Journal Pre-proof

Eficacia comparativa y seguridad de las soluciones de bloqueo para la prevención

de complicaciones relacionadas con el catéter, incluidos eventos infecciosos y
hemorrágicos en pacientes adultos en hemodiálisis: una revisión sistemática y
metanálisis en red

Kaixiang Sheng, MD, Ping Zhang, MD, Jiawei Li, BN, Jun Cheng, MD, Yongchun
He, MBChB, Maristela Böhlke, MD, Jianghua Chen, MD
PII: S1198-743X(19)30655-X
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2019.12.003 Reference: CMI
1866

To appear in: Clinical Microbiology and Infection

Received Date: 18 July 2019

Revised Date: 28 November 2019
Accepted Date: 8 December 2019

Please cite this article as: Sheng K, Zhang P, Li J, Cheng J, He Y, Böhlke M, Chen J, Comparative
efficacy and safety of lock solutions for the prevention of catheter-related complications including
infectious and bleeding events in adult hemodialysis patients: a systematic review and network
metaanalysis, Clinical Microbiology and Infection, https://doi.org/10.1016/j.cmi.2019.12.003.

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© 2019 European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Published by Elsevier Ltd. All
rights reserved.
Eficacia comparativa y seguridad de las soluciones de bloqueo para la

prevención de complicaciones relacionadas con el catéter, incluidos

eventos infecciosos y hemorrágicos en pacientes adultos en

hemodiálisis: una revisión sistemática y metanálisis en red

1 2
Yongchun He, MBChB • Maristela Böhlke, MD • Jianghua Chen, MD

1. Kidney Disease Center, the First Affiliated Hospital, College of Medicine,

Zhejiang University; Key Laboratory of Kidney Disease Prevention and Control

Technology, Zhejiang Province；the Third Grade Laboratory under the National State,

Administration of Traditional Chinese Medicine, Hangzhou China 310003. 2. Dialysis

and Kidney Transplantation Unit, São Francisco de Paula University Hospital, and

Postgraduate Program in Health and Behavior, Catholic University of Pelotas, Pelotas,

Corresponding author contact information:

Kaixiang Sheng, MD1 • Ping Zhang, MD1 • Jiawei Li, BN1 • Jun Cheng MD1 •

1
Brazil.

Name: Jianghua Chen

Address: Kidney Disease Center, the First Affiliated Hospital College of

Medicine Zhejiang University, Qingchun Road 79, Hangzhou, 310003, China.

Phone: +8657187236992

Fax number: +8657187236189

Email: zjukidney@zju.edu.cn

Kaixiang Sheng and Ping Zhang are co-first authors.

Abstracto

Fundamento: Los catéteres venosos centrales se utilizan ampliamente como acceso

vascular temporal o permanente para pacientes en hemodiálisis. Las infecciones del

torrente sanguíneo relacionadas con el catéter son la principal complicación de los

catéteres venosos centrales y aumentan la morbilidad y la mortalidad en pacientes en

hemodiálisis.

Objetivos: Evaluar la solución de bloqueo más apropiada para los catéteres venosos

centrales para prevenir las infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con el catéter

y otras complicaciones.

Fuentes de datos: Medline, Embase y Registro Cochrane Central de Ensayos

Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) desde la fecha de su

creación hasta agosto de 2018. También se verificaron las listas de referencias de los

estudios elegibles y las revisiones relevantes.

Criterios de elegibilidad del estudio y participantes: ensayos controlados aleatorios

(ECA) que compararon diferentes soluciones de bloqueo para la prevención de las

complicaciones infecciosas y hemorrágicas relacionadas con los catéteres venosos

centrales en pacientes adultos en diálisis.

Intervenciones: Soluciones de bloqueo para catéteres de hemodiálisis.

Métodos: Los resultados primarios fueron las infecciones del torrente sanguíneo

relacionadas con el catéter y los eventos hemorrágicos. Los resultados secundarios

fueron el mal funcionamiento del catéter, la infección en el sitio de salida y la mortalidad

por todas las causas. Se calcularon los cocientes de riesgos (CR) resumidos mediante el

metanálisis por pares y en red. Se evaluó el riesgo de sesgo de los estudios individuales

con la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo.

Resultados: Se incluyeron 49 ensayos (7020 pacientes) para este estudio. En

comparación con la heparina

Los bloqueos de antibióticos de 5000U/ml, los bloqueos de antibióticos (antibióticos

con citrato trisódico [CET], ácido etilendiamina tetraacético [EDTA], heparina

5000U/ml, heparina en dosis bajas o uroquinasa) y los bloqueos de etanol fueron más

efectivos para prevenir las infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con el

catéter. Los agentes antimicrobianos más heparina en dosis bajas (500-2500 U/ml), CET

y bloqueos de heparina en dosis bajas tuvieron menor riesgo de eventos hemorrágicos

que la heparina 5000 U/ml. La solución sin cerradura redujo las tasas de mal

funcionamiento del catéter y la mortalidad por todas las causas en comparación con la

heparina 5000 U/ml. En resumen, los antibióticos más heparina en dosis bajas se

clasificaron como
La mejor solución de cerradura. Los resultados generales no cambiaron materialmente en la sensibilidad

Conclusions: Teniendo en cuenta tanto la eficacia como la seguridad, antibióticos más dosis bajas

heparina (500-2500 U/ml)

Keywords:

catheters; bleeding events; lock solution.

analyses.

Introducción

Los catéteres venosos centrales (CVC) se utilizan ampliamente como acceso

vascular temporal o permanente para pacientes de hemodiálisis aguda y crónica (HD).

En América del Norte, el 80% de los pacientes que iniciaron hemodiálisis usaron CVC

en 2016 [1]. El CVC es la vía menos recomendada de los pacientes con EH en

comparación con las fístulas y el injerto. Aunque el porcentaje de pacientes en HD

dializados con CVC ha disminuido del 27% al 18,6% en el Estados Unidos desde 2003
hasta mayo de 2017, todavía hay muchos pacientes que utilizan CVC como acceso

vascular [1, 2].

Alrededor del 25-50% de los CVC fallan dentro del primer año de inserción [3]. Las

complicaciones más comunes de los CVC son el mal funcionamiento del catéter debido

a trombosis, la bacteriemia relacionada con el catéter y los eventos hemorrágicos, que

son las principales razones para la extracción de los catéteres. La infección relacionada

con el catéter, incluidas las infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con el

catéter (CRBSI) y la infección del sitio de salida (ESI), contribuye a la morbilidad y la

mortalidad posterior en pacientes con HD [4].

El llenado de la luz CVC con soluciones de heparina se ha utilizado durante mucho

tiempo para mantener

Permeabilidad CVC. Sin embargo, la heparina ha sido implicada en el crecimiento de

biopelículas en las superficies del CVC y el riesgo de sangrado [5]. En las últimas dos

décadas, se han desarrollado muchas soluciones de bloqueo intraluminal

anticoagulantes, incluido el citrato trisódico (CET), activador tisular del plasminógeno

recombinante (rt-PA), ácido etilendiamina tetraacético (EDTA), tinzaparina y

uroquinasa para reducir las complicaciones del CVC. Aunque TSC y EDTA tenían

funciones antibacterianas a través de la quelación de hierro, calcio y magnesio, los

efectos sobre la prevención de la bacteriemia relacionada con el catéter aún son inciertos

[6-8]. Para mejorar la eficacia de las soluciones de bloqueo, los agentes con actividad

antimicrobiana ahora se utilizan con soluciones de bloqueo anticoagulantes

tradicionales, como antibióticos (gentamicina, minociclina, taurolidina, cefotaxima,

vancomicina, linezolid, etc. ) y etanol. Debido a la falta de comparaciones cara a cara

entre diferentes soluciones de bloqueo, Los metanálisis tradicionales por pares no

pudieron proporcionar una clasificación jerárquica de estos tratamientos [9-15]. Un

metaanálisis reciente de la red se centró en los efectos de la solución de bloqueo

antimicrobiano en las infecciones relacionadas con el catéter, que comparó solo unas

pocas soluciones de bloqueo y no evaluó la seguridad de las soluciones de bloqueo [16].

Hasta ahora, se han completado muchos ensayos controlados aleatorios, lo que nos

permitió resumir una imagen más amplia de la base de evidencia y hacer una evaluación

más precisa y convincente.

A la luz de la ausencia de comparaciones extensas entre la eficacia y la seguridad

de diferentes soluciones de bloqueo, se realizó una revisión sistemática y un metanálisis

en red de ensayos controlados aleatorios de todas las soluciones de bloqueo en pacientes

con EH.
Métodos

Diseño del estudio

Esta revisión sistemática con metanálisis en red se realizó de acuerdo con un

protocolo preespecificado (Apéndice 1 suplementario) y evaluado críticamente utilizando el

Elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis (PRISMA)

Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon diferentes bloqueos

guidelines [17]. Eligibility

criteria

soluciones para la prevención de complicaciones infecciosas y hemorrágicas

relacionadas con CVC para pacientes adultos en diálisis (≥18 años). Los ensayos

incluidos debían informar al menos un resultado primario o secundario. Se excluyeron

los ensayos sobre fármacos anticoagulantes orales o intravenosos. También se

excluyeron los ensayos sobre el rescate de CVC infectados u ocluidos.

Fuentes de información y búsqueda

Se hicieron búsquedas en Medline, Embase y en el Registro Cochrane Central de

Control (Cochrane Central Register of Controlled Register)

Ensayos desde la fecha de su inicio hasta agosto de 2018, sin restricciones de idioma.

La estrategia de búsqueda utilizó los términos de búsqueda: "urokinase", "alteplase",

"rt-pa", "citrate", "heparin", "tinzaparin", "EDTA", "hemodialysis", "haedialysis",

"hemofiltración", "hemofiltración". Dos autores (KXS y JWL) confirmaron la

elegibilidad de los ensayos de forma independiente y recopilaron los datos de los

ensayos calificados. También se realizaron búsquedas en las listas de referencias de los

ensayos pertinentes. La estrategia de búsqueda detallada se muestra en el apéndice

complementario 1.

También enviamos un correo electrónico a los autores para complementar la

información y los datos no publicados..
Resultados

Se excluyeron los ECA con datos incompletos o duplicados.

La lista de las soluciones de bloqueo se muestra en el Apéndice complementario2.

Los grupos de heparina se clasificaron en dos categorías

Según la dosis: heparina

5000U/ml y heparina en dosis bajas (500-2500U/ml).

Los resultados primarios fueron la ISRC y los eventos hemorrágicos. El secundario

Los resultados fueron el mal funcionamiento del catéter, la infección en el sitio de salida y la mortalidad p
las causas. El
Las definiciones de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) para
CRBSI se usan para
En esta revisión se utilizó la vigilancia [18]. Las definiciones detalladas de CRBSI

fueron: que figura en el apéndice complementario 3. Las definiciones de mal

funcionamiento del catéter fueron definidas por los autores (Tabla Suplementaria S1).

Proceso de recopilación de datos y evaluación del riesgo de sesgo

Dos autores (KXS y JWL) extrajeron de forma independiente los datos para el inicio

características y resultados de las intervenciones y evaluó el riesgo de sesgo, con

divergencias resueltas por consenso. Cada ensayo se calificó como de bajo riesgo,
incierto o alto riesgo de sesgo para cada dominio mediante el uso de la herramienta

Cochrane de riesgo de sesgo [19]. La herramienta Cochrane de riesgo de sesgo consta

de seis dominios: sesgo de selección (generación de secuencias aleatorias y ocultación

de la asignación), sesgo de realización (cegamiento de los participantes y el personal),

sesgo de detección (cegamiento de la evaluación de resultados), sesgo de desgaste

(datos de resultado incompletos) y sesgo de informe (informe selectivo).

Síntesis de resultados

En primer lugar, se calcularon los cocientes de riesgos (CR) resumidos con

intervalo de confianza (IC) relativo del 95% para los resultados dicotómicos mediante

el metanálisis por pares. La presencia de heterogeneidad se evaluó estadísticamente

dentro de cada comparación por pares mediante el cálculo de la estadística I² y su IC

del 95%.

En segundo lugar, realizamos los metanálisis de redes de efectos aleatorios en el

marco frecuentista para evaluar los tamaños del efecto, asumiendo una variable de

heterogeneidad común para todas las comparaciones (el valor tau [τ]) [20].

Investigamos el grado de heterogeneidad en cada red comparando la magnitud de τ con

una distribución empírica de varianzas de heterogeneidad [21]. Luego se utilizó un

enfoque específico de bucle para investigar la consistencia dentro de cada bucle

triangular o cuadrático cerrado. El modelo de diseño por tratamiento también se utilizó

para verificar el supuesto de consistencia en toda la red.

La superficie bajo la curva de clasificación acumulativa (SUCRA) se utilizó para

clasificar los tratamientos para los resultados primarios [22]. Se realizaron análisis de
subgrupos para identificar qué antibiótico fue efectivo para prevenir la ISRC. También

se utilizaron análisis de sensibilidad para investigar la generalizabilidad de los hallazgos

al restringir los análisis a estudios con ocultación de la asignación de bajo riesgo,

seguimiento prolongado (>6 meses) o solo en CVC tunelizados. También se utilizaron

gráficos de embudo para detectar el sesgo de publicación.

Los metanálisis en red de los resultados se realizaron mediante el paquete netmeta

0.9-6 en R (versión 3.5.1). Otros análisis se llevaron a cabo por medio de los paquetes

de red y gráficos de red en Stata versión 15.0.

Results

La búsqueda bibliográfica produjo un total de 2202 ensayos. El proceso de

selección del estudio se muestra en la Figura 1. Finalmente, 49 ensayos que

aleatorizaron a 7020 pacientes con EH se incluyeron en este metanálisis en red (Tabla

Suplementaria S1) [6-8, 23-69]. 15 ensayos compararon diferentes soluciones de

bloqueo anticoagulante, y 32 ensayos compararon agentes con actividad antimicrobiana

con soluciones tradicionales de bloqueo anticoagulante. La mayoría de los ensayos se

llevaron a cabo en pacientes con enfermedad renal crónica, con solo 6 ensayos

realizados en pacientes con lesión renal aguda y enfermedad renal crónica.

Las estimaciones del tratamiento a partir de evidencia directa e indirecta no

mostraron pruebas de inconsistencia estadística. Sin embargo, los resultados de la

inconsistencia fueron imprecisos en algunos casos, y no se pudo excluir la posibilidad

de inconsistencia (Tabla Suplementaria S2). La prueba de inconsistencia de los

resultados de la infección en el sitio de salida no se realizó debido a la ausencia de

bucles cerrados. No hubo evidencia de inconsistencia en la red global, excepto por el

resultado del mal funcionamiento del catéter en nuestro estudio (Tabla Suplementaria

S3).

La Figura 2 muestra los gráficos de red para los resultados primarios. Los gráficos

de red para los resultados secundarios se presentan en las Figuras Suplementarias S1-

S3, que muestran todas las comparaciones directas. El tamaño del nodo de las gráficas

de red representa la opción de tratamiento y el grosor de la línea es proporcional al

número de comparaciones directas. Los números junto a las líneas representan el

número de ensayos que contribuyen a cada comparación. Según el enfoque GRADE, la

calidad de la evidencia que contribuyó a las estimaciones en red de los principales

resultados se mostró en la Tabla Suplementaria S4, y la mayoría de ellos fueron

moderados. Los gráficos de embudo específicos de la comparación no sugirieron

publication bias (Supplementary Figures S4-S8).

Infección del torrente sanguíneo relacionada con el

catéter
Un total de 40 ensayos informaron los resultados de la ISRC. La Tabla 1 muestra los resultados de

y comparaciones indirectas para CRBSI. Sólo bloquear soluciones que contengan agentes con

la actividad antimicrobiana previno significativamente la CRBSI tanto directa como indirecta

Comparaciones. Se encontró heterogeneidad significativa para los análisis de antimicrobianos

agentes más heparina 5000 o agentes antimicrobianos más CET (Tabla 1). Subgrupo
Los análisis mostraron que las cerraduras antibióticas (cefotaxima, cloxacilina,

cotrimoxazol, gentamicina, linezolid, minociclina, taurolidina, vancomicina,

vancomicina + gentamicina, cefotaxima + gentamicina) y bloqueos de etanol fueron

superiores a la heparina 5000 U/ml sola para prevenir la ISRC (Tabla suplementaria

S5).

Eventos hemorrágicos

Un total de 13 ensayos informaron resultados de eventos hemorrágicos. Los

agentes antimicrobianos más heparina en dosis bajas, CET y bloqueos de heparina en

dosis bajas tuvieron tasas más bajas de eventos hemorrágicos que la heparina 5000 U/ml

sola en las comparaciones directas e indirectas. No se encontró heterogeneidad

significativa (Tabla 1).

Mal funcionamiento del catéter

Los resultados de un total de 35 ensayos informaron un mal funcionamiento del

catéter. Ninguna de las soluciones de bloqueo tuvo tasas más bajas de mal

funcionamiento del catéter que la heparina 5000 U/ml sola en

Infección en el sitio de salida

Mortalidad por todas las causas

Los hallazgos de 20 ensayos informaron la mortalidad por todas las causas.

Ninguna de las soluciones de bloqueo tuvo tasas más bajas de mortalidad por todas las

causas que la heparina 5000 U/ml en las comparaciones directas e indirectas. No se

encontró heterogeneidad significativa (Tabla 1).

En total, la Figura 3 presenta la clasificación de las soluciones de bloqueo según la

eficacia (CRBSI) y la seguridad (eventos hemorrágicos). En general, los antibióticos

más heparina en dosis bajas fueron las soluciones de bloqueo de mayor rango.

Análisis de sensibilidad

Los resultados de la ISRC fueron similares cuando se restringieron a estudios con

asignaciones adecuadamente ocultas, seguimiento más prolongado (>6 meses) o

estudios realizados solo en CVC tunelizados, excepto los resultados comparativos entre

CET y heparina 5000U/ml (Tabla suplementaria S6).

Riesgo de sesgo y seguridad de las soluciones de bloqueo para pacientes con EH. Esta

revisión puede permitir investigar más a fondo las diferencias en la eficacia y la

seguridad mediante diferentes concentraciones de heparina. En nuestro estudio,

encontramos que las soluciones de bloqueo que contienen agentes con actividad

antimicrobiana (antibióticos o etanol) tuvieron tasas más bajas de CRBSI en pacientes

con HD significativamente en comparación con heparina 5000 U / ml solo. Los análisis

de subgrupos mostraron que 7 tipos de antibióticos (cloxacilina, cefotaxima, linezolid,

vancomicina, gentamicina, minociclina, taurolidina) y etanol fueron efectivos para

prevenir la ISRC. TSC, heparina en dosis bajas (500-2500 U/ml) y antibióticos más

heparina en dosis bajas como soluciones de bloqueo tuvieron tasas más bajas de eventos

hemorrágicos que la heparina 5000 U/ml. Según el gráfico bidimensional, los agentes

con actividad antimicrobiana más heparina en dosis bajas (500-2500 U/ml) fueron la

solución de bloqueo de mayor rango, ya que redujeron significativamente las tasas de

CRBSI y el riesgo de sangrado. Ninguna solución de bloqueo redujo las tasas de mal

funcionamiento del catéter y la mortalidad por todas las causas en comparación con la

heparina 5000 U/ml.

 La infección es la segunda causa principal de muerte en pacientes con EH [70].

Los pacientes con HD con CVC tienen un alto riesgo de infección del torrente sanguíneo

asociada a la vía central. Según el Informe de Vigilancia de Eventos de Diálisis de la

Red Nacional de Seguridad de la Atención Médica, la tasa general de infección del

torrente sanguíneo relacionada con el catéter fue de 2.16 por 100 pacientes-meses [71].

La ISRC se asocia con morbilidad y mortalidad entre los pacientes en HD y aumenta el

costo de la atención médica. Un reciente metanálisis por pares concluyó que algunas

soluciones de bloqueo antimicrobiano tenían tasas más bajas de CRBSI en comparación

con la heparina, lo que fue consistente con nuestros resultados. [14].

La gentamicina, la minociclina y la taurolidina son los antibióticos utilizados con

mayor frecuencia como soluciones de bloqueo para prevenir la CRBSI. Aunque los

estafilococos coagulasa negativos y Staphylococcus aureus son los patógenos

bacterianos más comunes en pacientes en diálisis, el uso repetido de antibióticos puede

causar la selección de bacterias resistentes a los antibióticos, como Staphylococcus

aureus resistente a la meticilina [43,53]. Se ha informado de CRBSI resistente a la

gentamicina, asociado con una morbilidad y mortalidad significativamente más altas,

entre los pacientes con HD que usan gentamicina como solución de bloqueo dentro de

los 6 meses [72]. Desafortunadamente, no existen métodos efectivos para prevenir la

resistencia bacteriana a los antibióticos. Además, no se debe ignorar la toxicidad de los

antibióticos. Se ha informado que tanto la alta concentración (40 mg / ml) como la baja

concentración (4 mg / ml) de soluciones que contienen gentamicina tienen vínculos con

la ototoxicidad [35,70]. La ototoxicidad reportada podría haber sido causada por la fuga

de gentamicina.

El etanol es otra solución de bloqueo eficaz para prevenir CRBSI. Es bactericida

por desnaturalización de proteínas e inhibe la difusión antimicrobiana a través de la

matriz de polisacáridos de una biopelícula [73]. Se ha demostrado que diferentes

concentraciones de etanol (30% -90%) son efectivas contra una amplia variedad de

microorganismos, incluidos los hongos [74]. El etanol ya se ha utilizado como

soluciones de bloqueo en los tratamientos de pacientes oncológicos pediátricos y

pacientes que requieren nutrición parenteral total [75,76]. A diferencia del uso de

bloqueos antibióticos, no se ha reportado resistencia al etanol. Aunque se informa que

el etanol se asocia con cambios estructurales de CVC en pacientes no sometidos a

diálisis y hepatotoxicidad en niños, no se informó toxicidad relacionada con el etanol

ni eventos adversos en los ensayos incluidos [77,78]. El etanol también se puede obtener

fácilmente porque es barato y ampliamente utilizado en entornos clínicos. Por lo tanto,

dada la toxicidad de los antibióticos y el riesgo de desarrollo de resistencia a los

antibióticos, el etanol puede ser una solución de bloqueo alternativa prometedora para

prevenir la ISRC en pacientes con EH. Se necesitan más ECA sobre la seguridad y la

eficacia del etanol para confirmar esto.

La función anticoagulante de las soluciones de bloqueo es esencial para prevenir

la trombosis. Las tasas informadas de disfunción trombótica del CVC varían entre 0.5

y 3.42 episodios / 1000 días de CVC [79]. Estudios previos han demostrado que rt-PA,

TSC, minociclina más EDTA y cefotaxima más heparina podrían reducir las tasas de
mal funcionamiento del catéter en comparación con la heparina 5000 U / ml

[35,40,44,50]. Sin embargo, no se encontró una reducción en el mal funcionamiento del

catéter para todas las soluciones de bloqueo en nuestro estudio. Con respecto al riesgo

de sangrado, nuestros resultados amplían los de un metanálisis previo por pares, que no

encontró diferencias entre la heparina 5000 U / ml y otras soluciones de bloqueo en la

prevención de eventos hemorrágicos [13]. Sólo uno o dos ensayos informaron el riesgo

de hemorragia causada por solución salina o agentes con actividad antimicrobiana más

CET. A pesar de la insignificancia, la seguridad de la solución salina y los agentes con

actividad antimicrobiana más CET aún no es segura. Debido a la escasez de datos, no

fue posible evaluar la seguridad de los bloqueos de heparina EDTA, uroquinasa y de

bajo peso molecular.

El CET es la segunda solución de bloqueo anticoagulante más común y se ha

sugerido como la primera opción para los CVC en pacientes sin diálisis [80]. El CET

tiene funciones anticoagulantes y antimicrobianas. A diferencia de la heparina, el CET

es un anticoagulante eficaz sin causar hemorragia sistémica. Es fácil de monitorear con

el ensayo de calcio y es rentable [67]. Sin embargo, no ha habido consenso sobre los

efectos del CET en la prevención de la ISRC [11,13]. En un metaanálisis por pares de

Zhao et al. , la baja concentración (1.04% -7%) TSC fue superior a la heparina en la

prevención de CRBSI [11]. Sin embargo, los antibióticos en soluciones de bloqueo

podrían ser la razón principal de este beneficio, lo que significa que se requiere

validación. En nuestro estudio, el CET no tuvo ventajas sobre la heparina 5000 U/ml en

la prevención de la ISRC o el mal funcionamiento del catéter. Estudios previos

mostraron que el 30% de CET tenía una mejor función antimicrobiana que el CET de

baja concentración (1,04%-7%), Desafortunadamente, no pudimos validar esta

posibilidad debido a datos insuficientes [81]. Sin embargo, el CET redujo

significativamente las tasas de eventos hemorrágicos e infecciones en el sitio de salida.

Aunque el CET se ha informado en relación con la toxicidad cardíaca, ningún ensayo

incluido informó toxicidad relacionada con el CET [82]. Por lo tanto, el CET más

antibióticos o etanol puede ser efectivo y seguro. Sin embargo, faltan datos sobre la

seguridad de los antibióticos más CET, y se necesitan más ECA con respecto a este

aspecto.

En general, según el gráfico bidimensional, los agentes con actividad

antimicrobiana más heparina en dosis bajas (500-2500 U/ml) fueron la solución de

bloqueo de mayor rango, ya que redujo significativamente las tasas de CRBSI y el

riesgo de sangrado. El CET por sí solo no previno la ISRC, pero es seguro. Se pueden

elegir 7 tipos de antibióticos (cloxacilina, cefotaxima, linezolid, vancomicina,

gentamicina, minociclina, taurolidina) y etanol para prevenir la ISRC.

Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, aunque se hizo todo

lo posible por buscar y recopilar datos, no es posible garantizar que se incluyeran todos

los ensayos relevantes. En segundo lugar, la calidad de los ensayos incluidos fue

heterogénea. La mayoría de los ensayos se consideran de alto riesgo de sesgo de

cegamiento. Las soluciones de bloqueo que contienen etanol tienen un olor

característico, y es imposible que tales soluciones sean cegadas a pacientes y

enfermeras. Además, como los CVC siempre se utilizaron como acceso vascular
temporal, la mayoría de los ensayos incluidos fueron de corta duración. En el futuro,

los ECA a largo plazo podrían producir resultados diferentes, especialmente con

respecto a mal funcionamiento y mortalidad del catéter. En tercer lugar, las definiciones

de mal funcionamiento del catéter enumeradas en la Tabla S1 no fueron completamente

consistentes, lo que puede causar heterogeneidad sustancial. Además, no se compararon

los efectos de la dosis de soluciones de bloqueo, excepto la heparina, debido a la

insuficiencia de datos. Es obvio que la eficacia y la seguridad de las soluciones de

bloqueo cambian con diferentes dosis. Dentro de un cierto rango, la actividad

antimicrobiana y el riesgo de sangrado dependen de la dosis. Además, la colonización

del catéter es una complicación común de los CVC, que puede provocar CRBSI y

trombosis del catéter [83,84]. Sin embargo, debido a que pocos ECA sobre soluciones

de bloqueo de hemodiálisis informaron los resultados de la colonización del catéter y

los datos no fueron suficientes para identificar el beneficio del tratamiento.

A pesar de estas limitaciones, nuestro estudio puede ser útil para informar futuras
directrices.
en soluciones de bloqueo para CVC en pacientes con EH. Se necesitan ECA a largo plazo de alta calidad

Evaluar más a fondo la seguridad y eficacia a largo plazo de las soluciones de cerradura. Estudios futuros

debe comparar los resultados de diferentes dosis de soluciones de bloqueo, especialmente antibióticos,

para explorar la mejor dosis de soluciones de cerradura. Además, ECA sobre la ototoxicidad y el fármaco

Se requiere tolerancia a antibióticos y etanol para confirmar la seguridad de los antibióticos

Agradecimientos:

This work is supported by Chinese Special Funds for Scientific Research on Public
and ethanol.

Causes (201502010) and the National Key Research and Development Plan (201

8YFC1314003). Study sponsors had no role in study design; collection, analysis, and

interpretation of data; writing the report; and the decision to submit the report for

publication. The authors declare that they have no other relevant financial interests.

Contributors

Research idea and study design: KXS, PZ, JC; data acquisition: KXS, YCH, MB; data

analysis/interpretation: KXS, JWL; statistical analysis: KXS, JWL; supervision or

mentorship: JHC. Each author contributed important intellectual content during

manuscript drafting or revision and accepts accountability for the overall work by

ensuring that questions pertaining to the accuracy or integrity of any portion of the work

are appropriately investigated and resolved. PZ takes responsibility that this study has
been reported honestly, accurately, and transparently; that no important aspects of the

planned have been explained.

We declare no competing interests.

US Renal Data System: USRDS 2018 Annual Data Report. Methesda,MD:

End-Stage Renal Disease in the United States. Available at:

https://www.usrds.org/2018/download/v2_c03_VascAcc_18_usrds.pdf.

study have been omitted; and that any discrepancies from the study as

Declaration of interests

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Titles
and
Figure 1: Study selection process.

Figure 2: Network of eligible comparisons for catheter-related bloodstream infection

(CRBSI) (A) and bleeding events (B). Abbreviations: Hep5000=heparin 5000U/ml,

TSC= trisodium citrate, LDH=low dose heparin, AA=agents with antimicrobial

rt-PA=recombinant tissue plasminogen

EDTA=ethylenediaminetetraacetic acid.

legends

activity, activator,

Figure 3: Two-dimensional graph of efficacy (preventing catheter-related bloodstream

infection) and safety (low risk of bleeding). Abbreviations: Hep5000=heparin

5000U/ml, TSC= trisodium citrate, LDH=low dose heparin, AA=agents with

antimicrobial activity, rt-PA=recombinant tissue plasminogen activator.

 Table 1: Pairwise and network meta-analysis results of eligible comparisons for primary

and secondary outcomes.

Table 1 Pairwise and network meta-analysis results of eligible comparisons for primary
and secondary outcomes
Pairwise meta-analysis Risk ratio (95% CI)
Heterogeneity
Lock solutions
compared with No. of No. of Pairwise Network
I squared
Heparin 5000U/L trials patients p value meta-analysis meta-analysis
(%)

Catheter-related bloodstream

AA+Heparin
8 776 64.7 0.006
5000U/ml
AA+Low-dose
NA NA NA NA
heparin
AA+Urokinase 1 177 NA NA 0.39(0.03-2.50) 0.11(0.03-0.39)
TSC 6 784 48.2 0.086 0.61(0.43-0.86) 0.71(0.47-1.08)
EDTA 1 117 NA NA 0.41(0.08-2.05) 0.39(0.07-2.16)
Low-dose heparin 2 127 0.0 0.732 0.86(0.34-2.18) 0.94(0.47-1.87)
rt-PA 1 225 NA NA 0.38(0.14-1.00) 0.35(0.11-1.09)
Saline 1 56 NA NA 1.14(0.75-1.73) 0.85(0.43-1.68)
Bleeding events
AA+TSC 1 407 NA NA 0.21(0.01-4.28) 0.46(0.05-4.15)
AA+Heparin
2 198 0.0 0.995
5000U/ml
AA+Low-dose
NA NA NA NA
heparin
TSC 2 352 0.0 0.380 0.41(0.24-0.63) 0.36(0.22-0.60)
Low-dose heparin 3 274 0.0 0.437 0.40(0.20-0.82) 0.38(0.19-0.74)
infection
AA+TSC 7 842 72.7 0.000 0.29(0.18-0.48) 0.31(0.19-0.49)
AA+EDTA 4 556 0.0 0.958 0.26(0.13-0.54) 0.25(0.11-0.55)
0.57(0.47-0.69) 0.39(0.28-0.55)

NA 0.20(0.08-0.50)
 0.33(0.04-3.11) 0.32(0.03-3.03)

NA 0.17(0.04-0.63)

rt-PA 1 225 NA NA 0.79(0.18-3.45) 0.78(0.18-3.42)

Saline NA NA NA NA NA 0.27(0.06-1.33)
Catheter
malfunction
AA+TSC 6 435 0.0 0.620 1.04(0.69-1.58) 0.99(0.56-1.72)
AA+EDTA 4 616 82 0.001 1.43(1.03-1.98) 0.84(0.48-1.49)
AA+Heparin
6 684 41.9 0.126 0.78(0.58-1.06) 0.83(0.50-1.39)
5000U/ml
AA+Low-dose
NA NA NA NA NA 1.28(0.53-3.11)
heparin
AA+Urokinase 1 177 NA NA 0.49(0.18-1.34) 0.59(0.11-3.13)
TSC 6 784 0.0 0.982 1.01(0.75-1.36) 0.97(0.61-1.55)
Low-dose heparin 3 158 0.0 0.701 0.88(0.59-1.31) 1.44(0.82-2.55)
rt-PA 1 225 NA NA 0.65(0.41-1.03) 0.57(0.19-1.72)
Saline 1 56 NA NA 1.47(0.36-6.03) 1.57(0.73-3.38)
Tinzaparin 1 42 NA NA 1.00(0.07-15.00) 1.00(0.06-17.87)
Exit-site
infection
AA+TSC 3 244 0.0 0.742 0.46(0.17-1.29) 0.46(0.16-1.30)
AA+Heparin
6 667 0.0 0.983 0.86(0.61-1.23) 0.81(0.58-1.14)
5000U/ml
AA+Low-dose
NA NA NA NA NA 0.37(0.11-1.32)
heparin
TSC 3 372 0.0 0.477 0.43(0.25-0.75) 0.40(0.23-0.69)
Low-dose heparin NA NA NA NA NA 0.47(0.12-1.84)
All cause of mortality
AA+TSC 2 148 0.0 0.747 1.41(0.64-3.10) 1.38(0.64-2.95)
AA+EDTA 2 312 0.0 0.792 1.42(0.63-3.18) 1.52(0.67-3.41)
AA+Heparin
1 140 NA NA 0.67(0.20-2.27) 0.65(0.19-2.20)
5000U/ml
AA+Low-dose
NA NA NA NA NA 1.09(0.32-3.65)
heparin
AA+Urokinase 1 177 NA NA 5.40(0.26-110.96) 2.33(0.51-10.52)
TSC 5 1174 6.3 0.371 0.79(0.54-1.16) 0.84(0.57-1.24)
EDTA 1 117 NA NA 1.59(0.40-6.36) 1.64(0.41-6.54) Low-dose heparin NA NA NA NA NA 1.36(0.56-
3.32) rt-PA 1 225 NA NA 0.64(0.16-2.60) 0.63(0.15-2.56) Saline NA NA NA NA NA 0.70(0.22-2.22)
Tinzaparin 1 42 NA NA 4.58(0.23-90.30) 5.00(0.25-98.27)
AA = Agent with antimicrobial activity, TSC = Trisodium citrate, EDTA =
Ethylenediamine Tetraacetic Acid, rt-PA = Recombinant tissue plasminogen activator.