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Neurotoxina
Las neurotoxinas son una clase extensa de sustancias
químicas exógenas neurológicamente dañinas3 que
pueden causar efectos adversos en la función tanto del
tejido nervioso en desarrollo como en el maduro.4 El
término neurotoxina deriva del griego antiguo νευρών
(nevron) “nervio” y τοξικόν (toxikon) “toxina”.
También puede ser usado para clasificar compuestos
endógenos que cuando están presentes en
concentraciones anormales pueden convertirse en
neurológicamente tóxicos.3 Aunque las neurotoxinas
suelen ser neurológicamente destructivas, su habilidad
para tener como objetivo específico los componentes
neurales es importante en el estudio de los sistemas Las neurotoxinas pueden ser encontradas en un
nerviosos.5 Ejemplos comunes de neurotoxinas gran número de organismos, incluyendo cepas de
incluyen plomo,6 etanol,7 glutamato,8 óxido nítrico cianobacterias1 las cuales pueden ser
encontradas en la proliferación de algas o varadas
(NO),9 toxina botulínica,10 toxina tetánica11 y
en la orilla de espuma verde.2
tetrodotoxina.5
Antecedentes
La exposición a neurotoxinas en la sociedad no es nueva, pues las civilizaciones han estado expuestas a
compuestos neurológicamente destructivos durante miles de años. Un ejemplo notable es la significativa
exposición a plomo durante el Imperio Romano resultante del desarrollo de la extensa red de alcantarillado
y del hábito de hervir vino avinagrado en cazuelas de plomo para endulzarlo, proceso que generaba acetato
de plomo conocido como “azúcar de plomo”.18 En parte, las neurotoxinas han sido parte de la historia de
la humanidad debido a la frágil y susceptible naturaleza del sistema nervioso, creando una alta tendencia a
la disrupción.
En un esfuerzo por abordar esta complicación, recientemente se han propuesto las prolongaciones de las
neuronas (ya sean las dendritas o el axón en respuesta a compuestos aplicados como una distinción más
precisa entre las verdaderas neurotoxinas y citotoxinas en un entorno de pruebas in vitro. Debido a las
imprecisiones significativas asociadas este proceso ha tardado mucho en ganar apoyo.25 Además, los
mecanismos bioquímicos se han vuelto más ampliamente utilizados en las pruebas de neurotoxinas, de tal
manera que se puede hacer un cribado de los compuestos químicos para estudiar su capacidad de inducir
una interferencia en un mecanismo celular, como la capacidad de los organofosforados (que incluyen el
DDT y gas sarín) de inhibir a la acetilcolinesterasa.26 Aunque los métodos de determinación de la
neurotoxicidad todavía requieren un importante desarrollo, la identificación de compuestos nocivos y
síntomas de exposición a las toxinas han experimentado una mejoría significativa.
Mecanismos de actividad
Como las neurotoxinas son compuestos que afectan adversamente al sistema nervioso, muchos de los
mecanismos a través de los cuales funcionan tienen lugar a través de la inhibición de los procesos celulares
neuronales. Estos procesos inhibidos pueden ir desde los mecanismos de despolarización de membrana
hasta la comunicación entre neuronas. Mediante la inhibición de la capacidad de las neuronas para llevar a
cabo sus funciones intracelulares esperadas, o pasar una señal a una neurona vecina, las neurotoxinas
pueden inducir la detención del sistema nervioso sistémico como en el caso de la toxina botulínica,12 o
incluso la muerte del tejido nervioso.27 El tiempo requerido para la aparición de los síntomas tras la
exposición a la neurotoxina puede variar entre las diferentes toxinas, siendo del orden de horas para la
toxina botulínica16 y de años para el plomo.28
Clasificación de las neurotoxinas Neurotoxinas
Inhibidores
Tetradotoxina
La TTX-resistente (TTX-R) es otra forma de canal de sodio que tiene una sensibilidad limitada a la TTX, y
que se encuentra en gran parte en los axones de pequeño diámetro, tales como los que se encuentran en las
neuronas de nocicepción.5 Cuando niveles significativos de TTX son ingeridos, se enlazará a los canales
de sodio en las neuronas y se reducirá así la permeabilidad de la membrana al sodio. Esto se traduce en un
aumento del umbral efectivo de señales excitatorias requeridas para inducir un potencial de acción de una
neurona postsináptica. El efecto de este aumento del umbral de señalización provoca una excitabilidad
reducida de las neuronas postsinápticas, y la subsiguiente pérdida de la función motora y sensorial que
puede dar lugar a parálisis y muerte. A pesar de que la asistencia respiratoria puede aumentar las
posibilidades de supervivencia después de la exposición a TTX, actualmente no hay antitoxina. El uso de la
neostigmina (inhibidor de la acetilcolinesterasa) o de atropina (antagonista de acetilcolina)(que inhibe la
actividad parasimpática), puede aumentar la actividad del sistema nervioso simpático suficientemente para
mejorar la probabilidad de supervivencia después de la exposición a TTX.48
Tetraetilamonio
El tetraetilamonio (TEA) es un compuesto que, al igual que otras neurotoxinas, fue identificado por primera
vez a través de sus efectos perjudiciales para el sistema nervioso y se ha demostrado que tiene la capacidad
de inhibir la función de los nervios motores y en consecuencia la contracción de la musculatura, de manera
similar al curare.51 Además, a través de la administración crónica de TEA se induciría la atrofia
muscular.51 Más tarde se determinó que el TEA funciona in vivo primariamente a través de su habilidad
para inhibir tanto los canales de potasio responsables de la repolarización de membrana vista en un
potencial de acción, como algunas poblaciones de canales de potasio calcio-dependientes.29 Es esta
capacidad para inhibir el flujo de potasio en las neuronas lo que ha hecho del TEA una de las herramientas
más importantes en neurociencia. Se ha planteado la hipótesis de que la capacidad del TEA para inhibir los
canales de potasio se deriva de su estructura de llenado de espacio similar a los iones de potasio.51 Lo que
hace al TEA muy útil para los neurólogos es su capacidad específica para eliminar la actividad de los
canales de potasio, permitiendo así el estudio de la contribución en la respuesta de las neuronas de otros
canales iónicos como los canales de sodio dependientes de voltaje.52 Además de sus muchos usos en la
investigación en neurociencias, el TEA ha demostrado actuar como un tratamiento eficaz de la enfermedad
de Parkinson a través de su capacidad de limitar la progresión de la enfermedad.29
Clorotoxina
La clorotoxina (CLTX) es el compuesto activo que se encuentra en el veneno del escorpión, y cuya
toxicidad es debida principalmente a su capacidad para inhibir la conductancia de los canales de cloruro.30
La ingestión de volúmenes letales de CLTX resulta en parálisis a través de la interrupción de este canal
iónico. Similar a la toxina botulínica, la CLTX ha demostrado poseer un valor terapéutico significativo. La
evidencia es que la CLTX puede inhibir la capacidad de los gliomas de infiltrarse en el tejido nervioso sano
del cerebro, lo que reduce significativamente el potencial daño invasivo causado por tumores.53 54
Conotoxina
Las conotoxinas representan un grupo de venenos producidos por los caracoles cono marinos (familia
Conidae), y son capaces de inhibir la actividad de un gran número de canales de iones tales como calcio,
sodio o potasio.55 56
En muchos casos, las toxinas liberadas por los diferentes tipos de caracoles cono
incluyen una gama de diferentes tipos de conotoxinas, que pueden ser específicas para diferentes canales de
iones creando así un veneno capaz de generar una interrupción generalizada de la función nerviosa.55 Una
de las formas de la conotoxina, la ω-conotoxina (ω-CgTx) es altamente específica para los canales de Ca y
ha demostrado ser útil en el aislamiento de ellos a partir de un sistema.57 Como el flujo de calcio es
necesario para la buena excitabilidad de la célula, cualquier importante inhibición podría evitar una gran
cantidad de función. Significativamente la ω-CgTx es capaz de unirse a largo plazo e inhibir los canales de
calcio dependientes de voltajes localizados en las membranas de las neuronas, pero no a los de las células
musculares.31
Toxina botulínica
Toxina tetánica
La neurotoxina tetánica (TeNT) es un compuesto que reduce funcionalmente las trasmisiones inhibidoras
en el sistema nervioso lo cual resulta en tetania muscular. La TeNT es similar a la BTX, tanto en su
estructura como origen. Ambas pertenecen a la misma categoría de las neurotoxinas clostridiales.11 Al
igual que la BTX, la TeNT inhibe la comunicación entre las neuronas a través de la liberación de vesículas
de neurotransmisores.33 Una diferencia notable entre los dos compuestos es que mientras la BTX inhibe
las contracciones musculares, la TeNT las induce. Aunque ambas toxinas inhiben la liberación de vesículas
en las sinapsis neuronales, la manifestación es diferente en cada caso, puesto que la acción de la BTX es
principalmente en el sistema nervioso periférico (SNP), frente a la TeNT cuya acción es en gran parte
activa en el sistema nervioso central (SNC).59 Esto es un resultado de la migración del TeNT a través de
las neuronas motoras a las neuronas inhibidoras de la médula espinal después de entrar a través de
endocitosis,60 lo cual se traduce en una pérdida de la función de las neuronas inhibitorias en el SNC
resultante en las contracciones musculares sistémicas. Al igual que en el pronóstico de una dosis letal de la
toxina botulínica, la TeNT conduce a la parálisis y la posterior asfixia.60
Aluminio
La neurotoxicidad del aluminio tiene lugar tras la entrada en el sistema circulatorio, donde puede migrar al
cerebro e inhibir algunas de las funciones cruciales de la barrera hematoencefálica.36 Una pérdida de la
función de la barrera hematoencefálica puede producir un daño significativo en las neuronas del SNC,
debido a que se perdería la función de la barrera hematoencefálica de proteger al cerebro de otras toxinas
que se encuentran en la sangre. Aunque el metal es conocido por ser neurotóxico, los efectos se restringen
generalmente a los pacientes incapaces de eliminar el exceso de iones en sangre, tales como los que
experimentan insuficiencia renal.61 Los pacientes que experimenta toxicidad del aluminio pueden
presentar síntomas tales como problemas de aprendizaje y la reducción de la coordinación motora.62
Además, se ha demostrado que la enfermedad de Alzheimer se correlaciona con el aumento de los niveles
sistémicos de aluminio con la edad, por lo que podría tratarse de un compuesto neurotóxico causante de la
enfermedad.63
Mercurio
El mercurio es capaz de inducir un daño en el SNC mediante la migración al cerebro, cruzando la barrera
hematoencefálica y favoreciendo el envenenamiento por mercurio.37 El mercurio está presente en un gran
número de compuestos, aunque el metilmercurio (MeHg +), el dimetilmercurio y el dietilmercurio se
consideran las únicas formas significativamente neurotóxicas. El dimetilmercurio y el dietilmercurio se
consideran unas de las neurotoxinas más potentes jamás descubiertas.37 El MeHg + se adquiere
normalmente mediante el consumo de mariscos, ya que tiende a concentrándose en los organismos de altos
estratos en la cadena alimenticia.64 Se sabe que los iones de mercurio inhiben el transporte de aminoácidos
(AA) y glutamato (Glu), lo que puede conducir a efectos de exocitotoxicidad.65
Bungarotoxina
Bungarotoxina es un compuesto conocido con la interacción con los receptores nicotínicos de acetilcolina
(nAChR), que constituyen una familia de canales iónicos cuya actividad se activa por la unión del
neurotransmisor.66 La bungarotoxina se produce de diferentes formas, aunque una de las más utilizadas es
la forma de una larga cadena alfa, α - bungarotoxina, que se aísla de la serpiente Bungarus fasciatus.34
Aunque es extremadamente tóxico si se ingiere, α - bungarotoxina ha mostrado extensa utilidad en la
neurociencia, ya que puede aislar con facilidad la nAChRs debido a su alta afinidad con los receptores.34
Dado que hay múltiples formas de bungarotoxina, hay diferentes formas de nAChRs a los que se unirán, y
α - bungarotoxina es particularmente específica para α7 - nAChR.67 Este α7 - nAChR permite la afluencia
de iones de calcio en las células, y por lo tanto cuando se bloquea por la ingestión de bungarotoxina
producirá efectos perjudiciales, ya que la ACh de señalización será inhibida del mismo modo,67 el uso de
α - bungarotoxina puede ser muy útil en la neurociencia si se quiere bloquear el flujo de calcio con el fin de
aislar los efectos sobre otros canales. Además, diferentes formas de bungarotoxina pueden ser útiles para el
estudio de los nAChR inhibidos y su flujo de iones de calcio resultante en diferentes sistemas del cuerpo.
Por ejemplo, α - bungarotoxina es específico para los nAChR que se sitúan en la musculatura y κ -
bungarotoxina es específico para los nAChR situados en las neuronas.68
Anatoxina-a
Los estudios sobre la anatoxina-a, también conocidos como "Very Fast Video externo
Death Factor" (Factor de muerte muy rápida), comenzaron en el año
1961 tras la muerte de varias vacas que habían bebido agua de un lago Video en inglés del Very
que contenía una gran cantidad de algas en Saskatchewan, Canadá.69 Fast Death Factor (http://ww
70 Se trataba de una cianotoxina producida por al menos cuatro géneros w.periodicvideos.com/videos/
diferentes de cianobacterias, se había informado ya en Norte América, mv_veryfastdeathfactor.htm)
Europa, África, Asia y Nueva Zelanda.71 University of Nottingham
Atención: este archivo está
alojado en un sitio externo, fuera
Los efectos tóxicos de la anatoxina-a progresan muy rápidamente, ya del control de la Fundación
que actúan directamente sobre las células nerviosas (neuronas). Los Wikimedia.
síntomas progresivos debido a la exposición a esta toxina son: la pérdida
de coordinación, temblores, convulsiones y una muerte rápida por parada
respiratoria. Los tejidos nerviosos conectados con los músculos contienen un
receptor denominado acetilcolina nicotínico. La estimulación de estos receptores
provoca una contracción muscular. La anatoxina-a encaja con este receptor
imitando al neurotransmisor natural normalmente utilizado. Una vez realizada la
contracción muscular la anatoxina-a no permite que el músculo vuelva a su Anatoxina-a.
estado de reposo, ya que no se degrada con la colinesterasa (la cual realiza
normalmente esta función). Como resultado las células del músculo permanecen
constantemente contraídas, la comunicación entre el cerebro y los músculos se interrumpe y se detiene la
respiración.72 73
Cuando se descubrió por primera vez, fue llamada "Very Fast Death Factor" (VFDF) porque al inyectarla
en la cavidad torácica de los ratones producía temblores convulsiones y una muerte rápida de los mismos.
En 1977 se determinó la estructura secundaria de la VFDF, amina bicíclico alcaloide, y se la renombró
como anatoxina-a.74 75 Estructuralmente es parecida a la cocaína.76 Hay un interés continuo en
anatoxina-a debido a los peligros que presenta para las aguas de recreo y el consumo, y debido a que es una
molécula particularmente útil para la investigación de los receptores de acetilcolina en el sistema
nervioso.77 El carácter mortífero de la toxina significa que tiene un potencial militar elevado como un arma
biológica.78
Curare
El término curare es ambiguo, ya que se ha utilizado para nombrar un número de venenos que en el
momento de su nomenclatura fueron descritos sin los conocimientos de que disponemos hoy en día. En el
pasado, las tribus de América del Sur lo utilizaban como veneno en flechas y dardos. El término ha
madurado según una categorización específica de venenos que actúan en la unión neuromuscular para
inhibir la señalización y, por lo tanto, inducir la relajación muscular.79 La categoría de esta neurotoxina
contiene una serie de venenos diferentes, aunque todos se produjeron originalmente de plantas de América
del Sur.79 El efecto del veneno curare inyectado se asocia generalmente a una parálisis muscular y la
muerte resultante.80 Las funciones notables del curare son la inhibición de los receptores nicotin
acetilcolina en la unión neuromuscular. Normalmente, estos canales receptores permiten la entrada de iones
de sodio a las células musculares para iniciar la contracción muscular. Debido al bloqueo de los receptores,
la neurotoxina es capaz de reducir significativamente la señalización la unión neuromuscular, un efecto que
se utilizado por los anestesistas para producir la relajación muscular.81
Interferencias en el citoesqueleto
Arsénico
Amoníaco
Plomo
Etanol
Además de los efectos neurotóxicos del etanol en organismos maduros, la ingestión crónica puede producir
problemas de desarrollo fetal. La primera prueba, en 1973, demostró la conexión entre el consumo crónico
de etanol por las madres y los defectos en sus hijos.96 Este trabajo fue el responsable de la clasificación de
un nuevo síndrome “el Síndrome del Alcoholismo Fetal”, una enfermedad caracterizada por
malformaciones comunes como defectos en la formación craneofacial, en el desarrollo de las extremidades
y en las formaciones de órganos cardiovasculares. La magnitud de la neurotoxicidad de etanol en fetos que
conlleva a que se dé el síndrome del alcoholismo fetal depende de cuales sean los niveles de antioxidantes
en el cerebro, tales como la vitamina E.97 Como el cerebro fetal es relativamente frágil y susceptible a
tensiones inducidas, efectos nocivos graves de la exposición al alcohol se pueden apreciar en áreas
importantes tales como el hipocampo y el cerebelo. La gravedad de dichos efectos dependen directamente
de la cantidad y la frecuencia de consumo de etanol por la madre, y la etapa en el desarrollo del feto.98 Se
sabe que la exposición al etanol da como resultado una reducción de los niveles de antioxidantes, la
disfunción mitocondrial (Chu 2007) y la muerte neuronal posterior, aparentemente como resultado de
aumento en la generación de especies oxidativas reactivas (ROS).27 Es un mecanismo plausible, ya que
hay una presencia reducida en el cerebro fetal de las enzimas antioxidantes (la catalasa y la peroxidasa).99
Para apoyar este mecanismo, la administración de altos niveles de vitamina E en preparados dietéticos
reduce o incluso elimina los efectos que el etanol neurotóxico induce en los fetos.7
n-Hexano
El n-Hexano es una neurotoxina que ha sido responsable del envenenamiento de varios trabajadores chinos
de fábricas electrónicas en los últimos años.43 44
45
46
A diferencia de la mayoría de las fuentes comunes de neurotoxinas que se adquieren por el cuerpo a través
de la ingestión, las neurotoxinas endógenas pueden originarse y ejercer su función dentro del organismo
vivo. Además, aunque la mayoría de los venenos y neurotoxinas exógenas rara vez poseer capacidades
útiles en el organismo vivo, las neurotoxinas endógenas son comúnmente utilizadas por el cuerpo de
manera útil y saludable, tales como el óxido nítrico que se utiliza en la comunicación celular. Estos
compuestos endógenos son peligrosos solo cuando se encuentran en altas concentraciones.8
Óxido nítrico
Aunque el óxido nítrico (NO) es comúnmente utilizado por el sistema nervioso en la comunicación entre
las neuronas y de señalización, puede ser activo en mecanismos que conducen a la isquemia en el cerebro
(Iadecola 1998). La neurotoxicidad de NO se basa en su importancia en la excitotoxicidad del glutamato,
como NO se genera en una forma dependiente de calcio en respuesta al glutamato mediada por la
activación de NMDA, que se produce a una tasa elevada en excitotoxicidad del glutamato.47 Aunque el
NO facilita el aumento del flujo de sangre a regiones potencialmente isquémicas del cerebro, también es
capaz de aumentar el estrés oxidativo,100 la inducción de daño en el ADN y la apoptosis.101 Así, un
aumento de la presencia de NO en una zona isquémica del SNC puede producir efectos tóxicos de manera
significativa.
Glutamato
El glutamato, como el óxido nítrico, es un compuesto producido endógenamente utilizado por las neuronas
para su funcionamiento normal, está presente en pequeñas concentraciones en la materia gris del sistema
nervioso central.8 Uno de los usos más notables de glutamato endógeno es su funcionalidad como un
neurotransmisor “excitatorio”.102 Si está en altas concentraciones, el glutamato se vuelve tóxico para las
neuronas circundantes. Esta toxicidad puede ser tanto un resultado de letalidad directa de glutamato en las
neuronas o un resultado del flujo de calcio inducido en neuronas que conducen a inflamación y
necrosis.102 Se ha demostrado que estos mecanismos desempeñan un papel muy importante en
enfermedades y complicaciones tales como la enfermedad de Huntington, la epilepsia, y el accidente
cerebrovascular.8
Hidroxidopamina
Aplicaciones en neurociencia
Pese a la diversidad de propiedades químicas y funciones, las neurotoxinas comparten la propiedad común
de que actúan por algún mecanismo que conduce a la irrupción o destrucción de los componentes
necesarios en el sistema nervioso. Sin embargo, las neurotoxinas, por su propio diseño, han mostrado ser
muy útiles en el campo de la neurología. Dado que el sistema nervioso en la mayoría de los organismos es
altamente complejo y necesario para la supervivencia, se ha convertido en un objetivo natural para el ataque
tanto de depredadores como de presas. Como los organismos venenosos suelen utilizar sus neurotoxinas
para someter a un depredador o una presa muy rápidamente, las toxinas han evolucionado hasta llegar a ser
muy específicos para sus canales de destino de forma que la toxina no se une fácilmente a otros
objetivos.103 Como tal, las neurotoxinas proporcionan un medio eficaz por el cual ciertos elementos del
sistema nervioso pueden ser elegidos como blanco de manera precisa y eficiente. Un ejemplo temprano de
la elección de blanco basándose en neurotoxinas, es el uso de tetradotoxina radiomarcada para analizar los
canales de sodio y obtener mediciones precisas de su concentración a lo largo de las membranas nerviosas.
Del mismo modo, a través del aislamiento de ciertas actividades del canal, las neurotoxinas han
proporcionado la posibilidad de mejorar el modelo de Hodgkin-Huxley de la neurona, en el cual se teorizó
que únicamente los canales de sodio y potasio podían ser responsables de la mayor parte de la función del
tejido nervioso.103 A partir de este conocimiento básico, el uso de compuestos comunes tales como
tetrodotoxina, tetraetilamonio y bungarotoxinas han llevado a una comprensión más profunda de las
distintas maneras en que las neuronas individuales pueden comportarse.
Véase también
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in/pdf/brainfacts/2008/brain_facts.pdf) at The Society for Neuroscience
Neuroscience Texts (https://web.archive.org/web/20160214021422/http://neuroscience.uth.t
mc.edu/) at University of Texas Medical School
In Vitro Neurotoxicology: An Introduction (http://www.springerlink.com/content/q3126513373
31651/#section=935490&page=1)Uso incorrecto de la plantilla enlace roto (enlace roto
disponible en Internet Archive; véase el historial (https://web.archive.org/web/*/{{{1}}}), la primera
versión (https://web.archive.org/web/1/{{{1}}}) y la última (https://web.archive.org/web/2/{{{1}}})). at
Springerlink
Biology of the NMDA Receptor (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5283/) at NCBI
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