión, especificidad, límite
de detección, límite de Cuantificación, linealidad, intervalo de linealidad y robustez.
 Libros oficiales: Los aprobados mediante una normatividad legal sanitaria y sus posteriores
modificaciones o complementos.

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 Precisión: expresa la cercanía de coincidencia (grado de dispersión) entre una serie de
mediciones obtenidas de múltiples muestreos de una misma muestra homogénea bajo
condiciones establecidas. Puede considerarse a tres niveles: repetibilidad, precisión intermedia
y reproducibilidad. Debe determinarse utilizando muestras originales y homogéneas. Sin
embargo, si no es posible obtener una muestra homogénea puede ser determinada usando
muestras preparadas o una disolución de la muestra.
 Precisión intermedia: precisión obtenida dentro del laboratorio por diferentes analistas,
diferentes equipos, días distintos con la misma muestra homogénea.
 Procedimiento analítico: forma en que se realiza el análisis. Debe describir en detalle los pasos
necesarios para realizar cada prueba analítica. Puede incluir, pero no necesariamente los
siguientes conocimientos: características de la muestra, preparación de los estándares de
referencia y reactivos, uso de los aparatos o instrumentos, generación de la curva de
calibración, uso de fórmulas para los cálculos.
 Procedimiento analítico oficial: procedimiento analítico estandarizado contenido en una
farmacopea oficial o libros oficiales. Se les supone validados y los laboratorios que los utilizan
no están obligados a validar la exactitud de los mismos, solamente demostrar su aptitud para
aplicarlos, validando la linealidad y precisión del sistema.
 Repetibilidad (repetitividad): precisión obtenida bajo las mismas condiciones de operación en
un intervalo corto de tiempo (mismo día), por un mismo analista, en la misma muestra
homogénea y en el mismo equipo.
 Reproducibilidad: expresa la precisión entre laboratorios como resultado de estudios
interlaboratoriales diseñados para estandarizar la metodología.
 Robustez: medida de la capacidad de un procedimiento analítico de permanecer inafectado
por pequeñas pero deliberadas variaciones en los parámetros del método y provee una
indicación de su fiabilidad en condiciones de uso normales.
 Selectividad: describe la habilidad de un procedimiento analítico para diferenciar entre varias
sustancias en la muestra y es aplicable a métodos en los que dos o más componentes son
separados y cuantificados en una matriz compleja.
 Sesgo: se usa en el sentido de exactitud de un promedio a largo plazo (valor esperado) de una
serie de promedios. Es la diferencia en el valor esperado (teóricamente igual al promedio de
un número infinito de valores individuales independientes) del valor verdadero, correcto o
asumido.
 Sistema analítico: Está compuesto por: equipos, reactivos, materiales, documentos, patrones,
materiales de referencia, analistas y variables operativas, que se utilizan en un método de
análisis.
 Técnica analítica: Principio científico que se ha encontrado útil para proveer información sobre
la composición de un determinado producto o material

4. JUSTIFICACIÓN Y ALCANCE:

La limpieza es parte esencial en el desempeño de la industria farmacéutica (Medicamentos,

Alimentos, Fitoterapéuticos, Cosméticos, Suplementos Dietarios, etc) y de acuerdo a la aplicación
disciplinada y concienzuda se obtendrán los resultados esperados. La elaboración de productos
farmacéuticos mediante la aplicación de campañas tiene lugar cuando se garantice, mediante un

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adecuado procedimiento de limpieza, que en el momento de iniciar una nueva línea de producción
no se presentan trazas del producto elaborado inmediatamente anterior.

En el momento en que el fabricante pueda demostrar mediante una correcta y efectiva validación
de su procedimiento de limpieza y desinfección, la aplicación de campañas para la elaboración de
estos productos se puede llevar acabo siempre y cuando los productos que se estén elaborando
no contenga sustancias riesgos y/o nocivas que requieran áreas totalmente independientes
(Corticoides, Betalactámicos, Citostáticos, etc).

Siempre se debe escoger un “peor caso” (conjunto de condiciones que abarcan circunstancias y
límites de proceso superiores e inferiores, incluyendo aquellos dentro de procedimientos
operacionales estándar, que plantean la mayor oportunidad de fallo de proceso o producto en
comparación con condiciones ideales), para de esta manera tipificar la influencia del producto
“crítico” en una gran población de productos a elaborar en las áreas y equipos de interés.

Dentro de las condiciones y características de los productos que se tuvieron en cuenta para la
escogencia del peor caso fueron:

 La cantidad de analito (en este caso nutrientes especiales y/o vitaminas) presentes en el
producto terminado, es decir, estas son las que se encuentran en mayor proporción en los
productos evaluados.
 La sensibilidad y selectividad que experimentan los equipos y metodologías analíticas,
respectivamente, para evaluar identificando y/o cuantificando este tipo de analitos. Además,
que existen patrones primarios de comparación y evaluación.
 La característica de solubilidad que presentan estos analitos (Vitamina A y Nicotinamida),
teniendo en cuenta que el solvente de lavado durante la aplicación del procedimiento de
limpieza es el agua. Por lo tanto, se evalúa la capacidad de remoción que tiene el solvente
(agua) ante unas sustancias que presentan fácil adherencia a las paredes y superficies.

En este protocolo se da alcance a:

 Productos sólidos y líquidos que por su concentración de analitos (vitaminas) en un momento

dado puedan causar contaminaciones en alimentos u otros suplementos dietarios que se
fabriquen posteriormente llegando a generar en las personas que lo consumen un suministro
innecesarios de tales vitaminas y/o produciendo incompatibilidades e inestabilidades
intrínsecas en dichos productos.
 En general a todos los productos alimenticios y/o suplementos dietarios que se fabriquen en
Dekamed (aún sin tratarse del peor caso) y que en un momento dado se conviertan o no en
cierre de campaña.

5. RESPONSABLE:

GARANTIA DE CALIDAD

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6. SISTEMA ANALÍTICO APLICADO:

Se describe de forma clara y completa el sistema analítico a utilizar incluyendo metodología,

técnica instrumental, estándares a utilizar, placebos, etc.

7. PARÁMETROS A EVALUAR Y CRITERIOS DE ACEPTACIÓN:

7.1. Linealidad del Sistema:

Los criterios de aceptación para este parámetro son:

 Coeficiente de Correlación: > 0,999
 Coeficiente de Determinación: > 0,995
 Coeficiente de variación: < 3,00%

7.2. Linealidad del Método:

Los criterios de aceptación para este parámetro son:

 Coeficiente de Correlación: > 0,999
 Coeficiente de Determinación: > 0,995
 Coeficiente de variación: < 3,00%

7.3. Conformidad del Sistema:

Si se trata de la metodología por Cromatografía líquida (HPLC), los parámetros son:

Los criterios de aceptación para este parámetro son:

 Número total de Platos Teóricos (N): > 25.000
 Factor de Cola (T): < 2,00
 Coeficiente de Variación de las inyecciones (DS): < 2,00%

7.4. Límite de Detección:

Este parámetro se determina por comparación de blanco y blanco enriquecido a una sola
concentración. Se preparan por lo menos 30 blancos independientes y 10 blancos enriquecidos
con concentración estimada de trabajo (CET), una vez preparadas las soluciones, se llevan a
cabo las mediciones de cada una y posteriormente se calcula la desviación estándar del grupo de
datos del blanco enriquecido.

El límite de detección se calcula y determina mediante la aplicación de la fórmula:

LD = Valor promedio del blanco + 3S

En donde:
LD: Límite de detección

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S: Desviación estándar del Blanco enriquecido

7.5. Sensibilidad / Selectividad del Sistema:

Este parámetro se determina con respecto a la diferencia que existe entre la pendiente de la curva
de calibración y la respuesta para cada una de las muestras de placebo enriquecido. No es
equivalente al Límite de Detección e indica el poder discriminatorio del método. La conclusión
referente a este parámetro se determina una vez se exprese en unidades de concentración la
diferencia encontrada.

7.6. Exactitud del Método:

Los criterios de aceptación para este parámetro son:

 La media del porcentaje de recuperación debe situarse dentro del intervalo de confianza
 El valor t calculado debe ser inferior al valor t de la tabla
 El coeficiente de variación debe ser inferior al 3%

7.7. Precisión del Método (Repetibilidad):

Los criterios de aceptación para este parámetro son:

 Los promedios de los valores de concentración interpolada para cada dilución, deben
encontrarse dentro del intervalo de confianza
 El promedio del valor de la Desviación Estándar (SD) para las tres diluciones debe ser inferior
al 2%
 El promedio del valor del Coeficiente de Variación (CV) para las tres diluciones debe ser
inferior al 3%

7.8. Precisión Intermedia del Método (Reproducibilidad):

Los criterios de aceptación para este parámetro son:

 El valor F del resultado del análisis de varianza entre días debe ser inferior al F de la tabla
 El valor F del resultado del análisis de varianza entre analistas debe ser inferior al F de la tabla

8. DESARROLLO DE LA METODOLOGÍA:

Se relaciona de forma clara como es el desarrollo de la metodología aplicada, como se preparan

los estándares, como se prepara la muestra, quien aporta los diferentes placebos y como se
preparan, etc. Esto se establece acorde a lo establecido por la empresa que prestará el servicio.

9. RESULTADOS:

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Se relaciona de manera tabulada los resultados obtenidos, de acuerdo al cronograma establecido.
En esta parte se referencia la especificación que se tiene para dicha determinación, la fuente que
emitió dicha especificación y la metodología que se aplica.

10. ANÁLISIS DE RESULTADOS:

En esta etapa se decide fundamentalmente si el estudio de estabilidad que se está desarrollando

se acepta o se revalúa, teniendo en cuenta el cúmulo de datos con los que se cuentan y el
correspondiente tratamiento al que han sido sometidos. En conclusión en esta parte se refuta o
replantea la hipótesis que se planteó inicialmente.

11. RECOMENDACIONES:

Según los resultados obtenidos en cada parámetro se puede afirmar que la metodología cumple o
no con los criterios de aceptación para este tipo de validación, sin embargo se aclara que para
obtener siempre estos mismos resultados confiables es importante tener presente algunas
recomendaciones concernientes al equipo, a las metodologías y a los mantenimientos a que haya
lugar.

12. CONCLUSIÓN:

En este numeral se escribe de manera puntual el cumplimiento o no de los objetivos planteados.

Se emiten recomendaciones respecto a la manera de controlar la metodología aplicada. De la
misma manera se pueden emitir conceptos frente al estado o comportamiento del equipo en lo
que va de estudio o a la finalización del mismo.

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13. DOCUMENTACIÓN

Registro de divulgación del procedimiento operativo estándar.

REGISTRO
DIVULGACIÓN DEL PROCEDIMIENTO OPERATIVO ESTÁNDAR
No. GC-17

NOMBRE DEPARTAMENTO CARGO FIRMA FECHA

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 REGISTRO
DETERMINACIÓN DE TRAZAS EN FINALIZACIÓN DE CAMPAÑAS
No. RGC-24

REGISTRO
DETERMINACIÓN DE TRAZAS EN
LABORATORIOS FINALIZACIÓN DE CAMPAÑAS
DEKAMED LTDA.

PRODUCTO:

FINALIZACIÓN CAMPAÑA DE:

FECHA FABRICACIÓN: LOTE:

TRAZA SOLICITADA:

PROVEEDOR:

REVISÓ:

APROBÓ: No. RGC-24

RECIBIDO PROVEEDOR:

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