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Comisin Interinstitucional
de Buenas Prcticas de Fabricacin

Academia Nacional de Ciencias


Farmacuticas

Gua de Buenas Prcticas de Fabricacin


Monografa tcnica no. 22
Primera edicin
CANIFARMA

-.j

Q.UIMlCOS FARMACEVl1COS BIOl.DG08

MEXlCO,A.c..

PRODUCCIN QuMTCO
FARMACUTICA, A.c.

MXICO, DISTRITO FEDERAL, 2004

CIPAM

Consejo tcnico 2003-2005

ANCF IQ IRMA ROMO CABRAL


AFM QFB CSAR DAl DAl
QFB CELIA GARcrA MARTfNEZ
QFB MARA EUGENIA GMEZ HERRERA

Reconocimiento
La Comisin Interinstitucional de Buenas Prcticas
de Fabricacin agradece la dedicacin y el esfuerzo
del grupo de trabajo que elabor la presente gua
ya que, de manera profesional y desinteresada, han
compartido su experiencia, tiempo y conocimiento
con el medio profesional del cual forman parte.

QFB MARrA EUGENIA LINARES AGUIRRE


CANIFARMA QFB TOMS CASTRO HERNNDEZ
M EN c JOS RIVELlNO FLORES MIRANDA
QFB ELlZABETH MARTNEZ FLORES
IQ FRANCISCO

Muoz

CASILLAS

CNQFBM QFB ALEJANDRO ALCNTARA PINEDA


QFB Ros SANA NAVARRO CRUZ
QFB BERTHA LlVIA PATIO RIVAS
QFB EVELYN SOBERN MOBARAK

Grupo de trabajo
RESPONSABLE QFB ALEJANDRO ALCNTARA PINEDA
COLABORACiN QFB EVELYN SOBERN MOBARAK
M. EN C. LOURDES ARACELI SANTANA CASTILLO
QFB MARCOS FRANCISCO VILLANUEVA HERNNDEZ
QFB MARIBEL ESPARZA ROBLES

QFB DALIA TOLEDO


REVISADO POR Comit
PQF QFB GUADALUPE CASTILLO GRANADOS
QFB ANTONIO GUERRERO MIGUEL
QFB ERIC MARTfNEZ LUNA
QFB LlVIA MARGARITA PREZ DfAl
IBI

M IRIAM

PREZ TORIBIO

consultivo

QFB MARA EUGENIA LINARES AGUIRRE

QFB MARA DE LOURDES LPEZ TORRES

QFB LUIS GERARDO RENDN BELTRN

Comit editorial
QFB ROSSANA NAVARRO CRUZ
TRAD. OLlVIA OLVERA JIMNEZ

ndice
Smbolos y abreviaturas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 9

introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..

1 3

1. OBJETIVO Y FUNDAMENTOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..

15

11. ETAPAS PREVIAS A LA VALIDACIN DEL MTODO

ANALTICO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.1 Indicadores
2.2 Lmites de aceptacin del residuo. . . . . . . . . . . . ..
2.3 Propsito del mtodo analtico. . . . . . . . . . . . . . ..
2.4 Mtodo de muestreo del residuo
"
2.5 Sistemas de medicin del residuo
2.6 Muestreo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..

. .. 20

20

21

22

23

25

30

111. PARMETROS DE DESEMPEO EN LA VALIDACIN DEL

MTODO ANALTICO

33

IV. METODOLOGA Y CRITERIOS DE ACEPTACIN. . . .


4.1 Precisin del sistema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
4.2 Adecuabilidad del sistema. . . . . . . . . . . . . . . . . ..
4.3 Linealidad del sistema
"
4.4 Especificidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
4.5 Estabilidad del residuo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
4.6 Eficiencia del recobro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
4.7 Precisin intermedia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
4.8 Estabilidad de la respuesta analtica-.de la muestra.
4.9 Lmite de deteccin para mtodos Itmite de

residuo
4.10 Lmite. de deteccin para mtodos lmite a nivel

detectable de residuo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
4.11 Lmite de cuantificacin para mtodos de

contenido de residuo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
4.12 Tolerancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..

. .. 34

34

34

35

36

37

40

42

43

V. CONSIDERACIONES CRTICAS. . . . . . . . . . . . . . . . .
5.1 Sustancias de referencia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
5:2 Revalidacin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
5.3 Documentacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..

. .. 52

52

52

52

45

46

48

49

Smbolos y abreviaturas

Anexos
A. Clculo de lmite de aceptacin de residuo. . . . . ..
B. Cantidad de residuo a ser removido durante
el proceso de muestreo
C. Clculo del lmite analtico de aceptacin del
residuo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
D. Frmulas y procedimiento de clculo con ejemplo
para precisin del sistema
E. Frmulas y procedimiento de clculo con ejemplo
para linealidad del sistema. . . . . . . . . . . . . . . . . ..
F. Frmulas y procedimiento de clculo con ejemplo
para eficiencia de recobro . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
G. Frmulas y procedimiento de clculo con ejemplo
para precisin del mtodo (precisin intermedia)
H. Frmulas y procedimiento de clculo con ejemplo
para estabilidad del residuo o de la respuesta
analtica de la muestra
_. . . . . . ..
1. Frmulas y procedimiento de clculo con ejemplo
para lmite de deteccin para mtodos lmite
de residuo . _. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
J. Frmulas y procedimiento de clculo con ejemplo
para lmite de deteccin para mtodos lmite
a nivel detectable de residuo
K. Frmulas y procedimiento de clculo con ejemplo
para lmite de cuantificacin para mtodos
de contenido de residuo
L. Frmulas y procedimiento de clculo con ejemplo
para tolerancia de mtodos de contenido de
residuo
_. . . . . . .
M. Distribucin t de Student . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
N. Distribucin F de Fisher . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
. Comentarios respecto a los clculos y reglas
de redondeo

55
57

Smbolos y abreviaturas

68

70

Cuando en esta gua se haga referencia a los siguientes smbolos o


abreviaturas, se entender:

AC

rea compartida de equipos para dos procesos de fa


bricacin

76

AM

rea a muestrear por un mtodo de muestreo

83

Pendiente

ba

Ordenada al origen

CCD

Cromatografa en capa delgada

CG

Cromatografa de gases

CLAR

Cromatografa de lquidos de alta resolucin

cm 2

Centmetros cuadrados

COT

Carbono orgnico total

CV

Coeficiente de variacin o desviacin estndar relativa

CVy/ x

Coeficiente de variacin de regresin

DT

Dosis teraputica de una sustancia activa

DM

Dosis mxima diaria de una sustancia activa

dm 2

Decmetro cuadrado

Id,l

Diferencia absoluta de la media aritmtica de cada con


dicin de almacenaje respecto de la media aritmtica
de la determinacin inicial

Glosario. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 7

ELlSA

Ensayo enzimtico de enlace inmunoabsorbente

Bibliografa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 22

Valor de la distribucin F de Fisher asociado a grados de


libertad del numerador (glnu)' grados de libertad del
denominador (glcJe) y a una confianza del 95%

Factor seguridad del producto a contaminar por un re


siduo

74

94

99

103

107

111
113
114

115

glnum-g 1den.O.95

ipam

Gua de validacin de mtodos analticos

Smbolos y abreviaturas

FD

Factor de dilucin

ppm

Partes por milln o .Lg/mL

FDA

Food and Drug Administration

RR

Gramos

Cantidad de residuo a remover por un mtodo de


muestreo

Grados de libertad

r2

Coeficiente de determinacin

'
IC({31)

Intervalo de confianza para la pendiente poblacional

Desviacin estndar

Intervalo de confianza para la ordenada al origen


poblacional

SAL

Cantidad de sustancia activa por lote de fabricacin

Sb o

Desviacin estndar de la ordenada al origen

/C(fl)

Intervalo de confianza para la media poblacional

Sb 1

Desviacin estndar de la pendiente

IR

Infrarrojo

SR

Solucin de referencia

kg

Kilogramos

SSA

Secretara de Salud

LAL

Lisado de limulus amebocito

Sy/x

Desviacin estndar de regresin

LC

Lmite de cuantificacin

t gl,0.975

LD

Lmite de deteccin

Valor de la distribucin t de Student asociado a grados


de libertad (91) y una confianza del 95%

LAR

Lmite de aceptacin del residuo

VA

LAAR

Volumen adherido de un solvente durante el muestreo


de un residuo de una superficie

Lmite analtico de aceptacin del residuo

LL

VMA

Validacin de mtodos analticos

Lmite de residuo en un lote de producto

Litros

mg

Miligramos

ng

Nanogramos

Yo

Media aritmtica de la determinacin inicial

.Lg

Microgramos

Media aritmtica de cada condicin de almacenaje

mL

Mililitros

Porcentaje o por ciento

Nmero de mediciones o recobros o muestras o deter


minaciones

NOM

Norma Oficial Mexicana

Peso promedio de un adulto

ppb

Partes por billn o ng/mL

/C({3o)

x
-

10

lB

cipam

Media aritmtica de x
Media aritmtica de y

11

Introduccin
Uno de los propsitos de los procesos de limpieza de equipos, es dis
minuir la posibilidad de contaminacin cruzada, ya que durante los
procesos de fabricacin se presentan una gran variedad de residuos
como sustancias activas, excipientes, tensoactivos, disolventes,
sanitizantes, que potencialmente pueden contaminar al siguiente
producto a fabricar y causar un efecto no deseado a un paciente.
Un proceso de limpieza debe llevar un residuo a niveles permitidos
y, para ello, es necesario determinarlo en la superficie de los equipos,
utilizando un mtodo analtico. En el mbito farmacutico se tienen
referencias que establecen la metodologa de validacin para el caso
de analitos en materias primas o medicamentos, pero stas son limi
tadas para el caso de residuos en superficies de equipos.
Un elemento crtico en la fabricacin de un medicamento es el equi
po de la planta farmacutica y es comn que ste sea compartido en
la fabricacin de varios productos, por lo que su superficie puede ser
una fuente potencial de contaminacin cruzada de residuos cuando
un proceso de limpieza no es confiable; es por esto, que la validacin
de los procesos de limpieza es un elemento critico, as como el o los
mtodos analticos que permitan determinar si el nivel del residuo
en su superficie es aceptable.

Es por esto que el objetivo de esta gua es sugerir o recomendar


cules son los principales parmetros analticos, su metodologa ge
neral y criterios de aceptacin para validar un mtodo analtico utili
zado para determinar si el nivel de un residuo en la superficie de
equipos es aceptable. Es importante tambin mencionar que sin la
informacin del lmite aceptable del residuo despus de la limpieza,
la validacin del proceso de limpieza puede ser objetable.

cipam

13

Objetivo y fundamentos

J. Objetivo y fundamentos
El objetivo de esta gua es recomendar lineamientos generales mni
mos necesarios para llevar a cabo el proceso de validacin de mto
dos analticos para evaluar la limpieza de equipo en:
a) Fbrica o laboratorio de materias primas para la elaboracin de
medicamentos o productos biolgicos para uso humano, inclu
yendo frmacos.
b) Fbrica o laboratorio de medicamentos o productos biolgicos
para uso humano.
c) Laboratorio de control auxiliar de la regulacin.
Un mtodo analtico se define como la descripcin de la secuencia
de actividades, recursos materiales y parmetros que se deben cum
plir para llevar a cabo el anlisis o determinacin de un componente
especffico (residuo) de la muestra (superficie de equipos despus de
haber llevado a cabo la limpieza del equipo).
Un residuo se define como un componente especfico a medir en
una muestra. Un mtodo analtico mide el residuo en una muestra y
como todo proceso de medicin, ste debe ser confiable para ser
utilizado con un propsito definido. La validacin de mtodos anal
ticos es el proceso por el cual se demuestra, por estudios de labora
torio, que la capacidad del mtodo satisface los requisitos para las
aplicaciones analticas deseadas.
Los requerimientos pueden ser justrricados por los siguientes aspectos:
a) Moral y tica. El profesional de la industria farmacutica es el res
ponsable de los procesos farmacuticos y por lo tanto de la cali
dad de stos. Un mtodo analtico no confiable en la determina
cin de residuos puede dar lugar a contaminacin cruzada de los
productos fabricados.

cipam

15

b) Aseguramiento de calidad. La limpieza de los equipos debe ser ase


gurada ya que impacta de manera directa en la pureza y seguri
dad de un producto.
c) Regulaciones, guas y lineamientos. La presente gua se justifica con
base en el siguiente contenido de las referencias indicadas:
l. Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-1993. Buenas prcticas
de fabricacin para establecimientos de la industria qumico far
macutica dedicados a la fabricacin de medicamentos, estable
ce los siguientes puntos referentes a la validacin de mtodos
analticos. Diario Oficial de la Federacin, junio, 1998
10.3 Limpieza y mantenimiento del equipo
10.3.1 El equipo y los utensilios deben limpiarse, mantenerse y
sanitizarse de acuerdo con un programa establecido para preve
nir el mal funcionamiento o contaminacin.
2. Cuide to Inspections of Bulk Pharmaceutical Chemicals. Mayo, 1994

e) Limpieza de superficies de contacto con el producto. La inspec


cin para la limpieza debe incluir:
3. Mtodo analtico / lmites de limpieza:

5.2 Con el fin de evitar que estn presentes residuos o trazas de


productos farmacuticos fabricados previos al siguiente lote por
fabricar, surge la necesidad de desarrollar y validar mtodos ana
lticos sensibles y confiables para cuantificar trazas de activos que
son indicativos del grado de limpieza del equipo y rea de fabri
cacin despus de su uso.
5. Norma Oficial Mexicana NOM-1 64-SSA1-1998, Buenas prcticas
de fabricacin para frmacos. Diario Oficial de la Federacin,
noviembre, 2000
20. Validacin
20.1 Los procesos deben ser validados con base en protocolos que
tomen en cuenta las etapas crticas de fabricacin del frmaco,
equipo, condiciones de operacin, limpieza, instalaciones y personal.
6. Code of Federal Regulatons. "Title 21 . Food and Drugs, Chapter 1.

Food and Drug Administration, Department of Health and Human


Services". Part 211: CUrrent Cood Manufacturing Practice for
Finished Pharmaceuticals. Abril, 2001
Subparte D. Equipo

Parte de la respuesta a la pregunta "qu tan limpio es limpio?",


"qu tan bueno es el mtodo analtico?". La sensibilidad de los
instrumentos analticos modernos ha reducido algunos umbrales
de deteccin hasta partes por milln e incluso a partes por billn

211.67 Los equipos y utensilios deben ser limpiados, mantenidos y


sanitizados a intervalos apropiados para prevenir mal funcionamien
to o contaminacin que puedan alterar la seguridad, identidad,
potencia, calidad o pureza del producto ms all de los requeri
mientos oficiales o establecidos.

3. PDA Technical Report No. 29. "Points to Consider for Cleaning

7. Cuide to Inspectons Valdaton of Cleanng Processes FDA,

Validation". DRAFT. Marzo, 1998

VIf\I'.I\N. fda .gov/ ora/i nspect_ref/igs/va Iid. htm I

7.7 Validacin de mtodos analticos. Los mtodos analticos uti


lizados para evaluar la limpieza, deben ser validados en trminos
de exactitud, precisin, linealidad, tolerancia, robus~ez, sensibilidad
y recobro.

La FDA espera que las empresas elaboren protocolos de valida


cin especficos por escrito, antes de realizar los estudios en cada
sistema de manufactura o pieza de equipo, los cuales indiquen
elementos tales como: procedimientos de muestreo y mtodos
analticos a ser utilizados incluyendo la sensibilidad de dichos m
todos.

4. Procesos de limpieza y su validacin en reas de fabricacin. CIPAM,

1999

16

cipam

17

8. Guidance for Industry. Q7 A "Good Manufacturing Practice

Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients". Agosto, 2001

12. Validacin
12.7 Validacin de limpieza
El protocolo de la validacin de la limpieza debe describir el equipo
a ser limpiado, procedimientos, materiales, niveles aceptables de
limpieza, parmetros a ser observados y controlados y mtodos
analticos.

Los mtodos analticos validados a ser utilizados, deben poseer la


sensibilidad para detectar a los residuos o contaminantes. Ellmi
te de deteccin de cada mtodo analtico debe ser suficiente
mente sensible para detectar el nivel aceptable del residuo o del
contaminante. Los mtodos deben alcanzar un nivel de recobro
establecido. Los lmites del residuo deben ser prcticos, alcanza
bles, verificables y basados en el residuo ms nocivo.
9. PIC/S Gmp Guide For Active Pharmaceuticallngredients PE 007-1.
Agosto, 2001

12. Validacin
12.7 Validacin de limpieza
12.72 El protocolo de validacin debe describir el equipo a ser
limpiado, los procedimientos, materiales, niveles de limpieza acep
tables, parmetros a ser observados y controlados y mtodos ana
lticos.

7. Validacin de limpieza
7,4 Documentacin

Mtodos analticos incluyendo el lmite de deteccin y lmite de


cuantificacin de los mtodos.

7.10 Mtodos analticos


7.10.1 Los mtodos analticos deben ser validados antes de lle
var a cabo la validacin del proceso de limpieza.
11 . PIC/S Gude to Good Manufacturing Proctice For Medicinal Products,
PH 1/97 (Rev. 3) Enero, 2002
Validacin de procesos
Validacin de limpieza

37. Deben utilizarse mtodos analticos validados que tengan


la sensibilidad para detectar residuos o contaminantes. El lmite
de deteccin para cada mtodo analtico debe ser suficiente
para detectar el nivel aceptable establecido del residuo o del
contaminante.
Estas referencias establecen la necesidad de validar los mtodos anal
ticos utilizados en la evaluacin de la limpieza de equipos, las cuales
podran ser modificadas o abrogadas, por lo que es importante estar
en constante actualizacin para verificar su estado o la publicacin de
nuevas referencias.

12.74. Deben utilizarse mtodos analticos validados que tengan


la sensibilidad para detectar residuos o contaminantes. El lmite
de deteccin para cada mtodo analtico debe ser suficiente para
detectar el nivel aceptable establecido del residuo o del contami
nante.

10. PIC/S Validation Master Pfan Instaffation And Operational


Quaffcation Non-Sterle Process Validaton Cleaning Validaton, PI

006-1. Agosto 2001

18

cipam

19

11. Etapas previas a la validacin del mtodo


analtico

b) Actividad biolgica: teraputica, txica, alrgica, citotxicas, entre


otras.
c) Potencia.
d) Volatilidad.

Antes de la validacin del mtodo analtico se tendrn documentadas


como mnimo las siguientes etapas, debido a su importancia:

e) Cantidad a permitir en la superficie.

Indicadores del proceso de limpieza

f) Estabilidad.

Lmites de aceptacin del residuo

g) Interaccin con componentes del equipo, como lo son sellos, fil


tros, mangas, por mencionar algunos.

Propsito del mtodo analtico


Mtodo de muestreo del residuo
Sitios crticos o partes crticas de muestreo, si aplica
Sistema de medicin de residuo
Desarrollo del mtodo analtico
2.1 Indicadores del proceso de limpieza
Un proceso de limpieza se aplica a un equipo o a un conjunto de
equipos y auxiliares, despus de haber llevado a cabo la fabricacin
de un lote individual o de una campaa de fabricacin; por lo tanto,
se sugiere establecer uno o ms indicadores para evaluar la limpieza
del equipo o equipos sometidos al procedimiento, bajo el enfoque
de la situacin en el caso conservador.
Para llevar a cabo la validacin de los procesos de limpieza se tienen
que seleccionar indicadores en las superficies con base en los resi
duos potenciales, considerando el enfoque de la contaminacin del
siguiente producto a fabricar. Algunos de los criterios a considerar en
funcin del residuo, son los siguientes:
a) Categora: como frmacos, materias primas, materias primas al
ternas utilizadas en el proceso, agente de limpieza, solventes, sus
tancias de degradacin, lubricantes, biocarga, endotoxinas,
sanitizantes o agua residual de enjuague.

20

De manera general, los residuos ms importantes para fines de vali


dar los procesos de limpieza son las sustancias activas, componente
especfico del detergente y sanitizante, pero el laboratorio farma
cutico debe justificar la eleccin de los indicadores de limpieza.
2.2 lmites de aceptacin del residuo
Un enfoque apropiado til para el desarrollo y validacin del mtodo
analtico es determinar los lmites expresados como cantidad de resi
duo pennitido por unidad de superficie, partiendo del contenido per
mitido de residuo en los productos que potencialmente puedan con
taminar, es decir:
a) Se define un residuo X proveniente de la fabricacin del producto
A, donde X puede estar en contacto con la superficies de los equi
pos (1, 2... ) utilizados para su fabricacin.
b) Todos aquellos productos (B, c. ..) que no contengan X, que com

parten superficies de equipos con el producto A, potencialmente

pueden ser contaminados de manera cruzada por X.

c) El lmite mximo del residuo X en cada producto (B, C. ..) puede

ser calculado con base en:

Propiedades fa rmacolgicas
Propiedades toxicolgicas

cipam

21