Reporte Tecnico #60 - Pda 2015 - 07 - 03

Informe Técnico N ° 60
Validación de Procesos:
Un enfoque del ciclo de Vida
Cambio de Paradigma en
Operaciones de Manufactura
SM
PDA Grupo de Trabajo sobre el Informe Técnico N ° 60: Validación de procesos: un enfoque de
ciclo de vida
Autores
Scott Bozzone, Ph.D., Chair, Pfizer, Inc. Raj Jani, Baxter Healthcare Corporation
Harold S. Baseman, Co-Chair, Valsource, LLC Peter F. Levy, PL Consulting, LLC
Vincent Anicetti, Parenteral Drug Association, Michael Long, PhD Concordia Valsource, LLC
Keck Graduate Institute
John McShane, Roche-Genentech, Inc.
John A. Bennan, Ph.D., ComplianceNet, Inc.
Victor G. Maqueda, Sr., Consultant
Michael N. Blackton, Imclone Systems, Inc.
José Luis Ortega, Pharma Mar S.A. Sociedad
Vijay Chiruvolu, Ph.D., MBA, Amgen, Inc.
Unipersonal
Rebecca A. Devine, Ph.D., Consultant to the
Elizabeth Plaza, Pharma-Bio Serv, Inc.
Bio- pharmaceutical Industry
Stephen Duffy, Covidien, LLC Praveen Prasanna, Ph.D., Shire Human Genetic
Therapies, Inc.
Panna L. Dutta, Ph.D., The Medicines Company
David Reifsnyder, Roche-Genentech, Inc.
Kurtis Epp, BioTechLogic, Inc.
Markus Schneider, Ph.D., Novartis Pharma AG
Igor Gorsky, Shire Pharmaceuticals, Inc.
Iolanda Teodor, Baxter Healthcare Corporation
Norbert Hentschel, Boehringer Ingelheim
Pharma GmbH & Co., KG Mark Varney, Abbott Laboratories
Pedro Hernandez, Ph.D., PHPD, LLC Alpaslan Yaman, Ph.D., Biotech, Pharma and Device
Irwin Hirsh, Novo Nordisk A/S Consulting, LLC
Wendy Zwolenski-Lambert, Abbott Laboratories
Este informe técnico se desarrolló como parte del paradigma Cambio de PDA en Operaciones de
Manufactura (PCMO) proyecto. Los contenidos y opiniones expresadas en este Informe Técnico son el
resultado de un consenso alcanzado por los miembros del Grupo de Trabajo que autoriza, y no son
necesariamente los puntos de vista de las organizaciones que representan.
Validación de
Procesos: Unenfoquedel
ciclodevida
Reporte Tecnico No. 60
ISBN: 978-0-939459-51-3
© 2013 Parenteral Drug Association, Inc. All
rights reserved.
SM
Cambio de Paradigma en Operaciones de Manufactura (PCMO )
PDA lanzó las actividades de los proyectos relacionados con el programa PCMOSM en diciembre de
2008 para ayudar a implementar la aplicación científica de la serie ICH Q8, Q9 y Q10. El Consejo de
Administración aprobó PDA este programa en cooperación con Asuntos Regulatorios y Consejo
Asesor de Calidad, y la Junta Asesora de Biotecnología y Ciencia de la Junta Consultiva de PDA.
Aunque hay una serie de vías aceptables para abordar este concepto, el programa sigue PCMO
y cubre el ciclo de vida del producto de farmacéutico, empleando el tema estratégico de
robustez del proceso en el marco de las operaciones de fabricación. Este proyecto se centra en
Sistemas de Calidad Farmacéutica como un facilitador de Gestión de Riesgos de Calidad y
Gestión del Conocimiento.
Usando experiencia de miembros de la Asociación parenteral de drogas (PDA), el objetivo del

cambio de paradigma en el Proyecto de Operaciones de Fabricación es impulsar la creación de
documentos de "mejores prácticas" y / o eventos de capacitación con el fin de ayudar a los
fabricantes de productos farmacéuticos de en investigación Farmacéuticas (PIM) y productos
comerciales en la aplicación de las directrices ICH sobre Desarrollo Farmacéutico (ICH Q8,
Q11), Gestión de Riesgo de la Calidad (ICH Q9) y sistemas de calidad Farmacéuticos (ICH
Q10).
El programa PCMO facilita la comunicación entre los expertos de la industria, la universidad y

los reguladores, así como expertos de la respectiva ICH Experto Grupos de Trabajo y Grupo de
Trabajo de Aplicación. PCMO miembros del grupo de trabajo también contribuyen a
conferencias PDA y talleres sobre el tema.
PCMO sigue el concepto de ciclo de vida del producto y tiene el siguiente objetivo estratégico:
• Activar un entorno innovador para la mejora continua de productos y sistemas
• Integrar la ciencia y la tecnología a la práctica de fabricación
• Mejorar la robustez del proceso la fabricación, la toma de decisiones basado en el riesgo y la
gestión del conocimiento
• Fomentar la comunicación entre las autoridades de la industria y reguladores
El Ciclo de Vida del Producto

Desarrollo Transfer Fabricación Descontinua
farmacéutic encia Comercial ción del
o tecnologí Producto
a Discontinuat
ion
For more information, including the PCMOSM Dossier, and to get involved, go
to www.pda.org/pcmo
Tabla de contenidos
1.0 INTRODUCCION...................................................1 PPQ Usando el horquillado, Matrix,

Objeto y ámbito de aplicación............................................................1 Enfoques y Familia.................................................36
Antecedentes1 horquillado Enfoque 36
Enfoque Matriz 36
2.0 GLOSARIO DE TÉRMINOS.....................................6 familiar (Agrupación) Acercamiento.....................................................................37
Siglas................................................................................9 Tecnología Analítica de Procesos...................................................................38
3.0 CAPACIDAD Y CAPTURA DE PROCESOS Estrategia de muestreo 39
Establecer criterios de aceptación PPQ...........................................39
CONOCIMIENTO (ETAPA 1 - DISEÑO DE PROCESO).......10
Validación de Procesos...............................................12 PPQ Protocolo.........................................................40
ObjetivodeCallidaddelproducto ....................................................................12 PPQ Reporte 42
Atributos crìticos de Calidad............................................................13 Transición a la continua verificación de procesos ........................43
Definición del proceso de fabricació............................................14
Métodos Analíticos..........................................................................20
5.0 VERIFICACIÓN CONTINÚA DEL PROCESO
Evaluación de riesgos y de parámetros criticidad Designación ........... 20
(ETAPA 3).....................................................................44
Caracterización del proceso..............................................................23
Plan de Pruebas de Caracterización Producto...........................................23 El establecimiento de un Programa de Monitoreo..........................................44
Estrategia de Control........................................................................24 Objetivo y Estrategia......................................................................................44
Clínica Experiencia Fabricación - Registros lote y los datos de Documentación del Programa CPV.......................................................................44
producción 25 Productos heredados y Continuación de Verificación de Procesos
Proceso de Diseño Reportar.............................................................26 46
Plan Maestro de Proceso Validación...............................................26 Demostrando Continuación Verificación de Procesos........47
Etapa 1 Fabricación y Consideraciones Tecnología ......................... 26 CPV plan de Monitoreo..................................................................................48
Análisis de Datos y Tendencias......................................................................48
4.0 CALIFICACIÓN DE PROCESOS (FASE 2)..............28 Incorporación de Evaluación de Seguimiento CPV...............49
Estrategias para el Diseño de Sistemas y Calificación ...................... 28 Sistemas de Calidad y CPV...........................................................................49
Ingeniería y Diseño..........................................................................29 CPV Revisión d datos y presentación d informes..................................................50
Evaluación De Riesgos...............................................................29
instalación 29 6.0 VALIDACIÓN DEL PROCESO DE HABILITACIÓN DE
plan de Cualificación.................................................................................29 SISTEMAS Y TECNOLOGÍA......................................51
Funciones de prueba y Aplicación de la Gestión de Riesgos..............................................51
Criterios De Aceptación....................................30 Gestión de Riesgos en la Etapa 1 -
El mantenimiento de los sistemas en un Estado de Diseño De Procesos...................................................52
control..................................................................30 Gestión de Riesgos en la Etapa 2 -
Proceso d Calificación Rendimiento ..............................................31 Calificación Proceso....................................................53
PPQ preparación 31 Gestión de Riesgos en la Etapa 3 -
Estrategia de Diseño para la Calificación de Rendimiento de Procesos Continúa Verificación d Procesos..........................54
(PPQ) 33 Consideraciones de gestión de riesgos a la materia prima.....54
El uso de los conocimientos previos y la Etapa 1Los Herramientas de análisis estadísticos.......................................................55
datos para justificar PPQ.........................................33 Diseño de Experimentos (DoE).....................................................................57
PPQ Diseño Del Estudio..................................................................34 Control Estadístico de Procesos y capacidad de proceso..........59
Número de lotes 35 Statistical Process Control Charts..................................................................60
PPQ Condiciones Normales de Operación 35 Factores a considerar en el diseño de un gráfico de control....62
PPQ Usando unidad individual Estudios de operación ..................... 36 Tipos de gráficos de contro..............................................................62
Capacidad De Procesamiento..............................................................62
Statistical Acceptance Sampling.......................................................64
Número de lotes para la etapa del proceso de calificación de

rendimientos (PPQ) ..................................................... 66
Tecnología Analítica d Procesos (PAT)........................................66
Selección del Sistema de PAT..................................................67
Consideraciones de Validación deProcesos durante la Etapa de PAT. 69 Duración media Run (ARL) para detectar una
Evaluación De Riesgos 69 p×100% muchas tasa de fracaso........................................................................
En proceso de aplicación y desarrollo de métodos.......................................................69 81
Consideraciones de Calificación Proceso de PAT...........................69 Dentro y entre los intervalos de tolerancia Lote normales ............................................
Continuación Consideraciones Verificación Proceso de PAT 82
Gráficos de control estadístico de procesos................................................................
............................................................................................................70
Transferencia Tecnológica.................................................................70 82
Gestión del Conocimiento.............................................................73 Ppk , Cpk Las métricas de capacidad de proceso.......................................
7.0 EJEMPLOS......................................................................75 83
Large Molecule (Biotecnología)................................................................................................75 Asegurar el Lote Conformidad Tasa es por encima de un Tasa
Pequeña molécula (Parenterall).........................................................................................77 Aceptable Con confianza especificado..................................................
84
8.0 ANEXOS.............................................................................81 Relación de Probabilidad Secuencial Wald...................................................................
Apéndice 1: Métodos estadísticos para determinar el número de lotes. .81 84
Estrecho límite Gauging 85
Demostrar Entre-Lote variación es menor que dentro del mismo lote Variación
(Anova) 85
Tamaño De La Muestra 86
Demostrar la desviación entre-Lote estándar b valor
aceptable X..................................................................................
86
Demonstrating equivalente entre lotes.............................................................
86
Appendix 2: Types of Control Charts..............................................
87
Control Charts for Variables Data.....................................................
87
Control Charts for Attributes Data...............................................
88
Performance of Control Charts: Average Run Length
(ARL)..................................................................................
88
9.0 REFERENCES.................................................................
89
FIGURES AND TABLES INDEX
Figure 1.2-1 Applicability of ICH Q8 (R2) through Q11 Figure 6.2.2-1 Process in Classical Statistical Control;
Relative to the FDA Stage Approach to Common Cause Variation only ................. 59
Process Validation..................................3
Figure 6.2.2-2 Process Not in Statistical
Figure 1.2-2 Common Timing of Process Validation Control -Special Cause Variation.............60
Enablers and Deliverables to Validation Stage
Activities ............................................ 5 Figure 6.2.2-3 A Process with Both Within-lot and
Between-lot Variation...........................60
Figure 3.0-1 Overall Sequence of Process
Validation Activities.............................11 Figure 6.2.2.1-1 Xbar/S Control Chart for Fill Weight,
n=5 per group................................61
Figure 3.4-1 Example Process Diagram for a Figure 6.2.2.1.3-1 Process Capability Statistics C p
Tangential Flow Filtration Step............15 and Cpk .......................................... 63
Table 3.4-1 Example Process Parameter Table Figure 6.2.2.1.3-2 Examples of Process Capability
for a Tangential Flow Filtration Step .. 16 Statistics C and C ...................... 63
p pk
Figure 3.6-1 Decision Tree for Designating Table 6.2.2.1.3-2 Relationship Between Capability and
Parameter Criticality........................................22 % or Per Million Nonconforming ... 64
Figure 4.1-1 Typical System Qualification Sequence.. 28 Figure 6.2.3-1 Example of an Operating Characteristic Curve
Table 4.1.3-1 Qualification Information................................30 ..................................................................................65
Figure 4.3.1-1 Relationship of Prior Knowledge to the Table 6.3.3-1 Examples of PAT Tools and Their
Amount of PPQ Data Required........................33 Application.......................................................68
Table 4.3.2.6-1 Illustration of a Matrix Approach for Table 6.4-1 Technology Transfer Activities
Filling Process PPQ.................................37 Throughout Product Lifecycle........................71
Table 4.4-1 Example of PPQ Acceptance Figure 6.4-1 Distribution of Technology Transfer
Criteria Table................................................42 Activities throughout the Product Lifecycle
..........................................................................73
Figure 5.1.2-1 Development of a Continued Process
Verification Plan..............................................45 Table 7.1-1 Stage 1: Process Design...............................75
Figure 5.1.2-2 CPV Plan within Validation Table 7.1-2 Stage 2: Process Qualification
Documentation System...................................45 (Continued)..............................................................76
Figure 5.1.3-1 CPV Plan Determination for Table 7.1-3 Stage 3: Continued Process Verification.................77
Legacy Products...............................................47 Table 7.2-1 Stage 1: Process Design...............................77
Figure 5.2.1-1 Body of Knowledge and Maintenance Table 7.2-2 Stage 2: Process Qualification......................79
of Process Control.........................................49 Table 7.2-3 Stage 3: Continued Process Verification... 80
Figure 6.1-1 Quality Risk Management: A Lifecycle Table 8.1.2-1 Expected Between-Lot Variation
Tool for Process Development and Coverage in n L Lots............................81
Validation..........................................................52 Table 8.1.6-1 Number of lots to demonstrate
Figure 6.1-2 Product Attribute Criticality Risk confidence for lot conformance rate .. 84
Assessment Example...................................53 Figure 8.1.7-1 Wald’s Sequential Probability Ratio
Table 6.1-1 Risk-Based Qualification Planning...............53 Example................................................85
Table 6.1.2 Severity Rating and Sampling Table 8.1.9-1 Effect of between-lot variation on the
Requirements....................................................54 total process variance............................85
Table 6.2-1 Statistical Methods and the Typical Table 8.1.10-1 Sample Size to estimate a standard
Stages at Which They Are Used..............56 deviation to within ±X% of true value......86
1.0 Introducción
1.1 Objeto y alcance de aplicación

Este Informe Técnico (TR) tiene por objeto proporcionar una guía práctica sobre la aplicación de
un enfoque de ciclo de vida para la validación del proceso farmacéutico (PV). Contiene
información que permite a los fabricantes para implementar programas PV globalmente
conformes consistentes con los principios de documentos de orientación recientes basados en el
ciclo de vida de PV y expectativas actuales de Sistemas de Calidad Farmacéutica (1-4). En la
fabricación farmacéutica, "la validación del proceso" es la recopilación y evaluación de datos
desde la etapa de diseño del proceso a través de la producción comercial que establece evidencia
científica de que un proceso es capaz de entregar constantemente la calidad del producto (3). Los
EE.UU. FDA y EMA considerar PV una requerimiento tanto en términos generales como
específicos en Buenas Prácticas de Manufactura (cGMP) directrices actuales y un elemento
esencial en la garantía de calidad de los medicamentos (2,3,5).
El concepto de ciclo de vida PV vincula el desarrollo de productos y procesos, la cualificación
de los procesos de fabricación comercial, y el mantenimiento del proceso de fabricación
comercial en un esfuerzo coordinado (3). Cuando se basa en el entendimiento sólido proceso y
se utiliza con los principios de gestión de riesgos de la calidad, el enfoque de ciclo de vida
permite a los fabricantes utilizar la verificación proceso continuo (enfoque mejorado) además de,
o en vez de, PV tradicional (1,2,6).
La información en este TR se aplica a los procesos de fabricación de sustancias farmacéuticas y

productos farmacéuticos, incluyendo:
• Productos farmacéuticos, estériles y no estériles
• Biotecnológicos / productos biológicos, incluidas las vacunas
• Ingredientes farmacéuticos activos (API)
• Los radiofármacos
• Los medicamentos veterinarios
• Constituyentes de la droga de productos de combinación (por ejemplo, una combinación de fármacos y
dispositivos médicos)
Este informe ha sido preparado para su uso global y se aplica a los procesos de fabricación
comerciales nuevos y existentes (es decir, los heredados). Su ámbito de aplicación no incluye
los procesos de fabricación para:
• Los dispositivos médicos
• Los suplementos dietéticos
• Los alimento medicado
• Los tejidos humanos
Aunque estas categorías de productos están fuera del alcance de este TR, sus recomendaciones se
basan en los conceptos modernos de calidad, ICH Directrices de calidad, y documentos de
orientación de autoridad regulatorios recientes.
Como tal, puede ser una referencia útil en el desarrollo de ciclo de vida del PV se acerca para
otras categorías de productos. La validación de las operaciones de apoyo auxiliares utilizados en
los procesos de fabricación de productos farmacéuticos no se discute en el informe. Muchos
informes técnicos de la PDA ya proporcionan orientación específica para este tipo de
procedimientos; por ejemplo, la limpieza, la simulación de procesos asépticos, la esterilización
por calor húmedo y la esterilización por calor seco (7-10).
1.2 Antecedentes
El concepto del ciclo de vida incluye todas las fases de la vida de un producto desde el
desarrollo inicial a través de la producción comercial y la interrupción producto (4,11). El uso
de un enfoque de ciclo de vida de calidad de los productos farmacéuticos se cree ampliamente
10 © 2013 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 60
para facilitar la innovación y la mejora continua, así como fortalecer el vínculo entre el
desarrollo y fabricación de productos farmacéuticos (ICH Q10). La filosofía del ciclo de vida
es fundamental en los documentos de orientación de la ICH para el Desarrollo de Productos
Farmacéuticos (ICH Q8 (R2)), Gestión de Riesgos de Calidad (ICH Q9) (12), Sistemas de
Calidad Farmacéuticos (ICH Q10), y Desarrollo y Fabricación de Sustancias Farmacéuticos
(ICH Q11 ). Los principios que contengan proporcionar los facilitadores marco y los sistemas
de calidad del ciclo de vida de productos que han sido utilizados en los documentos de
orientación de validación recientes proceso farmacéutico. Un concepto central en estos
documentos es que PV no es un evento de una sola vez, sino más bien, una actividad que
abarca el ciclo de vida del producto, que une el desarrollo de procesos, la validación del
proceso de fabricación comercial, y su mantenimiento durante la producción comercial de
rutina.
El documento de orientación ICH Q8 (R2) para el desarrollo farmacéutico define

procedimientos para la vinculación de los productos y la planificación del desarrollo de
proceso al sistema de estrategia de control de proceso comercial y la calidad final. En él se
describe un enfoque científico y basado en el riesgo mayor de desarrollo de productos y
procesos que hace hincapié en el análisis estadístico, diseño experimental formal, y la
incorporación de los conocimientos adquiridos en los productos y procesos similares.
Capacidades de fabricación y el sistema de calidad deberán integrarse en el plan de desarrollo
de procesos para garantizar cooperaciones comerciales eficaces y compatibles. La
funcionalidad y limitaciones del equipo de fabricación comercial son una consideración
primordial en el diseño del proceso.
El documento de orientación para la Gestión de Riesgos de Calidad ICH (ICH Q9) describe el
uso de un enfoque basado en el riesgo para el desarrollo farmacéutico y la calidad de
fabricación. Estos enfoques identificar y priorizar los parámetros del proceso y los atributos
de calidad del producto con el mayor potencial de afectar la calidad del producto. Orientación
específica sobre la aplicación de los conceptos Q9 ICH se puede encontrar en PDA Informe
Técnico 54: Implementación de la Gestión del Riesgo de Calidad de los productos
farmacéuticos y Operaciones de Manufactura Biotecnología y PDA Informe Técnico 59:
Utilización de métodos estadísticos para la producción y procesos de negocio (13,14) . El
documento de orientación para la validación del proceso FDA subraya un enfoque basado en
el riesgo de desarrollar criterios e indicadores de rendimiento de procesos y mejorar el diseño
y la ejecución de otras actividades relacionadas con la validación, tales como el desarrollo de
los niveles de confianza y planes de muestreo (3).
Tanto los documentos de orientación validación del proceso de la FDA y la EMA tienen
como objetivo integrar las actividades de PV en el sistema de calidad farmacéutica. Para
lograr los objetivos planteados en la ICH Q10, es esencial integrar la etapa de diseño de
proceso en el sistema de calidad. A través de los esfuerzos de desarrollo, se requieren
productos y el desarrollo de procesos de entrada y la alineación de la Unidad de Calidad para
asegurar la compatibilidad con el sistema de calidad. Las consideraciones clave en diseño de
productos y procesos incluyen la estrategia de control comercial y uso de procedimientos de
gestión de riesgos de calidad moderna. Calidad y componentes organizativos reguladoras
deben ser parte del equipo de producto de funciones cruzadas desde el inicio del diseño del
estudio de validación del proceso. Su participación es esencial para asegurar que el diseño del
estudio es compatible
La Unidad de Calidad debe proporcionar la supervisión y aprobación de los estudios de

validación de procesos requeridos bajo GMP apropiado. Aunque las actividades de validación
no todos los procesos se realizan bajo GMP (por ejemplo, algunos Etapa 1 - Proceso de
Estudios de diseño) (4), es conveniente incluir la Calidad y representantes de reglamentación
Technical Report No. 60 © 2013 Parenteral Drug Association, Inc. 11
en el equipo multifuncional. El grado y el tipo de documentación requerida varía durante el
ciclo de vida de validación, pero la documentación es un elemento importante de todas las
etapas de la validación del proceso. Los requisitos de documentación son mayores durante las
fases de clasificación de proceso y verificación. Estudios durante estas etapas deben ajustarse
a las BPF y ser aprobado por la Unidad de Calidad.
El Proceso del Plan Maestro de Validación (PvMP) debe describir la razón de ser, la
estrategia global de validación, y la lista de estudios específicos. Debe residir dentro de
sistema de documentación de calidad de la empresa (15). Un programa de validación exitosa
es aquella que se inicia a principios del ciclo de vida del producto y no se completa hasta que
el proceso o producto llega al final de ese ciclo de vida. Una política corporativa global que
define las expectativas y compromiso para procesar principios del ciclo de vida de validación
es la base de un programa de validación exitosa. Esta política debe definir la filosofía de
gestión de la calidad, los componentes de validación, revisión o recalificación plazos
periódicos, los requisitos de documentación (incluyendo un proceso de validación del plan
maestro), protocolos e informes de validación, y las responsabilidades de los actores clave
dentro de la organización (16).
Este TR sigue los principios y recomendaciones generales presentadas en los documentos

actuales de orientación de validación de procesos de regulación. De particular interés, es que
el TR utiliza la no tradicional (mejorado) terminología tradicional / validación del proceso
empleado por EMA (1). En este contexto, la validación del proceso no tradicional o mejorado
puede utilizar Verificación Proceso Continuo como un enfoque alternativo a PV tradicional.
En el enfoque mejorado, el rendimiento del proceso de fabricación se supervisará y evaluará
de forma continua. Es un enfoque en tiempo real la ciencia y del riesgo basada en verificar y
demostrar que un proceso opera dentro de los parámetros especificados y produce
consistentemente material que cumple con los requisitos de calidad y de rendimiento de
proceso. FDA, la nomenclatura ciclo de vida de la validación del proceso de tres etapas (Fase
1-Diseño de Procesos, Etapa 2- Proceso de Calificación, y la Etapa 3-Continua verificación
de Procesos) se utiliza en este informe técnico. La implementación de estas etapas se discute
en detalle en las Secciones 3-5. Cabe señalar que Verificación Continua de Proceso y proceso
continuo de verificación son términos distintos y tienen significados diferentes. Verificación
Continua de Procesos se refiere a la validación de los procesos de fabricación que utilizan la
manufactura avanzada y tecnologías de análisis (por ejemplo, sistemas de PAT). FDA utiliza
el término continuo proceso de verificación general en el sentido de aquellas actividades que
mantienen el proceso en un estado de control y abarca todos los escenarios de fabricación, es
decir, la fabricación tradicional, la fabricación empleando tecnologías avanzadas de cualquier
tipo o cualquier combinación de los mismos. Estos se definen en la Sección 2.0 y también se
discuten más adelante en este informe técnico. Figura 1.2-1 muestra la relación entre los
documentos pertinentes de orientación ICH y el enfoque de la etapa de la FDA para procesar
la validación a través del ciclo de vida del producto.

Fig 1.2-1 Aplicabilidad de ICH Q8 (R2) a través de Q11 relativa a la aproximación Etapa FDA al
proceso de validación
Ciclo de Vida
Desarrollo – ICH Q8 (R2)
Necesidad de hacer esta lectura ICH Q8 (R2)
Sistemas de Calidad / Gestión del
Conocimiento – ICH Q10 Desarrollo y
Fabricación de Sustancias de drogas – ICH Q11
Etapa 1 Diseño Etapa 2 Etapa 3

Procesamiento /
Caracterización Sistemas de clasificación / Continúa
calificación de rendimiento Verificación de
Proceso Comercial (PPQ) Procesos

Dicha norma se basa en las experiencias y el conocimiento del Grupo de Trabajo sobre la
validación de procesos: un enfoque de ciclo de vida. Representa una muestra representativa de
profesionales de la industria que cubren productos dentro de su ámbito de aplicación (por
ejemplo, moléculas, grandes y pequeñas, y los productos estériles y no estériles), y presenta se
acerca a las mejores prácticas que son científicamente sólidas, buenas prácticas empresariales, y
diseñado para satisfacer expectativas normativas actuales. El documento no incluye las
respuestas aisladas a inspección o revisión cuestiones individuales. Estos son más a menudo
caso por caso requisitos particulares a las necesidades específicas de la organización.
La intención de esta TR no es establecer normas obligatorias, sino que más bien se trata de un
resumen de una sola fuente que complementa los documentos de orientación de la autoridad de
regulación existente. Referencias en todo el documento proporcionan mayor detalle sobre
diversos temas. Siempre es aconsejable consultar con las autoridades reguladoras apropiadas
para un acuerdo sobre las estrategias empleadas para las estrategias de desarrollo de productos y
gestión del ciclo de vida.
Figura 1.2-2 ilustra la progresión de facilitadores del proceso de validación típica o entregable
en relación con las actividades de validación que se realizan a lo largo del ciclo de vida del
producto. La cifra representa las etapas y los estudios de validación como único "punto en el
tiempo" eventos. Sin embargo, en la práctica, el tiempo exacto de las actividades de desarrollo
de productos o estudios de validación puede variar con la estrategia específica de desarrollo del
producto. Por ejemplo, los facilitadores para las actividades de validación Etapa 1 proceso serán
mucho menos extensos para un cambio de producción de formulación para el desarrollo de una
nueva entidad molecular. Por lo tanto, la figura presenta una secuencia general de las
actividades y su correlación aproximada a las etapas de validación del proceso.

Figura 1.2-2 Sincronización común del proceso de validación de Facilitadores y Entregables de validación -Escenario Actividades.
Etapas del proceso de validación
Entregables y activadores de la validación de proceso Ciclo de vida del producto Actividades Fase de validación
Calidad Objetivo del Producto (inicial) Drogas Temprana Desarrollo de Procesos de Sustancias
Atributos de Calidad de Evaluación (inicial)
Formulación Inicial y Desarrollo de Procesos DP
Proceso Clínico Descripción
Desarrollo de PAT y / o metodologías analíticas
Producción Clínica Registros lotes Maestro
Evaluación de Riesgos de Estudios de robustez
Estándar de Referencia (s)
Etapa 1
APLICACIÓN IND Iniciar Estudios de estabilidad formales
Atributos de Calidad de Evaluación (actualizada) Fabricación clínico

Perfil de Calidad de destino del producto (actualizado)
Calificar Equipos y planta de fabricación
Proceso del Plan Maestro de Validación
Parámetro Proceso - Categorización Ensayo Continua y Desarrollo de Procesos
Parámetro Proceso - rangos aceptables Desarrollar y calificar Escalonadas - Modelos abajo
Proceso de Caracterización Estudios - Liquidación,

Equipos de proceso Protocolos de Calificación e Informes
Robustez, y otros estudios de calificación
Etapa 2
(Establecido Diseño del Espacio, en su caso)

Proceso Comercial Descripción
Estrategia de Control de Proceso definido
Calificación Ensayo / Validación
Evaluación de riesgos para la fabricación comercial
La producción comercial de registros de lotes Maestro Evaluar Riesgos (Proceso + Equipo + Operación)
Calificación Rendimiento de Procesos Implementación de Estrategias de Control de Procesos
Protocolos e Informes
Rendimiento Proceso de Calificación Técnica Fabricación lotes PPQ
Resúmenes de presentación / inspección
SOLICITUD DE LICENCIA DE REGLAMENTACIÓN
Etapa 3
INSPECCIÓN PRE-APROBACIÓN
Revisión y Actualización:
aprobación regulatoria
evaluaciones de Riesgo
Implementar programa continuó Verificación
Monitoreo Proceso de Revisión Informe / Periódico
Fabricación Comercial y Distribución
Finalización de Vida Estudios de validación Gestión del ciclo de vida dentro del sistema de calidad
Las herramientas utilizadas en todo el ciclo de vida (por ejemplo, la gestión de riesgos, análisis
estadístico, Process Analytical Technology [PAT], la transferencia de tecnología, la documentación y
la gestión del conocimiento) se describen en la Sección 6.0. Ejemplos del enfoque de ciclo de vida
para una molécula grande y pequeño se describen en la Sección 7.0.

2.0 Glosario de términos
El uso de la terminología puede variar por la empresa, en las empresas individuales algunos
términos pueden estar sujetos a cambiar con el tiempo. Esos términos utilizados en un
programa de validación deben estar claramente definidos, documentados y bien entendidos.
Definiciones terminológicas que son ampliamente reconocidos por la industria deben ser
consideradas al establecer definiciones internas. Estos se pueden encontrar en los documentos
de orientación de regulación. Las definiciones de la terminología específica de la empresa
también deben incluirse en los documentos de validación para proporcionar claridad y contexto.
Este Informe Técnico se utiliza los términos siguientes, que van acompañados de sus
definiciones, sinónimos y referencias donde sea pertinente:
Ingrediente Farmacéutico Activo (API; como se esperaba (15).

Equivalente a la sustancia de la droga
para moléculas grandes)
Cualquier sustancia o mezcla de sustancias
destinadas a ser utilizadas en la fabricación de
un producto de fármaco (medicamento) y que,
cuando se utiliza en la producción de drogas, se
convierte en un ingrediente activo del
medicamento. Tales sustancias están destinadas
a proporcionar actividad farmacológica u otro
efecto directo en el diagnóstico, cura,
mitigación, tratamiento o prevención de
enfermedad o para afectar a la estructura y
función del cuerpo (17).
Ingrediente Farmacéutico Activo (API)

Material de partida
Una materia prima, intermedio o una API que
se utiliza en la producción de un API y que se
incorpora como un fragmento estructural
significativo en la estructura de la API. Una
API de material de partida puede ser un artículo
de comercio, un material comprado a uno o más
proveedores bajo contrato o acuerdo comercial
o de producción propia. Normalmente API
Materiales de partida han definido las
propiedades y estructuras químicas (17).
Atributos
Atributo Crítico de Calidad (CQA)
Una Propiedad o característica física,
químico, biológicos o microbiológicos que
debe estar dentro de un límite apropiado,
rango, o la distribución para garantizar la
calidad del producto deseado (11).
Desempeño de Atributo Proceso (Sinónimo
– Desempeño de parámetros de Procesos)
Una variable de salida o resultado que no
puede ser controlada directamente, pero es un
indicador de que el proceso lleva a cabo
Atributo de Calidad que el rendimiento del proceso de fabricación
Una característica molecular o producto que se es seguimiento y evaluación continua (11).
selecciona por su capacidad para indicar la calidad del
producto. Colectivamente, los atributos de calidad Continúo de Criticidad
definen la identidad, la pureza, la potencia y la Como se utiliza para los parámetros
estabilidad del producto, y la seguridad con respecto a A escala no discreta, donde los parámetros o
agentes adventicios. Especificaciones miden un atributos se evalúan en relación con su
subconjunto seleccionado de los atributos de calidad impacto en la sustancia de fármaco y la
(18). calidad del producto (3).
Atributo Como se utiliza para atributos
Propiedad o característica química, física o A raíz de evaluaciones integrales de la
microbiológica de un material de entrada o de salida evidencia científica y el riesgo, los atributos de
(19). calidad se clasifican de acuerdo con el grado de
criticidad. El continuo, en lugar de las
Verificación continúa de Proceso (CPV) Asegurar que
clasificaciones binarias de críticos y no críticos,
durante la producción de rutina del proceso permanece en
se piensa que es "reflejar con mayor precisión la
un estado de control (3).
complejidad de las relaciones estructura-
Verificación de Proceso Continuo función y la realidad de que hay una cierta
Un enfoque alternativo al proceso de validación en el incertidumbre en torno a la clasificación de
atributos” (20).
Estrategia de Control estar compuesto por el producto deseado, sustancias
Un conjunto planificado de controles, derivado relacionadas con el producto, y el producto y las impurezas
de producto actual y la comprensión del procesamiento relacionado. También puede contener
proceso, lo que garantiza el rendimiento del excipientes incluidos otros componentes tales como tampones
proceso y la calidad del producto. Los controles (21).
pueden incluir parámetros y atributos
Diseño Experimental Formal (Sinónimo - Diseño de
relacionados con sustancias de drogas y de
productos de drogas materiales y componentes,
experimentos)
condiciones de la instalación y operación de Un método estructurado, organizado para determinar la
equipos, controles en proceso, especificaciones relación entre los factores que afectan a un proceso y la salida
de productos terminados, y los métodos de ese proceso (11).
asociados y la frecuencia de la vigilancia y el Buenas Prácticas de Ingeniería (GEP)
control (4). Esos métodos de ingeniería establecidos y las normas que se
Diseño Espacial aplican en todo el ciclo de vida para ofrecer soluciones
La combinación multidimensional y la interacción adecuadas y rentables (22).
de las variables de entrada (por ejemplo, los
atributos de materiales) y los parámetros de
proceso que se han demostrado para ofrecer
garantías de calidad. Trabajar en el espacio de
diseño no se considera un cambio. Movimiento
fuera del espacio de diseño se considera que es un
cambio, y normalmente iniciar un proceso de
cambio después de la aprobación reguladora.
Espacio de diseño es propuesto por el solicitante y
está sujeta a la evaluación y aprobación de los
reguladores (11).
Producto Farmacoloico (DP)

La forma farmacéutica en el envase primario
final previsto para la comercialización (17).
Sustancia de Drogas (DS; Equivalente a

Ingrediente Farmacéutico Activo para las
pequeñas moléculas)
La materia que posteriormente se formula con
excipientes para producir el medicamento. Puede
Intermedio (o en proceso de materiales) Parámetro Crítico de Proceso (CPP;
Un material producido durante las Sinónimo - Parámetro Operacional
etapas del procesamiento de una Crítica)
API que se someten a cambio Un parámetro de proceso cuya variabilidad
molecular o purificación antes de tiene un impacto en un atributo crítico de
que sea una API. Los compuestos calidad y por lo tanto debe ser monitorizado o
intermedios pueden o no pueden controlado para asegurar que el proceso
ser aislados (17). produzca la calidad deseada (11).
Ciclo de Vida Parámetro Proceso clave (KPP;

Todas las fases de la vida de un Sinónimo -Parámetros operativos
producto, inicial desde el clave)
desarrollo, de la comercialización Un parámetro de proceso de entrada que debe
hasta la descontinuación del ser cuidadosamente controlado en un rango
producto (11). estrecho y es esencial para el rendimiento del
proceso. Un parámetro clave proceso no
Rango de operación normal (NOR) afecta a los atributos de calidad del producto.
Un rango de tolerancia, dentro de Si se supera el rango aceptable, puede afectar
(o igual a) Rango probada el proceso (por ejemplo, el rendimiento, la
Aceptable, especificados en las duración), pero no la calidad del producto
instrucciones de fabricación como (15).
el blanco y el rango en el que se
controla un parámetro de proceso, Parámetro Proceso No clave (No-KPP;
mientras que la producción de Sinónimo - Parámetro operativo no
material de funcionamiento de la clave)
unidad o de criterios de liberación Un parámetro de entrada que ha sido ed
de reuniones de productos finales demonstrat- a ser fácilmente controlada o tiene
y CQAs (23). un límite de ancho aceptable. Parámetros
operativos que no son clave pueden tener un
Parametros
impacto en la calidad o proceso desempeño si
se exceden los límites aceptables (15).
primas y procesos y en proceso con el
Parámetro de proceso (sinónimo - objetivo de garantizar la calidad del
parámetro de funcionamiento) producto final (11).
Una variable de entrada o condición del Calificación Rendimiento de
proceso de fabricación que puede ser
Procesos (PPQ)
controlado directamente en el proceso.
Típicamente, estos parámetros son físicos o El segundo elemento de la
químicos (por ejemplo, temperatura, tiempo cualificación de procesos. Incluye una
de proceso, la tasa de flujo de la columna, combinación de la instalación actual,
volumen de lavado de columna, los servicios públicos, el equipo y el
concentración de reactivo, o tampón de pH) personal capacitado con el proceso de
(15). fabricación comercial, los
Fabricación Plataforma procedimientos de control, y los
Desarrollo de una estrategia de producción de componentes para producir lotes
un nuevo medicamento a partir de procesos de comerciales. Un éxito PPQ
fabricación similares a los utilizados para la confirmará el diseño del proceso y
fabricación de otros medicamentos del mismo demostrar que las formas del proceso
tipo (la producción para la que no existe ya una de fabricación comercial persona
experiencia considerable) (6). como se esperaba. Los lotes
preparados también son llamados
Tecnología Analítica de Procesos (PAT) lotes Conformidad o lotes PPQ (3).
Un sistema para el diseño, análisis y control de
fabricación a través de mediciones puntuales Calificación Proceso
(es decir, durante el procesamiento) de calidad Confirmando que el proceso de
y rendimiento atributos críticos de materias fabricación, tal como fue diseñado,
es capaz de fabricación comercial
reproducible (3). Validación de Procesos
US FDA
Robustez del proceso La recopilación y evaluación de datos de la
Capacidad de un proceso para tolerar la fase de diseño de procesos para la
variabilidad de los materiales y cambios en el producción comercial,, que establece
proceso y equipo sin impacto negativo en la evidencia científica de que un proceso es
calidad (11). capaz de entregar constantemente productos
de calidad (3)..
EMA
La evidencia documentada de que el
proceso, operado dentro de los parámetros
establecidos, puede llevar a cabo de manera
eficaz y reproducible para producir un
medicamento cumplimiento de sus
especificaciones predeterminadas y atributos
de calidad (2).
Proceso de Validación del Plan Maestro
(Sinónimo - Plan Maestro de Validación)
A document that defines the process validation
scope and rationale and that contains the list of
process validation studies to be performed (15).
Probado Rango Aceptable (PAR)

Un rango caracterizado de un parámetro de
proceso para el cual el funcionamiento dentro
de este rango, mientras se mantiene constante
otros parámetros, resultará en la producción de
un material que los criterios de calidad
pertinentes (11).
Calidad
La idoneidad de cualquiera de una sustancia
fármaco o producto farmacéutico para su uso
previsto. Este término incluye atributos tales
como la identidad, la fuerza y la pureza (24).
Calidad por Diseño (QbD)

Un enfoque sistemático para el desarrollo que
comienza con unos objetivos definidos y hace
hincapié en los productos y procesos
comprensión y control de procesos, basados en
conocimientos científicos sólidos y gestión de
riesgos de la calidad (11).
Perfil de Calidad Objetivo del producto

(QTPP)
Un resumen prospectivo de las características
de calidad de un producto farmacéutico que,
idealmente, se lograrán para asegurar la
calidad deseada, teniendo en cuenta la
seguridad y eficacia del medicamento (11).
Un formato para un resumen de un programa de desarrollo de
fármacos se describe en términos de conceptos de etiquetado
para facilitar la comunicación con respecto a un programa de
desarrollo de fármacos en particular (25).
Objetivo del Producto (TPP)
Plan Maestro de Validación
Abarca los tipos de enfoques para asegurar que
Ver el proceso del Plan Maestro de Validación
los sistemas son aptos para tales como
Verificación capacitación, puesta en marcha y capacitación,
Un enfoque sistemático para verificar que los verificación, validación del sistema, u otro
sistemas de fabricación, actuando solo o en (26).
combinación, son aptos para el uso previsto, se
han instalado correctamente, y están
El Peor Caso
funcionando correctamente. Este es un término Un conjunto de condiciones que abarca los
general que límites y circunstancias de procesamiento
superior e inferior, incluyendo aquellos dentro
Acronyms de los procedimientos operativos estándar, que
representan la mayor oportunidad de proceso o
API — Active Pharmaceutical Ingredient
falla del producto (en comparación con las
CMA — Critical Material Attribute condiciones ideales). Tales condiciones no
necesariamente inducen falla del producto o
CPP — Critical Process Parameter proceso (8).
CPV — Continued Process
Verification CQA — Critical Quality
KPP — Key Process Parameter
Attribute
NOR — Normal Operating Range
DoE — Design of Experiments
PAR — Proven Acceptable Range
DP — Drug Product
PAT — Process Analytical Technology
DS — Drug Substance
PPQ — Process Performance
FMEA — Failure Mode Effects Analysis
Qualification PTT — Product Technical
HCP — Host Cell Protein
Team
ICH — International Conference
Harmonization
PVMP — Process Validation Master Plan
QbD — Quality by Design
QTPP — Quality Target Product Profile
TPP — Target Product Profile
TT — Technology Transfer

3.0 Construcción y Proceso de Captura de
Conocimientos
(Etapa 1 - Diseño de Procesos)
Esta sección se centra en los enfoques utilizados durante el desarrollo para implementar
procesos de fabricación robustas. Se dirige a la primera etapa de la validación del proceso en el
que el proceso y el conocimiento del producto se exploran para establecer la estrategia de
control. Evaluación y gestión de riesgos se utilizan para enfocar el esfuerzo de desarrollo.
Proceso y conocimiento de los productos evolucionan a través del curso del programa de
desarrollo farmacéutico. El diseño de un programa integral y eficiente para un enfoque de ciclo
de vida para la validación del proceso obliga planificación cuidadosa muy temprano en el
desarrollo. La planificación temprana facilita la recolección de datos apropiado en la Etapa 1,
con el objetivo de mejorar la eficacia y el éxito de la Etapa 2 Comercial Calificación Proceso.
Asimismo, establece una base para continuar la verificación de proceso en la etapa 3.
Fuentes de conocimiento disponible antes (y que se puede utilizar durante) Etapa 1 del proceso
de su validación del ciclo de vida, incluyen:
• La experiencia previa con procesos similares (por ejemplo, los procesos de la plataforma)
• El producto y la comprensión del proceso (de actividades clínicas y preclínicas)
• Caracterización Analítica
• La literatura publicada
• Estudios de Ingeniería / lotes
• Fabricación Clínico
• Proceso de desarrollo y caracterización de los estudios
Las siguientes secciones describen la Etapa 1 salidas de un enfoque general del ciclo de vida al
proceso de validación, como se muestra en Figura 3.0-1.

Figura 3.0-1 Secuencia generalde Actividades del proceso de validación
Figura 3.0-1 Secuencia general de actividades del proceso de validación
Establecer Objetivo del Producto y Objeto de

Calidad del Producto - QTPP
(Documento existente)
Desarrollo de
procesos
Identificar atributos de calidad críticos
(CQAs)
Definición del proceso de fabricación
Etapa
1
Realizar la Evaluación de Riesgos de Calidad
Caracterización Categorización inicial de los parámetros
del proceso
Escalar, Transferencia de tecnología, y
Realizar experimentos Procesos de caracterización

(ej. DOE, multivariante, univariado)
Límites espaciales de Diseño
Categorización final de parámetros basados en la

criticidad y establecer la estrategia de control
(Opcional)
Implementar la Estrategia de Control de Procesos
Calificación
Proceso
Etapa Comercial
Instalaciones, Servicios y Equipos de
2 clasificación
Calificación Rendimiento de Procesos
Etapa Continúa Verificación de Procesos

3

Entregas de la Etapa 1 Validación de Procesos
• La lista siguiente resume la información necesaria para la transición de la etapa 1 (Diseño de
Procesos) a la Etapa 2 (clasificación de rendimiento) en el proceso de validación del ciclo de vida.
Las secciones en esta sección discuten estos entregables con más detalle y proporcionan referencias
para información adicional.
• Objetivo Calidad del Producto (QTPP) - Esto se hace en el inicio de la Etapa 1
• Los atributos de calidad críticos (CQAs) con sus correspondientes Evaluación de riesgos de criticidad
y la confianza deseada
• Diseño de Procesos de Fabricación
• proceso de Descripción de entradas del proceso que muestra, productos, rendimientos, pruebas en
proceso y los parámetros de proceso (puntos de ajuste y rangos) para cada operación unitaria.
• Fórmulas de solución de proceso, materias primas, especificaciones
• Registros de lote y los datos de producción, desde la producción a escala piloto o de laboratorio
• Métodos analíticos (para el producto, productos intermedios y materias primas)
• Evaluación de Riesgos de Calidad
• Categorización basado en el riesgo inicial de los parámetros anteriores para procesar la caracterización
• Riesgo de criticidad y Evaluaciones
• Identificación de los parámetros de proceso con las correspondientes criticidad y análisis de riesgos
• Caracterización de procesos
• Plan de Caracterización de procesos y protocolos
• Informes de Datos Estudio
• Estrategia de Control de Procesos
• Las especificaciones de lanzamiento
• Controles en proceso y Límites
• Puntos de ajuste de parámetros de proceso y rangos
• Requisitos de control de rutina (incluyendo el muestreo y las pruebas en proceso)
• Almacenamiento y hora límites para intermedios, soluciones de proceso y los pasos del proceso
• Materia prima / Componente Especificaciones
• Espacio de Diseño (si procede)
• Aplicaciones de Procesos Tecnología Analítica y algoritmos (si se utiliza PAT)
• Caracterización del producto Plan de Pruebas (es decir, las pruebas no incluido en el panel de
producto versión de prueba)
• Tecnología de Fabricación - evaluación de la capacidad de los equipos de producción y la
compatibilidad con los requisitos del proceso (puede ser cubierto en la etapa 2a)
• Escala-Arriba / Enfoque Escala descendente (Evaluación / Calificación de Modelos de laboratorio)
• Documentación para el Desarrollo
• Reporte de Proceso de Diseño
• Plan Maestro de Proceso de Validación
3.2 Perfil de Calidad Objetivo del producto (QTPP)

El objetivo de desarrollo farmacéutico es diseñar un producto de calidad con un proceso de
fabricación que ofrece consistentemente el rendimiento previsto del producto de drogas. Desarrollo
Farmacéutica inicia con el establecimiento de objetivos predefinidos

Estos se describen en el perfil de calidad Objetivo Producto (QTPP). El QTPP se define en el inicio de la
etapa 1 y se hace referencias pasantes a cabo el ciclo de vida del producto
El QTPP captura todos los requisitos pertinentes de calidad para el producto farmacéutico. En
consecuencia, se actualiza periódicamente para incorporar los nuevos datos que se puedan generar
durante el desarrollo farmacéutico. Sin embargo, el QTPP no debe apartarse de los objetivos
fundamentales establecidos en el producto farmacológico Perfil Objetivo Producto (TPP).
Nota: TPP se utiliza como una herramienta que facilita las interacciones patrocinador-regulador y
la comunicación. En consecuencia, el TPP contiene información como Indicaciones y consumo de
drogas; Dosis y Administración; Formas y concentraciones de la dosis; Contraindicaciones;
Advertencias y precauciones; Reacciones Adversas; Interacción con otros medicamentos; Abuso y
Dependencia; Sobredosis y que no están cubiertos por el alcance de este documento (25).
Se ocupa de las características relevantes que incluyen:

• Uso adecuado en el ámbito clínico (por ejemplo, forma farmacéutica y concentración, vía de administración,
sistemas de entrega, envase y sistema de cierre).
• Atributos adecuados de calidad de sustancias de Drogas de la forma de dosificación de productos de drogas
está desarrollando (por ejemplo, físicas, químicas, y propiedades biológicas).
• Atributos de la calidad del producto fármaco apropiado para el producto comercializado previsto (por
ejemplo, pureza / impurezas, la estabilidad, esterilidad, físicas, y propiedades químicas)
• Liberación terapéutica resto o la entrega, y los atributos que afectan a características farmacocinéticas (por
ejemplo, de disolución, de rendimiento aerodinámico) apropiados para el producto de drogas.
• Excipiente y atributos de calidad de los componentes, la compatibilidad fármaco-excipiente, y la
compatibilidad de drogas-contenedor que afectan a la capacidad de proceso, la estabilidad, o efecto
biológico del producto farmacéutico
El QTPP resume los atributos de calidad del producto que garantizar la seguridad y la eficacia. Se
proporciona un punto de partida para la evaluación de la criticidad de los atributos de calidad del
producto
3.3 Atributos de Calidad críticos

Un atributo de calidad Crítico (CQA) es una propiedad o característica físico, químico, biológico o
microbiológico que debe estar dentro de un límite adecuado, rango o distribución para asegurar la
calidad del producto deseado. CQAs pueden estar asociados con sustancias medicamentosas,
productos farmacéuticos, excipientes, compuestos intermedios (materiales en proceso), y
componentes recipiente / cierre. En una etapa temprana de desarrollo de procesos, la información
disponible sobre los atributos del producto puede ser limitada. Por esta razón, el primer conjunto de
CQAs puede provenir de un conocimiento previo obtenido durante el desarrollo temprano y / o de
productos similares en lugar de a partir de una amplia caracterización del producto. El grado de
criticidad asignado a los atributos de calidad se obtiene utilizando herramientas basadas en el riesgo
y el impacto potencial de los atributos de seguridad y eficacia. A raíz de evaluaciones integrales de
la evidencia científica y el riesgo, los atributos de calidad se clasifican de acuerdo con el grado de
criticidad, que puede ser un continuo que refleja con mayor precisión la complejidad de las
relaciones estructura-función y distintos niveles de incertidumbre en torno a la clasificación de
atributos. El atributo no asignado como CQAs también debe ser considerado en el desarrollo del
proceso
CQAs no son sinónimo de especificaciones. Además, no hay necesariamente una relación de uno a uno
entre CQAs y especificaciones. Las especificaciones son una lista de pruebas, referencias a los
procedimientos analíticos y criterios de aceptación adecuados que son límites numéricos, rangos, u otros
criterios para las pruebas descritas. Varios atributos de los productos identificados como CQAs pueden ser
detectados por un único método de ensayo, y por lo tanto, construidos en una sola especificación de prueba
(por ejemplo, la solubilidad API, dureza, porosidad son CQAs evaluados usando una sola prueba:
disolución). Algunos CQAs no pueden incluirse en las especificaciones si son muy bien controlados y
lograron consistentemente dentro del proceso (por ejemplo, la eliminación del virus no se prueba para cada
lote), mientras que algunos atributos no

consideradas críticas se pueden incluir en las especificaciones.
La identificación de CQAs potenciales es una actividad en curso iniciado temprano en el desarrollo

de productos. Se hace uso de conocimientos generales sobre el producto y su aplicación, así como
los datos clínicos y no clínicos disponibles. CQAs están sujetos a cambios en las primeras etapas de
desarrollo de productos, y por lo tanto volver quire un enfoque de gestión de riesgos de calidad que
evoluciona a medida que el conocimiento sobre el producto y el proceso se genera (para la
discusión, véase el apartado 6.1 "Aplicación de la Gestión de Riesgos"). CQAs para productos
comerciales deben definirse antes del inicio de la etapa 2 actividades.
3.4 Definir el proceso de fabricación

Un proceso de fabricación está diseñado para proporcionar de forma coherente un producto que
satisfaga sus atributos de calidad requerida. Como se está definiendo el proceso durante el
desarrollo, una descripción del proceso es una herramienta que se utiliza para ayudar en la ejecución
de las evaluaciones de riesgo y en el desarrollo de la estrategia de control. El proceso de fabricación
se describe como una serie de operaciones unitarias constituyentes en una descripción del proceso,
diagrama de bloques, o el diagrama de flujo de proceso que describe cada operación de la unidad.
Cada operación de la unidad en el proceso de fabricación debe ser representada con un nivel similar
de detalle. La siguiente información debe ser incluida en la descripción de cada uno:
• Requisitos de procesos, incluidas las materias primas, la escala, y el orden de las operaciones
• Los puntos de ajuste y rangos de los parámetros del proceso
• Identificación y cantidad de los flujos de materiales (adiciones, residuos, corrientes de producto)
• Pruebas, controles de muestreo, y en proceso
• Tiempos de espera y condiciones de retención de los productos y soluciones adicionales
• Dimensionamiento de equipos, incluyendo elementos como columnas de cromatografía y unidades de
filtración.
• La identificación específica (fabricante, número de parte) para la fabricación (por ejemplo, filtros) y los
componentes del producto (por ejemplo, viales, tapones)
• Otra información necesaria para reproducir con éxito el proceso
Un diagrama de proceso para una operación de una sola unidad se presenta como un ejemplo en la
figura 3.3-1 y una descripción de la tabla de ejemplo se proporciona en la Tabla 3.4-1. La
evolución de los conocimientos y la comprensión proceso se refleja en los registros de lotes clínicos;
estos son una fuente importante de información para definir el proceso de fabricación en la
descripción del proceso. Los datos recogidos de la producción material de ensayo clínico pueden ser
útiles para determinar las capacidades de proceso, especificaciones, protocolos establecidos PPQ
diseño y criterios de aceptación, evaluar modelos de laboratorio y procesos de transferencia.
Estrategias y fundamentos de la gestión del conocimiento se discuten en la Sección 6.5, Gestión del
Conocimiento.
Las descripciones de procesos están documentadas en los informes y pueden ser incorporados en el
paquete de transferencia de tecnología (TT) para el producto. El proceso puede cambiar durante la
Etapa 1, debido a los aumentos en la demanda de materiales (es decir, el proceso y desarrollo analítico,
necesidades clínicas), la mejora de la comprensión del producto que conduce a cambios en CQAs o un
mejor comprensión de los procesos que se traduce, además, la eliminación o ajustes de operaciones
unitarias. La documentación debe capturar estos cambios y las justificaciones de apoyo. Esta
información deberá ser archivada en el Sistema de Gestión del Conocimiento.
Desarrollo y documentación del proceso de fabricación comercial en los Informes sobre Desarrollo
deben preceder a los estudios formales de caracterización proceso. El aumento de los conocimientos
adquiridos durante la caracterización proceso puede requerir cambios adicionales en la descripción del
proceso. Todos los cambios en el proceso deben ser aprobados a través de procedimientos de control de
cambios según la definición del Sistema de Calidad.
Regulat CIP
or in
AI Diafiltration Buffer Conductivity
m S/cmpHUltraviolet
R Filter 0.2 pH, cond., conc.,
Micron diavolumes
Figura 3.4-1 Ejemplo Diagrama de proceso para un paso de flujo tangencial Filtración
Filter 0.2
Micron
Sampl
CHAQUET Drenaje Flow
e
A TAN SampleFlow Control L/min
K Average Flux.
Conductiv Product LMH
ity PI PI
m S/cm
Conc., T
PSI
T
PSI
G G
p g/L 13 14
H UFDF
CHAQUET
A membran
Agitatio Temperature, e
FEEDPERMEATE
n, rpm C
Area,
Pum PS m2 Size,
p Flo H kD
w 10
Recirculation PI PSI PI PSI
DRENA
rate, L/min T G T G
JE
11 12
To product pool DRENA

tank JE
g/L, L, % yield

Table 3.4-1 Example Process Parameter Table for a Tangential Flow Filtration Step
Process Variable Atributos
Probado Razón fundamental

Proceso Variable Designación Atributo de Producto o
Punto de Ajuste Acceptable Rango esperado
Parámetro Proceso
Range
General
Área de la membrana 2 m2
Molecular Wt Cut-Off 30 kDa
Membrane Polymer Polysulfone
Pre-Use Cleaning & Flushing
Solución de limpieza: Concentración 0.4 to 0.6 N NaOH Non-Key Bajo riesgo de impacto del producto o proceso
Es necesaria la recirculación adecuada para asegurar una limpieza

Tasa de recirculación 10 L/min 8 to 12 L/min Non-Key adecuada, pero los resultados aceptables se alcanzan en un amplio
rango.
Bajo riesgo de producto o proceso de impacto en un amplio
Presión transmembrana (TMP) 10 PSI 5 to 15 PSI Non-Key
intervalo.
Puede afectar a la limpieza de la eficacia si ahora fuera de
alcance. Controles de procedimiento en lugar de tal manera
Temperatura 30 °C 25 to 35 °C Non-Key
que el riesgo de quedarse fuera de la gama es poco probable.
Amplia gama. Directamente controlada para evitar correr fuera del

Tiempo 60 min 60 to 90 min Non-Key
rango validado.
WFI Volumen de descarga 20 L/m2 20 L/m2 Non-Key Amplia gama. Directamente controlada.
Pre-Uso Calificación
Si la presión de prueba es incorrecta, el resultado de la
Presión Prueba de integridad 15 PSIG 15 – 18 PSIG Critical
prueba es inválido.
Flujo de Agua TMP 10 PSIG 8 – 12 PSIG Non-Key El flujo de agua puede ser corregido para la presión real.
la temperatura real El flujo de agua puede ser corregido
Temperatura del flujo de Agua 20 °C 18 to 22 °C Non-Key
La verificación de la integridad del filtro es crucial para garantizar la

Especificaciones de efectividad del proceso. Las pruebas de integridad del filtro es una salida de
Integridad del filtro Pasa Critical
fabricación la precalificación, pero una entrada para procesar la corriente de
alimentación.

Proceso Variable Probado Razón fundamental
Punto de Ajuste Acceptable Designación Atributo de Producto o
Rango esperado
Parámetro Proceso
Range
System Priming
Todas las especificaciones de amortiguamiento proceso clasificadas
como críticas a pesar de los controles de procedimiento están en su
lugar para evitar la liberación de buffers no conformes a la
Buffer conductividad & pH Criterios de soluciones de aceptación Critical
producción. Los tampones fuera de los rangos establecidos pueden
afectar la calidad del producto durante el proceso.
Improbable que afectará producto o proceso. Directamente

Buffer volume 35 L 25 to 50 L Non-Key
controlable.
Rango de Recirculación 8 L/min 4 to 12 L/min Non-Key
controlable.
Presión transmembrana (TMP) 12 PSI 10 to 15 PSI Non-Key
controlable.
controlable.
Proceso - Concentración inicial Paso
Concentraciones y volúmenes (peso total) de productos iniciales pueden
ser crítica debido a la relación con las limitaciones de volumen del
Inicial del producto total masivo 1225 g 900 to 1600 g Critical
sistema y la capacidad de llegar a DF y objetivos de concentración final.
En algunas circunstancias, las concentraciones y volúmenes (masa

total) pueden ser críticos de productos iniciales - pueden estar
relacionados con las limitaciones de volumen del sistema y la
Inicial Producto Volumen 75 L 50 to 100 L Key capacidad de llegar a DF y objetivos de concentración final. En otras
situaciones, el volumen inicial puede ser clave (afectar el tiempo y el
rendimiento o proceso).

Proceso Variable Proven Razón fundamental
Punto de Ajuste Acceptable Designación Atributo de Producto o
Rango esperado
Parámetro Proceso
Range
Velocidad de flujo Cross puede impactar flujo; Sin embargo, el tiempo de
procesamiento sólo se ve afectada a menos que la tasa es demasiado baja
(lo que provoca la polarización de membrana significativa de proteínas)
tasa de recirculación 8 L/min 6 to 10 L/min Key
Depende del impacto de TMP en flujo. En muchos casos, este parámetro
puede ser categorizado como "clave".
Menor impacto sobre el flujo a no ser operado demasiado alta o baja

(fuera de PAR). A valores bajos TMP puede tener un impacto
Presión transmembrana (TMP) 12 PSI 10 to 15 PSI Key
significativo sobre el flujo.
Temperatura 20 °C 15 to 25 °C Non-Key Menor impacto sobre el flujo (aproximadamente 2% por grado)
Salida de condiciones de proceso, incluyendo TMP, velocidad de recirculación, la Rendimiento

Proceso de flujo (media) concentración del producto. Se puede utilizar para realizar un seguimiento de la Proceso Atributo 20 to 30 LMH
consistencia de lote a lote Proceso Atributo
Salida de la concentración inicial etapa / Entrada de diafiltración. Calidad crítico
Concentración Producto 30 to 40 g/L
Atributo
El volumen debe estar en el rango validado para un adecuado control de volumen en el
sistema durante el DF y dentro de las limitaciones de los equipos / tankage para el
Producto (retenido) Volumen 35 L 30 to 40 L Critical volumen total de tampón DF necesario entregar requerida cambio volumétrico durante
la diafiltración.
Proceso - diafiltración Paso (volumen constante)

Tampón de diafiltración impacta directamente la formulación de la
Diafiltración Buffer pH y
Criterios de soluciones de aceptación Critical sustancia última de drogas a granel y en última instancia, de productos de
conductividad
drogas.
Velocidad de flujo Cross puede impactar flujo; sin embargo, el

tiempo de procesamiento se ve afectada si la tasa es demasiado baja
Tasa de recirculación 8 L/min 6 to 10 L/min Key
(fuera de PAR) provocando la polarización de membrana significativa
de proteínas.
Menor impacto sobre el flujo a no ser operado excesivamente alta o
Presión transmembrana (TMP) 12 PSI 10 to 15 PSI Key baja. Operando fuera del PAR afectará el tiempo de proceso.

Punto de Ajuste Acceptable Designación Atributo de Producto
Rango esperado
Parámetro o Proceso
Range
Volumen del sistema Potencial de bajo-diafiltro si la variabilidad o incertidumbre en este

35 L 30 to 40 L Critical
Durante Diafiltración parámetro.
Alcance de intercambio de tampón depende del número de
Número de diavolúmenes 7 7 to 10 Critical
diavolúmenes.
Salida de condiciones de proceso, incluyendo TMP, velocidad de
El impacto directo
Proceso de flujo (media) recirculación, la concentración del producto. Se puede utilizar para 25 to 30 LMH
de la calidad del
realizar un seguimiento de la coherencia de lote a lote
producto
PH y Conductividad retenido al final del Calidad crítico

El impacto directo de la calidad del producto Unaespecificación
paso Attribute
Proceso - Concentración Final y Recuperación del producto
Chase Buffer pH y conductividad Per solution specification Critical El impacto directo de la calidad del producto
tasa de recirculación Más probable que afecte significativamente el flujo de productos en

8 L/min 6 to 10 L/min Key
concentraciones más altas
Presión transmembrana (TMP) 10 PSI 5 to 15 PSI Key Impactos flujo
Efecto menor en el flujo. Asumir ningún efecto sobre la calidad
temperatura 20 °C 15 to 25 °C Non-Key
del producto durante gama bastante amplia.
Rendimiento de
Proceso de flujo (media) 15 to 20 LMH
Procesos
Volumen de Chase Buffer Determined by in-process measurement Controles de procedimiento. Attribute
Debe estar en el rango de facilitar la próxima etapa del proceso.
Concentración del producto Si el paso final en la sustancia de fármaco fabricación, debe ser Atributo
Unaespecificación
después de Recuperación & Chase coherente con los requisitos para la formulación de fármaco. crítico
Calidad
Sistema de limpieza y almacenamiento
Directamente controlable y poco probable que afecte el producto o
solución limpiadora 0.4 to 0.6 N NaOH Non-Key
proceso
Es necesaria la recirculación adecuada para asegurar una limpieza
tasa de recirculación 10 L/min 8 to 12 L/min Non-Key
adecuada, pero rango es amplio.
Ningún impacto de efectividad de limpiar en un amplio rango.

presión transmembrana (TMP) 10 PSI 5 to 15 PSI Non-Key

Punto de Ajuste Designación Atributo de Producto o
Rango esperado
Acceptable
Parámetro Proceso
Range
Puede afectar a la limpieza de efectividad si ahora está
fuera de rango. Controles de procedimiento en lugar de
tal manera que el riesgo de quedarse fuera de la gama
es poco probable.
Amplio rango, controlado directamente para evitar
Tiempo 60 min 60 to 90 min Non-Key
correr fuera de la validado range.
Almacenamiento Solución Normalidad Directamente controlable. Improbable que afectará
0.09 to 0.10 N NaOH Non-Key
producto o proceso
3.5 Métodos Analíticos

Los análisis de las materias primas, las muestras en proceso, sustancia farmacéutica y de productos de drogas son aspectos importantes de la estrategia de
control (sección 3.8) y estudios de caracterización proceso. Los métodos de análisis utilizados para este tipo de estudios deben ser apropiados para el uso
previsto, científicamente sólida, fiable y reproducible. Estrategias para la calificación / validación de los métodos analíticos utilizados durante el desarrollo
se han publicado, y proporcionar métodos para la evaluación de las pruebas utilizadas en esta etapa del ciclo de vida (27). Orientación sobre las
expectativas de los métodos de análisis también se describe en la Guía de la FDA sobre el proceso de validación (3). La información sobre los métodos
analíticos utilizados durante los estudios de caracterización proceso debe ser incluido en el Plan de Caracterización de procesos, y documentado en los
informes de los estudios. Calificación de los métodos también se debe documentar. Desde los estudios de caracterización proceso se puede realizar en los
laboratorios de desarrollo, los instrumentos deben ser calibrados y mantenidos adecuadamente.
3.6 Evaluación de riesgos y de parámetros criticidad de designación

La evaluación de riesgos desempeña un papel importante en el desarrollo de una estrategia de control comercial. Las evaluaciones de riesgos son
realizados por equipos interdisciplinarios en varios puntos durante la etapa 1 del ciclo de vida, y cumplen una serie de propósitos. (Ver Sección 6.1 -
Aplicación de la Gestión de Riesgos) herramientas de evaluación de riesgos proporcionan un medio estructurado para documentar los datos y razones
asociadas con el resultado de la evaluación de riesgos, y se convierte en parte de la historia de desarrollo de procesos documentados.
Como se muestra en la Figura 3.0-1, la identificación inicial de los atributos críticos de calidad es seguida de una evaluación de riesgos de la calidad en la
etapa 1. La evaluación inicial de riesgos de calidad es una causa y el efecto tipo de análisis para identificar los parámetros de entrada de proceso, donde es
probable que tenga la variabilidad el mayor impacto a la calidad del producto o el desempeño del proceso. Esta evaluación se basa principalmente en el
conocimiento previo o el trabajo de desarrollo temprano, y el resultado de esta evaluación es la base de estudios de caracterización proceso que siguen.
Comprender el impacto de la variabilidad de parámetros de proceso y la aplicación de los controles adecuados es un elemento fundamental en el desarrollo
de la estrategia comercial de control. ICH Q8 (R2) define un proceso crítico Parámetro (CPP) como, "uno con variabilidad que tiene un impacto en un
CQA, y por lo tanto, debe ser monitorizado o controlado para asegurar que el proceso produce la calidad deseada (3)
Los parámetros del proceso se pueden clasificar además en función del impacto para el proceso.
En ciertas circunstancias, el rendimiento del proceso es controlado y monitoreado como un medio
adicional de garantizar un estado constante de control. Los parámetros del proceso que se ha
demostrado experimentalmente que el rendimiento del proceso de impacto se pueden clasificar
como parámetros de proceso clave (KPP). Kpps puede afectar atributos de rendimiento de proceso
(por ejemplo el título de anticuerpos en los procesos de cultivo de células o de rendimiento en la
depuración de aguas abajo), pero no afectar atributos críticos de calidad del producto (15). En
algunos procesos, identificando y controlando adecuadamente kpps es útil ya que las medidas de
rendimiento de proceso pueden ser un medio importante para demostrar la coherencia intra-lote.
Más allá de la definición generalmente reconocida de un parámetro de proceso crítico de ICH Q8

(R2), sin embargo, las designaciones de los parámetros de proceso se no estandarizados y enfoques
pueden variar. Por esta razón, las definiciones de las designaciones de los parámetros deben estar
claramente documentadas y comprendidas dentro de la organización. Las definiciones deben ser
coherentes a lo largo del ciclo de vida de la validación del proceso.
Figura 3.6-1 ofrece un ejemplo de un árbol de decisión desarrollado para orientar la asignación de
las denominaciones de los parámetros en relación con las evaluaciones de riesgos de calidad. El
árbol de decisiones facilita la categorización de los parámetros del proceso como clave
fundamental, o no-clave (ver definiciones). Decisión de la fabricación de herramientas pueden
facilitar un entendimiento común entre los participantes, y tienen la ventaja aumenta la coherencia
en el proceso de toma de decisiones, así como la documentación consistente de razones, como
parte del proceso de evaluación de riesgos.
El árbol de decisiones puede ser utilizado para la evaluación de riesgos, tanto antes como después
de los datos de apoyo de procesos estudios caracterizaciones están disponibles.
• Parámetro o Atributo: Proceso variables pueden ser salidas de una operación de la unidad e insumos a
otro. Para una operación de unidad dada, cada variable se establece inicialmente como un parámetro o un
atributo sobre la base de la controlabilidad directa
Si — Directamente parámetros de entrada de proceso controlable pueden contribuir teóricamente para
procesar variabilidad.
No — Salidas de procesos que no son directamente controlables son atributos que son monitoreados y puede ser
indicativo de desempeño de los procesos o la calidad del producto
• Parámetros de Proceso: Impacto potencial a los atributos críticos de calidad.

Si — Si se sospecha de impacto, o si los datos muestran que la variabilidad en un parámetro podría
impactar un CQA, el parámetro se designa como un CPP. Aunque un parámetro puede ser clasificada
inicialmente como un CPP, los datos de estudios llevados a cabo durante la caracterización de robustez
proceso pueden mostrar que CQAs no se ven afectados pesar de las variaciones exageradas en el
parámetro. En estos casos, la segunda evaluación del riesgo sirve para cambiar la evaluación a la no-CPP.
No — Parámetro es un no-CPP y se evalúa más

• Non-CPP: Potencial de afectar el rendimiento del proceso o la consistencia si se ejecuta fuera del rango definido.
Si — Un parámetro designado KPP
No — Parámetro tiene poco impacto en el proceso en un amplio rango. Parámetro se designa un no-KPP.

Figure 3.6-1 Árbol de decisiones para designar Parámetro criticidad
Si
control
Entrada de Proceso Salida de Proceso
variable de Proceso Se puede
Parámetro Proceso NO Proceso Rendimiento atributo o
controlar la Calidad del producto Atributo
variable?
Impacto de Calidad Producto

Impacto potencial de Prod
YE N
S O
Potencial CPP Non-CPP
N
O
Evaluación De Riesgos Riesgo de Evaluación De Riesgos

Calidad del producto Riesgo Rendimiento de Procesos
Estrategia de Control de Procesos y Estrategia de Control de Procesos y
Riesgos de Impacto de Calidad Riesgos de Impacto para procesar
crítico Atributos Gravedad Gravedad Rendimiento
detectabilidad verosimilitud detectabilidad verosimilitud
YE N
S O
YE
S
CPP KPP Non-KPP

Potencial de impacto en el Bajo riesgo de impacto
Potencial de impactar
rendimiento de proceso o en el rendimiento del
Atributo Calidad crítico
Consistencia producto o los atributos
de calidad de proceso

3.7 Caracterización del proceso
Caracterización de proceso es un conjunto de estudios documentados que parámetros operativos son
variados deliberadamente para determinar su efecto sobre los atributos de calidad del producto y
rendimiento del proceso. El enfoque utiliza el conocimiento y la información de las evaluaciones de
riesgos para determinar un conjunto de estudios de caracterización proceso para examinar los rangos e
interacciones propuestos para los parámetros del proceso. La información resultante se utiliza para
definir los rangos de PPQ y criterios de aceptación. También se puede utilizar para establecer los rangos
de parámetros finales y puede ser utilizado para desarrollar un espacio de diseño si se utiliza un enfoque
mejorado, es decir, la incorporación de tecnologías avanzadas de control analítico y / o de fabricación,
para procesar el desarrollo. Los experimentos pueden ser diseñados para examinar los rangos propuestos
y explorar las más amplias que las que normalmente se utilizan en la operación. Un elemento de
caracterización proceso puede incluir multivariados diseñado experimentos para definir proceso de
espacio de diseño. Si bien los enfoques univariado son apropiadas para algunas variables para establecer
un rango aceptable demostrado (PAR), los estudios multivariados representan las interacciones entre los
parámetros del proceso / atributos materiales (1).
Desde estudios diseñados para caracterizar el proceso y el establecimiento de rangos aceptables para los
parámetros del proceso se realizan generalmente a escala de laboratorio. La capacidad de los estudios a
escala de laboratorio para predecir el rendimiento del proceso es deseable. Cuando se utiliza un modelo a
escala de laboratorio en el desarrollo, la adecuación del modelo debe ser verificada y justificada. Cuando
hay diferencias entre el rendimiento real y esperado, modelos de laboratorio y predicciones del modelo
debe ser modificado de manera apropiada. En que las conclusiones extraídas de los estudios se aplican
directamente en el proceso a escala comercial, la cualificación de los modelos a escala de laboratorio es
esencial. Calificación de las escaladas - modelos abajo debe confirmar que se realizan de una manera que
sea representativo del proceso a gran escala. Esto se muestra mediante la comparación de los parámetros
de funcionamiento y las entradas y salidas, incluyendo atributos de calidad del producto.
Escala - modelos abajo para etapas de cromatografía de productos de proteína pueden ser calificados por la
realización de múltiples carreras con parámetros de entrada en los puntos de ajuste y la comparación de los
resultados a la operación de la unidad a gran escala. Los parámetros evaluados deben incluir los que afectan a la
consistencia del proceso, tales como el rendimiento de paso, perfil de elución, volumen de elución, y / o tiempo
de retención. Estos luego se deben combinar con aquellos que representan la calidad del producto, como la pureza
pool y los niveles de impurezas de células relacionadas relacionadas con los procesos y de acogida.
Modelos a escala piloto de pequeñas moléculas que son representativos del proceso de fabricación
comercial podrán ser utilizados para los datos de apoyo PPQ. En formas de dosificación oral sólidas y
líquidas, 10% del tamaño del lote comercial y / o 100.000 unidades se han considerado una escala
representativa (1). Los efectos de escala en marcha de determinados procesos, como la mezcla de
sustancias libremente solubles, compresión de la tableta, o llenado de líquido pueden ser bien conocidos.
Los tamaños de lote en 10% de tamaño mayor o de ejecución tiempos de 100.000 unidades de
dosificación proporcionan una duración suficiente para determinar un grado de control y proceso de
caracterización, mientras que el descubrimiento de grandes problemas preliminares. A gran escala de
confirmación / evaluación puede llevarse a cabo cuando se utilizan los estudios a pequeña escala para
apoyar PPQ.
Para los estudios de escala hacia abajo, las materias primas, los atributos de componentes, equipos y parámetros
de proceso deben ser comparables e indicativa del proceso previsto para el producto comercial.
3.8 Plan de Pruebas de Caracterización Producto

Algunas características del producto no pueden ser probados como parte del panel de ensayo de liberación de
rutina. Ejemplos de tales características del producto incluyen los niveles de ADN residual para productos de
la biotecnología (cuando el aclaramiento de ADN se ha establecido en un nivel que supera claramente los
requisitos de seguridad) o la porosidad del producto final para los productos de dosis orales sólidas (cuando
se lleva a cabo pruebas de disolución). Además de liberar especificaciones, Escenario 1 entregables deben
incluir otras

pruebas en el DS, DP, o intermedios críticos que se necesitan con el fin de reclamar una
comprensión global del producto y proceso.
3.9 Estrategia de Control

El establecimiento de una estrategia eficaz y apropiado de control de procesos es una de las salidas más
importante viene de desarrollo farmacéutico en la Etapa 1. Una estrategia de control apropiado se basa en
el conocimiento y la experiencia adquirida en la etapa 1 y su eficacia dictará la medida en que un proceso
de fabricación se mantiene en un estado de control. Como con los otros aspectos de la etapa, 1 expuesto
anteriormente, el desarrollo de una estrategia eficaz de control de proceso es un proceso iterativo. Se
inicia, temprano en el desarrollo y evoluciona como proceso y producto incremento del conocimiento.
Una estrategia de control robusto abarca todos los elementos de operaciones unitarias individuales en el
proceso. Todos los atributos de calidad del producto y los parámetros del proceso, independientemente de
si se clasifican como crítica, se incluyen en una estrategia de control del proceso completo que incluye
los siguientes elementos:
Controles de la materia prima

La capacidad de gestionar la calidad de los insumos (materias primas y componentes) para asegurar
una salida constante es un aspecto esencial de una estrategia de control de procesos. Las entradas
deben ser clasificados en función de su riesgo potencial para la introducción de variabilidad o
contaminantes en el producto y / o proceso. La variabilidad del producto puede incluir cambios en
CQAs, mientras que la variabilidad del proceso puede incluir inconsistencias en el rendimiento, la
cinética de reacción, capacidad de filtración, u otro no referida a productos, efectos relacionados con
la calidad. Para muchas materias primas utilizadas en el proceso de fabricación, la selección de
grados apropiados (basado en la pureza, características químicas y físicas, y / o especificaciones
microbianos, tales como endotoxinas) puede ser un nivel adecuado de control. Para las materias primas
de mayor riesgo, la comprensión de la contribución al producto y la variabilidad del proceso puede ser
esencial para el establecimiento de especificaciones para esos materiales. Una vez que se entienden las
relaciones, medidas de reducción del riesgo adecuadas se pueden hacer parte de la estrategia de control
(véase la Sección 6.1.4).
En proceso y lanzamiento especificaciones

En proceso y las especificaciones del producto pueden estar relacionados con la seguridad del producto y
la eficacia o pueden asegurar la consistencia del producto. Confirmado el fracaso de cumplir un pliego de
condiciones (en proceso o producto) descalifica el material de uso clínico o comercial. Orientación sobre
la configuración de especificaciones se proporciona en los documentos de orientación ICH Q6a y Q6b.
Controles en proceso
Controles en proceso (IPCs) son entradas al proceso y se realizan controles durante la producción para
controlar y, si procede, ajustar el proceso o para asegurar que el producto o productos intermedios se
ajusta a las especificaciones u otro define criterios de calidad.
Parámetros de Desempeño
Parámetros de rendimiento (por ejemplo, tableta / cápsula desintegración; recolección o un pico de
crecimiento celular densidades / viabilidad) son salidas de procesos que no pueden ser controlados
directamente, sino que son indicadores de que el proceso se ha realizado según lo previsto.
Proceso de puntos de ajuste de parámetros y rangos
El conocimiento de los efectos de la variabilidad del proceso de parámetros en la salida de cada
operación de la unidad y en el producto final se desarrolla durante el desarrollo del proceso y
caracterización de procesos (Sección 3.7). Esta información, junto con la capacidad de los equipos de
proceso (Sección 4.1), se utiliza para establecer los puntos de ajuste de parámetros y rangos (incluyendo
rangos de alarmas y desviaciones). También puede usarse para evaluar la gravedad de las desviaciones

de proceso causadas por excursiones de parámetros. Rangos de parámetros pueden ser designados como
rangos normales de operación (NOR), o donde demostrado con datos de apoyo, como los rangos
aceptables probadas (PAR).
Monitoreo de Proceso (Revisión de datos, muestreo, pruebas)

Control de procesos incluye los datos de medición (por ejemplo, los caudales, temperaturas,
volúmenes, pH), en los planes de muestreo de procesos y ensayos analíticos apropiados.
Recopilación y análisis de datos comienza en la etapa 1 y son parte integral de la Etapa 2,
calificación de desempeño del proceso. El esfuerzo de recopilación de datos con el tiempo se
convierte en el programa de monitoreo continuo proceso descrito para la Etapa 3, Proceso
Continuación Verificación (ver Sección 5.0, "Verificación proceso continuó, Etapa 3").
Procesamiento y tiempos de espera
Mantenga las condiciones y los horarios son una parte esencial de la estrategia de control de
procesos para todos los intermediarios del proceso (o materiales en proceso), sustancias de drogas,
productos de drogas a granel, y soluciones preparadas. Los estudios deben ser realizados para
apoyar a estos límites. Plazos para las etapas de procesamiento también deben ser parte de la
estrategia de control.
Tecnología Analítica de Procesos (PAT)
Tecnología Analítica de Procesos (PAT) es un enfoque para implementar la Estrategia de control
(28). El uso de PAT, CQAs son monitoreados en tiempo real (utilizando en línea o en línea de
análisis), y los resultados se utilizan para ajustar CPP durante la producción para disminuir la
variabilidad del producto (CQAs) o lograr CQAs consistentes en rangos deseados con baja
variabilidad
PAT utiliza conocimiento del producto y proceso, así como las tecnologías de automatización de equipos e
instrumentación analítica. La aplicación exitosa de PAT requiere un proceso bien caracterizado (Sección 3.7)
en la que la relación entre el CPP y CQAs se analizaron utilizando modelos matemáticos, como el análisis
multivariado. La aplicación de este conocimiento a la Estrategia de Control (sección 3.9) también afecta el
diseño y la calificación de los sistemas de instrumentación y control en el proceso de fabricación.
Para apoyar la aplicación del PAT, Etapa 1 entregables deben describir el plan de seguimiento CQA y el
algoritmo para ajustar CPP basado en la respuesta del proceso. Calificación de los equipos, sistema de
medición, y el proceso (etapa 2) deben demostrar la capacidad para ajustar CPP de acuerdo con la algoritmo
establecido y confirman que estos ajustes como resultado aceptable y predecible salidas capaces. Por lo tanto,
los métodos de control basados en PAT deben ser calificados (29).
3.10 Experiencia Clínica de Fabricación - Registros lote

y los datos de producción
Durante la fase 1, los lotes clínicos se utilizan en los ensayos clínicos para apoyar la aprobación
del producto. Los datos pueden ser utilizados junto con los datos formales de caracterización
proceso para apoyar el establecimiento de los parámetros del proceso de fabricación y la
estrategia de control de procesos. Estos datos también comprenden el principio de la
supervisión de proceso que continuará después de PPQ. Los primeros datos por lotes no
incluyen todos los controles implementados en el proceso comercial final, pero la información
sigue siendo valioso para evaluar el desempeño de los procesos. Si se utiliza para apoyar los
rangos y límites, los datos del lote clínicos deben ser incluidas en el informe de diseño del
proceso final que justifique el proceso y la estrategia de control. Los registros de los lotes
finales deben ser generados al final de la Etapa 1. Se apoyarán el proceso comercial finalizado y
servir como paso previo a la Etapa 2.

En algunos casos, puede ser apropiado utilizar datos de los lotes clinicos para apoyar la Etapa
de PPQ 2. La justificación de este enfoque debe ser documentado y se incluye en el proceso del
Plan Maestro de Validación.
3.11 Informe del proceso de diseño

El informe de diseño del proceso es también una salida de la Etapa 1. Como un documento vivo
que se describe en detalle el proceso comercial destinado, puede tener varios títulos en los
procedimientos internos. Datos de la Etapa 1 del estudio se utilizaron para apoyar este
documento y para justificar los rangos, y la estrategia de control de procesos. Los datos
adicionales y el conocimiento del proceso se obtienen reunieron como los cambios en el
proceso de fabricación, y se incorporan durante las Etapas 2 y 3. El informe de diseño del
proceso, este documento debe ser actualizado para incluir esta nueva información. Este
documento integral incluye:
• Referencia a CQAs y apoyar las evaluaciones de riesgos
• Diagramas de flujo de procesos
• Mesas Descripción del proceso
• Entradas (controles durante el proceso)
• Salidas (en proceso pruebas y límites, las especificaciones en proceso)
• Los parámetros del proceso y rangos
• Clasificación de los parámetros de riesgo de impacto para CQAs y rendimiento de los procesos
• Espacio de Diseño, en su caso
• Justificación y datos que apoyan todos los rangos de parámetros (por ejemplo, datos de caracterización,
estudios de desarrollo, historia clínica de fabricación).
3.12 Plan Maestro de Validación de Procesos

Un plan maestro de validación del proceso puede iniciarse durante la Etapa 1 para prepararse
para actividades de la etapa 2. Se debe describir la estrategia de validación y razón de ser, y por
lo general incluye:
• Plan de caracterización de procesos
• Descripción del proceso de fabricación y la estrategia de control
• Funciones y responsabilidades
• PQ o PPQ plan:
• Estrategia de PPQ (por ejemplo, operaciones unitarias individuales o una combinación de operaciones de
la unidad, entre paréntesis, los enfoques de la familia, o matriz) y una lista de protocolos individuales;
estudios auxiliares aplicables, (por ejemplo, mezcla, preparación de medios, en - proceso de tiempo en la
piscina espera, tiempo de vida de resina)
• Lista de los equipos e instalaciones que se utilizarán
• Lista de los métodos analíticos y su estado
• Plan de muestreo
• Lista de los protocolos que se ejecutará en el marco del plan
• Calendario propuesto y el calendario de entregas
• Procedimientos para la manipulación de las desviaciones y revisiones
• Plan de Verificación Proceso continuo
3.13 Etapa 1 Fabricación y Consideraciones de Tecnología
La capacidad de los equipos de producción y procedimientos tiene una influencia significativa en
la capacidad de mantener los parámetros del proceso dentro de los límites preestablecidos. La
capacidad de medición y control de los equipos de proceso es uno de los temas de la etapa 2,
Proceso de

Calificación, y se puede encontrar en la Sección 4.1 ejercicios de calificación Equipo debe
confirmar la idoneidad del equipo para su uso previsto.
Compatibilidad del proceso de arroyos con los equipos y materiales que el contacto (por
ejemplo, las membranas poliméricas, elastómeros, bolsas desechables y otras piezas de
plástico) es necesario para garantiza la seguridad del producto y eficacia. Materiales en
contacto con productos, así como extraíbles y lixiviables deben ser evaluados para la
compatibilidad. Este trabajo debe comenzar en la etapa 1, puede incluir los estudios que
requieren largos plazos de entrega, y debe ser completado en conjunto con la Etapa 2.
Compatibilidad de la corrientes de proceso con las superficies del equipo es una medida de su
reactividad, absorción, y la estabilidad cuando está en contacto durante la fabricación.
Compatibility tests deben demostrar que las propiedades del material de las superficies de los
equipos no se alteran por el contacto con las soluciones u otros materiales relacionados con el
producto. Además, los materiales de contacto no deben alterar las soluciones de proceso o
materiales (ya sea por adsorción de los componentes del producto o lixiviación excesiva que
podría adulterar el producto).
Extraíbles son componentes de un material (por ejemplo, una superficie de contacto con el
producto que se utiliza en la fabricación de drogas o almacenamiento) que se recuperó
mediante el uso de una fuerza exagerada (disolvente, tiempo, temperatura). Lixiviados son
componentes materiales de contacto de los equipos o de almacenamiento proceso de
contenedores que migran en el producto en condiciones normales de uso.
La identidad y la cantidad de lixiviados de los componentes poliméricos húmedas (recipientes de

plástico, filtros, materiales de embalaje primario, juntas y juntas tóricas) utilizados en la
fabricación de drogas, almacenamiento y envasado deben ser documentados para asegurar que el
producto no está adulterado. Una combinación de revisiones de la literatura, las evaluaciones de
riesgos y estudios de laboratorio se puede utilizar para tratar lixiviados. Diversos enfoques para
determinar la extensión de las pruebas y la identificación de las especies lixiviables, y el
establecimiento de niveles aceptables, se han publicado.
• "Límites de seguridad y mejores prácticas para extraíbles y lixiviables en medicamentos por vía oral inhalada y
Nasal" (30)
• "Evaluación de extraíbles de las superficies de contacto del producto " (31)
• "Aplicación de la Calidad por Diseño (QbD) Principios para la Evaluación extraíbles / lixiviados: El
establecimiento de un espacio de diseño para esterilización final acuoso Drogas productos almacenados en un
sistema de envasado de plástico" (32)
• "lixiviables Evaluación de Sustancias de medicamentos a granel" (33)

4.0 Calificación de proceso (Etapa 2)
Proceso de Calificación (Etapa 2) Calificación de proceso (PQ) durante la Etapa 2 demuestra que
el proceso funciona según lo previsto y los rendimientos de producto comercial reproducible. Debe
ser completado antes de la liberación de los lotes de productos comerciales, y abarca los siguientes
elementos:
1. Diseño y calificación de las instalaciones, el equipo y los servicios públicos (esto debe ser
completado antes de la calificación del proceso)
2. Proceso de Calificación de rendimiento (PPQ), lo que demuestra el control de la variabilidad y la
capacidad de producir producto que cumple con los atributos de calidad predeterminados
4.1 Estrategias para el Diseño de Sistemas y Calificación

Instalaciones, equipos, servicios públicos, y los instrumentos (denominados colectivamente
como sistemas) utilizados en el proceso de fabricación deben ser adecuados y capaces para su
uso proceso previsto, y su rendimiento durante la operación deben ser confiables. Los sistemas
que afectan a la calidad del producto deben ser calificados Para reducir el rendimiento de los
equipos como una variable de proceso. La revisión y calificación de estos sistemas deben
realizarse de acuerdo con un plan de proyecto predefinido. Sistema de calificación debe
preceder actividades Etapa 2 PPQ. Deben completarse los estudios de cualificación, revisados y
aprobados, con todas las desviaciones dirigirse, antes del inicio de los estudios de PPQ.
La siguiente sección proporciona consideraciones para la preparación y realización de

Requisitos de diseño proceso de transferencia y la
cualificación del sistema. Másinformación
información sobre
de CPP de los enfoques
la Etapa dedela planificación y la realización
1 Diseño
de cualificación del sistema Proccesos
se puede encontrar en varias fuentes (26,34,35). Figura 4.1-1
presenta una secuencia típica de actividades que apoyan el esfuerzo de cualificación del sistema
Figura 4.1-1 Calificación secuencia típica del sistema
Realizar el diseño de calificación / revisar para confirmar el
Ingeniería diseñ diseño del sistema está alineado con los requerimientos del
proceso Realizar riesgo del sistema
o o la evaluación de impacto para
determinar qué sistemas y
componentes del sistema son
Realizar pruebas de aceptación en fábrica y sitio de pruebas de Criticos a la calidad del
Construcción, producto
aceptación para confirmar sistema cumple con las
Instalació Fabricación e
especificaciones de diseño
n Instalación
Realizar estudios Puesta en marcha Ingeniería y Confirmar

Puesta En Marcha Puesta en sistemas están en condiciones de funcionamiento confiable Desarrollar Protocolo de
marcha Calificación, incluyendo
funciones de prueba y
criterios de aceptación, sobre
la base de procesos requisitos
Evaluar la información obtenida durante la puesta en marcha y capacidades del sistema
Sistema de pruebas para determinar lo que se puede aprovechar durante la
Clasificación / calificación
Verificación
Realizar estudios de cualificación del sistema para asegurar que

los sistemas son capaces de satisfacer los requisitos del proceso
ón y sistema de liberación de Calificación de

Evaluar los resultados de calificaci
Desempeño de Procesos

4.1.1 Ingeniería y Diseño
Fondo, equipos, y los servicios públicos deben ser diseñados para satisfacer los requerimientos del
proceso. El diseño de la instalación y puesta en marcha de los equipos y servicios públicos debe
asegurar la capacidad de funcionamiento como se requiere para la fabricación de rutina. Estas
actividades y todas las tareas relacionadas con la puesta en marcha, deben llevarse a cabo de acuerdo
con las Buenas Prácticas de Ingeniería (GEP), y se registran de acuerdo con las Buenas Prácticas de
documentación de (PIB), con la supervisión de la Unidad de Calidad. Enfoques basados en el riesgo
pueden ser usados para asegurar los controles y verificaciones adecuadas.
El diseño del sistema debe basarse en los parámetros del proceso, las estrategias de control y los
requisitos de rendimiento desarrollados o identificados durante la Etapa 1 Diseño de Procesos. Esta
información es transferida a los requisitos de ingeniería que diseñan para los sistemas de
instalaciones y fabricación. Diseño calificación implica una revisión del diseño del sistema para
asegurar que esté alineado con la estrategia de control del proceso y los requisitos de rendimiento.
En situaciones en las que el proceso está siendo trasladado a un centro establecido con equipos
calificados, se debe realizar una evaluación de riesgos para identificar los vacíos de control del equipo.
Estos pueden abordarse mediante modificaciones del equipo (que puede requerir recalificación) o a
través de controles operacionales.
4.1.1.1 Evaluación De Riesgos

Las evaluaciones de riesgos determinar qué sistemas y componentes del sistema tienen un impacto
en la creación y el mantenimiento de los parámetros y condiciones que afectan a la calidad del
producto de proceso. Esta información ayuda a desarrollar planes de cualificación del sistema,
protocolos, funciones de prueba y criterios de aceptación. Los pasos del proceso y los sistemas que
afectan a la calidad del producto, el modo de los efectos, y la correlación entre el rendimiento del
sistema y el control de las variables de proceso deben ser entendidos. Para más información sobre
las evaluaciones de riesgos, consulte la Sección 6.1
4.1.2 Instalación
Al finalizar, las pruebas del sistema y la inspección se deben utilizar para verificar que los sistemas
se han fabricado, construido y instalado en ingeniería, y las especificaciones del proceso. La
información de esta verificación debe ser precisa, fiable y útil. Si es así, entonces la información de
estas actividades puede ser aprovechado o utilizado para apoyar las pruebas de calificación.
La puesta en marcha y puesta en marcha de estos sistemas deben confirmar que se encuentren en
buen estado de funcionamiento y operar como está diseñado. Los estudios de ingeniería pueden
proporcionar confianza en que los sistemas funcionarán en condiciones de proceso. Los ajustes a los
sistemas para lograr el nivel específico de rendimiento y pueden ser necesarios operación. La
información sobre las modificaciones o ajustes debe ser documentado y se transfiere al equipo de la
preparación de los planes y protocolos de calificación.
4.1.3 Plan de de Calificación

El plan de calificación se puede desarrollar en cualquier momento una vez que los requisitos del
proceso y correlación de los sistemas de proceso se entiende. El desarrollo temprano de los planes de
calificación puede proporcionar valiosa orientación poder el diseño, instalación, puesta en marcha y
los esfuerzos. Sin embargo, para capturar los cambios que resultan de arranque y puesta en marcha,
puede ser prudente para completar los planes de capacitación y protocolos después de toda la
información de la puesta en marcha se ha transferido. Este enfoque también permite una mejor
comprensión del tipo y cantidad de información que se puede aprovechar de las actividades de
precalificación. Este enfoque significa que Escenario 2 actividades pueden estar en marcha durante y
antes de la finalización de todas las actividades de la etapa 1.

Tabla 4.1.3-1 presenta ejemplos de algunos de la información que se puede utilizar para ayudar
a desarrollar funciones de prueba y criterios de aceptación
Table 4.1.3-1 Información de Calificación
Information Purpose
Capacidad de control Evaluación para cada parámetro controlado indicando anchos de banda de
control bajo condiciones de prueba que son relevantes para el proceso que se
está calificado. Análisis realizado en conjunto con los requisitos de control de
procesos y puede afectar las designaciones de los parámetros de proceso
Capacidad La gama de capacidades de funcionamiento para cada operación unitaria o
escalón, lo que demuestra consistencia de un proceso propuesto.
Capacidad de detección La evaluación de los instrumentos de vigilancia y puntos de muestreo que
muestran la precisión de las salidas de instrumentos y limitaciones de
muestreo. (Para ser utilizado en la realización de la evaluación de riesgos y el
establecimiento de la estrategia de seguimiento para el proceso.)
Las alarmas y los Bloqueos Compruebe la coherencia con los requisitos del proceso y problemas de seguridad.
Proceso Corriente / Listado de todos los materiales de contacto de todos los equipos utilizados para
productos contacto de procesar productos o materiales añadidos a la corriente de producto. Se utiliza
Materiales para la evaluación de la compatibilidad y lixiviados / extraíbles análisis.
Programas de Mantenimiento La documentación de servicio de los equipos necesarios y la calibración de
y Calibración todos los instrumentos.
4.1.3.1 Criteria Funciones de prueba y Criterios De Aceptación

Pruebas de calificación del sistema o estudios deben basarse en los conocimientos adquiridos en las
actividades anteriores, incluida la Etapa 1 Diseño de procesos y estudios de ingeniería. Funciones de prueba
deben basarse en buenos principios científicos y de ingeniería diseñados para demostrar y asegurar que se
cumplan los parámetros de funcionamiento previstas en todo el proceso de fabricación de una manera
consistente y predecible. Los criterios de aceptación deben basarse en fundamentos científicos sólidos; los
criterios deben ser útiles, alcanzables, y en su caso, cuantificable.
Si suficiente comprensión proceso no está disponible, o el efecto de ampliación no se conoce, el conocimiento

existente se puede utilizar durante el diseño y puesta en marcha para definir los requisitos del usuario
Procedimientos o instrucciones de funcionamiento y mantenimiento del sistema formal deben estar en su lugar
antes de la ejecución de las funciones de prueba. Los operadores y los estudios que llevan a cabo deben ser
entrenados en el funcionamiento de los sistemas y la realización de las pruebas. Estos deben realizarse bajo
condiciones GMP y documentados de acuerdo a GDPs. Todos los instrumentos de medición y de prueba deben
ser calibrados y trazabilidad capaz de apropiarse de las normas.
Las desviaciones en la ejecución de las pruebas de calificación deben ser documentadas, investigadas y abordadas.
Las conclusiones deben basarse en la idoneidad y la capacidad del sistema para satisfacer los requisitos del
proceso. Cuando sea necesario, los sistemas pueden ser modificados y estudios repetidos.
4.1.4 El mantenimiento de los sistemas en un Estado de control

Estudios de Calificación asegurar que los sistemas de fabricación, tal como fue diseñado y
operado, están en un estado de control. Para que el proceso siga siendo válido y controlado, los
sistemas deben ser mantenidos en un estado similar a la demostrada durante la calificación.

Valoración y evaluación del sistema periódico para determinar su estado de control es
importante. La evaluación debe incluir una revisión de la información que indica o apoya la
garantía de control. Esta información puede incluir, pero no se limitan a, artículos tales como:
• Registros de calibración • Las órdenes de trabajo
• Registros de mantenimiento preventivo y • Los resultados del monitoreo y tendencias
correctivo
• Registros de Equipo • Informes de no conformidad y las desviaciones
• Los registros de capacitación • Investigaciones de fallo
• Procedimientos Operativos Estándar • Estudios de Re-calificaciónWork orders
• Las solicitudes de cambio
La evaluación periódica de los sistemas puede conducir a actividades o pruebas relacionadas con la cualificación-
adicionales. Además de la evaluación periódica, las evaluaciones basadas en eventos y re-cualificación pueden
surgir de cambios en los procesos relacionados, fuera de la especificación de resultados y tendencias, y las
investigaciones. Las evaluaciones del sistema y los eventos que activen las evaluaciones por eventos se deben
registrarse en un procedimiento formal que también aborda el mecanismo para decidir cuándo justifica la re-
calificación, los criterios para hacerlo, y los responsables. Se recomienda que los expertos en la materia y la unidad
de calidad también deben participar en estas decisiones
4.2 Procesos de Calificación de Desempeño

Calificación de desempeño del proceso marca la transición desde el desarrollo y la fabricación
clínica para la producción comercial de rutina. Procesos de Calificación de Desempeño (PPQ)
demuestra la validez del diseño del proceso y la idoneidad de la estrategia de control de
procesos en la escala de fabricación comercial. PPQ ofrece la confianza de que los sistemas de
seguimiento, control y procedimientos de fabricación de rutina son capaces de detectar y
compensar las posibles fuentes de variabilidad del proceso durante el ciclo de vida del
producto.
El número de lotes "exitosos" ejecutados durante el estudio PPQ no debe ser visto como el
principal objetivo de una campaña de PPQ. Mientras carreras exitosas de lotes a escala
comercial pueden indicar aptitud operativa general y parecer el diseño de procesos, estos lotes
también deben considerarse como un medio para obtener información y datos necesarios para
demostrar que la estrategia de control de procesos es eficaz. El tipo y la cantidad de
información que deben basarse en la comprensión del proceso, el impacto de las variables de
proceso de la calidad del producto y la estrategia de control de proceso desarrollado durante la
Etapa 1 Diseño de Procesos. En su caso, otros conocimientos antes se deben utilizar también. El
número de lotes necesarios para adquirir dicha información y datos, puede estar basado en parte
en un plan de muestreo estadísticamente sano que soporte el nivel de confianza deseado.
También puede estar influenciada por el enfoque seleccionado para demostrar que la
variabilidad de lote a lote de CQAs es aceptable.
En esta sección se discutirá la estrategia de diseño para el PPQ, recomendó contenido para el
protocolo y el informe, y la transición a la etapa 3 del ciclo de vida de la validación del proceso.
4.2.1 PPQ preparación

La transición de la fase 1 a la fase 2 del ciclo de vida de la validación del proceso no es
estrictamente secuencial. La finalización de algunas actividades Etapa 1 puede solaparse con los
de la Etapa 2. Del mismo modo, algunas actividades Etapa 2 preparativa se iniciarán en paralelo
con los de posteriores actividades Etapa 1. Los componentes de las actividades de Etapa 1 PPQ
(como se discutió en la Sección 3.1) incluyen, entre otros: redacción del Plan Maestro de
Validación de Procesos; inicio de la calificación de las instalaciones, servicios públicos, y el
equipo; elaboración de protocolos para los estudios PPQ; capacitación del personal; o la
elaboración de un plan de CPV inicial. Aunque el inicio
de las actividades de PPQ no se depende de la finalización de todas las actividades Etapa 1, una
evaluación de la preparación debe llevarse a cabo para determinar el tiempo de la información y la
realización de actividades suficiente para soportar seguir adelante con la fabricación por lotes PPQ. La
evaluación de la preparación debe incluir entregas de Etapa 1 (como se indica anteriormente en la
Sección 3.1) y otros elementos:
Perfil de Calidad de destino del producto —Iniciada en al inicio de la Etapa 1, pero
actualizado para reflejar el conocimiento obtenido de la Etapa 1 antes de iniciar PPQ.
Calidad de Atributos crítico con evaluación de la criticidad — CQAs se identifican temprano

en la Etapa 1. Están confirmados para tener en cuenta para la caracterización adicional de análisis, los
datos clínicos y / o no clínicos y la información recopilada durante la Etapa 1. CPP que QCAS impacto
se revisan y actualizan en función de la detectabilidad y la ocurrencia (11,36).
DescripciónProcesodeFabricaciónComercial— Esta se inicia en la etapa 1 y actualizado para reflejar el

proceso comercial finalizado el apoyo de Etapa 1 estudios / datos. Estos incluyen elementos esbozados
en la Sección 3.4, y cualquier cambio que resultan de la calificación de las instalaciones, los servicios
públicos, y el equipo como se indica en Sección 4.1.
Métodos Analíticos — Apropiadamente validado o convenientemente métodos calificados deben

ser identificadas y su estado documentados. Los métodos para la liberación del producto y la estabilidad
deben ser validados totalmente de acuerdo con los requisitos de la ICH antes de iniciar las pruebas por
lotes PPQ. Pruebas adicionales más allá de las pruebas de liberación normal utilizado para apoyar PPQ
deben ser identificados y debidamente cualificado / validado antes de ser utilizado para probar lotes PPQ.
La justificación del estado para su uso en los estudios PPQ (calificada y / o validadas fecha) debe ser
totalmente documentado para cada método de análisis.
Registros de lotes comerciales aprobados — Se pueden hacer cambios a los registros de los
lotes durante la Etapa 1 debería mejorar, aclarar, u optimizar instrucciones de fabricación y / o para
reflejar los conocimientos adquiridos durante la caracterización del proceso. Lote registros que reflejan el
proceso comercial final para ser estudiados en PPQ debe ser aprobado antes de la ejecución por lotes
PPQ.
Reportar Proceso de Diseño— Este informe (como se describe en la Sección 3.11) es el

repositorio para el proceso de diseño de la justificación, e incluye la clasificación de riesgo de parámetros
y rangos para el proceso que se someterá a estudio PPQ. Los datos resumidos en este informe apoyarán la
selección de los elementos de los estudios PPQ y criterios de aceptación PPQ propuestas. El resumen de
desarrollo de procesos debe proporcionar el vínculo entre la descripción del proceso detallado, las
evaluaciones de riesgos, descripción de la estrategia de control, informes de caracterización, justificación
de la designación de los parámetros, y la historia clínica de fabricación. Es una buena práctica para que
esta información se finalizará antes del diseño del estudio PPQ ya que proporciona el apoyo científico
para justificar los criterios de aceptación PPQ.
Plan Maestro de Validación de Proceso (PVMP) — Redacción del plan maestro de validación
debe comenzar en la etapa 1 y se finalizar antes de la iniciación del estudio PPQ. Elementos del Plan
Maestro de Validación de procesos se describen en Sección 3.12.
Sistema de Calidad y Formación — El personal calificado y capacitado será parte integral de los
estudios de PPQ. Detalle, se recomienda la formación documentado específica a la PPQ para los grupos
funcionales que participan directamente en la ejecución del estudio. Para minimizar el riesgo de error
humano, el personal debe entender su papel en la ejecución del protocolo para minimizar el riesgo de
error humano. Aprobación Unidad de Calidad de las actividades PPQ debe completarse antes de iniciar el
estudio PPQ, y todos los estudios PPQ deben llevarse a cabo dentro del sistema de calidad.
Protocolos aprobados para Estudios PPQ — Los protocolos para cada estudio deben ser
aprobados y finalizados antes de la iniciación de los estudios de PPQ. Diseño y contenido de los
protocolos de calificación de desempeño proceso se discute en Sección 4.4.
4.3 Estrategia de Diseño para Calificación de Desempeño de Procesos (PPQ)
4.3.1 El uso de los conocimientos previos y Etapa 1 Los datos para justificar PPQ
En un enfoque de ciclo de vida para la validación del proceso, fuentes de datos e información
fuera de los lotes PPQ se pueden utilizar para apoyar un alto grado de confianza en un estado
permanente de control de procesos. El conocimiento previo es la que se ha obtenido de los
productos y procesos similares. Puede venir de la experiencia con una cartera de moléculas
similares, donde las estrategias de fabricación plataforma se han desarrollado utilizando las
instalaciones y equipos existentes (por ejemplo, los procesos de fabricación de plataforma para
los anticuerpos monoclonales), o de las operaciones de proceso y unidad similar. Aprovechando
el cuerpo de datos de productos y procesos similares puede proporcionar un nivel adicional de
confianza en el control del proceso de un producto y proceso que utiliza una similar estrategia
de control y operaciones unitarias.
Por el contrario, primero de su categoría moléculas y / o productos fabricados en las nuevas

instalaciones / equipos no tendrán una profundidad similar de conocimientos y datos previos al
desarrollo previo. En estos casos, un mayor énfasis en la recopilación de datos en la etapa 1 se
puede aplicar para apoyar PPQ disposición. Para recopilar datos suficientes para demostrar un
nivel aceptable de confianza en el proceso de fabricación comercial cuando se dispone de datos
poco conocimiento o etapa previa 1, el alcance y la extensión de PPQ pueden ser mayores. El
fundamento y justificación científica para el uso de los datos (conocimiento previo) existente
para apoyar la Etapa de PPQ debe documentarse en el plan maestro de validación del proceso.
Todos los datos previos de conocimiento y Etapa 1 se utilizan para apoyar PPQ debe ser
recuperable, trazable, verificado, y generaron el uso de buenas prácticas científicas.
Figura 4.3.1-1 ilustra la relación entre la cantidad de conocimiento a la Etapa 1 y 2 actividades.
Donde hay mayor conocimiento previo o el diseño del proceso de un nuevo producto o proceso,
pueden disminuir los estudios PPQ. Menos conocimiento previo requerirá más Etapa 1 de datos
y / o PPQ.
Figura 4.3.1-1 Relación del Conocimiento Previo a la cantidad de datos requeridos PPQ
Conocimientos previos exhaustiva Pueden apoyar Requerir menos carreras PPQ
conocimiento Previo
Diseño De Procesos PPQ
Conocimientos previos limitada puede requerir más carreras PPQ
PP
conocimiento Diseño De Procesos Q
Previo

Algunos ejemplos de casos en los que el conocimiento previo puede ser útil para PPQ incluyen:
• Establecimiento de criterios de aceptación en los estudios PPQ: Por ejemplo, la carga biológica y
endotoxinas en proceso los criterios de aceptación en los casos en que la historia instalaciones y límites para
otros procesos se pueden aplicar a procesos similares que emplean las mismas instalaciones y equipos.
(Asume los límites establecidos para el producto anterior son apropiadas para la calidad del nuevo
producto.)
• El uso de los datos de otros estudios de productos de apoyo PPQ: Por ejemplo, en operaciones de
purificación de la plataforma en la que se utilizan formulaciones tampón iguales o similares en los mismos
buques, los estudios de retención búfer ya realizados para un producto diferente puede ser utilizado para
apoyar la PPQ para tampones utilizado para el nuevo producto.
• El uso de la experiencia previa en procesos similares: En la fabricación de dosificación sólida y líquida no
estéril, tales como preparaciones de granulación y revestimiento de película solución o mezcla solución a
granel y el llenado, la experiencia previa con soluciones similares o equipos de llenado se puede aplicar para
justificar el número de lotes PPQ para esas operaciones unitarias. Conocimiento pasado de excipientes
comunes, tales como cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, y conservantes en la formulación y el
proceso es también un factor importante.
El uso de Etapa 1 Datos para PPQ
Procesos y productos para los que hay poco o ningún conocimiento previo puede requerir un mayor
énfasis en la etapa 1 y las actividades PPQ para demostrar un nivel aceptable de confianza en la
estrategia de control de procesos. Los datos de los estudios de caracterización de la fase 1 del
proceso y de fabricación clínica se utilizan generalmente para apoyar el establecimiento de la
estrategia de control de nuevos productos, como se discutió en la Sección 3.0. Datos Etapa 1 se
pueden utilizar para apoyar PPQ si la evidencia científica suficiente para su uso está disponible.
Como mínimo, los estudios afirmaban apoyar PPQ debe representar la escala de fabricación
comercial (por ejemplo, ser independiente de la escala) o derivados de modelo a pequeña escala
calificada (s) demostrado representar el proceso a gran escala. En algunos casos, los datos de los
lotes de fabricación clínicos pueden ser usados en conjunción con que se reunieron durante PPQ
para aumentar la cantidad de datos que se puede utilizar para lograr un nivel aceptable de confianza
en el proceso. Algunos ejemplos de la utilización de los datos Etapa 1 para apoyar la PPQ incluye
(consulte la Sección 7.1 para más detalles):
• Ejemplo molécula grande
Las experiencias pasadas en clínica, y la estabilidad, y la fabricación de lotes piloto. Lotes de evaluación
de procesos ayudan a determinar la cantidad de datos PPQ. Por ejemplo, en una forma de dosificación
sólida oral de múltiples puntos fuertes, al menos 8 Etapa 1 lotes con la misma formulación comercial eran
de fabricación clínica de suministro, la estabilidad, piloto, proceso de evaluación / diseño, y los lotes de
demostración de la planta. La empresa tenía una amplia experiencia con los componentes, equipos y
operaciones unitarias para la forma de dosificación: granulación húmeda, secado en lecho fluido,
molienda, mezcla, compresión, y revestimiento de película. Estos lotes 8-plus jugaron papeles
instrumentales en la justificación de la cantidad de lotes PPQ.
En algunos casos, la etapa 1 de datos que soporta PPQ puede estar soportado en algunos casos
mediante la adición de las pruebas más estrictas para un número definido de lotes para confirmar los
resultados obtenidos en la etapa 1 estudios y los lotes PPQ. Por ejemplo, los estudios de vida de la
columna pequeña escala pueden ser utilizados para apoyar límites de reutilización de columna.
Estos se confirmaron con un mayor nivel de impureza de vigilancia hasta que se ha alcanzado el
periodo de reutilización a escala completa.
4.3.2 PPQ Diseño del estudio

La Calificación de Desempeño del proceso es un medio para demostrar que todos los elementos
importantes de una operación de unidad de proceso están bajo el grado apropiado de control, y que
todas las variables y elementos importantes de la operación de la unidad se han considerado
(instalaciones, servicios, equipos, personal, procesos, procedimientos de control y componentes).
Durante PPQ, los parámetros críticos del proceso y los atributos críticos de calidad son
monitoreados junto con los parámetros de rendimiento de proceso. Su evaluación es útil para
demostrar la consistencia y puede aumentar la confianza en la estrategia global de control del
proceso cuando se incluye en el PPQ. Todos los parámetros y atributos destinados a la continua
verificación Continuación del proceso en la etapa 3 se deben incluir en el PPQ.

4.3.2.1 Número de lotes
El PPQ debe ser visto como un medio para evaluar y confirmar el diseño de sonido de proceso, una
estrategia de control eficaz, y la competencia operativa a escala comercial. El número de los lotes en el
estudio PPQ (es) estará influenciada por muchos factores tales como:
• Los criterios funcionales y de aceptación,
• Los análisis a realizar y el tipo y la cantidad de datos necesarios para llevar a cabo estos análisis.
• El nivel de conocimiento y comprensión proceso adquirida en la etapa 1,
• El tipo y la complejidad de la tecnología de fabricación empleada en las distintas operaciones de la unidad,
• Conocimiento de la experiencia previa con procesos bien controlados similares
• La conocida variabilidad del proceso que resulta de las materias primas inherente /, la edad de la
experiencia de equipo, operador,
El uso de enfoques basados en el riesgo permite un equilibrio entre el número de lotes estudiados y
el riesgo del proceso. Ellos también se pueden utilizar en conjunción con los enfoques objetivos
para determinar el número de lotes incluir.
¿Dónde se recomiendan métodos prácticos, estadísticas para guiar la determinación del número de
lotes PPQ necesarios para lograr un nivel deseado de confianza estadística (véanse las secciones 6 y
8 sobre los enfoques estadísticos para determinar el número de lotes y planes de muestreo). Sin
embargo, este enfoque por sí solo no puede siempre ser factible o significativo. Un ejemplo es
donde estudios PPQ de un proceso de sustancia de fármaco de proteína con un número limitado de
lotes clínicos. Esta escasez de producción podría ser debido a factores tales como la escala de
fabricación de productos o indicaciones (por ejemplo, medicamentos huérfanos), donde los futuros
frecuentes campañas de fabricación han de realizarse. Además de las limitaciones a la producción
del lote de fabricación, la naturaleza de la proteína de fabricación del principio de drogas hace que
aumentó tamaños de muestra de las corrientes de proceso de utilidad limitada para lograr una
muestra estadísticamente representativa. Cuando no sea viable o significativa para utilizar métodos
estadísticos convencionales, una base científica, enfoque práctico, integral puede ser más apropiada.
En este caso, los siguientes factores pueden ser utilizados para apoyar la justificación para el
número de lotes PPQ seleccionado:
• El conocimiento previo y la plataforma de la fabricación de la información / datos
• El análisis de riesgos del proceso de factorizar el nivel de riesgo en la selección número de lote
• El aumento de la confianza en los datos Etapa 1 para apoyar que el proceso está bajo control y para
añadir al conjunto de dato
• Continuación de los planes de muestreo / ensayo aumentadas durante la verificación constante
proceso hasta que un conjunto de datos suficientes para lograr la confianza estadística se ha
acumulado.
Cuando se utiliza una combinación de enfoques y datos, la lógica y la justificación deben estar
claramente documentadas en el plan maestro de validación del proceso. Además, las referencias a
todos los datos de origen de apoyo deben ser incluidos.
4.3.2.2 PPQ en Condiciones Normales de Operación

Estudios PPQ suelen realizarse de una manera que demuestra un estado de control en condiciones
normales de operación para evaluar la variabilidad del proceso se espera durante la producción de
rutina. Caracterización de procesos (robustez) estudios realizados durante la Etapa 1 sirven como
base para el establecimiento de rangos normales de operación, rangos aceptables probadas, y el
espacio de diseño, en su caso. Efectos de escala también se deben considerar si los modelos a escala
reducida son debidamente cualificado, bien planificadas y ejecutadas. Los datos del estudio sobre la
robustez deben apoyar la realización comercial a gran escala PPQ en condiciones de fabricación de
rutina. Estudios de ingeniería suplementarios a escala pueden ser apropiados para evaluar extremos del
rango normal de funcionamiento (por ejemplo, la velocidad de línea o la velocidad de compresión). En
la mayoría de los casos, de escenario disponible.

1 datos hacen que sea necesario para ejecutar PPQ en todo el rango de operación durante el proceso
de fabricación comercial. El plan maestro de validación del proceso debe proporcionar la
justificación para el enfoque utilizado y hacer referencia a todos los datos de origen.
4.3.2.3 PPQ Usando unidad individual Estudios de operación

PPQ de un proceso de fabricación se puede lograr mediante la realización de estudios de PPQ en cada
operación de la unidad individual (o grupos relacionados de operaciones). Este enfoque exige la
redacción de protocolos individuales que describen los estudios a realizar en cada operación de la unidad.
El objetivo general es lograr PPQ para todo el proceso. Al hacer hincapié en las operaciones unitarias que
tienen más variabilidad, mayor riesgo de impacto en CQAs, o más Etapa limitada 1 datos disponibles
para apoyar la seguridad de proceso, esta estrategia puede facilitar una mayor flexibilidad en el diseño de
PPQ. Los protocolos deben definir los criterios de prueba realizado y de aceptación para la salida de la
operación de la unidad (intermedio). Ellos y podrán exigir que el producto sustancia de fármaco o droga
final cumple todas las especificaciones y criterios de aceptación predefinidos.
4.3.2.4 PPQ Usando el horquillado, Matriz y Familia Métodos

Muchas operaciones implican operaciones o de procesos similares o idénticos. En estos casos, diseños en
los que se utiliza la agrupación puede ser considerado. Algunas variables de proceso que podrían ser
susceptibles de enfoques que utilizan horquillado, matriz o familia agrupación PPQ incluyen:
• Tamaños de lote • Varios tamaños de los viales y / o llenar volúmenes
• Concentración de la dosis del producto del mismo producto farmacéutico (por ejemplo, más
• Equipo Idéntico pequeño y más grande el tamaño del vial)
• Diferentes tamaño de vasos, tanques, o • Velocidad de la línea de llenado (por ejemplo, más
configuraciones similares del mismo diseño y rápida y más lenta velocidad de la línea)
de funcionamiento principio o en especie • El embalaje del producto (por ejemplo, las alturas de
equipos botellas o recuentos de dosificación)
• Validación de transporte para productos biológicos
4.3.2.5 Enfoque horquillado

Horquillado califica procesos que representan los extremos de las variables de proceso bajo la premisa de
que los extremos son totalmente representativos de los grupos intermedios. La estrategia de horquillado
se utiliza cuando un único elemento de proceso se puede variar mientras que todas las otras variables
permanecen fijos.
Ejemplos de casos en que se puede considerar el uso de enfoques de horquillado:

• El uso de una mezcla o solución común, es decir, tabletas idéntica resistencia o aquella composición muy
estrechamente relacionados (por ejemplo, para una gama de tabletas hechas con diferentes pesos de compresión
de un granulado [común] básico similares, o una gama de cápsulas de llenado de diferentes pesos de la misma
composición básica en cápsula de diferentes tamaños).
• Una concentración mezcla de 50 mg de polvo ingrediente activo / 100mg, podría ser comprimido en un 100 mg
de activo (por 200 mg de peso del comprimido), 200 mg de activo (peso del comprimido 400 mg), y 300 mg de
activo (peso del comprimido 600 mg). La misma mezcla de polvo es común a las tres concentraciones de
comprimidos.
• Cápsulas o líquido se llena donde se utilizan mezclas comunes o soluciones para el llenado en la forma de
dosificación final.
• Diferentes tamaños de contenedores o de diferentes volúmenes de llenado en el mismo sistema de cierre del envase.
El fundamento de la selección de grupos y número de lotes representativos debe ser científicamente

justificado, el riesgo evaluado, y se indica en el plan maestro de validación de procesos y protocolos de
PPQ.
4.3.2.6 Enfoque Matriz

Un enfoque de la matriz es apropiado para PPQ fabricación comercial cuando las configuraciones de
proceso y producto tienen más de una variable. El enfoque se basa en la suposición de que las
configuraciones de lote seleccionadas para su inclusión en el PPQ completamente representan procesos
para todas las combinaciones. La justificación de la Selección de Combinaciones, y el Número de

lotes Que representan A Cada Combinación, dębe justificarse científicamente, el Riesgo evaluado y
documentado en el Plan Maestro de Validación de Procesos y Protocolos de PPQ. Algunos procesos
requieren un PPQ incompleta. En esos casos, es lotes o lotes de todas las combinaciones seleccione
aconsejables.
Un ejemplo de un diseño de matriz se muestra para un PPQ de un proceso de llenado donde la

manipulación de tres variables resulta en múltiples puntos fuertes de productos de drogas. Las
variables en este ejemplo son:
• volumen de llenado
• Concentración de la solución de producto de la droga a granel
• Potencia del medicamento final
Tabla 4.3.2.6-1 Ilustración de un Enfoque de Matriz para Llenado de procesos PPQ
Rellene concentración de la Lote

Final de Potencia razón fundamental
volumen solución Bulk de Drogas incluido en
Droga Producto
(mL) (mg/mL) PPQ?
(mg)
Menor fuerza producto de drogas;

Menor a granel Droga Producto
2.00 0.2 Si*
0.10 concentración;
Volumen de llenado más bajo
4.00 0.4 No Cubierto por la matriz
0.15
8.00 1.2 Si * Más alto concentrado de droga en la solución de
llenado
0.30
Alta conc drogas. Drogas en definitiva
6.67 2.0 Si * Producto
Mayor volumen de llenado
* Basado en la suposición de que la variabilidad del proceso es mayor en estas condiciones
Justificación de la selección de grupos y número de lotes representativos debe ser científicamente

justificada y se indica en el plan maestro de validación de procesos y protocolos de PPQ.
4.3.2.7 Enfoque Familia (Agrupación)

Un enfoque familiar es apropiado cuando múltiple relacionados, pero diferentes entidades pueden
agruparse de manera que uno solo representa las características comunes o peor caso de cada grupo.
La justificación de los grupos familiares y justificación de la selección representativa debe ser
incluido en el plan maestro de validación y protocolo de PPQ. Todas las variaciones en la
formulación o método de fabricación deben ser descritos y evaluados en detalle. Se proporcionan
dos ejemplos del uso del enfoque familiar para PPQ.
Equipo de Familia
Cultivo celular para la fabricación de producto biológico se puede realizar en múltiples trenes
utilizando el mismo equipo y proceso en cada uno. El uso de un enfoque familiar o agrupación
puede ser válido para la PPQ para las operaciones de la unidad de fermentación. Este ejemplo
muestra cómo, podría utilizarse un enfoque de este tipo, lo que limita el número de lotes para el
PPQ frente a múltiples ejecuciones repetidas de cada fermentador. En este caso, cada tren equipos se
evaluó la similitud de los equipos (trenes equipos idénticos con equipo duplicado del mismo modelo
y fabricante). Tren de equipo idéntico reducen el número de los lotes necesarios para demostrar que
el proceso es fiable en cada uno. En este caso, existe un amplio conocimiento previo sobre el
rendimiento del proceso.
El uso de un número reducido de lotes en un enfoque familiar debe tomar en consideración la
cantidad de conocimiento previo del proceso, el número y el impacto de los parámetros críticos
del proceso, y la capacidad de controlar los parámetros dentro de los intervalos. Para un
funcionamiento de la unidad sin parámetros críticos, el uso de un menor número de lotes puede
ser apropiado. En estos casos, el enfoque debe estar claramente justificado con referencia a los
datos de apoyo en el protocolo de validación.
Example 1
Familia Equipo – PPQ Funciona
biorreactor de producci valoración (Unidad de Operaci Datos que respaldan
ón ón)
#1 Compare: Bioreactor #1 – 3 lotes Múltiple caracterización
#2 • Diseño físico Bioreactor #2 – 1 lote proceso a pequeña escala
#3 • Ficha Diseño Bioreactor #3 – 1 lote va disponibles para apoyar
• Materiales de construcción los rangos
• IQ
• Los criterios de aceptación
• Principios de funcionamiento
• Los instrumentos de control de
procesos y software
Ejemplo Familia Agrupación Buffer

En la evaluación de la estabilidad de las soluciones y tampones para apoyar a escala comercial
sustancia fármaco proteico mayor fabricación, tampones y soluciones de formulaciones
similares y tipos de buques de almacenamiento pueden ser asignados a grupos de familias. Tras
un análisis de las concentraciones, el potencial para la interacción con el buque, la
susceptibilidad a la contaminación y otros factores pertinentes, se puede seleccionar un "peor
caso" representante de cada grupo familiar. El tampón representante se somete a todas las
pruebas se describe en el protocolo. de Calificación del representante de la familia califica
todos los otros tampones o soluciones en la agrupación familiar. Esto debe ser descrito en los
fundamentos y en el plan maestro de validación de procesos y protocolos.
4.3.2.8 Tecnología Analítica de Procesos

Después de desarrollar una estrategia de control que incorpora PAT (Sección 3.9, Sección 6.3), el
proceso de cualificación de cationes se realiza para confirmar que los sistemas de monitoreo,
medición y control de procesos o de ajuste son adecuados, capaz, precisa y fiable. La clave para el
control efectivo proceso de PAT es la operación confiable de los instrumentos y equipos.
El uso de controles de PAT puede proporcionar un enfoque alternativo a PPQ. Si un sistema de

PAT se utiliza para controlar cada lote comercial, entonces la etapa de PPQ tendrá un enfoque
diferente. Por ejemplo, si una operación de mezcla en polvo o en solución de mezcla se controla
por un sistema de PAT, como NIR (infrarrojo cercano) ensayos, el PPQ implicará que demuestra
el modelo de control y el sistema y el modelo de proceso funciona como se predijo en la
fabricación comercial.
Calificación de los equipos, sistema de medición, y el proceso debe demostrar la capacidad para
ajustar CPP según el algoritmo establecido y confirmar que los ajustes resultan en aceptables
salidas capaces y predecibles. En otras palabras, un método de control basado en PAT debe
matizarse (20).

4.3.2.9 Estrategia de muestreo
Durante el PPQ, el aumento de muestreo y se espera pruebas analíticas para verificar que el proceso está
bajo control, y para demostrar consistencia en etapas intermedias, así como en el producto final. Los
planes de muestreo para las unidades discretas debe incluir los fundamentos estadísticos que sustentan
los planes. (Vea la Sección 6 y el Apéndice 8 para mayor información sobre los planes de muestreo
basados en estadísticas.)
Para los procesos u operaciones unitarias individuales que producen un solo grupo homogéneo de
material, los planes de muestreo de base estadística pueden no ser útiles para determinar el nivel de intra
- lotes variabilidad del proceso. Por ejemplo, el análisis de múltiples muestras de una solución a granel
homogénea o API proporciona información sobre la variabilidad del método analítico solamente, no
variabilidad intra-lote del proceso. En estos casos, la caracterización extendida de piscinas intermedios y
de muestreo no sea de rutina realizada en ciertos puntos del proceso y la comparación de los datos entre
lotes puedan demostrar el control del proceso y reproducibilidad.
4.3.2.10 Establecer criterios de aceptación PPQ

Los criterios de aceptación para PPQ deben basarse en el cuerpo de los datos disponibles de la etapa 1, el
conocimiento previo, y las capacidades del equipo. El método utilizado para determinar los criterios de
aceptación deberá resumirse en el plan maestro de validación del proceso, y la justificación de los
criterios de aceptación individuales para cada operación de la unidad debe ser documentada en los
protocolos de PPQ. Se deben utilizar métodos estadísticos en su caso, y cada variable de productos y
procesos deben ser evaluados individualmente. Justificación proceso documentado en el proceso de
diseño de informes (véase la Sección 3.11) proporciona la base científica y la referencia a los datos que
apoyan los criterios de aceptación para los rangos de parámetros de proceso y los atributos del producto.
La justificación de los criterios de aceptación PPQ debe describirse claramente. Cuando se dispone de
datos suficientes y se utilizan métodos estadísticos, el método (s) utilizado y el fundamento de la
selección de ese método deben ser descritos.
Al establecer criterios de aceptación para PPQ, las siguientes consideraciones se deben tener en cuenta:
• Los datos históricos /conocimiento previo
• preclínicos, el desarrollo, y lotes pre-comerciales clínicos Una visión general de los factores considerados
para la determinación de los criterios de aceptación PPQ bien se debe describir (o se hace referencia, si se
incluyen en un documento diferente). Criterios para determinar consistencia inter e intra-lote deben ser
definidos. Todos los parámetros y atributos designadas para el seguimiento y tendencias en la Etapa 3
Continúa Verificación proceso deben ser incluidos en los criterios de aceptación PPQ. Los criterios de
aceptación pueden incluir:
• Método de adecuación analítica Temprana (si los datos se utiliza a partir de lotes clínicos)
• La cantidad de datos disponibles (nivel de comprensión del proceso)
• Punto de Muestreo en el proceso
• Requisitos compendio se pueden satisfacer con alta confianza
Una visión general de los factores considerados para la determinación de los criterios de aceptación PPQ
bien se debe describir (o se hace referencia, si se incluyen en un documento diferente). Criterios para
determinar consistencia inter e intra-lote deben ser definidos. Todos los parámetros y atributos
designadas para el seguimiento y tendencias en la Etapa 3 Continúa Verificación proceso deben ser
incluidos en los criterios de aceptación PPQ. Los criterios de aceptación pueden incluir:
El material entrante — Cumple con los criterios designados (puede ser materia prima o la
salida de un paso anterior).
Parámetros de Proceso — Se espera que todos los parámetros del proceso de permanecer dentro
de los rangos normales de operación; especial atención se centra en los parámetros con designaciones
críticos o clave
• Parámetros de proceso críticos (CPP) con el potencial para impactar atributos críticos de calidad
• Parámetros de proceso clave (KPP) con el potencial para impactar el desempeño del proceso.

Atributos — Todos los atributos de rendimiento de calidad de producto y de proceso deben cumplir
con los criterios de aceptación predefinidos e incluir criterios estadísticos cuando proceda.

• Atributos de rendimiento de proceso: pueden ser impactadas por KPPs (p. ej., paso rendimiento o biorreactor
título) y demostrar el proceso de consistencia entre lotes.
• Calidad crítico Atributos: tienen el potencial de impactar de seguridad o eficacia (por ejemplo, las impurezas).
• Calidad atributos: no afectar necesariamente la seguridad o eficacia, pero puede ser utilizado como un
sustituto en ciertas etapas del proceso para demostrar la consistencia del proceso (por ejemplo,
desamidación u oxidación que no afecta la potencia o la seguridad / inmunogenicidad)
4.4 PPQ Protocolo

PPQ protocolos son un plan documentado para la ejecución de los estudios de PPQ. Protocolos son
revisados y aprobados por la cruzados - grupos funcionales que incluyen la unidad de calidad. Protocolos
deben ser aprobados antes del comienzo de las actividades de PPQ. Protocolos PPQ suelen contener las
siguientes secciones.
Introducción
La introducción debe incluir una descripción de las operaciones de proceso y / o unidad específica en la
calificación, incluyendo el destino de las operaciones en el marco del proceso general de fabricación. La
introducción debe proporcionar una visión general de estudio (s), e importante información de fondo.
Propósito y alcance
Describe el objetivo del estudio y ofrece una visión general de la estrategia de estudio, es decir, cómo se va a
realizar, cómo se analizarán los datos y el resultado esperado. Justificaciones o referencias cruzadas a los
documentos que contienen justificaciones, como el plan maestro de validación del proceso, deben ser incluidos.
Referencias
Las referencias a los documentos relevantes relacionados con el estudio deben ser incluidos en el protocolo:
• Desarrollo y / o de proceso Informes de caracterización que proporcionan datos de apoyo para el parámetro de
funcionamiento y el atributo rangos
• Proceso de Diseño Reportar
• Proceso del Plan Maestro de Validación
• Registros de los lotes de fabricación comercial
• Documentos de calificación relacionados (instalaciones, servicios, equipos, otros estudios PPQ)
• Los métodos de análisis
• Documentos de Especificaciones
• Registros de los lotes aprobados
Equipos y Materiales
Una lista de los equipos, instrumentación y materiales necesarios para llevar a cabo el estudio se debe
incluir. Las referencias a la calificación de los servicios públicos y el equipo deben ser proporcionados
según corresponda.
Responsabilidades
La designación de los diversos grupos funcionales y sus responsabilidades en relación con la ejecución del
estudio, y la verificación de que la formación adecuada ha llevado a cabo para todos los contribuyentes.
Descripción de la Unidad de Operación / Proceso

El objetivo de PPQ es proporcionar confianza de que todos los elementos de la unidad de operación /
proceso están bajo el grado apropiado de control. Una discusión completa de la estrategia de control
similar a la del nivel de detalle proporcionado en la estrategia de control de fabricación comercial es
adecuado para demostrar que todos los elementos del proceso han sido considerados. Aunque se describen
todos los elementos, sólo un subconjunto de las variables de proceso comprenderá criterios de aceptación
PPQ. (Vea Criterios de Aceptación.)

Metodología
El procedimiento paso a paso necesario para llevar a cabo el estudio. Esta sección identifica claramente los
parámetros de proceso críticos y claves bajo la calificación y los métodos por los cuales la operación se
controlan y registran. Una breve explicación de la relevancia de estos parámetros y su posible relación con
procesar atributos de rendimiento y de calidad es útil para describir con más detalle la estrategia de PPQ.
Los documentos que contengan la justificación detallada de las denominaciones de los parámetros críticos y
claves deben ser referenciados.
Una discusión sobre el número de lotes planificados debe incluirse, y la justificación deberá indicarse. El
nivel de confianza de esperar a la conclusión del estudio PPQ se debe incluir, según corresponda.
Recopilación De Datos
Roles y responsabilidades de los diversos grupos funcionales en su relación con la recolección y análisis de
los datos y la documentación PPQ deben ser incluidos. La lista de los datos de proceso que se recopila y
cómo se analizará deberá indicarse.
Plan De Muestreo
Una descripción de un plan de muestreo prospectivo definido y su curva característica de operación con
detalles sobre el número de muestras, frecuencia de muestreo, y los puntos de muestreo con el apoyo de
la justificación estadística, según corresponda:
• Los puntos de muestreo
• El número de muestras y base estadística para el muestreo, según corresponda
• Volumen de la muestra
• Muestreo no sea de rutina para la caracterización ampliada
• los requisitos de almacenamiento de la muestra
• Pruebas analíticas para cada muestra
Consulte la Sección 6 y el Apéndice 8 para mayor información sobre los planes de muestreo de
base estadística.
Pruebas analíticas
El paquete global de validación incluye los métodos utilizados por todas las pruebas analíticas realizadas,
desde la evaluación de las materias primas para la caracterización prolongado del medicamento. Una lista de
todos los métodos analíticos utilizados en cada protocolo y el estado de validación o calificación de cada uno
(y las referencias a los documentos fuente) debe ser incluida. La validación del método analítico también debe
ser incluida como parte del plan maestro de validación del proceso.
Desviaciones
Todas las desviaciones potenciales no se pueden anticipar con independencia del nivel de
caracterización y conocimientos. Un marco general para la definición de los límites de la
calificación es el caso, por ejemplo:
• Fuera de la especificación o fuera de los límites de los resultados de las pruebas.
• La falta de un CPP permanezca dentro del rango normal de funcionamiento; una CPP es designado
como tal por el impacto potencial sobre una correspondiente CQA. La falta de control puede indicar un
exceso de confianza en una estrategia de control de inmaduros. Esto sería motivo de fracaso protocolo.
• Las muestras perdidas o muestras a cabo bajo las condiciones de almacenamiento incorrectas
• ¿Cómo lotes o lotes que no cumplan con los criterios de aceptación de validación impactará el estudio.
Criterios de aceptación para PPQ

El objetivo de PPQ es demostrar que el proceso de fabricación comercial se encuentra en un
estado de control y los elementos de la estrategia de control de procesos proporcionan la
confianza en que se mantenga un estado de control. La expectativa para PPQ es que todas las
variables de proceso se

mantendrán dentro de sus rangos designados o cumplir con los criterios de aceptación; subconjuntos de éstos
se utilizan para definir los criterios de aceptación PPQ. El protocolo debe documentar con claridad los
criterios de aceptación que deben cumplir para que la PPQ para ser considerado un éxito. Los criterios de
aceptación se puede mostrar en formato de tabla en el protocolo (véase el siguiente ejemplo).
Table 4.4-1 Example of PPQ Acceptance Criteria Table
Parámetro Proceso Designación Rango de operación normal
Parámetro 1 CPP (x.xx - x.xx)
Parámetro 2 CPP (x.xx - x.xx)
Parámetro 3 KPP (x.xx - x.xx)
Parámetro 4 KPP (x.xx - x.xx)
… … …
Atributos Criterios De Aceptación
Recuperación Desempeño de Proceso (x.xx - x.xx)
Quality Attribute 1 Atributo Calidad (x.xx - x.xx)
Quality Attribute 2 Atributo Calidad (x.xx - x.xx)
Critical Quality Attribute 1 Atributo Critico de Calidad (x.xx - x.xx)
… … …
4.5 PPQ Reporte

Un informe debe ser preparado para cada estudio y se suelen incluir las siguientes secciones:
Introducción
La introducción debe incluir una descripción concisa y contorno de las operaciones de la unidad o grupo de
unidades de operación que han sido calificados. Cabe resumir los resultados generales del estudio,
proporcionando información y explicaciones que sean necesarias de fondo.
Métodos y Materiales
Se realizó un resumen claro y conciso de cómo el estudio. Se debe identificar cómo se cumplieron los
objetivos del estudio utilizando tanto la metodología y las referencias a los procedimientos y requisitos
de protocolo apropiado.
Desviaciones
Un resumen de las desviaciones y causas fundamentales correspondientes, así como una discusión sobre
el impacto potencial en el PPQ, deben ser incluidos. Las acciones correctivas derivadas de las
desviaciones se deben discutir. Su impacto en el proceso, el PPQ, y sobre los lotes afectados deben ser
proporcionados.
Excursiones Protocolo
Excursiones Protocolo y resultados inesperados deben ser incluidos y descritos en detalle en el informe.
Una referencia al análisis de causa raíz debería suspenderse si documentado por separado del informe de
PPQ. Cualquier acción correctiva y su impacto en PPQ deben estar señalados en el informe.
Discución: PPQ Resultados

Esta sección debe replantear los parámetros clave y críticos del proceso y darle el rango real de los valores
que se producen durante el PPQ. Se debe incluir cómo se recogieron los datos, así como referencias para
los métodos analíticos utilizados.

Los datos resumidos y comparados con los criterios de aceptación predefinidos deben
presentarse en formato gráfico siempre que sea posible tabular o, y los datos utilizados en la
Etapa 1 estudios deben estar claramente identificados. Una referencia al estudio original debe
proporcionar cuando los datos se utiliza desde fuera del de PPQ se utiliza para aumentar el
conjunto de datos PPQ para la manipulación estadística u otro soporte El nivel de confianza
estadística alcanzado deberá indicarse. Si no se alcanzó el nivel deseado de confianza
estadística, se deben discutir los motivos y acciones de seguimiento.
La discusión debe prestar apoyo a las conclusiones del estudio. El impacto de los rangos y
desviaciones se debe discutir si afectan a los resultados del estudio. Evaluación de riesgos y
conclusiones de seguimiento, incluyendo acciones correctivas, deben establecerse.
Los resultados asociados con los lotes o lotes que no cumplan con los criterios de aceptación en
el protocolo debe ser referencia en el paquete final PPQ; del mismo modo, con las medidas
correctoras adoptadas en respuesta a la causa de la falla.
Conclusiones
Conclusiones en cuanto a si los datos demuestran que el proceso está en un estado de control
deben ser proporcionados. Aprobación o no de los resultados deben establecerse para cada
criterio de aceptación y los resultados correspondientes.
Cuando se utiliza un enfoque de funcionamiento de la unidad, PPQ informes preparados para
cada estudio funcionamiento de la unidad. Un informe ejecutivo resumen que unifica todos los
resultados del estudio para apoyar el proceso general de PPQ debe ser escrito.
4.6 Transición a la continua verificación de procesos

Después de una exitosa PPQ, el plan CPV puede ser finalizado e implementado. Cualquier
ajuste que se hizo sobre la base de la PPQ debe estar en su lugar antes de la fabricación de lotes
de correos-PPQ y deben ser manejados a través de los procedimientos de control de cambios.
Cuando sea apropiado, se recomienda una mayor toma de muestras a nivel de PPQ durante un
período de tiempo después de PPQ. Sin embargo, esto puede no ser necesario en todos los
casos. Más información se presenta en la Sección 5.

5.0 Continúa Verificación de Procesos (Etapa
3)
5.1 Establecer un Programa de Monitoreo

5.1.1 Objetivo y Estrategia
Un programa de proceso continuó Verificación (CPV) proporciona un medio para asegurar que los
procesos aún permanecen en un estado de control después de la fase Calificación de proceso exitoso. La
información y datos recogidos durante las Etapas 1 y 2 establecen las bases para una estrategia de control
eficaz en la fabricación de rutina y un programa CPV significativa. La comprensión de las relaciones
funcionales entre las entradas del proceso y salidas correspondientes establecidas en las primeras etapas
es fundamental para el éxito del programa de CPV.
El monitoreo continuo de las variables de proceso permite ajustes en los insumos incluidos en el ámbito
de un plan de CPV. Se compensa la variabilidad del proceso, para asegurar que los resultados siguen
siendo coherentes. Puesto que todas las fuentes de potencial variabilidad no pueden ser anticipados y
definidos en las etapas 1 y 2, sucesos imprevistos o tendencias identificadas desde el monitoreo continuo
proceso puede indicar problemas de control de proceso y / o destacar las oportunidades para la mejora de
procesos. Ciencia y herramientas basadas en el riesgo ayudan a alcanzar altos niveles de comprensión del
proceso durante la fase de desarrollo, y gestión del conocimiento posterior a través de las etapas de la
vida del producto, facilita la implementación de un monitoreo continuo (ver secciones 3.0 y 4.0).
5.2.1 Documentación del Programa CPV

La planificación de CPV comienza durante el establecimiento de la estrategia de control a escala comercial
(etapa 1).
Políticas de los sistemas de calidad de alto nivel / documentos describen cómo varios departamentos
interactúan y cómo se recopila y revisado para asegurar el mantenimiento del estado validado información. En
virtud de ese documento de política, así como un plan maestro de validación del proceso, un plan CPV
específica del producto debe incluir los siguientes elementos:
• Roles y responsabilidades de los diversos grupos funcionales
• Estrategia de muestreo y pruebas
• Los métodos de análisis de datos (por ejemplo, los métodos de control estadístico de procesos)
• Los criterios de aceptación (en su caso)
• Estrategia para el manejo Fuera de Tendencia (OOT) y fuera de especificación (OOS) resultados
• Mecanismo para determinar qué cambios en los procesos / tendencias requieren que se remonta a la etapa 1
y / o Etapa 2
• El tiempo para la reevaluación del plan de pruebas CPV
Figura 5.1.2-1 ilustra un ejemplo del desarrollo de una estrategia de seguimiento CPV largo de las
etapas del ciclo de vida. Idealmente, la mayoría de la estrategia de control se establece antes de la Etapa
2, cuando se lleva a cabo PPQ. Al adoptar el concepto de Verificación proceso continuó para los
productos existentes, el mismo enfoque general se debe tomar para documentar y ejecutar el programa
CPV (véase la sección 5.1.3, los productos heredados y Continuación de Verificación de Procesos).
Debido a la etapa 3 es parte del enfoque de validación del ciclo de vida (5.1.2-2), Continuación Proceso
de Verificación debe regirse por tanto un sistema de calidad global para las prácticas de validación y un
proceso de validación plan maestro. Como mínimo, el plan maestro de validación del proceso debe hacer
compromisos de alto nivel, tanto para el Diseño del Proceso (Etapa 1) y el Proceso de Verificación
Continuación (Etapa 3), además de proceso de calificación (Etapa 2). Los detalles de la estrategia de
muestreo / prueba CPV no podrán ser finalizada hasta la finalización de PPQ. Por lo tanto, el plan
maestro de validación del proceso puede incluir compromisos generales a la estrategia de CPV previsto.
Estos se aclararon aún más en un Plan CPV separada hace referencia en el plan maestro de validación del
proceso. Todavía es posible que un plan maestro de validación del proceso puede considerarse
completa al final

de la Etapa 2 (es decir, no se deja abierta terminado para todo el ciclo de vida comercial) si el requisito
de que las actividades de CPV, según sea necesario, se pueden iniciar por el Plan CPV definido
Figura 5.1.2-1 Desarrollo de un Procesos de Verificación Continúa
Métodos estadísticos
Datos que se tendió / justificación
Establecer la confianza en el proceso basado
Etapa 1
en modelos a pequeña escala

Proyecto de Plan Inicial La frecuencia de presentación de informes
Realizar ajustes en plan basado en • Revisar compromiso con # de lotes menores

PPQ Aprendizajes de Contratos Públicos antes de volver a
evaluar los criterios de aceptación
Etapa 2
• Actualización de la estrategia estadística

basada en el conocimiento / la confianza
adquirida en PPQ
• Frecuencia de actualización de la revisión de
datos basado en herramientas estadísticas
Formalizar el Plan antes del inicio de pertinentes
Post-PPQ Manufactura
Etapa 3
Periodic review to
assess state of control
Figure 5.1.2-2 Plan de CPV en el Sistema de Documentación de validación
Sistema de Calidad (Consejo de Validación Práctica)
Proceso del Plan Maestro de Validación
ón ón Protocolo de
Protocolos de Protocolo de
ón Instalacion Protocolos de validaci validaci
Validaci PPQ Protocol(s) CPV Plan
ón de Equipo Limpieza
caracterizaci
procesos

3.5.1. Verification Productos heredados y Continuacia Verificación de
Procesos
Figura 5.1.3-1 describe un posible enfoque para la evaluación de lo que es necesario aplicar el
enfoque de ciclo de vida de un producto legado. Puede ser el caso de que un proceso herencia
está bien controlado y monitorizado, y no se requiere mucha acción. Sin embargo, esta decisión
debe basarse en una evaluación de la gran cantidad de datos de proceso y monitoreo históricos
y una evaluación de la variabilidad del proceso. En este enfoque, los datos históricos se utiliza
para determinar el estado actual de control del proceso. Medidas como la capacidad de
rendimiento (Ppk) y otros métodos estadísticos deben ser considerados (véase la Sección 6.0) para
la evaluación del proceso. Además de evaluar el rendimiento del proceso, la adecuación del
conjunto de parámetros se utiliza para monitorear el desempeño del proceso también debe ser
evaluado. Parte de la evaluación de la idoneidad de la estrategia actual de control de proceso es
proporcionar una base para la determinación de lo que, en su caso, el muestreo adicional /
monitoreo debe incluirse durante Verificación proceso continuó para el producto legado. Un
período de muestreo mejorado ayudará a generar estimaciones de variabilidad importantes que
pueden proporcionar la base para establecer los niveles y frecuencia de muestreo de rutina y
monitoreo y debe ser considerado. Se recomienda que este monitoreo continuo también ser
realizado bajo un plan formal como se indica en Sección 5.1.2, Documentar el programa CPV.
Al considerar si los planes de muestreo para los productos heredados son adecuados, se puede
determinar que un enfoque basado en estadísticas se debe aplicar. Sin embargo, la cantidad y el
tipo de datos también pueden conducir a una decisión que la justificación estadística del plan de
muestreo es innecesario. Esta determinación debe ser parte de la evaluación inicial del enfoque
de los datos y el seguimiento histórico. Aunque puede no ser necesarios modelos derivados
estadísticamente, el plan de muestreo debe ser científicamente sólido y representativo del
proceso y cada lote muestreado.

Figura 5.1.3-1 CPV Determinación del Plan de Productos heredados
Realizar revisión integral de la estrategia de control de
proceso (PCS), las tendencias de datos históricos de
producción y eventos basados en datos / información
(desviaciones, quejas, etc)
Continuar monitoreando / tendencia de

¿El proceso de fabricación
heredados bien controlada? forma rutinaria. Asegurarse de eventos
* Si basados en los datos se integren.
no
Utilizar el conocimiento de procesos, evaluación de

riesgos, y / o los datos históricos para identificar las
fuentes de variabilidad del proceso y / o deficiencias PCS.
Implementar el cambio y continuar

recogiendo datos CPV confirmar que la
¿Puede la variabilidad del proceso variabilidad se reduce.
se reduce a través de cambio de
YES
proceso menorno y / o adición de
controles de proceso?
Puede procesar la variabilidad Implementar

reducirse a través de cambios reanudar CPVpara
Si cambios volver a
en los procesos importantes la mejora de proc
realizar PPQ.
que se apoyan en los datos
existentes?
no
Realice el trabajo de diseño de proceso

necesaria para apoyar el proceso de
cambios necesarios para garantizar el
control de procesos.
* Estrategia de Control de un proceso apropiado (demostrando la comprensión del impacto de los parámetros
del proceso en CQAs) define y hace estadístico de los datos muestran que la variabilidad se controla?
5.1.4 Demostrando la verificación Continuación de Proceso.

Dos fuentes primarias de datos que deben incluirse en un plan de proceso continuo Verificación (CPV) son las
siguientes:
1. Los parámetros del proceso (es decir, los indicadores de rendimiento de proceso y la calidad del producto)
2. Las posibles fuentes de variabilidad que no se definen los parámetros del proceso. Ejemplos de este
tipo de fuentes de datos / información pueden incluir:
a. Calidad del material sin procesar.
b. Equipos de Redundante y la comparabilidad de instrumentación
c. Impacto personal sobre el proceso (es decir, de cambio a cambio de consistencia)

Parámetros de entrada críticos y claves y las salidas correspondientes relacionadas con procesar atributos
de rendimiento y calidad de los productos se establecen durante Diseño de Procesos (Etapa 1) (ver Figura
1.1-2). A la escala comercial, de Cualificación Proceso de (Etapa 2) lotes son producidos que confirmar
que el proceso de opera según lo previsto y para verificar que el de Proceso resultados Estrategia Los de
Control de en la fabricación consistente de producto que cumpla con sus características de calidad
predefinidos. El Proceso de Estrategia de Control debería a continuación, también ser usado como el
punto de partida para la identificación de la datos de proceso / información que debe incluirse en un plan
de CPV.
5.1.5Plan de Monitoreo CPV

El muestreo rutinario generará algunos datos para el Programa de CPV, pero el muestreo no rutinaria
también se debe considerar. El plan de muestreo / pruebas de avance de la Etapa 2 en la Etapa 3 debe
ser una dinámica; necesita ser actualizado y revisado periódicamente. Un plan de muestreo mejorada
(que puede incluir tanto off-line y on-line de análisis) puede ser necesaria para asegurar que el
conjunto de datos adecuado es recogida. Desde los Protocolos de PPQ ya especificar los parámetros
del proceso y atributos (entradas y salidas) que deben mantenerse dentro de los rangos especificados
con el fin de hacer un producto que cumple con predefinido atributos de calidad, el plan de muestreo
PPQ es una base lógica para el plan de muestreo CPV. PPQ puede ofrecer garantías suficientes de
que ciertos parámetros están bien controlados a escala comercial y no tienen que ser llevada
adelante en un plan de CPV. Un proceso biológico, por ejemplo, requiere de suficiente espacio libre
de un proceso residual (por ejemplo, antiespumante) o una impureza relacionada con el proceso (por
ejemplo, ADN). Estos pueden ser demostrados con éxito durante lotes PPQ, eliminando la
necesidad para el muestreo en curso y las pruebas durante CPV. En casos en los que los datos
históricos son limitados o donde los datos muestran un alto grado de variabilidad, las pruebas y de
tendencia puede ser necesaria después de la Etapa 2 para asegurar un alto nivel de seguridad de que
una impureza particular es bien controlada. Esto debería determinarse sobre una base de caso por
caso a través de la evaluación de riesgos y / o la evaluación estadística de los datos históricos.
El plan de CPV prospectivo debe proporcionar instrucciones específicas para el análisis llevado a cabo
en un grado limitado, y posteriormente interrumpido una vez un número suficiente de puntos de datos
se acumulan para determinar el control del proceso. El número de lotes muestreados y la frecuencia de
muestreo en un lote deben establecerse en un mayor plan de muestreo Etapa 3. En función de los
datos generados, muestras recogidas y analizadas para sólo información (FIO) debe tener un punto
final designado. Un enfoque más abierto, donde se identifica ningún número específico de lotes, se
podría utilizar para hacer frente a las tendencias de datos y resultados. Un plan que describe un
enfoque para reducir (de bajada) o aumentar (step-up) de muestreo y ensayo como resultado de
tendencias y resultados es también una opción.
5.1.6 Análisis de Datos y Tendencias

El plan de CPV debe indicar claramente cómo se analizarán los datos recopilados. En algunos casos, se
puede comparar con los criterios de aceptación predefinidos, especialmente para aquellos datos que
están estrechamente controlada (por ejemplo, una pendiente del gradiente de elución para un paso
crítico cromatografía en columna). En otros casos (por ejemplo, unidad de operación rendimientos), los
datos pueden ser evaluados estadísticamente para evaluar las tendencias de proceso. En tales casos, los
métodos estadísticos y reglas utilizadas para el monitoreo continuo proceso deben ser especificados en
el plan de CPV. Tablas de control se usan comúnmente para evaluar el control del proceso en el tiempo.
Son adecuados tanto para evaluar el control estadístico de procesos y para detectar tendencias de
proceso. Bajo CPV, gráficos de control se generan y evalúan en función de cada lote (véase la Sección
6.2, Herramientas de Análisis Estadísticos y el Apéndice 8.1, Métodos estadísticos para determinar el
número de lotes para la discusión del análisis de datos estadísticos).
Establecer criterios posibles para asegurar que el proceso está en un estado de control. Sin embargo las
empresas definen, un resultados "fuera de control" (por ejemplo, fuera de la tendencia, fuera de control,
fuera de especificación, fuera del límite de acción) deben dar lugar a acciones por el Sistema de Calidad
(por ejemplo, investigación, impacto evaluación al estado validado). Las acciones específicas pueden
variar en una base de caso por caso, pero el plan CPV debe especificar qué tipos de acción.
Sección 6.0,

Herramientas para el Proceso de Validación del ciclo de vida, se describen las herramientas
disponibles para hacer frente a una tendencia de tendencias estadísticas y SPC, junto con las
evaluaciones basadas en el riesgo.
Secciòn 5.1.4 cubiertas, fuentes de variabilidad del proceso que no puede ser parámetro
relacionados (por ejemplo, materias primas, personal y medio ambiente). Como parte de la
evaluación general CPV, fuentes potenciales de alto riesgo de variabilidad deben ser, y también
evaluado y demostrado estar bajo control mitigación del riesgo. Tendencias en la pureza de una
materia prima fundamental, por ejemplo, pueden indicar diferencias sutiles entre los proveedores.
Incluso aparentemente inocuos cambios por parte de un proveedor pueden conducir a eventos fuera
de la tendencia o fuera de especificación. Estos deben ser evaluados a la luz de la consistencia del
proceso general y la calidad del producto.
5.2 Incorporación de Evaluación de Seguimiento CPV

5.2.1 Sistemas de Calidad y CPV
Las mejores herramientas para la confirmación continua y el perfeccionamiento del control del
proceso son los elementos del sistema de calidad que proporcionan retroalimentación y medidas
objetivas de control de procesos. Las herramientas están basadas en productos y procesos
comprensión, y se habilitan mediante procedimientos que monitorean, medir, analizar y controlar
el desempeño de los procesos (37). Una vez en producción comercial, el mantenimiento del
Estado validó requiere un sistema de revisión de eventos basada, además de procesar trending
describe en la Sección 5.1, Establecimiento de un Programa de Monitoreo. Comunicación de
resultados de la revisión a la fabricación, la calidad, y las partes interesadas de regulación para
modificar la estrategia de control (para la mejora y / o razones de cumplimiento) es una parte
iterativa y esencial del CPV. Los mecanismos de retroalimentación pueden variar entre inmediata
(intra-lotes o en tiempo real), después de cada lote, o después de una serie de lotes o un período de
tiempo definido. El Plan de CPV debe abordar cuando cada uno de estos mecanismos debería
utilizar.
Figura 5.2.1-1 representa fuentes de datos que contribuyen a la mejora continua de un proceso
de fabricación. Aunque no pretendeAnálisis
ser unade lista exhaustiva, la figura muestra las categorías
típicas de los datos asociados a la producción y el rendimiento del producto.
Tendencias de
Procesos
Figura 5.2.1-1 Cuerpo de Conocimiento y Mantenimiento de Control de Procesos
Proceso de
Examen Periódico Cambio Impacto
Proceso de Datos Datos Históricos

de Caracterización Estrategia Producción
control de
Procesos
Desviación Datos extendidos

revisión CAPA de
Caracterización
Quejas de producto

5.3 Revisión de datos e Informes CPV
El plan de CPV debe incluir una frecuencia de revisión de la información de los mecanismos de
recolección de datos, así como los Sistemas de Calidad. También debe identificar las
circunstancias para, y un proceso para permitir, una revisión inmediata en base a temas
significativos identificados con un proceso o producto, e identificar a los participantes en la
revisión. Por ICH Q10, esta revisión debe incluir la alta dirección. Ellos son los principales
interesados en el mantenimiento de un sistema de calidad farmacéutica eficaz y aboga por la
mejora continua.
La frecuencia de la revisión de datos dependerá en gran medida de riesgo. El período de examen

para los distintos procesos y subprocesos puede variar enormemente dependiendo de los niveles de
riesgo asociados y la complejidad de control. El punto de partida para definir el período de revisión
será el documento de comunicación de riesgos de proceso más reciente. Como se genera más datos
de producción, más profunda comprensión de los procesos se gana y el control es probable que
demostrar más fácilmente. Por lo tanto, el período o la intensidad de revisión pueden reducirse.
Un esfuerzo de compilación de datos comercial anual en preparación para Examen anual del
Producto (APR) puede ser suficiente. Sin embargo, las revisiones de datos más frecuentes y las
comparaciones con los criterios de aceptación definidos pueden ayudar a los fabricantes a ser
más proactivo y menos reactivo. Paquetes de APR son necesarios, según las directrices
reguladoras. Sin embargo, los ejercicios de APR pueden llegar a ser una revisión de alto nivel y
los resúmenes de múltiples y frecuentes exámenes de los datos CPV. El APR identificará
cualquier brecha en los exámenes de los datos CPV y resumirá las tendencias a largo plazo,
pero más frecuentes exámenes de los datos CPV debe realizarse por el fabricante a intervalos
definidos.
Nota: La FDA 21 CFR 211.180 (e) requiere una evaluación por lo menos anualmente. La
periodicidad de la revisión es que se establezcan por el fabricante, pero debe ser por lo menos
anualmente

6.0 Validación de Procesos Activación de Sistemas y
Tecnología
Esta sección presenta las herramientas y métodos para ayudar en la planificación y ejecución del programa
de la validación del proceso. Incluye secciones sobre el riesgo y la gestión del conocimiento, la metodología
estadística, la tecnología analítica de procesos, y la transferencia de tecnología. Estas herramientas se
pueden utilizar para identificar, capturar y comunicar la información necesaria para el diseño y la seguridad
de control de procesos. Ellos facilitan la toma de decisiones informadas, la priorización de las actividades, y
la interpretación de los resultados relacionados con el esfuerzo de la validación del proceso.
6.1 Aplicación de la Gestión de Riesgos

Esta sección se ocupa de los aspectos de la gestión de riesgos específicos para el enfoque de
ciclo de vida de la validación del proceso. Una explicación detallada de un programa de
Gestión del Riesgo de Calidad utilizado para apoyar el esfuerzo de la validación del proceso se
puede encontrar en la Sección 5 de PDA del Informe Técnico No. 54: Cómo utilizar la Calidad
Gestión del Riesgo como una Enabler (13). Además, las listas completas de las herramientas de
gestión de riesgos se pueden encontrar en el Informe Técnico N ° 54 PDA y ICH Q9. Para una
comparación de las herramientas de gestión de riesgo, véase el Informe Técnico N ° 54, Tabla
4.2-1: Comparación de Riesgo Común Herramientas de administración.
El sistema de Gestión de Riesgos de Calidad es un "facilitador" o "sistema de habilitación." Cuando
se aplica correctamente, añade elementos de apoyo al ciclo de vida del producto y otros sistemas
(por ejemplo, el Sistema de Calidad Farmacéutica). La aplicación de los principios y enfoques de
gestión de riesgos es fundamental para la toma de decisiones efectiva en el proceso de validación
del ciclo de vida.
Gestión de la variabilidad es un ejemplo de la aplicación de la gestión de riesgos en el ciclo de vida

de validación. El nivel de control necesario para gestionar la variabilidad está directamente
relacionado con el nivel de riesgo que la variabilidad imparte al proceso y el producto. El uso de la
gestión de riesgos a la variabilidad dirección requiere la comprensión de:
• El origen de la variabilidad
• El rango potencial de la variabilidad
• El impacto de la variabilidad en el proceso, producto, y en última instancia, el paciente.
La evaluación de riesgos debe ocurrir temprano en el ciclo de vida, ser controlados adecuadamente
y comunicar eficazmente. Gestión de Riesgos aumenta el producto y el conocimiento del proceso, lo
que se traduce en un mayor control de los productos y variabilidad del proceso y un riesgo residual
inferior a los pacientes.
El ciclo de vida de la validación del proceso ofrece la garantía de continuidad que los procesos serán
fabricar producto de una manera predecible y consistente. ¿Dónde se toman las decisiones
relacionadas con la calidad del producto o el desempeño del proceso, el riesgo puede ser evaluado en
varios puntos a lo largo del ciclo de vida de la validación del proceso.
Aplicaciones de gestión de riesgos de calidad en todo el ciclo de vida de la validación del proceso
son los siguientes (véase la figura 6.1.1):
Etapa 1 - Diseño de Procesos
• Identificación de los atributos del producto que pueden afectar a la calidad y seguridad del paciente
• Análisis crítico de la calidad de los atributos del producto (identificación CQA)
• Causa y Efecto o Análisis de Riesgos de clasificación y filtrado, que vinculan los pasos del proceso y
los parámetros para procesar atributos de rendimiento o la calidad del producto. Estos pueden ser
usados para detectar las variables potenciales para la caracterización futuro proceso (por ejemplo, DoE)
y pruebas.
• Análisis Preliminar Peligros (PHA) o principios de FMEA.
Etapa 1-2 —Transición del Proceso de Diseño de proceso de calificación

• Determinación de las estrategias de control de procesos que abordan el riesgo de fracaso de cada paso del
proceso
• Evaluación del riesgo residual restante o creado como consecuencia de la mitigación del riesgo, mejora de
procesos, y el conocimiento del proceso.

Etapa 2 —Proceso Calificación
• Determinación de los pasos del proceso y parámetros para probar en PPQ, incluidos los planes de muestreo
y la confianza y la cobertura que proporcionan.
• Evaluaciones de las instalaciones y equipos de impacto para dar prioridad a los esfuerzos de calificación [lo
desea, puede hacer referencia a la Guía ISPE Línea de base (34)]
• Determinación de los criterios de aceptación eficaces para cada función de prueba
• Resultados de las pruebas analíticas y desviaciones.
Etapa 3 —Continúa Verificación de Procesos

• Determinación de los parámetros que deben ser controlados, así como la forma en que deben ser
muestreados y analizados (por ejemplo, planes de muestreo, confianza requerido y la longitud de toma
de muestras mejorada).
• Evaluación de los datos de fabricación comercial para determinar el mejor curso para la mejora de
procesos
Figura 6.1-1 d la gestión de riesgos de la calidad representa una herramienta de ciclo de vida
para el desarrollo de procesos y validación (21).
Figure 6.1-1 Gestión de Riesgos de Calidad: Una Herramienta de ciclo de vida para el Proceso de Desarrollo y Validación
Secuencia del proceso de validación

Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
Sobre la base de la ¿Se conoce el ¿Son las Cuando se logra la Lo que se busca y
calidad del producto y la proceso? variables confianza? por cuánto
seguridad del paciente conocidas? tiempo?
1. Entendimiento 3. 4. Fabricación 5. Monitoreo y

2.Diseño de Procesos
de Procesos Calificación Comercial Mejora
Proceso
Evaluación De Riesgos
CQAs Parámetros Apoyo al sistema de clasificación Proceso continuo

Requerimiento Variables Puesta en servicio Monitoreo Verificación
Estrategia de IQ, OQ PQ Reacción al Cuestiones
Control Planes de muestreo estadístico
Mejoras de procesos
DOE
6.1.1Gestión de Riesgos en la Etapa 1 -Proceso Diseño

La realización de las evaluaciones de riesgos durante la Etapa 1 Diseño de Procesos sienta las bases
para las variables a ser controlados y supervisados. También determina el grado en el que continuó la
supervisión se asegurará de un estado de control durante la fabricación de rutina. Esto comienza con
un análisis de criticidad: una definición inicial de los atributos de calidad del producto y una
evaluación de su importancia relativa. Las entradas para el análisis de criticidad son:
• QTPP (calidad del producto destino de perfil)
• Todo el conocimiento previo relevante para el producto que está siendo evaluado
Resultados desde el análisis de criticidad son:
• Lista de CQA inicial
• Lista gravedad relativa inicial de los CQAs
Criticidad de atributos del producto se evalúa de forma continuo; es decir, No es una cuestión
de sí o no. Esto se logra mediante la realización de un análisis de la evaluación de riesgos que
utiliza Gravedad e incertidumbre, en lugar de la habitual severidad y ocurrencia. El proceso,
que es
iterativo, se basa en la construcción de conocimiento del producto y del proceso. El nivel de
gravedad asignada se basa en el impacto potencial del paciente, mientras que la incertidumbre se
basa en cómo está disponible mucha información (conocimiento del producto y la experiencia
clínica) para determinar el nivel de gravedad potencial para el atributo específico. Parte de la
salida de esta evaluación será nuevos estudios científicos para reducir la cantidad de
incertidumbre para los atributos de mayor riesgo (21). (Ver Figura 6.1-2, atributos del producto
Riesgos Ejemplo evaluación de la criticidad.)
Figura 6.1-2 Atributos Criticidad del producto Ejemplo de Evaluación de Riesgos
Incertidumbre
Bajo Medio Alto

(Algunos en el
(Gran cantidad de conocimiento (No / poco en el conocimiento
conocimiento casa y
en las instalaciones, grandes casa, muy limitado
bibliografía científica)
conjunto de conocimientos en la información en la bibliografía
bibliografía) científica)
Alto (impacto catastrófico Critico Critico Critico

paciente)
Severidad
Medio (impacto moderado Potencial Potencial Potencial

paciente)
Baja (impacto marginal No Crìtico No Crìtico Potencial

paciente)
6.1.2 Gestión de Riesgos en la Etapa 2 -Proceso Calificación

Gestión de Riesgos en la Etapa 2, la etapa de calificación proceso del ciclo de vida de la
validación del proceso, es mucho más táctico. Las evaluaciones ayudan a decidir dónde se
llevarán a cabo pruebas y en qué nivel. También se utilizan para afinar las estrategias de control
elaborados en la etapa de diseño del proceso.
La gestión del riesgo se aplica comúnmente durante la fase de Instalaciones, Servicios y Equipos de
clasificación de la etapa 2. Especificaciones funcionales son revisadas para ayudar a las actividades
de calificación del plan. Artículos de mayor riesgo requieren un mayor nivel de salida de
rendimiento, mientras que los artículos de menor riesgo pueden ser satisfechas mediante el uso de la
puesta en marcha de actividades con las críticas y el control de riesgos adecuados. Calificaciones de
salida de evaluación de riesgos se pueden aplicar los criterios estándar para crear el plan. (Ver Tabla
6.1.1).
Tabla 6.1-1 Planificación de clasificación basado en el riesgo
Evaluación de
Riesgos Valores Planificación Calificación
De Salida
Alto Prueba para satisfacer los requisitos de validación ocurrirá durante la calificación. Los requisitos de
documentación y muestreo son altos.
Una mezcla de Calificación y actividades de puesta en marcha se puede utilizar para satisfacer los
Medio requisitos de validación. Requisitos de muestreo son moderados dados los controles apropiados y las
revisiones de riesgo.
Bajo Prueba para satisfacer los requisitos de validación puede ocurrir durante las fases de puesta en marcha.
Controles apropiados y las revisiones de riesgo deben estar en su lugar.

Las evaluaciones de riesgos realizadas durante la etapa 2 no sólo ayudan a priorizar las actividades
de calificación, pero también ayuda en la colección permanente del conocimiento y la planificación
de muestreo estadístico. Generalmente, tres factores - la severidad, de la ocurrencia, y la detección
(también conocido como controles) - se evalúan para determinar el riesgo relativo de modos de fallo
específicos. Cada factor contribuye a la plan de validación de una manera diferente.
Severidad — Determina el nivel de pruebas requerido durante la Etapa 2. Cuanto mayor es el

nivel de gravedad para un atributo particular, requiere mayor será la confianza estadística (Ver
Tabla 6.1-2).
Occurrencia — La ocurrencia está directamente vinculada a la variación. Las altas tasas de

ocurrencia pueden requerir más pruebas o desarrollo para reducir la variación y aumentar el
conocimiento del proceso. Prueba en esta etapa reduce pruebas adicionales y más costosas durante la
Etapa 3. Cuando la tasa de ocurrencia real es desconocida, puede ser necesario el desarrollo de
ingeniería o estudios adicionales. Cuando la prueba se haya completado, la clasificación ocurrencia y
calificación global de riesgo para el modo de fallo se pueden actualizar con el nuevo conocimiento del
proceso.
Detección (controles) — Si el nivel de los controles evaluados es cero, puede ser necesario
actualizar o nuevos controles creado la estrategia de control. Los controles no tienen que estar
basados en la tecnología. El sistema HACCP es un ejemplo de un control, al igual que los
procedimientos y la formación.
Tabla 6.1.2 Gravedad y requisitos de muestreo
Clasificación de Riesgo Requisitos estadísticos Ejemplo de Nivel

de gravedad y de muestreo confianza requerido
Alto +++ 99%
Medio ++ 95%
Bajo + 90%
6.1.3 Gestión de Riesgos en la Etapa 3 - Continúa Verificación de Procesos

La fase continua verificación de procesos es el segmento más largo del ciclo de vida de la validación
del proceso. Se inicia con una evaluación de las capacidades de proceso y continúa a través de una
revisión de la salida de la caracterización del proceso, PPQ, y datos históricos. El nivel de muestreo
mejorado que puede ser en su lugar cuando comience el de fabricación comercial se puede determinar
por un análisis estadístico de los datos de PPQ. Las capacidades de los procesos ayudan a determinar
el nivel de muestreo mejorado para un atributo y la cantidad de tiempo que el muestreo debe seguir en
ese nivel (ver sección 6.2). La capacidad estadística del proceso está directamente vinculada a la
calificación de ocurrencia en las evaluaciones de riesgos. El proceso más robusto, más baja es la tasa
de ocurrencia de una falla potencial y menor será el riesgo general para el proceso. El nivel de riesgo
también puede determinar el período de revisión de ciertos atributos de producto y proceso (14),
6.1.4 Consideraciones de gestión de riesgos a la materia prima

Fuentes de variación debe entenderse, y en lo posible, mitigado por la validación del proceso para
tener éxito. En este contexto, el uso de la gestión de riesgos de calidad para evaluar la calidad de la
materia prima y el impacto potencial en el proceso es importante (38). La identificación de riesgos a
través de evaluaciones de riesgo centradas es el primer paso para alcanzar el nivel deseado de
control de procesos, tanto desde el paciente riesgo-y la perspectiva de riesgo de negocio. La
evaluación identifica riesgos en relación con la materia prima, y cómo podría afectar el proceso y la
calidad del producto. El número y la complejidad de las materias primas utilizadas en la fabricación
de productos farmacéuticos es bastante grande, y todos los problemas potenciales (por ejemplo, el
fraude / falsificación) deberían abordarse en

la gestión de las materias primas y componentes.
Riesgos-a-paciente también deben abordarse durante la producción comercial. Esto se puede hacer, a través de
un proceso de evaluación de riesgos que se basa en la comprensión actual del conocimiento del riesgo y el
proceso, junto con el Programa de Verificación de proceso continuo. QRM es un proceso de ciclo de vida, con
las evaluaciones que se producen a lo largo del ciclo de vida del producto.
A menudo, los cambios sutiles en las materias primas pueden conducir a variaciones significativas
e imprevistas de la producción. La causa de un cambio en el perfil de elución era la variación de
lote a lote en la distribución del tamaño de partículas en una resina cromatográfica (39).
Aplicaciones como el infrarrojo cercano (NIR) o incluso de Resonancia Magnética Nuclear
(RMN) se pueden utilizar para garantizar que las materias primas cumplen con sus
especificaciones y CQAs. Una estrategia importante de mitigación del riesgo es para los
fabricantes de medicamentos a trabajar con sus proveedores para que cada uno pueda soportar
comprender los sistemas y las exigencias de la otra calidad.
6.2 Herramientas de análisis estadísticos

La validación del proceso exitoso depende de sonido, datos científicos y la información. Tabla
6,2-1 trados ilustraciones que aparecen en diversos métodos estadísticos se utilizan con mayor
frecuencia en el proceso de ciclo de vida de la validación. Tres de los métodos - Diseño de
Experimentos, Control Estadístico de Procesos, y la capacidad de proceso - se describen con
más detalle en las secciones que siguen. Información adicional sobre los métodos estadísticos
se puede encontrar en el PDA Informe Técnico 59: Utilización de métodos estadísticos para la
producción y los procesos de negocio, así como el apéndice 8.1 de este informe técnico (14)..

Tabla 6.2-1 Métodos Estadísticos y de las etapas típicas en las que se utilizan
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
Herramienta estadística Diseño de PQ CPV
Procesos
Estadística Descriptiva - media, desviación X X X

estándar, etc.
Gráficas de control Estadístico de Procesos X X X
Potencia Estadística y Determinación del tamaño de X X X

la muestra
Capacidad del proceso de estudio y los índices X X X

de capacidad
Diseño de Experimentos X
Análisis de Sistemas de Medición (Gauge R&R) X
Análisis del proceso de diseño / Tolerancia Robusto / X

Métodos Taguchi
Multi-Vari Gráfico X
Análisis de Regresión y Correlación X
Análisis de variación (ANOVA) X X X
Levene/Brown-Forsythe, Bartlett, F…. Puebas para

max Variación X X X
Pruebas de Hipótesis / Intervalos de confianza X X X
Análisis de Pareto X X
Planes de muestreo de aceptación X X
Intervalos normales y no paramétricas de tolerancia X X

6.2.1 Diseño de Experimentos (DoE)
El diseño estadístico de experimentos (DoE) es una poderosa herramienta de uso frecuente
durante la Etapa 1 Diseño de Procesos. Metas del DoE son:
• Determine que parámetros de proceso de entrada tiene un efecto significativo sobre los atributos de
calidad de salida.
• Ayudar a determinar los niveles de "espacio de diseño" de los parámetros de entrada que producirán
resultados aceptables de atributos de calidad de salida.
• Optimizar los atributos de calidad de salida, tales como el rendimiento y los niveles aceptables de
impurezas
• Determinar los niveles de los parámetros de entrada que resultará en un proceso robusto que reduce su
sensibilidad a la variabilidad del parámetro.
DoE se diferencia del enfoque clásico a la experimentación, donde se varía sólo un parámetro,
mientras que todos los demás se mantienen constantes. Este tipo de "un factor-en-un-tiempo"
de la experimentación no puede determinar las interacciones de los parámetros de proceso,
donde el efecto de un parámetro en un atributo de calidad varía en función del nivel de los otros
parámetros. Los pasos básicos para el enfoque DoE se resumen a continuación:
1. Determinar los parámetros de entrada y los atributos de calidad de salida para estudiar.
a. Esto es mejor hacerlo como parte de un enfoque de equipo para identificar los parámetros
del proceso y los atributos de calidad potencial crítico; en muchos casos, el proceso puede
ser bien entendido-y los parámetros y atributos para la experimentación determina
fácilmente.
b. Si hay un gran número de parámetros de entrada, un diseño de cribado inicial, tales como
un diseño factorial o Plackett-Burman fraccionada, puede ser usado (40). El propósito de
un experimento de selección es identificar los parámetros críticos que tienen el efecto
estadístico más importante sobre los atributos de calidad. Como los diseños no siempre
identifican claramente las interacciones de cribado, el número reducido de parámetros
identificados por el experimento de cribado se incluirá en otros experimentos.
c. Si el cambio es un proceso existente, a menudo es valiosa para construir un gráfico o
diagrama de SPC Multi-Vari partir de los datos de proceso actuales (41). Un gráfico de
Multi-Vari se puede utilizar para identificar si las mayores fuentes de variación son
variación entre-lotes, variación dentro del lote, o la variación de posición (por ejemplo,
entre las cabezas de llenado en un material de carga multi-cabeza). Los componentes de
varianza también se pueden calcular a partir de los datos para determinar el mayor
componente de la varianza. Los parámetros del proceso que podrían estar causando las
mayores fuentes de variación son luego identificados e incluidos en experimentos
posteriores.
Por ejemplo, si dentro de los lotes la variación parece ser la mayor fuente de variación, a
continuación, cargas (charge-in) de componentes realizadas una vez al comienzo del lote no
es probable que sea un factor clave en esta variación. Cargas (charge-in) en diferencias
debidas a un peso insuficiente, por ejemplo, podría causar la variación entre lotes en lugar
de, variación dentro del lote. Esta herramienta simple pero potente a veces puede descubrir
parámetros críticos importantes aún insospechadas o "variables que están al acecho" que
contribuyen a procesar variación, incluso si no están inicialmente en la lista de parámetros.
Los mismos datos también pueden utilizarse para crear gráficos SPC para determinar si el
proceso está bajo control estadístico. Dado que una falta de control estadístico contribuirá
a la variación del error experimental, será más difícil de entender los resultados de un
experimento si el proceso no está en control estadístico. La falta de control estadístico
también puede significar que hay "al acecho las variables" que no están en la lista de
parámetros de proceso que están contribuyendo para procesar la variación.

2. Llevar a cabo experimento (s) para determinar qué parámetros tienen un efecto principal o
interacción significativa en los atributos de calidad.
a. Esto suele ser un diseño factorial completo de dos a cuatro parámetros. Un diseño factorial
completo de 2 niveles tiene un bajo (-) y alto (+) nivel seleccionados para cada factor
(parámetro). Al menos uno de los experimentos se ejecuta en cada combinación de los
niveles de los factores. Durante dos factores, existen 2 2 = 4 combinaciones; por tres
factores, existen 23 = 8 combinaciones; para cuatro factores, existen 24 = 16
combinaciones. Diseños factoriales completas rara vez se utilizan más de cuatro factores ya
que se requieren tantos experimentos. Experimentos factoriales fraccionales, donde se
utilizan sólo la mitad o una cuarta parte de las combinaciones, a menudo se realizan durante
cuatro a seis parámetros
b. Si es posible, se ejecuta control en los puntos medios nominales (0) entre los bajos (-) y
altos (+) niveles de los factores deben ser incluidas en el diseño experimental. Usando el
control se ejecuta en el principio y el final del experimento factorial, e idealmente también
durante el experimento factorial, permitirá la detección de cualquier desvío del proceso
durante los experimentos. Los controles se ejecutan al comienzo y al final de los
experimentos que no dan resultados similares, indican la presencia de otra variable no
controlada. Replicar carreras de control a los valores nominales también proporcionan una
verdadera estimación de la variación del proceso inherente (llamado error experimental).
Además, estos pueden servir como una comprobación básica para un efecto de curvatura no
lineal entre los parámetros y atributos de calidad.
c. Si es posible, los efectos de los parámetros en tanto la media y la variación de los atributos
de calidad deben ser determinados. Algunos parámetros pueden afectar a la media
solamente, a la variación solamente, o ambos. Esta información puede ser utilizada para
reducir al mínimo la variación al tiempo que optimiza la media, lo que resulta en un
proceso robusto. Enfoques estándar DoE pueden usarse para esto, así como el método de
Taguchi (42).
3. Optimizar con los experimentos de superficie de respuesta y determinar el espacio de diseño.
a. En ocasiones, la ciencia detrás de un proceso se entenderá suficientemente bien como para saltar de
detección y experimentos factoriales de nivel 2 y empezar con los experimentos de superficie de
respuesta. Si suficiente información se aprende de los estudios factoriales de nivel 2, no se requerirán
nuevos experimentos y este paso se pueden saltar. Sin embargo, a menudo es necesario llevar a cabo
más experimentos extensos de tres a cinco niveles para los parámetros identificados como los más
importantes de experimentos factoriales anteriores.
El objetivo de los experimentos superficiales de respuesta es desarrollar una ecuación que
modela con precisión la relación entre los parámetros de entrada y los atributos de calidad de
salida. Esta ecuación se utiliza entonces para determinar la región de espacio de diseño de los
parámetros de entrada, donde los atributos de calidad de salida se cumplir con las
especificaciones.
Los diseños experimentales de superficie de respuesta más común son de Box-Behnken,
compuesto central, factorial completo de 3 niveles y generado por ordenador D- y diseños G-
óptimas (40). Todos estos tienen experimentos en los que al menos tres niveles de los
parámetros se incluyen con el fin de estimar los efectos de curvatura (cuadráticas). Los
resultados se analizaron para determinar las ecuaciones de regresión para modelar el proceso
con los programas de ordenador como Minitab, JMP, y SAS (41).
b. Otro aspecto de la optimización es desarrollar un proceso robusto. Las ecuaciones de regresión ya
desarrolladas se puede utilizar para localizar los ajustes de parámetros de entrada que son
"indulgente;", es decir, cuando el proceso se ejecuta con estos ajustes, la variación en los
parámetros de entrada no resulta en la variación inaceptable de los atributos de calidad. La idea es
que se mantenga alejado de las fronteras o zonas en el espacio de diseño de parámetros donde la

variación en el parámetro dará lugar a un rápido deterioro de la calidad. Esto se logra mediante el
uso de los efectos de interacción cuadrática y para minimizar la variación. El método de Taguchi
de diseño experimental se mencionó anteriormente utiliza un enfoque ligeramente diferente
también desarrollar procesos robustos.

c. Los resultados también se pueden usar para calcular el porcentaje de la variación total
atribuible a cada parámetro. Esto se llama un análisis de componentes de la varianza. Los
parámetros de entrada que contribuyen más a la variación atributo de calidad de salida se
pueden controlar más fuertemente, hizo robusta mediante la ejecución del proceso en un
nivel particular de los otros parámetros o mejorados por un cambio de diseño de procesos
para reducir el impacto del parámetro.
4. Confirmar resultados DoE
Una vez que la región de espacio de diseño para los parámetros de entrada que se traduce en
atributos de calidad que cumplan las especificaciones se ha determinado, experimentos adicionales
se pueden usar para confirmar los resultados esperados DoE. Esto puede consistir en correr
algunos experimentos en varias combinaciones de parámetros para verificar que la ecuación DoE
predice adecuadamente los resultados. En algunos casos, cuando ya existe una buena confianza en
los resultados del Departamento de energía, se pueden utilizar los resultados de la etapa 2 PPQ.
Para más información sobre DoE, consulte Montgomery (43) o la caja, Hunter y Hunter (44).
6.2.2 Control Estadístico de Procesos y capacidad de proceso

Control Estadístico de Procesos (SPC) se puede utilizar para determinar si un proceso es
estable, predecible, y en control estadístico. Capacidad de proceso se utiliza para determinar si
el proceso es capaz de satisfacer consistentemente las especificaciones. Un proceso se considera
estable o "control estadístico" cuando refiero sólo se observa la variación aleatoria en torno a un
proceso estable, es decir, las causas comunes, solamente naturales de variación están presentes.
Figura 6.2.2-1 ilustra un proceso estable que está en control estadístico clásico. Figura 6.2.2-2
muestra un proceso que no está en control estadístico y había una causa especial de variación
ocurrir en el lote 5.
Figura 6.2.2-1 Proceso de Control Estadístico Clásica; Única Causa Común Variante
105
104
103
102
101
Variacióntotal
dentro de lote
100
99
98
97
96
95
Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 4 Lote 5 Proceso total a través del tiempo

Figura 6.2.2-2 Proceso No en Control Estadístico -especial Causa Variación
105 USL
104
103
102
101
dentro de lote
100
99
98
97
96
95 LSL
Una forma más compleja de un proceso que también es estable y en el control se muestra en la
Figura 6.2.2-3. Este patrón es típico de muchos procesos en los que existe una variación tanto
dentro como entre lotes, pero la variación entre los lotes está en control. Uno de los propósitos
de validación y CPV es determinar las variaciones tanto dentro y entre muchos.
Figura 6.2.2-3 Un proceso con dos dentro del mismo lote y entre lotes Variación
105
104
103
Variación total
102
dentro de lote
Entre lote
101
100
99
98
97
96
95
6.2.2.1 Gráficas de control Estadístico de Procesos

Gráficos de control estadístico de procesos se utilizan para determinar si un proceso es estable y
bajo control estadístico, o si existen causas especiales de variación presentes en el proceso. El
procedimiento básico para la construcción de un gráfico de Control Estadístico de Procesos
(SPC) para evaluar la estabilidad del proceso es:
• Recoger datos del proceso en el tiempo. Lo ideal sería que al menos 20 subgrupos deben recogerse,
pero los límites preliminares se pueden hacer con menos datos y actualizan en la medida que se
disponga más datos (40). Otras referencias, tales como ASTM E2587 (45), tienen recomendaciones
más detalladas para la cantidad de datos para recoger inicialmente. Graficar las estadísticas de resumen
de cada subgrupo en el tiempo, como media (Xbar), la desviación estándar (S), porcentaje no
conforme, o individuos.
• Dibujar líneas centrales en el gran medio de la grafica estadística.
• Calcular el error estándar de las gráficas estadísticas y dibujar los límites de control a las tres
desviaciones estándar a cada lado de las líneas centrales. Estos límites se denominan límites de control
"3-sigma".

Los valores que están fuera de los límites de control indican que la variación de causa especial puedan
estar presentes, y las causas de estas excursiones deben ser investigados. Además de un solo valor más
allá de los límites de 3-sigma, hay muchas otras reglas que se pueden utilizar para comprobar la
estabilidad del proceso. De éstos, los más utilizados son (40,41):
• 8 en una fila por encima o por debajo de la media;
• 2 de cada 3 más allá de los límites de 2-sigma;
• 4 de cada 5 más allá de los límites de 1-sigma;
• 6 en una fila creciente o decreciente.
Figura 6.2.2.1-1 muestra un ejemplo de un gráfico de Xbar / S para el peso de llenado, donde cinco
viales de una sola cabeza de relleno se muestrearon cada 15 minutos en un orden de producción seis
horas o lote, para 24 muestras. Tanto la media y la desviación estándar parecen ser estable, sin
valores que superan los límites de control 3-sigma. El proceso parece ser estable y en un estado
razonable de control estadístico.
Figure 6.2.2.1-1 Gráfico Xbar/S de control de peso de llenado, n = 5 por grupo
52.4
UCL=52.37
52.2
Media de muestra
52.0 X=52.04
51.8
LCL=51.70
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23
Orden De Producción
52.4
UCL=0.49
52.2
Muestra StDev
52.0 S=0.24
51.8
LCL=0
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23
Orden De Producción
Los gráficos de control se pueden utilizar durante las tres etapas de validación para intra o entre
lotes de datos. Durante las etapas 1 y 2, que pueden ser utilizados para determinar si el proceso
es estable y en el control a fin de iniciar la producción comercial. Los gráficos de control son
particularmente útiles durante la Etapa 3 (CPV Etapa). Causas especiales de variación afectan a
casi todos los procesos en algún momento. Los gráficos de control ayudan a identificar cuando
se ha producido una causa tan especial y cuando puede ser necesaria una investigación. Como
causas especiales son identificados y las acciones correctivas tomadas, la variabilidad del
proceso se reduce y la calidad mejoró. Los gráficos de control son fáciles de construir y pueden
ser usados por los operadores para el control de proceso en curso. También crean un lenguaje
común para discutir el desempeño del proceso, y pueden evitar que los ajustes y las
investigaciones innecesarias. Designar un personal responsable para el seguimiento y la mejora
de su proceso, en lugar de tomar medidas cuando los resultados de las pruebas de control de
calidad fallan.

6.2.2.1.1 Factores a considerar en el diseño de un gráfico de control
Hay muchos factores a tener en cuenta en el diseño de los gráficos de control, incluyendo:
• Característica (s) para graficar
• Tipo de gráfico de control a utilizar
• Tamaño de la muestra y la frecuencia de muestreo
• Como rápidamente el gráfico detecta un problema de una magnitud dada.
• Factores económicos (costos de muestreo y pruebas, los costes asociados a la investigación de las
señales fuera de control, los costos de permitir que las unidades defectuosas para llegar al cliente)
• Tasa de Producción
6.2.2.1.2 Tipos de gráficos de control

Los gráficos de control se pueden usar para ambas variables y datos de atributos. Variables de
datos son los que se mide cuantitativamente, tales como la potencia, el peso, y el pH. Atributos
de datos son los obtenidos por contar, como el número de lotes rechazados por mes y por ciento
de tabletas rechazadas. Para los datos variables, es importante para controlar tanto la media del
proceso y la variación, y ambos deben ser graficados. Un cambio en cualquiera de los dos
indica causas especiales que actúan sobre el proceso que debe ser investigado. Para los datos de
atributos, tales como porcentaje unidades o número de defectos cosméticos en 100 frascos de
vidrio no conformes, sólo una única tabla para la variable de interés podrían mantenerse. Un
gráfico separado para la variación no es necesario porque la variación de los datos de atributos
se relaciona con el valor medio; por ejemplo, el número de defectos cosméticos en 100 viales
de vidrio normalmente se modela mediante la distribución de Poisson, donde la desviación
estándar es la raíz cuadrada de la media.
Cuando sea posible, es preferible utilizar datos de las variables en lugar de datos de atributos.
Un valor medido contiene más información que un valor de atributos, tales como conforme / no
conforme. Los gráficos de control para los datos de las variables tienen más poder estadístico y
pueden usar tamaños de muestra más pequeños que los gráficos de datos atributos. Aunque la
teoría subyacente de los gráficos de control asume una distribución normal y los datos no
correlacionados, gráficos de control son robustos y generalmente funcionan bien incluso
cuando estos supuestos no se cumplen (40). Una excepción es para los atributos de datos con
valores bajos, que tienen una distribución no normal muy sesgada. Monitoreo carga biológica es
un ejemplo de un proceso con valores de datos atributos bajas, donde muchos o la mayoría de los
datos son ceros. El uso de los límites de control con probabilidad exacta de la binomial negativa,
de Poisson, u otra distribución adecuada que podría utilizarse para prevenir una tasa demasiada alta
de falsas alarmas; consulte "Descripción de Control Estadístico de Procesos, 2ª ed. (42).
Información adicional sobre los gráficos de control se proporciona en el Apéndice 8.2, Tipos de
gráficos de control.
6.2.2.1.3 Capacidad del Proceso

Gráficos de control estadístico de procesos responden a la pregunta: "¿Es el proceso estable y
consistente?" Estadísticas de capacidad de proceso responden a la pregunta: "¿Es el proceso
capaz cumplir con las especificaciones?" Capacidad de proceso es la capacidad de un proceso
para la fabricación de productos que satisfagan los requisitos predefinidos. Se puede evaluar
usando una variedad de herramientas, incluyendo histogramas y estadísticas de capacidad del
proceso. Las dos estadísticas de capacidad de proceso más comunes, Cp y Cpk, se muestran en la
Figura 6.2.2.1.3-1. Cp mide la capacidad de un proceso para cumplir con las especificaciones si
está centrada entre los límites de especificación. Cpk evalúa si el proceso cumple con las
especificaciones de hecho cuando se considera la falta de centrado. Ejemplos de procesos
distribuidos normalmente con varios valores de Cp y Cpk se muestran en la figura 6.2.2.1.3-2.

Figura 6.2.2.1.3-1 Capacidad de Proceso Estadísticas pCp y Cpkpk
USL = Límite de especificación superior

LSL = Límite de especificación inferior
x = Promedio de todos los datos
s = Desviación estándar
Figura 6.2.2.1.3-2 Ejemplos de Estadísticas Capacidad del Proceso C

p
p y Cpk
105 USL
104
103
102
101
100
99
98
97
96
95 LSL
Cp=2.0 Cp=2.0 Cp=1.0 Cp=1.33 Cp=1.33
Cpk=2.0 Cpk=1.0 Cpk=1.0 Cpk=1.33 Cpk=1.9
Si el proceso está bajo control estadístico, la desviación estándar (s) que se utiliza para calcular
Cp y Cpk en Figura 6.2.2.1.3-1 generalmente se basa en estimaciones derivadas de la gráfica de
control para la desviación o el rango estándar. Estas estimaciones de (s) no incluirán variación
entre subgrupos que pueden haber ocurrido en la media. Para graficar un individuo donde n = 1
por subgrupo, la desviación estándar se basa generalmente en el rango de movimiento, lo que
minimiza el efecto de la variación entre el subgrupo. Si la desviación estándar se calcula
mediante la ecuación familiar de todos los datos combinados, esta
estimación incluirá entre-subgrupo de variación, tales como la variación entre lotes, y los
índices son entonces llamado Pp y Ppk.. Si un proceso está bajo control estadístico, habrá poca
diferencia entre Cp y Pp o entre Cpk y Ppk. Si un proceso no está en control estadístico, es
difícil determinar la capacidad de proceso debido a la falta de estabilidad del proceso; véase la
Figura 6.2.2-2. Si un proceso no está bajo control estadístico, Pp y Ppk se prefieren ya que
incluyen la variación debida a la falta de estabilidad. Sin embargo, esta práctica es algo
controvertido; consulte "Introducción al control estadístico de la calidad, 6ª ed." (43)
Figura 6.2.2.1.3-2 muestra la relación entre el índice de capacidad del proceso Cpk y la
probabilidad de la salida del proceso estará fuera de especificación. La tabla asume el proceso está
bajo control estadístico, normalmente distribuida, y centrada entre los límites inferiores de
especificación (LSL) y los límites de especificación de dos lados superiores (USL). Si el proceso no
se distribuye normalmente, se deben utilizar métodos de capacidad del proceso para distribuciones
no normales.
Table 6.2.2.1.3-2 Relación entre capacidad y% o por millón no conforme
USL – LSL ±2 ±3 ±4 ±5 ±6

Cpk 0.67 1.00 1.33 1.67 2.00
No Conforme 4.6% 0.27% 63 ppm 0.6 ppm 2 ppb
% De la especificación
utilizada (±3 limits) 150 100 75 60 50
Los valores aceptables para Cpk dependen de la criticidad de la característica, pero 1.0 y 1.33 son
comúnmente seleccionan valores mínimos. Calidad Six-sigma generalmente se define como Cp ≥
2.0 y Cpk ≥ 1,5 para un proceso de distribución normal en control estadístico. Ver Wheeler (40) o
Montgomery (43) para los tratamientos más completos de SPC y capacidad de proceso.
6.2.3 Muestreo de Aceptación Estadística

Muestreo de aceptación de Estadística es otra herramienta estadística utilizada para la
validación. El principio general es que la toma de muestras utilizado para la validación debe
proporcionar una mayor confianza de muestreo utilizado durante la producción de rutina. En la
validación, muestras de mayor tamaño, más repeticiones, y otros factores se utilizan
normalmente. De uso general aceptación planes de muestreo para la validación para asegurar
que un alto porcentaje de unidades individuales (por ejemplo, comprimidos, viales) están
conformando son:
• Muestreo individual de datos de atributos
• Muestreo doble para los datos de atributos
• Variables de muestreo de datos cuantitativos
Las muestras deben ser representativas de toda la población que se tomaron muestras. El
muestreo aleatorio, estratificado y periódica / sistemática son los métodos más comúnmente
utilizados. Muestreo dirigido a incluir sospecha ubicaciones peor caso dentro del lote o proceso
puede ser utilizado cuando sea apropiado. Por ejemplo, las muestras desde el principio y al final
del lote podrán ser seleccionados para asegurar que estos posibles puntos conflictivos se
incluyen, mientras que el resto de las muestras requeridas se seleccionan al azar de todo el lote.
Alcanzar confianza al menos 90% al final de PPQ es deseable cuando se utiliza el muestreo de
aceptación para la validación estadística con poca confianza antes. Esto significa que la
información combinada de la PPQ se ejecuta muestra que hay al menos 90% de confianza de que
el nivel de rendimiento de validación se ha cumplido; De confianza del 90% se recomienda como
mínimo, ya que es la confianza tradicionales asociados a la detección de los niveles de calidad
inaceptables (llamado el rechazo Nivel de calidad [RQL], Porcentaje de tolerancia de defectuoso
en lote [LTPD], o limitando la calidad [HQ]) (46). Tenga en cuenta que este uso del término
"confianza" es diferente a la tradicional de confianza del 95% de aceptación asociado con el
límite de Calidad de Aceptación (AQL) en el muestreo de aceptación del lote de rutina. El AQL
se refiere al error de Tipo I de rechazar incorrectamente un lote aceptable, mientras que la
confianza mínimo 90% recomendado aquí se refiere al error de Tipo II de aceptar
incorrectamente un proceso inaceptable.
Muestreo único para atributos es el tipo más simple de muestreo. Por ejemplo, un plan de muestreo
de n = 388 unidades, acepte el 1 de no conformidad, rechazan el 2, detectaría una tasa de
cumplimiento no 1% con 90% de confianza. La curva característica de operación estadística para
este plan de muestreo se muestra en Figura 6.2.3-1.

Figura 6.2.3-1 Ejemplo de una curva característica de operación
OC curva de n=388, a=1, r=2
1.0
0%
0.9
10%
Probabilidad de aceptación
0.8
Confianza = 1- pr (aceptar)
20%
0.7
30%
0.6
40%
0.5
50%
0.4
60%
0.3
70%
0.2
80%
0.1
90%
0.0
100%
0.0%
0.5% 1.0% 1.5%
% Unidades defectuosas en Proceso
Planes de muestreo dobles para atributos pueden tener un segundo conjunto de muestras en función de
los resultados de la primera serie. Por ejemplo, el plan de muestreo doble n1 = 250, a1 = 0, R1 = 2; n2 =
250, a2 = 1, r2 = 2 también detectará una tasa de no conformidad con el 1% de confianza de 90%. Los
valores de n1 y n2 son los tamaños de las etapas 1 y 2 de la muestra; a1 y a2 son los números de
aceptar; R1 y R2 son el rechazo números. Si las no conformidades a1 = 0 se encuentran en el primer
grupo de n1 = 250 muestras, se pasa el plan de muestreo. Si exactamente 1 no conformidad se
encuentra en la primera muestra de n1 = 250 unidades, un n2 = 250 unidades adicionales se
muestrean. Si el número total de las no conformidades encontradas en las 500 muestras combinadas
no es más que a2 = 1, se pasa el plan de muestreo. Si el número total de las no conformidades
encontradas en las 500 muestras combinadas es r2 = 2 o mayor, el plan de muestreo se falla. Una
ventaja de los planes de muestreo dobles es que a menudo tienen tasas de rechazar falsas inferiores;
es decir, buenos procesos no dejará el plan de muestreo con la frecuencia.
Varios tipos de variables en los planes de muestreo pueden utilizarse para la validación, uno de los más
comunes es el intervalo de tolerancia normal. Por ejemplo, una tolerancia normal plan de muestreo
intervalo para las especificaciones de dos lados es n = 30, k = 3,17. Si la media ± desviación estándar de
3.17 está contenida dentro de los límites de la especificación, se aprobó el plan de muestreo. Este plan
también proporciona confianza del 90% para detectar una tasa de no conformidad del 1%. Variables
planes de muestreo asumen los datos se distribuyen normalmente, y este supuesto deben confirmarse con
una prueba de normalidad adecuado. Una ventaja de los planes de muestreo de variables es que a
menudo son capaces de utilizar tamaños de las muestras mucho más pequeñas que los planes de atributos
para proporcionar la misma confianza.
Ejemplo: La validación se mostrará con un 90% de confianza que los promedios de proceso ≤ 0.1%
recipientes con fugas después de simular el envío. Esto requiere un plan de muestreo de atributos de
n = 2300, acepte = 0, rechazan = 1. Tres lotes serán utilizados para la Etapa 2 PPQ, por lo que n =
2300/3 = 767 contenedores por lote serán inspeccionadas por fugas después de la expedición
simulada. Si no hay filtraciones se encuentran en las n = 2300 muestras combinadas, se pasa el plan
de muestreo.
ANSI/ASQ Z1.4 "Procedimientos de muestreo y tablas para Inspección por Atributos" y ANSI / ASQ Z1.9
"Procedimientos y tablas de muestreo para la inspección por variables" se utiliza comúnmente planes de muestreo
para la producción de rutina (47,48). Ellos deben usarse con cuidado para la validación, ya que no pueden
proporcionar un nivel suficientemente alto de confianza. Por ejemplo, un Z1.4 aprieta plan de muestreo para AQL
0,4% es n = 315,

a = 2, r = 3. Si una gran cantidad de validación tiene 2 unidades defectuosas en una muestra de
n = 315, el lote de validación pasaría el plan de muestreo. (Sin embargo, tenga en cuenta que
2/315 = 0,63% es sustancialmente mayor que el AQL 0,4%. Encontrar a 0,63% de unidades
defectuosas en una muestra no proporciona alta confianza en que el proceso es ≤ 0.4% no
conforme, si ese era el objetivo del PPQ. Si Z1.4 y Z1.9 se utilizan para la validación, las
curvas características de operación en las normas deben ser consultados para verificar que se
logra la confianza deseada.
No todos los planes de muestreo utilizados para hacer aceptar / rechazar las decisiones son para
unidades defectuosas por ciento. Por ejemplo, se especifica la prueba USP para uniformidad de
contenido (de unidades de dosificación) en términos de un plan de muestreo en dos etapas dada
en la USP. En este caso, el muestreo de validación debe proporcionar la confianza de que la
prueba USP se puede pasar con alta confianza (49).
Ejemplo: El plan de muestreo se mostrará con una confianza del 95% de que la uniformidad de
contenido USP rutina (de unidades de dosificación) requisitos de la prueba se puede cumplir.
6.2.4 Número de lotes para la etapa 2 de Calificación de Proceso de rendimiento

(PPQ)
El número de lotes necesarios para la Etapa 2 PPQ depende de lo siguiente:
• Anuncio de información previa sobre el proceso de disposición de la Etapa 1 Diseño de procesos o de la historia
de la calidad de procesos similares. La mayor evidencia científica ya disponible establece que el proceso es
capaz de entregar constantemente la calidad del producto, menor será el número de lotes PPQ requeridos.
• Los factores de riesgo, incluyendo la criticidad de las características del producto y el alcance del control de
calidad en proceso (por ejemplo, PAT, inspección 100%)
• Tipo de datos: atributos (pasa / falla) o variables (cuantitativas)
• Confianza estadística deseada
• Tasa de producción (es decir, con qué frecuencia se producen lotes). Si se produce un solo lote comercial por
año, no será factible para requerir una PPQ con un gran número de lotes.
Dependiendo de la información previa y/ o riesgo involucrado, puede no ser necesario para determinar
el número de lotes PPQ utilizando métodos estadísticos. La menor información y la confianza en la
transición a la etapa 2 (PPQ), el más recomendable es el uso de métodos estadísticos para ayudar a
determinar el número de lotes PPQ cuando sea viable y significativa. Ver el Apéndice 8.1, Métodos
estadísticos para determinar el número de lotes, por métodos estadísticos para determinar el número de
lotes. Independientemente de los criterios de número seleccionado y de aceptación utilizados, los datos
recogidos durante PPQ deben ser analizados estadísticamente para ayudar a entender la estabilidad del
proceso, la capacidad, y dentro (intra) y entre (inter) la variación mucho.
Lotes producidos durante la Etapa 1 en condiciones similares a los lotes PPQ potencialmente pueden ser
utilizados para reducir el número de lotes requeridas en PPQ. Esto se puede hacer utilizando métodos
estadísticos bayesianos o mediante la combinación de los datos de las etapas 1 y 2 resultados PPQ - si
no hay diferencias significativas en los datos (50). Los criterios para la combinación de datos Etapa 1 de
datos y PPQ deben especificarse antes de que se produzcan los lotes PPQ. Estos criterios suelen incluir
tales comparaciones estadísticas como ANOVA (análisis de varianza) para comparar los medios de lote,
Levene / Brown-Forsythe o la prueba de Bartlett para comparar las desviaciones, gráficos SPC, y las
pruebas de equivalencia estándar mucho para demostrar que la etapa 1 y PPQ datos son similares (51).
6.3 Tecnología Analítica de Procesos (PAT)

PAT es un método de control de procesos, donde el producto o en el proceso de los atributos de calidad de material
son monitoreados y medidos, y los parámetros y las condiciones del proceso son alterados para mantener los
atributos de calidad. PAT puede proporcionar altos niveles de aseguramiento de la calidad del producto a través del
análisis de los atributos materiales, y los ajustes en el proceso. En esa calidad atributos no varían fuera de los
intervalos prescritos, productos y materiales de calidad se mantiene (52).

PAT puede proporcionar una oportunidad para mejorar el análisis de procesos y el conocimiento del proceso
en comparación con las pruebas tradicionales. Puede soportar la validación del proceso si se trata de una
actividad paralela (concurrente con la validación del proceso), la actividad reductora (reduce la ejecución de
pruebas existentes), o la actividad de reemplazo (alternativa a las pruebas tradicionales). El uso eficaz de PAT
para proporcionar control de proceso se basa en la selección de los atributos correctos de calidad, rangos de
rendimiento de procesos y métodos de vigilancia y presentación de informes. También se basa en el diseño,
uso, y la validación de los sistemas de monitoreo de PAT, medición y control de bucle. La validación del
sistema de PAT se basa en parte en los siguientes principios:
1. Medición del producto correcto y atributos de calidad en proceso
2. Exactitud y la comprensión de la correlación entre estos atributos de calidad y los parámetros del
proceso que se ajustará
3. La fiabilidad, idoneidad, capacidad y precisión de los sistemas de monitoreo, medición y control de
procesos de bucle o de ajuste.
4. Rendimiento aceptable del sistema de PAT en toda la fabricación comercial, incluyendo la capacidad
de identificar las oportunidades de mejora de procesos.
6.3 Selección del Sistema de PAT

PAT es un facilitador para el producto y la comprensión del proceso y un elemento de la estrategia de control.
Antes de la selección del sistema de PAT, el proceso de fabricación del producto debe ser desarrollado y bien
entendido. Selección del sistema de PAT derecho debe basarse en la aptitud para el uso, la robustez del
sistema y el servicio al cliente del proveedor. Los criterios de selección deben incluir, pero no se limitan, a, la
especificidad, sensibilidad y precisión, los requisitos de integración electrónica de compatibilidad de
tecnología de la información, gestión de datos y comunicación. Tabla 6.3.3-1 ofrece una lista parcial de los
sistemas de PAT, cada uno de los cuales puede proporcionar información útil para la comprensión y la
validación de los procesos de fabricación de medicamentos respectivos.

Tabla 6.3.3-1 Ejemplos de herramientas PAT y su aplicación
Herramientas PAT Proceso Aplicación
Analizadores de tamaño de partículas a base
cristalización, granulación, molienda Tamaño de partícula, forma de las partículas
de láser
Reacciones químicas Progreso de la reacción y la finalización
FT-Infra-Red materias primas Identificación
Resonancia Magnética Nuclear (NMR) Reacciones químicas Progreso de la reacción y la finalización
Mezcla Determinación del punto final
Inducidos por la luz de fluorescencia (LIF)
Compresión Uniformidad de contenido, ensayo
Mezcla, granulación Determinación del punto final
Secado Contenido de agua
Espectroscopia de infrarrojo cercano (NIR) Compresión Uniformidad de contenido, ensayo
Fermentación Contenido de nutrientes
Materias primas Identificación
Mezcla Determinación del punto final
Granulación Contenido de agua, el polimorfismo
Espectroscopia Raman Compresión Uniformidad de contenido, ensayo
Materias primas Identificación
Liofilización Contenido de agua, el polimorfismo
ÍNDICE De Refracción (RI) Combinación o mezcla Determinación del punto final
Turbiedad Combinación o mezcla Determinación del punto final
Determinación del punto final, el contenido de
Microondas Mezcla, granulación
agua
Absorción acústica / Emisión Mezcla, granulación
agua
Efusividad Mezcla, granulación
agua
pH, conductividad, oxígeno disuelto (DO), Progreso de la reacción, la determinación del
Fermentación
oxidación-reducción potencial (ORP) punto final
Reflectancia haz enfocado Formulation of suspensions and
Partículas de medida y gotas
mediciones (FBRM) emulsions
Contenido de nutrientes,
Fermentación progreso de la reacción,
Rápido de alta cromatografía líquida (HPLC determinación del punto final
rápida)
Reacciones químicas Progreso de la reacción y la finalización

6.3.2 Consideraciones de Validación de Procesos Durante el Sistema
Etapa Diseño PAT
Durante el diseño del sistema de PAT, la información se ha desarrollado para confirmar que el
producto correcto y en proceso se está midiendo atributos de calidad, y que la correlación entre
estos atributos de calidad y los parámetros del proceso que se ajustará se entiende y precisa.
Durante el diseño del sistema PAT, una comprensión de cómo los cambios de parámetros
proceso afecta a los atributos del producto establecido. Sistemas de vigilancia y de control de
procesos se diseñan y vinculadas a los atributos específicos del producto. Los rangos de
variación de parámetros de proceso aceptables se determinan. Esfuerzos de diseño PAT deben
incluir: la evaluación del riesgo, la viabilidad del sistema y la selección, desarrollo de
aplicaciones en proceso, y la consideración de los requisitos reglamentarios.
6.3.2.1 Evaluación De Riesgos

La evaluación de riesgos deberá identificar los atributos de calidad del producto y en proceso que
tienen un efecto en la calidad del producto final. La evaluación de riesgos debe identificar los
pasos y condiciones que afectan a estos atributos y pueden ser medidos y ajustados para
garantizar la calidad del producto de proceso. Atributos de Calidad, y los pasos de proceso
correspondientes y condiciones que no son monitoreados por el sistema PAT, puede requerir
otros medios para asegurarlos o validar el rendimiento. Se espera tener sistemas PAT para reducir
el riesgo a la calidad del producto, por tener controles adicionales, respuestas oportunas, el aumento
de detectabilidad, el aumento de la comprensión, y la información (por ejemplo, identificación,
medición, control de CQAs). Estas características permiten una decisión más informada evaluación
de riesgos. Herramientas para la valoración y evaluación de los procesos y sistemas de PAT se
discuten en la Sección 6.1, así como PDA TR 54, ICH Q9 y otras publicaciones (12,13,30).
6.3.2.2 En proceso aplicación y desarrollo de métodos

Los métodos de PAT para medir al producto en proceso y mètodo de ajuste deben ser
seleccionados y validados para la especificidad, linealidad, rango, exactitud, precisión,
repetibilidad, robustez, límite de detección y límite de cuantificación para asegurar que el método
es adecuado para el propósito (13).
6.3.3 Consideraciones de Calificación Proceso de PAT

El Proceso de Fase de clasificación es donde la información se ha desarrollado para confirmar que
los sistemas de monitoreo, medición y control de procesos o de ajuste son adecuados, capaz,
precisa y fiable. Una clave para el control efectivo proceso de PAT es la operación confiable de
los instrumentos y equipos. Para la implementación, un equipo de implementación y validación
debe ser montado para categorizar los requisitos de validación y proponer criterios de aceptación
para cada unidad de funcionamiento, basado en la aplicación o uso previsto del sistema de PAT y
método. Estos requisitos y criterios en última instancia, serán incluidos en un protocolo de
validación y se describen en el informe de validación. Los criterios de aceptación deben estar
alineados con la especificación esperada, los requisitos del protocolo, la experiencia de
desarrollo y prácticas de fabricación.
Función y operación de los equipos y de instrumentación utilizada en el sistema PAT deben

estar calificados para asegurar que va a monitorear y controlar los parámetros del proceso
precisa y fiable. Equipos e instrumentos utilizados durante el proceso deben estar calificados
para comprobar que son adecuados para su uso en proceso, incluyendo la compatibilidad con
materiales de proceso y condiciones, la precisión, la sensibilidad, la seguridad y la fiabilidad.

6.3.4 Consideraciones Proceso Continuo Verificación para PAT
La etapa de verificación continua de procesos es donde se obtiene información para confirmar que
el sistema PAT realiza en un nivel aceptable en toda la fabricación comercial. También determina
donde el producto y en el proceso de los atributos de calidad, o parámetros de proceso caen a
rangos esperados; los que lo hacen son identificados, investigados por la causa, y dirigida.
Por definición, PAT proporciona proceso continuo y verificación de atributos del producto. Por
lo tanto, la etapa 3 actividades deben centrarse en la precisión y fiabilidad de los métodos de
control, posible mejora el control del proceso y variables de proceso perdidas durante el
desarrollo del proceso y la calificación. Los datos de evaluación del PAT y o en proceso
derivado deben formar parte del sistema de calidad y procesos de revisión (11). Dónde datos de
tendencia muestran excursiones en los resultados del monitoreo previstos, el análisis de la causa
de la excursión debe llevarse a cabo para determinar si se necesitan cambios en el sistema de
control o las oportunidades de mejora de procesos se pueden identificar.
Cuando se encuentran variables que no se está supervisando adecuadamente, pueden ser

necesarios cambios en los métodos de monitoreo. Todos los cambios deben ser evaluados para
el impacto en los atributos de proceso y de producto. Los cambios deben ser evaluados y las
acciones implementadas para asegurar que los riesgos residuales no afectan adversamente el
rendimiento del procesador o la calidad del producto. Estas acciones pueden incluir medidas
para calificar el proceso y el equipo ha cambiado.
6.4 Transferencia de Tecnológica

Para un enfoque de ciclo de vida de la validación del proceso para ser eficaz, toda la información que
está disponible para apoyar la comprensión del proceso, incluso la procedente de otros sitios y
procesos similares, debe ser considerada. Esta información debe ser útil, precisa y completa. El
objetivo de las actividades de transferencia de tecnología (TT) es comunicar de productos y
procesos de conocimiento entre el desarrollo y la fabricación, y dentro o entre centros de
producción para lograr la realización del producto. Esta información constituye la base para el
proceso de fabricación, la estrategia de control, el enfoque de validación del proceso, y la
mejora continua en curso (52). También proporciona información valiosa sobre el desarrollo del
proceso, incluidas las variables de proceso, el rendimiento del proceso y las estrategias de
control de procesos.
La transferencia de tecnología es exitoso si la comprensión del proceso ha aumentado, y está

documentado en pruebas de que el destinatario de la transferencia de tecnología puede
reproducir de forma rutinaria el producto, proceso o método trasladado sobre un conjunto
predefinido de especificaciones del remitente. La comprensión de procesos y aumento de los
conocimientos de manera significativa durante la transferencia de tecnología, proporcionando
información útil para el diseño de la estrategia de control de procesos y la validación del
proceso. La transferencia de tecnología puede ocurrir en diferentes etapas del ciclo de vida de la
validación del proceso. Si un nuevo proceso está siendo transferido de investigación y desarrollo
para la fabricación comercial, la transferencia de tecnología se puede producir entre las etapas 1 y 2.
Sin embargo, si se produce después de un producto se ha puesto en marcha y se encuentra en la fase
de fabricación comercial, entonces la transferencia se producirá durante las Etapas 2 y 3. Consulte la
Tabla 6.4-1 a continuación para la distribución de actividades de transferencia de Tecnología en
todo el ciclo de vida del producto, que describe el aumento de los conocimientos y la comprensión
de procesos con cada transferencia de tecnología.

Tabla 6.4-1 Transferencia de Tecnología Actividades en todo ciclo de vida del producto
Proceso de
validación Actividades Desarrollo del Conocimiento / Datos Aplicación
del ciclo de
vida Etapa
Etapa 1 Diseño de Procesos proporciona conocimientos y datos de Informe sobre el desarrollo: Los lotes de transferencia de tecnología fabricados durante la Etapa 1 se
productos y el desarrollo de procesos de transferencia de  Historia del desarrollo, incluidas las evaluaciones de criticidad pretende establecer la comparabilidad de la calidad del producto entre los
tecnología. y DoE con fuentes de variación. sitios y, desarrollar datos de autorización presentación / mercado.
 Los datos y el desarrollo del conocimiento de los estudios de Informe sobre el desarrollo se resumen las actividades de la Etapa 1.
estabilidad y lotes de desarrollo
 Justificación de las especificaciones y métodos
 Parámetros críticos de proceso (CPPS)
 Atributos críticos de material (CMA)
 Los atributos críticos de calidad (CQAs)
 Parámetros clave de procesos (KPPs), PAR, NOR
 Descripción del proceso de fabricación, tren de Equipo
Etapa 2 La mayoría de las actividades de transferencia de tecnología en un Estrategia de Transferencia de Tecnología: Los lotes de transferencia de tecnología fabricados durante la Etapa
ciclo de vida del producto se llevan a cabo en la Etapa 2:  Producto y descripción del proceso (como se diseñó a partir de 2 están destinados a reproducir el proceso de fabricación,
la etapa 1, y reportó en el Informe sobre el Desarrollo) incluyendo los componentes y configuraciones de composición en
 Desarrollo de Estrategia de Transferencia
el sitio de transferencia, y para llevar a cabo PPQ.
 Fabricación de escala comercial PPQ lotes  Requisitos de evaluación de cambios en el sitio; por ejemplo,
Post-Aprobación y Prior-Aprobación con fundamento.
 Análisis de Equivalencia del sitio (desde la recepción Equivalencia entre los sitios se pretende comparar los equipos e
hasta el envío de la unidad) Categoría bajo pautas SUPAC, en su caso.
instalaciones para asegurar que son equivalentes y se clasificó para
 Transferencia y Validación de Métodos Analíticos  El número de lotes necesarios para cumplir con los requisitos la fabricación comercial
de transferencia, incluyendo la validación / estrategia PPQ /
 Confirmación de CPP a escala comercial. Matriz Aproximación
 Realización de Estudios de estabilidad a escala comercial  Especificaciones y métodos Plan de Transferencia
en virtud de las configuraciones del paquete Comercial
 Plan de Validación
 Confirmación de Evaluaciones de Riesgo, Análisis de
Criticidad  Estrategia de Control
 • Establecer planes de muestreo y métodos estadísticos a
escala comercial
 • Evaluación de las Cualificaciones y de la Formación de

Proceso de
validación Actividades Desarrollo del Conocimiento / Datos Aplicación
del ciclo de
vida Etapa
Etapa 3 Actividades de transferencia de tecnología en la etapa 3 es más Similar a las actividades en la etapa 2, se recomienda una Traslado a una nueva ubicación dentro de un lugar de fabricación,
probable llevarlo a cabo para los productos que ya han sido estrategia de transferencia de tecnología. La estrategia incluiría a un sitio alternativo de la empresa, bien a un fabricante por
validados y que están en el mercado. Estos son conocidos como los datos que figuran en la etapa 2 de esta tabla. Para los contrato. Requisitos de presentación se define por SUPAC, ya
los cambios posteriores a la aprobación en virtud de las productos en la etapa 3, datos y conocimientos adicionales que estos tienen diferentes implicaciones desde el punto de vista
directrices SUPAC (para pequeñas moléculas), y se aplican a estarán disponibles. Debe considerarse y evaluarse antes de normativo. Requisitos de validación se aplican por igual a
los cambios para alternar los lugares de fabricación dentro de iniciar las actividades de transferencia de tecnología. cualquiera de los escenarios de transferencia de tecnología.
una empresa o se contraiga fabricantes.
En la Etapa 3, las actividades de transferencia de tecnología pueden
representar oportunidades para la mejora de procesos en el lugar de
recepción a partir de datos de los sistemas de control de calidad e
históricos. Datos valiosos para evaluar incluyen:
 Etapa 2 Transferencia de Tecnología e informes de validación
 Informes anuales del producto, incluyendo Proceso Tendencia y capacidad
de proceso
 Historia de Investigaciones, CAPA, cambio de control, OOS, Quejas
informes, Campo de alertas, Estudios de estabilidad, las variaciones de
rendimiento
 Los registros de lotes Ejecutados
 Toma de muestras y planes de prueba
 Datos analíticos
 Análisis Conducta Gap en el lugar de la transferencia vs. actual para
evaluar los riesgos y variaciones, incluyendo:
o Diseño de Fabricación de Maquinaria de tren y principio de
funcionamiento, así como el estado de calificación
o Confirmación de CPP, los rangos de operación del equipo en
nuevo sitio
o Proveedores
o Personal
o Estado de Nuevo Sitio de Estrategia de Transferencia de
Tecnología de cumplimiento:
 Descripción de producto y de proceso (como diseñado desde Etapa 1,
y reportado en el Informe de Desarrollo y Validación Informes)
 Requisitos Regulatorios de Evaluación del cambio del sitio: Post-
Aprobación, con fundamento
 El número de lotes necesarios para cumplir con los requisitos de
transferencia, incluyendo la validación / estrategia PPQ / Matriz de
Aproximación
 Especificaciones y métodos Plan de Transferencia
 Plan de Validación
 Estrategia de Control

Comprensión de
Procesos
conocimie
Figura 6.4-1 Distribución de Transferencia de Tecnología Actividades en todo el ciclo de vida del producto
ntoo
informació
n
dat
os
Aumentar comercial
Proporcionalmente, Mfg.
T Estud. de T
Caracterización de Optimizaci
T estabilidad, PPQ T
Estudios de Desarrollo ón
Piloto
etapa etapa etapa

1 2 3
TT: Transferencia Tecnológica
6.5 Gestión del Conocimiento

La captura y el análisis eficaz y eficiente de la información relacionada con el proceso es esencial para
procesar la comprensión y validación. La información que apoya la validación del proceso se debe
identificar, analizar, comunicar, mantenido y disponible. Es importante reconocer que la gestión del
conocimiento no es sólo la recopilación de datos. Se trata de un enfoque estratégico, sistemático y
metódico que debe incluir la adquisición de datos a pasos del proceso fundamentales, análisis de datos
rigurosa, fácil acceso y almacenamiento controlado y la difusión de información sobre los productos,
procesos y componentes. Todo se desee o actividades necesarias deben incluirse, por ejemplo:
• La transferencia de tecnología
• La comprensión de procesos
• Caracterización del producto
La gestión del conocimiento incluye sistemas que reseña la captura y la información de retroalimentación en
un esfuerzo por asegurar que se toman las decisiones correctas, e identificar mejoras en los procesos donde se
pueden implementar. Fuentes de conocimiento incluyen, pero no se limitan a:
• El conocimiento previo (de dominio público o • Experiencia en la fabricación
internamente documentado, como procesos similares)
• Las evaluaciones de riesgos
• Estudios de Desarrollo Farmacéutico
• Las actividades de transferencia de tecnología • Mejora continua
• Estudios de validación de proceso sobre el ciclo de vida • Actividades de gestión del cambio
del producto
El concepto de sistemas de conocimiento sostenible y la mejora continua es esencial para un programa de

validación del proceso del ciclo de vida. El flujo de información de Diseño de la etapa 1 del proceso a la etapa 2
del proceso.

Calificación y de vuelta de la etapa 3 del proceso continuo de verificación forman la base del
enfoque de ciclo de vida..
Sistemas de gestión del conocimiento deben ser diseñados, instalados, utilizados y mantenidos.
Ellos juegan un papel fundamental en la búsqueda de problemas y la prevención de los cambios de
proceso, proporcionando información para los esfuerzos de mejora continua (4).
La información adecuada debe ser adquirida, utilizada y archivada. Debe ser precisa, oportuna,
y esto resulta útil. La información también debe ser interpretado correctamente y comunicada
con eficacia.
Información o conocimiento que se gana en las etapas 2 y 3 que pueden mejorar el proceso debe
comunicarse de nuevo a los responsables de diseño de procesos y desarrollo. La información
(incluyendo las personas responsables, los planes de muestreo y justificación) debe ser comunicada a
través de una herramienta adecuada.
Información necesaria para apoyar el esfuerzo de la validación del proceso también debe ser
comunicada a los responsables de la supervisión y brindar retroalimentación sobre la
fabricación del producto comercial. Un sistema debe estar en su lugar para proporcionar
información a los responsables de diseño de procesos y el desarrollo, para confirmar la
exactitud de los procesos principios supuestos de diseño, y para mejorar el proceso cuando sea
posible.
Cuando se realizan cambios en las etapas 2 y 3, deberán ser comunicados a todas las partes
afectadas de una manera eficiente, precisa y oportuna. Procedimientos de control de cambios
formal son recomendados y requieren componente del Sistema de Calidad (4).
Interacción transparente entre los equipos de recolección de datos, realización de evaluaciones de

riesgos, y la transferencia de información es esencial para el esfuerzo de la validación del proceso.
Las revisiones conjuntas entre los equipos encargados del desarrollo de procesos, evaluación de
riesgos, y la recopilación de datos deben llevarse a cabo durante todo el ciclo de vida del proceso.
Estas revisiones permiten la transferencia eficaz de la información de la escala de seguimiento a
través de los lotes de fabricación a gran escala, y ayuda a asegurar que el proceso funciona de una
manera fiable y predecible.

7.0Ejemplos
7.1 Grande molécula (Biotech)

Un ejemplo de las tres etapas de la validación del proceso para una IgG1 humanizado se proporciona en la Tabla 7.1-1 (Etapa 1), Tabla 7.1-2 (Etapa 2), y en la Tabla 7.1-3 (Etapa 3).
Table 7.1-1 Etapa 1: Diseño de Procesos
Categoría Actividades Salidas / Entregas Rationale/Examples

Proceso De Desarrollo Establecer TPP & QTPP IgG1 humanizado; Se establecieron TPPs y QTPPs.
 Indicación inmunológica; MOA (mecanismo de acción) requiere la actividad tanto de los CDC (complemento dependiente de ía citotoxicidad) y ADCC (CytoTox mediada por células dependiente de anticuerpos); La
administración intravenosa a una dosis fija;
 La formulación líquida con la concentración en solución iso-osmolar 20 mg / mL; material proporcionado en un vial de un solo uso con una vida útil de al menos 24 meses a 2-8 ºC.
Identificar tributos de  Presuntiva CQAs (atributos inherentes de la molécula que proporciona la actividad deseada, pureza y seguridad) se identificaron en base a los conocimientos previos. Desamidación, Aggregate, Host Cell Protein, Residual DNA, etc.
calidad críticos  Se identificaron los parámetros de proceso potenciales que afectan a los CQAs para cada operación de la unidad sobre la base de información de la plataforma.
Definir Proceso de Conocimientos previos, evaluaciones de riesgo existentes para moléculas similares, y desarrollo de la primera información fueron utilizados para definir, operaciones unitarias: tren de Semillas, biorreactor, cosecha,
Fabricación Proteína A, de inactivación viral, purificación de la columna 2, de purificación de la columna 3, filtración viral, UFDF. Adicionalmente:
 Los rangos operativos normales identificado
 Las materias primas identificadas
 Línea celular caracteriza para mostrar libres de agentes extraños.
 Los bancos Maestra y de células de trabajo preparados y caracterizados.
 Se inició el desarrollo del método analítico.
 Se inició el desarrollo de la formulación inicial (líquida o congelada). Debido a la facilidad de control, congelados se seleccionó inicialmente, mientras que la formulación líquida se está
desarrollando en paralelo.
 • Un resumen de diseño de informes Proceso fue creado con la información preliminar proceso.
 Fase Clínica de fabricación 1 y 2: Parámetros de Proceso ascendentes:
o Las muestras se pusieron sobre la estabilidad de establecer tiempos de expiración.  densidad de células viables
o El material fue producido para la Fase 2 en un proceso de biorreactor 2000L utilizando la misma fábrica BPM. Se tomaron muestras y se utilizan para estudios de caracterización en equipos de  % Viabilidad
pequeña escala (estudios satelitales) para definir el proceso comercial eventual. Producto se analizó para la siguiente (como mìnimo):
 Temperatura
 Apariencia e identidad
 pH
 Pureza (IEC, SEC, CE SDS, endotoxina, carga biológica, impurezas
 Oxígeno Disuelto
 Potencia
Parámetros de proceso intermedios:
o Se establecieron los criterios de aceptación de productos iniciales basadas en los objetivos de otras moléculas y estudios de desarrollo temprano. Se iniciaron estudios de estabilidad utilizando un
subconjunto de los ensayos de pruebas de liberación  La carga de proteínas
o La mayoría de los métodos de análisis fueron calificados en esta etapa.  La concentración de proteína
 Fase clínica 3 la producción se realice en un bioreactor de 2000L diferente. Antes del comienzo de la fase 3 fabricaciones de material, algunas de las siguientes actividades se llevaron a cabo.  La elución pH tampón
o Proceso de transferencia Tecnologica se llevó a cabo para transferir el proceso de la instalación de la Fase 2 a una instalación de la Fase 3.  pH inactivación viral
o Estudio de comparabilidad se generaron protocolos (DS y DP)  volúmenes de diafiltración
o Registros de lotes fueron creados  Un equipo de científicos condujo el esfuerzo de transferencia de tecnología mediante la
o Se realizó la capacitación del operador realización de ajuste instalaciones, generando informes técnicos, la capacitación de los
o Recipientes primarios se ultilizaron operadores, y la transferencia del proceso de fabricación y modelos de escalas descendentes
asociado.
Evaluación del Riesgo de Un FMEA modificado se utiliza para realizar la evaluación de riesgos de la Calidad (QRA). Una plantilla creada para productos similares se usó como un material de partida con las modificaciones apropiadas.
Calidad Mediante el proceso de evaluación de riesgos:
 Se realizó la categorización inicial de parámetros de proceso
 El marco inicial para la estrategia de control fue creado en base a altos riesgos identificados en la evaluación del riesgo

Categoría Actividades Salidas / Entregas Justificación / Ejemplos
Caracterización del proceso  Estudios de caracterización de procesos fueron diseñados sobre la base de priorización desarrollado a partir de los riesgos identificados en el ECR .  Proceso de Downstream determinó que las variantes ácidas afectados actividad biológica.
 Los métodos estadísticos que involucran hace (a diseños factorial completo de detección) se utilizaron para comprender las interacciones de los parámetros de riesgo elevado y un espacio de diseño Colocado controles más estrictos sobre los tiempos de espera en proceso para controlar el nivel de
desarrollados siempre que sea posible. variantes ácidas. Actualizado Evaluación de Riesgos de Calidad y la Estrategia de Control. El
 Los modelos a escala reducida, y se probaron; algunos cualificación necesaria (por ejemplo, eliminación de virus). En estos casos, los protocolos fueron creados y aprobados por la Calidad. aumento de la concentración de producto acabado a granel para ahorrar capacidad de
almacenamiento.
 Con base en los estudios de caracterización y de modelo a pequeña escala, se finalizaron los rangos de operación de los parámetros del proceso.
 • Se establecieron los rangos de aceptación de los parámetros de rendimiento
Finalice CQAs y CPP  Con base en la caracterización de procesos y estudios de modelos a escala reducida, la ECR se ha actualizado, que en varios casos requiere re- calificación.
 En un equipo multi-funcional, los CQAs y CPP fueron revisados y finalizados. Los CQAs finales y CPP estaban sujetas a la aprobación por las autoridades sanitarias siempre que sea
aplicable .
Diseño de Procesos Industriales  •ElLainforme
estrategia de control
de síntesis se actualiza
proceso en base
de diseño a la comprensión
fue actualizado (CQAsde CQAs
, CPP , CPP , controles
, operaciones de ,proceso
unitarias y capacidades
los rangos de detección
de funcionamiento .
, especificaciones y criterios de aceptación y controles).
 Una fabricación comercial se identificó fue el sitio (12K capacidad biorreactor) , y un equipo de ingenieros y científicos realizaron un análisis del proceso de ajuste facilidad para identificar
las lagunas en las capacidades del equipo .
 Proceso de transferencia de tecnología se inició al sitio comercial. Una evaluación del riesgo de transferencia de tecnología se realizó para comprender los altos riesgos. transferencia de
proceso de modelo a escala reducida también se inició en paralelo.
 • Alrededor de este tiempo , se completó la validación del método analítico.
Proceso del Plan Maestro de  Protocolos de validación específicos fueron identificados
Validación  La estrategia para la validación de procesos y estudios auxiliares fueron descritos en este plan.
Process Qualification Equipos, Servicios y • La calificación de una instalación apta identifica el requisito de una centrifugadora de mayor escala.
calificación de Instalación • Sobre la base de las necesidades del usuario y especificaciones de diseño, se ordenó la nueva centrífuga. Después de FAT y SAT , el equipo se encargó y se clasificó. Para entender el control
requerido, se llevó a cabo una evaluación de riesgos. La calificación de apto instalación identifica el requisito de una centrifugadora de mayor escala .
• Sobre la base de las necesidades del usuario y especificaciones de diseño , se ordenó la nueva centrífuga . Después de FAT y SAT , el equipo se encargó y se clasificó . Para entender el
Table 7.1-2 Stage 2: Process Qualification (Continued)

Calificación Rendimiento Transferencia de Tecnología y  La ingeniería utilizada proceso de transferencia corre a demostrar que el proceso funcionó y para afinar los puntos de ajuste de operación.
de Procesos Carreras Ingeniería  Dos carreras de ingeniería se realizaron con materiales GMP con registros de producción por lotes proyecto. Estas carreras habilitadas capacitación sobre el nuevo proceso para los
operadores.
 El Resumen Informe de Diseño de Procesos se actualiza con los cambios para procesar parámetros.
Proceso de Evaluación de  Una lista de verificación se utiliza para asegurar que todos los procesos y procedimientos se han establecido para iniciar el proceso de PPQ.
Preparación Calificación  Protocolos de PPQ se redactaron y aprobaron.
de Rendimiento
 Un plan de muestreo que describe los puntos de muestreo, número de muestras, justificación estadística y métodos de análisis fue creado y aprobado.
 Un plan de Continuación Verificación Proceso fue creado para identificar los parámetros y atributos para ser probado y monitoreado durante PPQ y la Etapa 3 (Verificación Continua de
Procesos). Algunos de los elementos incluidos en el plan eran la justificación de los parámetros, la frecuencia de los procedimientos estadísticos utilizados para determinar el estado de
control y manejo de las excursiones..
 Una herramienta de decisión cualitativa se utilizó para determinar el número de PPQ. Algunos de los factores considerados fueron:
La variabilidad del proceso (por ejemplo, nuevos y de unidad ampliación difícil operaciones, variabilidad de materias primas, la edad de los equipos y las instalaciones, nivel de experiencia en la
fabricación comercial de los operadores, la experiencia clínica de fabricación, de robustez de la estrategia de control).
 La herramienta sugiere un rango de 5-6 tiene una duración de la campaña de PPQ.
 Las conversaciones con las autoridades de salud son útiles y generalmente se presenta una propuesta para el número de carreras.
 Un enfoque similar fue tomada para la campaña DP PPQ.
 Los materiales generados durante la campaña DP PPQ probable expirará antes de su aprobación. Dependiendo de las prácticas de la empresa, se puede realizar una carrera a plena escala y
otros en reducida (aproximadamente 10%) escala.
 Validación de limpieza que es específica para el nuevo proceso se llevó a cabo simultáneamente con el PPQ se ejecuta.
 El producto y el proceso de comparabilidad se inició con los protocolos aprobados.
 Un plan de comparabilidad se describen las acciones a tomar en caso de cambios en los procesos significativos (incluyendo el cambio del sitio). El plan describe el programa de pruebas que se
utilizará para demostrar la comparabilidad entre la Fase 3 y los procesos comerciales.
PPQ campaña  Los lotes de calificación fueron programadas con antelación a la fecha de presentación dirigida a permitir que los datos de estabilidad en tiempo real suficiente en la aplicación. En general, las autoridades sanitarias requieren en tiempo real 6 meses de información de estabilidad
 campaña PPQ se llevó a cabo según los protocolos. en el momento de la presentación.
 El PPQ se concluyó para tener éxito después de que se cumplen todos los criterios de aceptación. Al cumplir con los criterios de aceptación derivadas estadísticamente, el proceso se  Cualquier excursión fueron manejados de acuerdo a los procedimientos establecidos.
demostró estar en un estado preliminar de control. La demostración del estado de control continuará en la etapa 3.  Muestreo adicional se realiza para todas las carreras en el caso de un incidente imprevisto, lo
 Los informes PPQ se generaron y aprobados. que habría comprometido la inicial PPQ se ejecuta.
 El Informe resumido Proceso de Diseño se actualiza adecuadamente.

Estabilidad  Tres Porciones de DS y DP de la Campaña PPQ se pusieron en el Programa de Estabilidad.  Además de las pruebas en tiempo real y la temperatura de almacenamiento designada, la
 De congelación y descongelación Múltiples ciclos de los DS también se incluyeron En Este estudio. estabilidad en condiciones aceleradas se lleva a cabo según las directrices de la ICH.
 El programa de estabilidad también incluye un amplio estudio en el que el DS se mantiene a su
vencimiento más largo y luego se usa para preparar viales DP, que también se llevan a cabo
durante todo el tiempo de caducidad.
 Además de los datos de estabilidad primarios obtenidos durante el PPQ Carreras, los datos de
estabilidad de apoyo adquiridas durante el desarrollo clínico también se utiliza en el paquete de
presentación.
Table 7.1-3 Stage 3: Continued Process Verification

Continúa Monitoreo de Proceso  El plan de Contratos Públicos que se desarrolló antes de la puesta del PPQ se presentó a las autoridades sanitarias.  límites de control preliminares se establecieron después de 15 lotes comerciales (incluyendo lotes PPQ)
Verificación de  Pruebas y monitoreo se realizaron durante la Etapa 3 de acuerdo con el plan de CPV. fueron fabricados.
Procesos  Límites de control final se establecieron después de 30 lotes comerciales habían sido fabricado.
 revisión de los datos CPV se llevó a cabo como se describe en el plan de CPV.
 El monitoreo informes generados complementó el Revisión anual de Producto.
 El plan de CPV se utiliza en todo el ciclo de vida del producto y ayudó a asegurar que el proceso se encontraba en un estado de control.
Equipos Técnicos del producto  Cada producto comercial tuvo un Producto Equipo Técnico (PTT) que ayudó a supervisar el proceso para el resto de la vida útil del producto.  El PTT es multi-funcional, incluyendo la fabricación, desarrollo de procesos, análisis, calidad y
 El PTT también fue responsable de la revisión de datos de múltiples sitios de producción para garantizar el rendimiento del proceso consistente y calidad del producto . estadísticas. El equipo es responsable de revisar los datos de proceso que se acumula durante la
producción comercial.
 El PTT puede recomendar cambios en el proceso y ayuda a asegurar la mejora continua.
archivo de especificación  Un archivo de especificaciones del proceso de fabricación se genera en el momento de la presentación de la licencia. El archivo se mantiene durante toda la vida útil del producto y se actualizará para incluir en los
 • El archivo se actualiza con la aprobación y contenía los parámetros de licencia que había sido acordado por la agencia. procesos y en las especificaciones cambios que podrían ocurrir.
7.2 Pequeña molécula (parenteral)

Un ejemplo de las tres etapas de la validación del proceso de una forma orgánica, parenteral dosis en la Tabla 7.2-1 (Etapa 1), Tabla 7.2-2 (Etapa 2), y en la Tabla 7.2-3 (Etapa 3).
Tabla 7.2-1 Etapa 1: Diseño de Procesos
Proceso De Desarrollo Establecer TPP & QTPP Forma parenteral solución dosificación droga :, formulación estéril en tres múltiples fortalezas, la intención de cumplir con los requisitos del compendio USP para inyección. Objetivo vida útil de al menos 24 meses El proceso de desarrollo de producto tenía ningún ensayo clínico; fuerza terapéutica se basó en la
a 25 ° C. bioequivalencia. Por lo tanto, la experiencia de fabricación clínica fue mínima en comparación a una
nueva entidad química.
Identificar atributos de Colaboración activa tuvo lugar entre la I + D, desarrollo, formuladores, y los científicos de análisis para identificar CQAs y métodos posibles para la detección. La experiencia con el pasado forma de
calidad críticos dosificación líquida de fabricación fue vital en la identificación CQAs.
Los ensayos usados para liberar los productos y métodos de prueba para liberar API se han desarrollado y verificado en la Etapa 1 con la intención de que serían validados y trasladados a la planta de
fabricación para apoyar PPQ.

Definir Proceso de Desarrollo se basa en la experiencia con los procesos anteriores y existentes, excipientes y capacidades en los sitios actuales de fabricación de la empresa. Los lotes de formulación a escala de laboratorio se produjeron Se analizaron muestras de estos lotes piloto de 400 L y probado para reducir formulaciones
Fabricación utilizando material de envase primario idénticos. Todas las materias primas estaban en el sistema de BPM de la compañía. basadas en la compatibilidad y estabilidad debido a:
Un DoE concluyó que la DP era sensible al calor, y por lo tanto, se fabrica de forma aséptica y no esterilizado terminalmente. Seguido por lotes de laboratorio de viabilidad / formulación, los lotes de  Sensibilidad a la luz,
estabilidad de la formulación a escala piloto (con al menos tres niveles de pH formulación) se prepararon en un I + D de planta piloto. Se estableció la estabilidad de la solución debido a la temperatura  Sensibilidad de oxígeno, y
máxima durante la composición, la filtración, llenado y su impacto en la DP perfil tasa de degradación y la impureza.  Formulación pH,
 El material del envase incompatibilidad,
Se consideraron al menos dos lotes proveedor API. Las intenciones fueron de utilizar operaciones de la unidad estándar y familiares y minimizar el tiempo para desarrollar el proceso. El proceso para los
 El material de fabricación de incompatibilidad,
estudios de formulación realizados a escala piloto (al menos el 10% de la escala comercial) conocimiento establecido en la variabilidad del proceso, CPP, y CQAs. El proceso de los parámetros de
escalado, especificaciones de fabricación, análisis y especificaciones biológicas se establece a través de se ejecuta a escala piloto.  Estabilidad térmica,
 La formación de color, y
 Cualquier factor de estabilidad limitante anticipados.
Controles de temperatura de la solución durante la mezcla, llenado y almacenamiento también se
siguieron como controles.
 Se desarrollaron modelos Scale-up para operaciones unitarias. Personal de I + D, con tal justificación de los modelos y documentar las limitaciones a través del diseño y de la etapa los procesos de Las pruebas de los atributos de calidad incluyen: Estos estudios establecieron CPP:
revisión de puerta.  Apariencia e identidad  RPM
 The Process Evaluation (PE) studies were initiated prior to manufacturing of the stability batch using the bracketing approach at the scale-up production GMP manufacturing site. A total of two scale-  Test de Pureza  Temperatura
up batches of highest DP concentration using active product ingredient from two different suppliers were manufactured. To establish and under- stand all CPP and CQA, both batches were produced  Solución pH  oxígeno disuelto
at full scale. The study design was based on risk assessment accompanied by an extended in-process control program defined in protocols and product- /batch-specific sampling plans. These studies  Osmolalidad  El tiempo de mezclado
established:  Los perfiles de disolución
o El perfil de disolución del fármaco  impurezas del proceso
 material particulado
o Degradación o sobre el proceso de fabricación
 atributos microbiológicos
o Compatibilidad de filtro de la solución  Los niveles de garantía de esterilidad
o Tiempo de espera solución Hay 10 puntos de muestreo a lo largo del lote PE de 2800 L durante el llenado. Estas múltiples
o Cierre de solución / compatibilidad contenedor. abarcada (por ejemplo, por triplicado) muestras al principio, medio y final de la etapa del proceso. Este
 Se llevaron a cabo evaluaciones de muestreo y en las especificaciones extensas. Se realizaron Caracterización y comparaciones entre los lotes para tanto ingrediente activo y el producto terminado. Los datos enfoque sigue el modelo de otras prácticas de muestreo sistemas heterogéneos, como los planes de
muestreo de mezcla de polvo a granel de la FDA.
demostraron que la DP se reunió la especificación de producto terminado cuando se produce mediante el peor de los casos.
 El personal de investigación eran los principales responsables de estos lotes, pero también participaron personal del sitio de fabricación.
Evaluaciones de Riesgo de Evaluaciones de riesgo formales se llevaron a cabo durante el desarrollo. El ámbito de aplicación se limita a los riesgos de fabricación del producto y los procesos. La aprobación de este documento indicaba que los Clasificación de Riesgos y filtrado (FRR), que incluye componentes de severidad y probabilidad, fue
Calidad riesgos residuales y las puntuaciones de riesgo asociados con las actividades del Departamento de Energía de desarrollo eran aceptables para procesar con una entrada en la fase de diseño de la estabilidad. Bueno, utilizado. Esta es una herramienta más simple de entender; permitió centrarse en los factores más
después de la etapa 2, se llevaron a cabo otras evaluaciones de riesgo formal durante la etapa 3 y durante una larga y exitosa fase de fabricación comercial. Esto incluyó une el peor de los casos para diversas importantes. Otras herramientas utilizadas fueron FMEAs y Causa y diagramas de efecto.
operaciones, lo que ayuda en el desarrollo de la espacio de diseño.
Caracterización del proceso Operaciones unitarias fueron optimizados para mejorar la eficiencia y robustez. El uso de estudios experimentales y de escalado, los científicos fueron capaces de establecer los parámetros del proceso de escalado y Excipientes calificados fueron aquellos que impactó CQAs, tales como los que controlan el pH y la
realizar evaluaciones previas a las corridas de estabilidad. osmolalidad.
Las mejoras en el proceso incluyen mejorar la disolución inmediata a través de la optimización del proceso de mezclado solución, dentro del tanque pH de la solución, y un sistema de monitorización de oxígeno
disuelto. Caracterización del proceso de evaluación o estudios fueron diseñados utilizando un enfoque DOE para reducir al mínimo los experimentos. Hubo numerosos informes de investigación y ampliación /
transferencia, junto con los informes de calificación y la comprensión del proceso. Calificación de los excipientes más críticos de un proveedor diferente se realizó en el producto de drogas a gran escala.
Finalice CQAs and CPPs  Problemas con el respeto a la disolución de la API se produjeron durante el desarrollo y ampliación, debido a variaciones en el tamaño de las partículas de materia prima. Los parámetros del proceso de escalado CQAs fueron:
para la agitación y la solución a la temperatura se modificaron y se evalúan a partir de cálculos de modelos. Especificaciones del procedimiento de fabricación se modificaron y evaluados para confirmar CQA  Solución pH  Concentración de Drogas (potencia)
producto terminado.
 Oxigeno disueltos  osmolalidad
 Se identificaron CQAs para el producto de la solución en el desarrollo temprano, refinados durante la Etapa 1, y aplicarse como especificación final en el procedimiento de fabricación. Estos atributos generación
 Disolución del fármaco y homogeneidad Atributos microbiologicos
aliado inherentes de la molécula y formulación proporcionada deseada actividad, pureza y seguridad. La revisión y aprobación de los CQAs fue realizada por un equipo dedicado y documentados en un informe
oficial. Los parámetros del proceso que impactaron los CQAs se identificaron en los protocolos de PV y su criticidad determinan a partir de los resultados de los estudios de PV.  Proceso (i.e., medicamentos) impurezas  Niveles de garantía de esterilidad
Diseño de Procesos Industriales  Los métodos de análisis no fueron validados por lotes PE / demostración; sin embargo, fueron validados y transferidos de I + D para las plantas de fabricación antes de la producción de lotes de estabilidad en un sitio de GMP. Métodos analíticos eran confiables pero no validados inicialmente desde:
Los factores incluyen la especificidad, la degradación forzada, precisión, linealidad, LOD / LOQ, precisión y robustez.  La fase de conocimiento de recolección con lotes experimentales tempranas del ciclo de vida se llevaron
 Se se alentó a Los científicos para redactar informes técnicos que resumen a diferentes aspectos del proceso. En general, se centraron en una operación de una sola unidad, que describe los cambios y mejoras. También se a cabo
preparó un documento de referencia revisión técnica. Se resume todos los informes de desarrollo relativo a los métodos, rangos, condiciones y conocimiento de todo el proceso.  Se utilizaron Proyecto de especificaciones y cambios de caso realizados en los rangos
 Los documentos se actualizan cada vez que se produzcan cambios en el proceso significativo. El documento de referencia revisión técnica y las especificaciones y procedimientos asociados se presentan en un sistema de  Ahorro en la línea de tiempo de la validación del método de análisis en esta etapa
archivo central, y luego son utilizados por la fabricación para la generación de registros de producción por lotes. Tras la transferencia del sitio, analistas de laboratorio estarán presentes durante la validación del
método de acuerdo con procedimientos normalizados de trabajo internos. Estos también se reunirán Q2
ICH, USP o de otras normas reglamentarias o compendio.
Proceso del Plan Maestro de Se desarrolló un detallado Plan Maestro de Validación (PMV) que identificó estudios específicos a realizar. Protocolos de validación de procesos individuales fueron escritos para cada lote. Los lotes PPQ se El plan de validación del proceso se inició antes de la etapa 2 para identificar la información de apoyo
Validación terminaron justo antes de la aprobación prevista de NDA. necesaria de la Etapa 1. Sin embargo, el Plan Maestro de Validación formal fue finalizado durante la
 Además de los nuevos estudios de validación de procesos, los estudios del plan identificados y referencias apropiadas que habían sido ejecutados por otros proyectos, sino que se utilizan para apoyar a este Etapa 2, cuando se conocen todos los atributos, parámetros y sistemas.
producto.
Table 7.2-2 Stage 2: Process Qualification

Proceso de Calificación Equipos, Servicios, y La extensión de la calificación y verificación del equipo se basó en la evaluación de riesgos. Los aspectos críticos (por ejemplo, las funciones críticas, Qualification was performed for:
Calificación Fondo controles y atributos) y otros componentes del sistema o funciones fueron verificados a ser idóneas para su uso previsto. Equipos y servicios públicos  Agitator mixing speeds
tenían que estar en estados calificados de su propia para cualquier producto utilizado. Esta actividad se llevó a cabo de acuerdo con procedimientos de la
 Sensors, such as level, volume, and temperature measurements
planta para mantener un estado de control.
 In-tank pH measurements
Se confirmaron las Cualificaciones y calibraciones. Cualquier sistema para el cual el funcionamiento correcto se garantizó plenamente a través de  Oxygen measurements
programas de mantenimiento preventivo de calibración de rutina y / o no haber requerido cualificación formal.
 Solution filling system
 Storage chambers (frozen).
Procesos Calificación de Transferencia de Tecnología e  Fabricación, analíticas y de procedimiento biológico especificaciones fueron trasladados al lugar de fabricación basado en proceso de evaluaciones The demonstration batch included verifying:
Rendimiento Ingeniería Corre resultados ción por lotes.  Solution mixing process
 Tres lotes de estabilidad de la fuerza DP se produjeron en el 10-15% de volumen de lote comercial.  Filling process
 Tres lotes diferentes de varios proveedores de API se tenían en consideración (enfoque de la matriz) entre todos los lotes de estabilidad. Un lote con  Sterilization process (as applicable)
mayor fuerza por proveedor API se realizó utilizando el peor de los casos para la CPP (por ejemplo, solución de tiempo de espera). Se iniciaron  Packaging and confirmation of finished product meeting final specifications.
estudios de estabilidad mediante la liberación del tanque, las pruebas en proceso y terminados los ensayos de pruebas de lanzamiento de productos
For the registration, the different suppliers provided matrix; everything else in the process remained the same.
 Analítica y métodos microbiológicos fueron validados. Los ensayos se realizaron por un grupo de operaciones de estabilidad dedicado. Estudios de estabilidad
a largo plazo de los lotes mencionados a 2-8 ° C / 60% de humedad relativa; Se iniciaron 30 ° C / 65% HR y 40 ° C / 75% RH. Para un lote de cada PPQ batches verified the same process parameters and quality attributes used in the demonstration (pre-validation) batch.
concentración, los datos de estabilidad se generaron para los productos, que se almacenaron en una orientación invertida. Un plan de estabilidad formal fue
preparado antes de entrar en la producción de la estabilidad, y se emitió antes de la presentación. Protocolos de producción de estabilidad formales fueron
emitidas para cada código antes de la producción estabilidad.
 Un comercial 'lotes a gran escala de demostración "fue seguido por varios lotes PPQ en una instalación de fabricación de cantidades de lanzamiento.
Evaluación de la  Se identificaron sitios para el proceso de la producción comercial en la Etapa 1. Preparación para PPQ se confirmó en las reuniones 'Stage Gate. Ensure finalization of:
preparación Procesos Eventos PPQ se llevaron a cabo bajo condiciones de rutina nominales.  Specifications Previous batches done at worst case scenario
Calificación Rendimiento
 Previous reports (e.g., Formulation, PE) The readiness of other items, (e.g., labeling)
 Equipment and facility qualifications
PPQ campaña Requerimientos materiales para apoyar se ejecuta comerciales determinan el número de procesos para la campaña. La campaña DP PPQ consistió en 5  Solution Mixing step: Time, Temp., dissolve oxygen, agitator speed, solution homogeneity by drug assay, and pH– mixing validation
procesos, cubriendo 3 lotes con mayor fuerza, 1 lote con fuerza de gama media, y 1 por lotes con la fuerza más baja de producto terminado de hecho en  Sterile fill or terminally sterilized finished product testing: finished product assay, degradation and impurities, pH, particulate, microbial and
la escala de producción comercial. Muestreo adicional se realizó para todas las procesos. Todas las se procesos que cumplen criterios de liberación sterility testing.
comerciales podrían ser utilizados para apoyar la oferta comercial. Todos los lotes PPQ se realizaron en condiciones nominales.
The number of batches in the entire process validation Stages 1 and 2 were:
 Estudio de retención se realizó en uno de los tres más altos lotes de productos fuerza para establecer y validar los intervalos de retención para la
mezcla de solución, de relleno, y mantener antes de la esterilización (según corresponda).  3-6 feasibility batches
 Informe de datos del primer análisis de la variación de las salidas como atributos de calidad y rendimiento en las etapas 1 y 2  3-6 formulation batches
 1-2 PE batches
 Validación de limpieza que era específico para se llevó a cabo el nuevo proceso simultáneamente con el PPQ se ejecuta.
 3 stability batches
 5 PPQ batches
Data were analyzed for the total of both stages.
A slight variation in the number of development and PPQ batches can depend on dosage strengths, complexity of formulation and process, and results of
PE and stability batches.
Five batches provided 3 at worst-case of most concentrated conditions. Lower concentrations were confirmed with 2 batches.
Timing of PPQ batches were scheduled in advance of the targeted NDA submission date to allow for initial data in the application. In this case, 1 month
of real-time and accelerated stability data was available. This led to the respective start of the DS and DP PPQ runs 12 and 9 months prior to the
anticipated approval date. PPQ batches were thus able to be commercialized.
estabilidad Todos los lotes de DP de la campaña PPQ se pusieron en el programa de estabilidad. Además de las pruebas en tiempo real y la temperatura de
almacenamiento designada, la estabilidad en condiciones aceleradas se realizó según las directrices de la ICH. Además de los datos de estabilidad
primarios obtenidos durante la etapa 1 se ejecuta, los datos de estabilidad de apoyo adquiridos durante los recorridos PPQ también se utilizó en el
paquete de presentación según sea necesario

Table 7.2-3 Stage 3: Continúa Verificación de Procesos

Continúa Verificación Monitoreo de Proceso Un plan de monitoreo de procesos y tendencias se desarrollaron durante la fase comercial. Se utilizó el plan de vigilancia durante la fabricación de rutina  Las mediciones de rendimiento (por ejemplo, los rendimientos, quejas y desviaciones) continuaron durante la producción comercial.
de Procesos para ayudar a asegurar que el proceso se mantuvo en un estado de control. El análisis métrico y la tendencia de capacidad de proceso se lleva a cabo con  Gráficos de contorno robustez del proceso se utilizan cuando el número de puntos de datos es pequeño (por ejemplo, menos de 20-25). Índices de capacidad de
resultados positivos. rendimiento de proceso, tales como PpK y / o CpK, se utilizan para 25 o más puntos de datos.
Equipos Técnicos del producto Cada producto tiene un Producto Equipo Técnico (PTT) que ayuda a supervisar el proceso para el resto de la vida del producto. El PTT es multi- Estudios adicionales, incluyendo PAT, DOEs, continuos procedimientos experimentales, y los estudios clínicos se llevaron a cabo en una larga etapa 3
funcional, con representantes de la fabricación, desarrollo de procesos, análisis, calidad y estadísticas. El equipo es responsable de revisar los datos de para mejorar la línea de productos.
proceso que se acumula durante la producción comercial. Se puede recomendar cambios en el proceso y ayudar a asegurar la mejora continua. El PTT es
también responsable de la revisión de datos de múltiples sitios de producción para garantizar el rendimiento del proceso consistente y calidad del
producto.
Especificación Archivo / Se hicieron numerosos suplementos de los registros para añadir nuevas instalaciones de fabricación y ensayo. Traslados y validaciones de procesos se llevaron a
NDA Suplementos cabo durante la Etapa 3.
Archivos de documentación de conocimientos de fabricación generados en el momento de desarrollo se actualizan regularmente con todos los estudios
pertinentes. Atributos y parámetros críticos de calidad han sido acordados por las organizaciones de desarrollo y de calidad. El archivo comprensión proceso se
mantiene durante toda la vida útil del producto y se actualiza para incluir cualquier proceso y / o cambios de especificación.

8.0 Apéndices
8.1 Apéndice 1: Métodos estadísticos para determinar el número de

lotes
A continuación se enumeran los métodos estadísticos utilizados para determinar el número de
lotes que pueden ser necesarios en la etapa de PPQ. Otros enfoques pueden ser también
adecuados. Como no existe un enfoque estándar de la industria para determinar
estadísticamente el número de lotes, se ofrecen múltiples opciones. Esta sección le
proporcionará métodos estadísticos aplicados para determinar el número de lotes. También
estimulará aún más el debate sobre este tema. Independientemente del número de lotes
seleccionados y los criterios de aceptación utilizado, los datos recogidos durante PPQ, así como
debe ser analizado estadísticamente para ayudar a entender la estabilidad del proceso, la
capacidad, y dentro (intra) y (entre muchos) la variación entre lotes.
8.1.1 Duración media Run (ARL) para detectar un p×100% tasa de fracaso
lote
El número promedio de los lotes hasta que el primer fracaso lote es ARL = 1 / p, donde p es la
tasa de fracaso mucho que es importante para detectar.
Ejemplo: una tasa de fracaso de 20% se considera inaceptable para un proceso dado. Una
tasa de fracaso de 20% se detectó en promedio en 1 / 0,2 = 5 lotes.
Opciones comunes para p serían 25%, 20%, 10%, y 5%, dependiendo de los otros factores
indicados anteriormente (por ejemplo, el conocimiento previo, riesgo, tasa de producción)
Cinco (5%) sería generalmente el valor más apretado a considerar ya que un proceso que se
ejecuta justo en el límite de Calidad Aceptación todavía se espera que tenga una gran cantidad
tasa de rechazo del 5%. Si es aplicable, este enfoque también se puede utilizar para determinar
el número de lotes a utilizar con muestreo apretado durante CPV (continuación verificación de
proceso) .Es puede ser particularmente útil cuando hay muchos atributos de calidad de evaluar.
En lugar de determinar el número de lotes requeridos por separado para cada atributo, la etapa
de PPQ se completa cuando todos los atributos pasan por el número requerido de lotes.
8.1.2 Rango entre-lote (inter-lote) la variación Esperada que se tratarán en nL lotes.
Cobertura esperada Número de lotes nL

33% L
2
50% 3
60% 4
67% 5
75% 7
80% 9
85% 12
90% 19
95% 39
Ejemplo: Se desea representar dos tercios = 67% de la variación entre lotes durante PPQ. El
número de lotes requeridas es nL = 5 lotes.

La cobertura prevista se calcula como (nL – 1) / (nL + 1). Así se desprende de los percentiles esperados de
un dato para ser su rango dividido por n+1 (53). Este enfoque no requiere entre-lote la normalidad. El
método puede ser modificado para proporcionar niveles de confianza de cobertura en lugar de cobertura
esperada. El enfoque puede ser utilizado para determinar el "muestreo paso-down" durante CPV. Por
ejemplo, toma de muestras altamente endurecido puede ser utilizado en PPQ para los tres primeros lotes
hasta que se alcanza la cobertura de 50%. En ese momento, el PPQ se considera completa.
Moderadamente apretado muestreo para características críticas podrían continuar en la Etapa 3 CPV
durante cuatro más lotes hasta que se alcanza una cobertura del 75%, momento en el que empieza el
muestreo de rutina.
8.1.3 Dentro y Entre Lot intervalos de tolerancia normal

Intervalos de tolerancia estadísticos se utilizan comúnmente en la validación. Por ejemplo, un proceso de
nivelación puede tener un criterio de validación de "demostrar con confianza del 90% que al menos el
99% de los pares de eliminación para el lote se encuentran dentro de los límites de especificación."
Tablas de factores normales del intervalo de tolerancia para las variables de datos son ampliamente
disponibles y también implementadas en software estadístico. Software especializado está disponible
para calcular de manera óptima la declaración de confianza deseada. Intervalos de tolerancia normales
para la variación total del proceso en el tiempo son más complicados; que incluyen tanto dentro y
variación mucho entre lotes. Factores intervalo de tolerancia normal estándar asumen que sólo hay una
población en los datos. Sin embargo, la mayoría de PPQs contienen múltiples poblaciones, ya que cada
lote es una población separada.
Si no hay diferencias significativas entre los lotes, la manera más simple de tratar con múltiples lotes es
combinar los datos. ANOVA se puede utilizar para comparar la variación de las medias lote; dentro del
mismo lote puede ser comparado con el Levene / Brown-Forsyth, Bartlett, Cochran, o pruebas Fmax (54-
57). Un ensayo ómnibus también puede ser utilizado. Si no hay diferencias significativas entre lotes o si
el componente de varianza entre-lote no es estadísticamente significativo, el intervalo de tolerancia
normal estándar para los datos combinados se puede utilizar. El tamaño de la muestra por lote y número
de lotes debe ser estadísticamente decidido a tener el poder suficiente para detectar cualquier variación
entre lotes.
Ejemplo: La especificación de fuerza de apertura de una tapa de producto parenteral pequeño volumen
(SVP) es 8,0 a 12,0 pulgadas-libras. Los datos limitados de la Etapa 1 mostraron una desviación
estándar de alrededor de 0,5. La producción de AQL (Límite de Calidad de Aceptación) de fuerza de
apertura es de 1,0%. El criterio de aceptación para el PPQ es mostrar con confianza del 90% que al
menos 99% (1 menos la NCA) de la fuerza de apertura de tapas están dentro de las especificaciones.
Tres lotes están incluidas en el PPQ para evaluar el intra y variaciones entre lotes. Un tamaño de
muestra de 30 unidades por PPQ mucho se puso a prueba para detectar la variación entre lotes tan
grande como la variación dentro del lote con 90% de confianza (58). Las muestras se ensayaron de todo
cada uno de los tres lotes, y se cumplen los criterios de aceptación para cada lote. Un / carta MR SPC me
indicó que el proceso estaba en control durante cada lote. Pruebas de normalidad para cada lote no
indicaron significativa no normalidad. Desde ANOVA y prueba de Levene no mostró ninguna diferencia
significativa entre los tres lotes, se combinaron los datos. Los resultados de la prueba 90 tenían una media de 9,59 y
una desviación estándar de 0,51.
Un 90%intervalo de confianza normal de tolerancia para el 99% de la población es 9,59 ± 2,872 x 0,51 =
(8.13, 11.05). Este intervalo está dentro de los límites de la especificación de 8,0 a 12,0. Por lo tanto, la
PPQ ha demostrado con confianza del 90% que al menos 99% de los resultados de par se espera para
satisfacer las especificaciones.
Si hay diferencias estadísticamente significativas entre lotes, el intervalo de tolerancia debe construirse
con los métodos más avanzados que tienen el componente entre-lot varianza en cuenta (56,57).
8.1.4 Gráficos de control estadístico de procesos (45)

La mayoría de las referencias SPC sugieren la obtención de datos 20 a 30 períodos de tiempo antes de
calcular los límites de control para evaluar si el proceso está bajo control. Las muestras pueden ser
tomadas en 30 períodos de tiempo a través de tres o más lotes

Durante tres lotes, 10 conjuntos de muestras "subgrupo racional" podrían ser seleccionados de cada
lote. Los límites del gráfico SPC se calculan y evalúan el proceso de control estadístico. El número
de lotes a utilizar puede estar basado en el poder de la SPC trazar para detectar indeseables
variación entre lotes.
Un problema potencial con el uso gráficos SPC, gráficos Xbar / S como del trazado a través de
lotes, es que ellos definen un proceso como estar en control estadístico si no hay variación
subyacente de lote a lote (Figura 6.2.2.1-1). A menudo, esto no es el caso, y algunas variaciones
de lote a lote es típico y esperado, especialmente para las media de lotes. En estos casos, un
gráfico de I / MR para la media y / o la desviación estándar o de tres vías entre / dentro de
gráfico puede ser utilizado para detectar fuera de control estadístico variación entre lotes.
Si sólo hay un resultado de la prueba por lote, tales como ensayo de lote o pH de un tanque
de solución, los períodos de tiempo 20-30 se convierten en 20-30 lotes. Esto es rara vez
factible para PPQ. Una alternativa es seleccionar un menor número de lotes, quizás 5-10, y
construir un gráfico de control preliminar I / MR. Si muestra un proceso en control, el PPQ
estaría completa y el gráfico de control extendido en la etapa 3 para verificar el control
estadístico de más largo plazo durante CPV.
8.5.1 Ppk , Cpk Las métricas de capacidad de proceso (59)

Ppk (ver Figura 6.2.2.1.3-1) es la estadística más común que se utiliza para evaluar la
capacidad del proceso a largo plazo. Los valores aceptables de Ppk dependen de la criticidad de
la característica, pero 1.0 y 1.33 se utilizan comúnmente. Los valores más pequeños o más
grandes pueden ser utilizados dependiendo de los factores de riesgo implicados. El criterio de
aceptación Ppk puede basarse en una estimación puntual o un intervalo de confianza inferior
unilateral. Si no es significativa variación entre lotes, se debe tener precaución en el uso de
intervalos de confianza para Ppk calculados por el software estadístico. La mayoría de los
programas de software estadísticos no tienen variación entre lotes en cuenta, y pueden
proporcionar los intervalos de confianza optimistas que son demasiado estrechas.
Ejemplo: Llenar los límites de especificación de volumen para un producto parenteral de

pequeño volumen son 98-102. Criterios de aceptación PPQ son que de cada lote Ppk≥1.0;
también, que el proceso global Ppk es ≥1.0 con confianza del 95%. Para detectar una
desviación estándar entre-lote que es la mitad de la desviación estándar dentro del mismo lote
con un 90% de confianza, 33 unidades tendrá que ser probado de todo cada uno de cinco lotes
PPQ.
Los datos de los cinco lotes fueron analizados por los gráficos de control, histogramas, pruebas
de normalidad, la prueba de Levene y ANOVA. Estos análisis indicaron que los datos de los
cinco lotes podrían combinarse. Cada uno de los cinco lotes Ppks 'eran> 1,0. El Ppk calculado a
partir de los datos combinados fue 1,14, con un intervalo de confianza del 95% inferior de 1,03.
Dado que cada lote se reunió su requisito Ppk y el intervalo de confianza más bajo para el
proceso general, Ppk estaba por encima del límite de aceptación de 1,0. Por lo tanto, se cumplen
los criterios de aceptación PPQ.
Una alternativa para calcular un intervalo de confianza paramétrico para Ppk es requerir cuatro
o cinco lotes en una fila para cada uno cumplir con los criterios de aceptación Ppk. Por
ejemplo, cuatro lotes PPQ, cada uno con Ppk ≥ 1,0, proporciona la confianza de que más del
90% de la mediana proceso Ppk es ≥1.0. Cinco lotes proporcionan más del 95% de confianza.

8.1.6 Asegurar El Lote Conformidad El precio es por encima de una
nivel aceptable con Confianza especificado
Este enfoque demuestra que el porcentaje de conformidad lote es aceptable. Identifica variación
inaceptable debido ya sea a causas comunes o especiales. Tabla 8.1.6-1 muestra el número
requerido de lotes conformes. Este método se llama a veces "la confianza de fiabilidad.”
Tabla 8.1.6-1 Número de lotes para demostrar confianza para el lote % de conformidad
% de
confianza #Aceptación n
conformidad
90% 0 7
50% 95% 0 14
99% 0 69
90% 0 22
90% 95% 0 45
99% 0 230
90% 0 29
95% 95% 0 59
99% 0 299
Ejemplo: Para demostrar el proceso es aceptable, el criterio de aceptación PPQ será mostrar con confianza del 90% de
tasa de conformidad lote del proceso (la tasa de aprobación lote) es al menos 90%. Un total de 22 lotes que pasan en
fila demostrará este.
La exigencia de un gran número de lotes durante PPQ tal para alcanzar el 90% o 95% de confianza
es difícil. Una alternativa es usar 50% de confianza en PPQ y supervisar el proceso aún más
durante CPV para llegar a la confianza final deseado. Cruzando el umbral de confianza 50% es el
punto en el que es más probable que se cumpla la tasa de conformidad lote seleccionado. Para el
ejemplo anterior, una vez que se alcanzan 7 lotes que pasan, es más probable que la tasa de
conformidad es mayor que 90% en lugar de menos de 90%, y el PPQ podría considerarse
completa. Un adicional de 15 lotes durante la primera CPV alcanzaría los 22 lotes requeridos.
Este enfoque puede ser particularmente útil cuando hay muchos atributos de calidad de evaluar.
En lugar de determinar el número de lotes requeridos por separado para cada atributo, la etapa
de PPQ se completa cuando todos los atributos pasan por el número requerido de lotes.
8.1.7 Relación de Probabilidad Secuencial Wald

Prueba de relación de probabilidad secuencial de Wald (SPR) puede usarse para determinar cuándo un
número adecuado de lotes PPQ se han hecho para la toma de decisiones. No hay un número fijo se
especifica de antemano; el PPQ continúa hasta que se cruza bien el fracaso o la línea de decisión de
aprobación. La prueba de SPR se usa más a menudo para ciento de las unidades o lotes que pasa, pero
también puede ser utilizado para otras estadísticas, así como para CPV para determinar cuando volver
a muestreo normal. Un ejemplo se muestra en Figura 8.1.7-1.
Ejemplo: una tasa de fracaso 5% de lote se considera mínimamente aceptable, mientras

que un índice de fracaso 25%del lote no es aceptable. El diagrama de decisiones SPR
continuación se hizo utilizando  = 0,05,  = 0,2, p1 = 0,05, p2 = 0,25. La línea de decisión
fracaso se cruzó en el lote 7; el PPQ falló debido a demasiados mucho (3 de 7) fallas.

Figura 8.1.7-1 Ejemplo de Relación de Probabilidad Secuencial del Wald
5
FALLO
4
X
3
Lotes fallo
X X
2
X X X
1
X PASA
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Número De Lote
8.1.8 Estrecho límite Gauging

Estrecho límite de Medición se puede utilizar para reducir el tamaño de la muestra o número de lotes
requeridos en PPQ. La idea básica es utilizar límites pseudo-especificación estrechadas durante PPQ para
obtener más poder estadístico. Un ejemplo es un caso en el que la especificación de ensayo para un
ingrediente activo en una solución es 95-105, y sólo un resultado del ensayo se determina por lote. Si
todos los cinco lotes están dentro de límites estrechadas de 97,5 a 102,5, esto da la misma confianza
que un mayor número de lotes estar dentro de los límites de especificación 95-105 no ajustados en la
detección de la tasa de conformidad no mucho (véase Farnum y Stantona para detalles de cálculo)
(57).
Una forma de Medición estrecho límite se llama PRE-Control. A menudo se utiliza como un
procedimiento de control de calidad para el volumen de llenado. Si 5 unidades en una fila caen en
medio del 50% del límite de especificación, entonces el lote está calificado para el inicio. Este
concepto se puede extender a las características de calidad (por ejemplo, el ensayo de lote, pH))
donde hay un resultado por mucho. Para una especificación de ensayo de 95 a 105 para un ingrediente
activo, los PRE-Control estrechos límites serían 97,5 a 102,5. Si cinco lotes PPQ en fila cumplen los 50%
de límites estrechos, entonces PPQ está completa. Tenga en cuenta que los estrechos límites no se utilizan
para determinar la aceptación del lote, pero sólo para determinar si se cumplen los criterios de aceptación
PPQ.
8.1.9 Demostrar Entre-Lote variación es menor que dentro del

mismo lote Variación (Anova) (60)
Bajo la clásica unifactorial efectos aleatorios componentes de la varianza modelo, la desviación total
del proceso estándar se calcula como . Debido al cuadrado bajo el radica, si
b < w , el impacto de la variación entre lotes b de la variación total del proceso disminuye
rápidamente la más pequeña que se compara con la variación dentro del mismo lote w. Tabla
8.1.9-1 muestra este impacto.
Tabla 8.1.9-1 Efecto de la variación entre lotes de la varianza total del proceso
Total Entre como

Dentro Entre Total
varianza % del total
w b t 2 2 / 2
t b t
1.00 2.00 2.24 5.00 80%

1.00 1.50 1.80 3.25 69%
1.00 1.00 1.41 2.00 50%
1.00 0.75 1.25 1.56 36%

1.00 0.50 1.12 1.25 20%
1.00 0.25 1.03 1.06 6%

Si la variación entre lotes (b) es la mitad (50%) de la variación (w), dentro del mismo lote, el
primero sólo acciones recuento de 20% de la varianza total del proceso. Criterios razonables de
aceptación PPQ para la variación entre lotes serían típicamente 75%, 50% o 25% de la variación
dentro del mismo lote. El tamaño de la muestra dentro de los lotes y número de lotes requeridos
pueden ser determinados por el poder estadístico para detectar las diferencias de interés. Los
criterios de aceptación podrían basarse en estimaciones puntuales de los componentes de la
varianza o intervalos de confianza.
8.1.10 Tamaño De La Muestra

Tabla 8.1.10-1 muestra el tamaño de la muestra n requerida para estimar una desviación estándar a
dentro de un% determinado de su verdadero valor con 90% y 95% de confianza (45,54). Este método
no requiere una estimación previa o sigma referencia ya que el error se expresa en términos relativos
y no absolutos.
Tabla 8.1.10-1 Tamaño de la muestra para estimar una desviación estándar de ± X% del valor real
confianza ± % error relativo n
90% 20% 35
90% 25% 23
90% 33% 14
95% 20% 49
95% 25% 32
95% 33% 18
Tabla 8.1.10-1 indica que se requiere un mínimo de 32 lotes para la estimación del b
desviación estándar entre-lote para estar dentro de ± 25% de su verdadero valor b con una
confianza del 95%. Desde la tabla asume el lote medios se estiman con exactitud, más de 32
lotes pueden ser necesarios si el tamaño de la muestra por lote es pequeño o no es sustancial
variación dentro del lote. Tabla 8.1.10-1 muestra la dificultad de estimar una desviación estándar:
se requieren grandes tamaños de muestra para obtener estimaciones precisas. Una vez más, un
enfoque gradual podría ser utilizado donde el PPQ se basa en cinco lotes, y se recogen los datos
adicionales durante Públicos para obtener una estimación más precisa.
8.1.11 Demostrar la desviación estándar entre-Lote b Valor Aceptable

X
En general, es fácil de probar suficientes muestras para estimar la w dentro-lote desviación
estándar con una precisión razonable. Además, las estimaciones de la variación dentro del mismo
lote a menudo están disponibles antes de PPQ de la Etapa 1 de datos o de otros
procesos de producción similares. La desviación estándar total proceso es
El criterio de aceptación PPQ para b se puede seleccionar para mostrar que la
variación total del proceso es (por ejemplo, 3-sigma valor deseable capaz u otro) aceptable.
8.1.12 Demostrar la equivalencia entre lotes

Las diferencias entre los lotes PPQ pueden ser estadísticamente detectables, pero que podría ser lo
suficientemente pequeño para tener en cuenta los lotes equivalentes. Para utilizar este método, se
puede utilizar una prueba de equivalencia utilizando múltiples TOST (dos pruebas unilaterales) u
otra extensión del concepto de equivalencia. El número de lotes requeridas se basa en el poder
estadístico para el procedimiento de equivalencia elegida (52).

8.2 Apéndice 2: Tipos de gráficos de control
8.2.1 Gráficos de control para variables de datos
De uso común gráficos de control para datos variables son:
• Xbar/R or Xbar/S “Shewhart” gráfico que utiliza ±3- límites sigma
• Individuales / Rango de Movimiento (I/MR) gráfico
• promedio móvil ponderado exponencialmente (EWMA) gráfico.
• suma acumulativa (CUSUM) gráfico
• Mover gráfico media
• Cada carta tiene fortalezas y debilidades. El Xbar / R y Xbar / S gráficos son buenos para recoger
gran proceso desplaza rápidamente. También son fáciles de aplicar cuando los tamaños de muestra
varían, lo que puede ser importante cuando la varianza se basa en el tamaño del lote. Los
individuos / Moving gráfico Range se pueden utilizar cuando sólo hay un resultado de la prueba por
un periodo de tiempo, como% de rendimiento teórico, y también cuando entre lotes variación es
típica y espera. El EWMA, suma acumulativa, y movible ing tablas promedio son buenos en la
detección de los cambios más pequeños en un proceso. Tablas Xbar / S Xbar / R y pueden detectar
cambios pequeños casi tan bien como estos gráficos más complejos mediante la adición de reglas
carreras, además de la regla de un punto más allá del 3-sigma límites (61). Otras cartas menos
comúnmente utilizadas para los datos de las variables son gráficos multivariables, a tres bandas I /
MR entre -dentro de gráficos, tablas, gráficos de zona de corto plazo, ARIMA (auto regresivo
integrado promedio móvil) gráficos de análisis de series de tiempo, el desgaste de herramientas
gráficas, aceptación cuadros, gráficos y otros medios.
• Uno de los problemas en el uso de gráficos de control durante la validación es que la

mayoría sólo determinar si el proceso está bajo control estadístico clásico (Figura 6.2.2-
1). Si el proceso tiene la más compleja forma de control estadístico con intra y variación
inter-lote (Figura 6.2.2-3), la mayoría de las cartas será incorrectamente indica que el
proceso está "fuera de control estadístico." Este problema es a menudo exacerbada durante
validación debido a los grandes tamaños de muestra utilizados. Esto aumenta el poder
estadístico de la gráfica de control para detectar pequeñas diferencias entre subgrupos o lotes.
La solución más simple para este problema es utilizar un gráfico de I / MR significa para el
subgrupo y las desviaciones estándar, que tendrá la variación mucho entre- en cuenta.
Otras soluciones son usar una de tres vías de I /MR/S entre / dentro de los gráficos de
control (62) o utilizar gráficos de control independientes para cada lote y no controlan
gráfico a través de lotes.
• Otro problema en la determinación de si un proceso está bajo control se refiere a la
probabilidad global de encontrar uno o más subgrupos más allá de los límites de 3-sigma. La
probabilidad de falsa alarma de un subgrupo superior a los límites 3-sigma o en su defecto
una prueba de carreras (si varias de las carreras de uso común se utilizan pruebas) es a
menudo tan alta como 1%. Si un PPQ toma muestras de 32 períodos de tiempo de cada uno
de cuatro lotes PPQ, un total de 4x32 = 128 subgrupos se trazará en cada gráfico de control.
Si se utilizan tablas Xbar / R, habrá un total de 256 valores trazados, cada uno con hasta un
1% de probabilidad de que indica "fuera de control estadístico" incluso cuando el proceso
está realmente en control estadístico. La probabilidad de que los 256 valores trazados se
muestran un proceso de estar en control sólo 0.99256 = 0.08 = 8%. Sólo hay alrededor de un 8%
de probabilidad de que cero "fuera de control estadístico" eventos se producen a pesar de que el
proceso está bajo control estadístico. Si se utilizan los criterios de aceptación para los gráficos
de control durante PPQ, deben tomar el número de puntos muestreados en cuenta y permitir que
un pequeño número estadísticamente determinado de valores para superar los límites de control
o no una de las pruebas de carreras para controlar la tasa general de falsa alarma.
8.2.2 Gráficas de control para atributos de datos
Los gráficos más utilizados de control para datos de atributos son:
• p-chart para la fracción o porcentaje no conforme (datos binomial)
• np-tabla para número de unidades no conformes (datos binomial)
• c-tabla para número de defectos (datos de Poisson)
• u-tabla para número promedio de defectos (datos de Poisson)
Además, los individuales / móviles de cuadros se pueden utilizar para los datos de atributos si
la mayoría de los valores trazados no son 0. Por muy grandes tamaños de las muestras por
período, dicen superior a 500 o 1000, su / gráfico MR habitualmente se prefiere la
correspondiente atributos gráfico. Esto se debe a la suposición de una distribución binomial o
Poisson que atribuye cartas uso a menudo se violó para grandes tamaños de muestra y largos
periodos de tiempo. Por ejemplo, si un detector de metales automático se utiliza para
inspeccionar el 100% de todas las tabletas, sería preferible un gráfico de control / MR I a un p-
gráfico para trazar el porcentaje de los comprimidos a través de lotes rechazados si 1.000 o más
tabletas son inspeccionados por lote ..
8.2.3 Rendimiento de gráficos de control: Duración media de ejecución (ARL)

La capacidad de un gráfico de control para detectar un cambio en el proceso se mide por el número
promedio de periodos de muestra antes de que se detecte el cambio. Esto se llama la Duración
media de ejecución (ARL). Cuando el proceso no ha cambiado (un cambio de 0), es deseable tener
un gran ARL para mantener la falsa bajo índice alarma. Sin embargo, si el proceso se ha
desplazado, es deseable tener una pequeña ARL para detectar el cambio rápidamente. ARL es más
importante en CPV, cuando es deseable detectar un cambio de proceso significativo dentro de un
corto período de tiempo. El ARL se puede utilizar para ayudar a seleccionar el tamaño de la
muestra y la frecuencia de muestreo. Tablas de ARL que compararon diferentes tipos de gráficos
de control están disponibles y también pueden ser calculados por el software.

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Reporte Tecnico No. 60
Acerca de los informes técnicos de PDA
Informes técnicos de PDA son documentos de consenso global, preparados por grupos de acción orientados a los miembros (que
aparecen en portada interior) compuestos por expertos en el tema, incluidos los científicos e ingenieros que trabajan en la industria
farmacéutica / industria biofarmacéutica, autoridades reguladoras y el mundo académico. Mientras que en el desarrollo, los informes
técnicos de PDA son sometidos a una revisión global de los miembros PDA y otros expertos sobre temas específicos, a menudo
incluyendo funcionarios reguladores. Comentarios de la revisión global son luego considerados por el Thoring au- Task Force
durante la preparación del proyecto de trabajo final. El nivel de experiencia del Grupo de Trabajo y los que participan en el examen
mundial de asegurar una perspectiva amplia que refleja mejor el pensamiento y las prácticas disponibles en la actualidad.
El borrador de trabajo final está próximo revisado por la Junta Consultiva PDA o Juntas que sancionaron el proyecto. Consejos
Asesores de PDA son: Consejo Asesor de Ciencia, Junta Asesora de Biotecnología, Asuntos Regulatorios y Comité de
Calidad, y el Consejo Asesor de Orientación de Auditoría. Después de esta etapa de la revisión, el Consejo de Administración
PDA realiza la revisión final y determina si publicar o no publicar el documento como un Informe Técnico oficial PDA.
Sanctioning Advisory Board: Biotechnology Advisory PDA Officers and Directors

Board
Officers
John Shabushnig, (Chair), Insight Pharma Consulting, LLC
Hal Baseman, (Co-Chair), Valsource, LLC Chair: Anders Vinther, Ph.D., Genentech
Raphael Bar, BR Consulting Chair-Elect: Harold Baseman, ValSource
Joyce Bloomfield, Merck Treasurer: Rebecca Devine, Ph.D., Regulatory Consultant
Jette Christensen, Novo Nordisk Secretary: Steven Mendivil, Amgen
Walter De Matteo, Institut Biochimique SA Imm. Past Chair: Maik Jornitz, G-Con, LLC
(IBSA) Phil DeSantis, DeSantis Consulting President: Richard Johnson
Associates Don Elinski, Lachman Consultants
Directors
Kris Evans, Amgen
Tor Graberg, Medical Products Agency - Sweden Ursula Busse, Ph.D., Novartis
Maik Jornitz, G-Con, LLC Jette Christensen, Novo Nordisk
Joachim Leube, Crucell John Finkbohner, Ph.D., MedImmune
Mike Long, Concordia Valsource, LLC Gabriele Gori, Novartis
Russell Madsen, The Williamsburg Group Zena Kaufman, Hospira
Grace McNally, U.S. FDA
Michael Sadowski, Baxter Healthcare
Jeanne Moldenhauer, Excellent Pharma Consulting
Christopher Smalley, Merck Junko Sasaki, Dainippon Sumitomo Pharmaceuticals
Brenda Uratani, U.S. FDA Sue Schniepp, OSO BioPharmaceuticals
Glenn Wright, Eli Lilly and Company Lisa Skeens, Ph.D., Hospira
Jens Eilertsen, Novo Nordisk Christopher Smalley, Ph.D., Merck
Martin VanTrieste, Amgen
Glenn Wright, Eli Lilly
PDA Publication Production and Editing

Josh Eaton, Senior Project Manager
Richard V. Levy, Ph.D., Senior VP, Scientific & Regulatory
Affairs
Walter Morris, Director of Publishing
Katja Yount, Publication Designer
Julie Spyrison, Project Manager, BioTechLogic, Inc.
Bethesda Towers
4350 East West
Highway
Suite 200
Bethesda, MD 20814
USA Tel: 1 (301)
656-5900
Fax: 1 (301) 986-0296
E-mail: info@pda.org
Web site:
www.pda.org

Reporte Tecnico #60 - Pda 2015 - 07 - 03

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Informe Técnico N ° 60

Usando experiencia de miembros de la Asociación parenteral de drogas (PDA), el objetivo del

El programa PCMO facilita la comunicación entre los expertos de la industria, la universidad y

El Ciclo de Vida del Producto

1.0 INTRODUCCION...................................................1 PPQ Usando el horquillado, Matrix,

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El documento de orientación ICH Q8 (R2) para el desarrollo farmacéutico define

La Unidad de Calidad debe proporcionar la supervisión y aprobación de los estudios de

Este TR sigue los principios y recomendaciones generales presentadas en los documentos

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Etapa 1 Diseño Etapa 2 Etapa 3

Technical Report No. 60 © 2013 Parenteral Drug Association, Inc. 13

14 © 2013 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 60

Etapas del proceso de validación

Atributos de Calidad de Evaluación (actualizada) Fabricación clínico

Parámetro Proceso - Categorización Ensayo Continua y Desarrollo de Procesos

Parámetro Proceso - rangos aceptables Desarrollar y calificar Escalonadas - Modelos abajo

Proceso de Caracterización Estudios - Liquidación,

(Establecido Diseño del Espacio, en su caso)

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Ingrediente Farmacéutico Activo (API; como se esperaba (15).

Ingrediente Farmacéutico Activo (API)

Producto Farmacoloico (DP)

Sustancia de Drogas (DS; Equivalente a

Ciclo de Vida Parámetro Proceso clave (KPP;

Probado Rango Aceptable (PAR)

Calidad por Diseño (QbD)

Perfil de Calidad Objetivo del producto

20 © 2013 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 60

Technical Report No. 60 © 2013 Parenteral Drug Association, Inc. 21

Establecer Objetivo del Producto y Objeto de

Definición del proceso de fabricación

Realizar experimentos Procesos de caracterización

Categorización final de parámetros basados en la

Implementar la Estrategia de Control de Procesos

Calificación Rendimiento de Procesos

Etapa Continúa Verificación de Procesos

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3.2 Perfil de Calidad Objetivo del producto (QTPP)

Technical Report No. 60 © 2013 Parenteral Drug Association, Inc. 23

Se ocupa de las características relevantes que incluyen:

3.3 Atributos de Calidad críticos

Technical Report No. 60 © 2013 Parenteral Drug Association, Inc. 25

La identificación de CQAs potenciales es una actividad en curso iniciado temprano en el desarrollo

3.4 Definir el proceso de fabricación

To product pool DRENA

Technical Report No. 60 © 2013 Parenteral Drug Association, Inc. 27

Probado Razón fundamental

Es necesaria la recirculación adecuada para asegurar una limpieza

Amplia gama. Directamente controlada para evitar correr fuera del

La verificación de la integridad del filtro es crucial para garantizar la

16 © 2013 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 60

Improbable que afectará producto o proceso. Directamente

En algunas circunstancias, las concentraciones y volúmenes (masa

17 © 2013 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 60

Menor impacto sobre el flujo a no ser operado demasiado alta o baja

Temperatura 20 °C 15 to 25 °C Non-Key Menor impacto sobre el flujo (aproximadamente 2% por grado)

Salida de condiciones de proceso, incluyendo TMP, velocidad de recirculación, la Rendimiento

Proceso - diafiltración Paso (volumen constante)

Velocidad de flujo Cross puede impactar flujo; sin embargo, el

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