REIMPRESIÓN DE

Reimpresión de:
Arch Neurology Apr 2004; 61: 561–566.

ESTUDIO CONTROLADO, ALEATORIZADO,

Y DE INICIO TARDÍO CON
RASAGILINA EN LA ENFERMEDAD
DE PARKINSON TEMPRANA
Grupo de Estudio del Parkinson

American Medical Association N

M E DICA
A M R ICA

LA

Physicians dedicated to the health of America

SSOCI
E

AT
ION
515 North State Street
Chicago, Illinois 60610
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Título y publicación originales:

«A Controlled, Randomized, Delayed-Start Study of Rasagiline in Early Parkinson Disease»

Parkinson Study Group, Arch Neurology Apr 2004; 61: 561–566.

© 2005 American Medical Association.

Copyright de la traducción al castellano © 2006 Content’Ed Net Communications S.L.

Aunque se ha tenido el máximo cuidado al recopilar los contenidos de esta publicación, American Medical Association, sus licenciatarios y sus
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ES-AM-LU-021805-MA Depósito legal: B-53.825-05

 CONTRIBUCIÓN ORIGINAL

Estudio controlado, aleatorizado, y de inicio tardío

con rasagilina en la enfermedad de Parkinson temprana
Grupo de Estudio del Parkinson

Contexto: El tratamiento con mesilato de rasagilina, un inhi-
bidor irreversible de la monoaminooxidasa de tipo B, mejora
los síntomas de la enfermedad de Parkinson (EP) temprana.
Los estudios preclínicos sugieren que este compuesto tam-
bién podría modificar la progresión de la EP.
Objetivo: Comparar los efectos del inicio precoz o tardío del
tratamiento con rasagilina en la progresión de la discapacidad
en pacientes con EP.
Diseño: Ensayo clínico a doble ciego, de grupos paralelos,
aleatorizado, y con inicio tardío.
Entorno y pacientes: Se reclutaron 404 sujetos con EP tem-
prana y que no necesitaban una terapia dopaminérgica en 32
centros de Canadá y los Estados Unidos.
Intervenciones: A los sujetos se les asignó de manera alea-
toria un tratamiento con 1 ó 2 mg/d de rasagilina durante un
año, o bien un tratamiento con placebo durante seis meses
seguido por la administración de 2 mg/d de rasagilina durante
otros seis meses.
Variable principal de eficacia: Cambio en la escala
UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, Escala
Unificada de Evaluación de la Enfermedad de Parkinson)
desde la situación basal hasta los 12 meses.
Resultados: En el análisis de eficacia a un año se incluyeron
371 sujetos. Los pacientes tratados con 2 mg/d de rasagilina
durante un año presentaron un aumento de la puntuación
total media ajustada de la Escala Unificada de Evaluación de la
Enfermedad de Parkinson 2,29 unidades menor que la de
quienes recibieron placebo durante seis meses seguido por 2
mg/d de rasagilina durante otros seis meses (P = 0,01). La dife-
rencia media ajustada entre el grupo que recibió placebo y 2
mg/d de rasagilina tardía y el grupo tratado con 1 mg/d de rasa-
gilina fue, al año, de –1,82 unidades en la Escala Unificada de
Clasificación de la Enfermedad de Parkinson (P = 0,05).
Conclusiones: Los sujetos tratados con 1 ó 2 mg/d de rasagi-
lina durante 12 meses mostraron un deterioro funcional
menor que aquellos sujetos en quienes se difirió el tratamien-
to durante seis meses.
Arch Neurol. 2004;61:561-566

La relación de los investigadores del
Parkinson Study Group TEMPO se ha
publicado con anterioridad (Arch
Neurol. 2002;59:1937-1943).
E
L MESILATO DE RASAGILINA (N
Propargil-1[R]-aminoindano) [TVP-
1012] es un inhibidor irreversible
selectivo de la monoaminooxidasa
de tipo B.1 Posee una gran eficacia
para antagonizar las lesiones de la sustancia
negra provocadas por la N-metil-4-fenil-
1,2,3,6-tetrahidropiridina en modelos anima-
les de enfermedad de Parkinson (EP),2 y pre-
viene la muerte de las células nígricas in vitro
mediante la potenciación de la expresión de
factores antiapoptóticos y neurotróficos.3,4 En
un estudio piloto controlado y aleatorizado
de 10 semanas de duración5 con sujetos que
presentaban una EP temprana no tratada, las
dosis de rasagilina de 4 mg/d se toleraron
bien.
En el estudio que nos ocupa, aleatoriza-
mos a 404 pacientes con EP inicial no tratada
para asignarles un tratamiento con 1 ó 2 mg/d
de rasagilina, o con un placebo adecuado. Ya
hemos comunicado previamente la fase ini-
cial de seis meses de este ensayo controlado
con placebo. En dicha fase inicial, observa-
mos que los sujetos que recibían rasagilina
una vez al día mostraban un mejor control de
los síntomas que aquellos a quienes se les
asignó el placebo.6 En esta segunda fase, los
sujetos aleatorizados al grupo de tratamiento
con 1 ó 2 mg/d de rasagilina siguieron toman-
do las mismas dosis del compuesto activo,
mientras que aquellos que anteriormente
recibieron placebo pasaron a tratarse con 2
mg/d de rasagilina. Los datos obtenidos
durante el periodo completo de un año se han
analizado como un ensayo clínico aleatoriza-
do de inicio tardío.7 En el análisis se ha valo-
rado si el inicio precoz del tratamiento con
rasagilina se asociaba a un mejor estado fun-
cional al año, momento en que todos los par-
ticipantes estaban recibiendo un tratamiento
activo y cuando, presumiblemente, el efecto
sintomático de la rasagilina estaba equilibra-
do entre los grupos.
MÉTODOS
SUJETOS
Los sujetos fueron reclutados en centros partici-
pantes de los Estados Unidos y Canadá entre
noviembre de 1997 y junio de 1999. Para ser elegi-
bles, los sujetos debían tener una edad superior a
35 años, sufrir EP idiopática confirmada por la pre-
sencia de, al menos, dos de los síntomas cardinales

(REPRINTED) ARCH NEUROL / VOL 61, ABR 2004 WWW.ARCHNEUROL.COM

561

El grupo tardío inicia
Aleatorización el tratamiento activo
Rasagilina, 1 mg/d Rasagilina, 1 mg/d
Rasagilina, 2 mg/d Rasagilina, 2 mg/d
Placebo
Fase de tratamiento
Fase controlada con
placebo a doble activo a doble
ciego: 6 meses ciego: 6 meses
Figura 1. Diseño del ensayo aleatorizado con inicio tardío. En un brazo del ensayo,
la administración del tratamiento activo se retrasó durante seis meses. Todos los
sujetos estaban recibiendo el tratamiento activo al final del ensayo. La rasagilina se
administró en forma de mesilato de rasagilina.
(temblor de reposo, bradicinesia, y rigidez), y su cuadro no debía
superar el estadio III de gravedad de Hoehn y Yahr.8 En el momento
de ser reclutados, los sujetos podían estar tratándose con agentes
anticolinérgicos, pero no se autorizó ninguna otra medicación anti-
parkinsoniana. Igualmente, no se permitía el uso de antidepresivos
distintos del hidrocloruro de amitriptilina, paroxetina, hidrocloruro
de sertralina, maleato de fluvoxamina, o hidrocloruro de trazodona,
ni de agentes simpaticomiméticos.
DISEÑO Y TRATAMIENTO EN ESTUDIO
El estudio contaba con un diseño aleatorizado y de inicio tardío
(Figura 1). Fue organizado por el Grupo de Estudio de Parkinson, y
contó con el patrocinio de Teva Pharmaceutical Industries, Ltd.
(Netanya, Israel) y de Teva Neuroscience, Inc. (North Wales, PA;
EE.UU.). Una vez obtenido el consentimiento informado, se aleatori-
zó a los sujetos para incluirlos en uno de los tres grupos de tratamien-
to: (1) 1 mg/d de rasagilina durante un año; (2) 2 mg/d de rasagilina
durante un año; ó (3) un placebo adecuado durante seis meses, segui-
do por 2 mg/d de rasagilina durante seis meses (de forma tardía). Los
detalles de la fase inicial de seis meses controlada con placebo ya se
han descrito anteriormente en otra publicación.6 En todas las fases se
mantuvo el enmascaramiento. Los sujetos iniciaron la fase de trata-
miento activo a los seis meses, a menos que el investigador decidiera
que el paciente precisaba una terapia dopaminérgica adicional antes
de esa fecha, lo que determinaba su entrada anticipada en la fase de
tratamiento activo. Los sujetos que seguían necesitando terapia adi-
cional después de haber iniciado la fase de tratamiento activo fueron
tratados con una combinación de carbidopa y levodopa o con un ago-
nista dopaminérgico.
EVALUACIONES
Se examinó a los sujetos en condiciones de base y a las 4, 8, 14, 20, 26,
32, 42, y 52 semanas de la aleatorización. En cada exploración, el
investigador calificó a los sujetos según la UPDRS (Unified Parkinson’s
Disease Rating Scale; Escala Unificada de Evaluación de la Enferme-
dad de Parkinson),9 que incluía las subescalas mental, de actividades
de la vida diaria, y motora. También se clasificó a los participantes
con las escalas de actividades de la vida diaria de Hoehn y Yahr8 y de
Schwab y England.10 En cada exploración de seguimiento, el investi-
gador determinó si el sujeto había alcanzado un grado de discapaci-
dad funcional que justificase la iniciación de una terapia dopaminér-
gica adicional. Asimismo, en todas las visitas se valoraron los aconte-
cimientos adversos y se sometió a los sujetos a una batería de pruebas
de laboratorio.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Los análisis estadísticos primarios se efectuaron según el principio de
intención de tratar, e incluyeron a todos los sujetos que iniciaron la
fase de tratamiento activo del ensayo. En caso de que algún paciente
necesitase una terapia dopaminérgica o de que se retirase después de
(REPRINTED) ARCH NEUROL / VOL 61, ABR 2004
pasar, como mínimo, una evaluación de la eficacia en la fase de trata-
miento activo (n = 112), se utilizó la última observación disponible a
Visita final
la visita de la semana 52. Los sujetos que abandonaron antes de
haberse sometido como mínimo a una evaluación de la eficacia en la
fase de tratamiento activo no se incluyeron en el análisis de eficacia.
La variable principal de eficacia fue el cambio en la puntuación
total de la UPDRS entre la situación basal y la semana 52. Entre las
variables de valoración secundarias se encontraba la proporción de
respondedores, definidos como aquellos sujetos cuya puntuación en
la UPDRS disminuía en menos de cuatro unidades durante el estudio,
lo que supone aproximadamente el 50% del cambio esperable sin tra-
tamiento al cabo de un año. Otros parámetros de valoración secunda-
rios eran los cambios en las subescalas mental, motora, y de activida-
des de la vida diaria de la UPDRS. También se analizó el tiempo trans-
currido desde el inicio del estudio hasta el inicio de la terapia dopami-
nérgica (con carbidopa-levodopa o con un agonista dopaminérgico).
La seguridad se determinó a partir de la frecuencia y la gravedad de
los acontecimientos adversos.
Se utilizó un análisis de la covarianza para comparar los cambios
en la visita final respecto a la situación basal para cada grupo tratado
durante un año frente al grupo que recibió el tratamiento diferido.
Como covariables se incluyeron los valores basales y el centro tratan-
te. En el modelo se incluía el término de interacción tratamiento X
centro cuando era estadísticamente significativo, con una P < 0,05.
Para cada una de las variables analizadas se definió la magnitud del
efecto como la diferencia entre las medias ajustadas para cada grupo
tratado con rasagilina durante un año frente al grupo con el trata-
miento diferido. Se presentan los valores de P nominales (sin ajustar
para comparaciones múltiples) para todos los análisis.
Con el fin de determinar el impacto de los abandonos precoces,
se repitió el análisis principal de eficacia incluyendo únicamente a
aquellos sujetos que fueron tratados durante las 52 semanas que duró
el estudio. También se repitieron los análisis de todos los sujetos,
incluidos aquellos que participaron en la fase a doble ciego pero que
no llegaron a alcanzar la fase de tratamiento activo. Comparamos los
porcentajes de sujetos que iniciaron la fase de tratamiento activo
antes de las 26 semanas, los porcentajes de quienes completaron las
52 semanas del ensayo, y el número total de días en el estudio, por
grupos de tratamiento, al objeto de evaluar los efectos de los distintos
seguimientos.
Los análisis de las variables de seguridad tuvieron un carácter
descriptivo. Analizamos las frecuencias de cada acontecimiento
adverso y de cada resultado alterado en las pruebas de laboratorio, las
constantes vitales, y los resultados del electrocardiograma, determi-
nando los desequilibrios entre los grupos de tratamiento a partir de
un valor nominal del 5%.
RESULTADOS
PROGRESIÓN DE LOS SUJETOS A LO LARGO
DEL ESTUDIO
De los 404 sujetos aleatorizados, 380 participaron en la fase de
tratamiento activo. En los análisis de eficacia no se incluyó a
nueve pacientes que recibieron terapia dopaminérgica adicio-
nal o que abandonaron el estudio inmediatamente después de
entrar en la fase de tratamiento activo (antes de que se realizara
la primera evaluación de la eficacia). Los 371 pacientes restan-
tes (el 91,8%), constituyeron la cohorte por intención de tratar
para el análisis primario (cohorte de eficacia) (Figura 2). Los
33 sujetos que se retiraron o que iniciaron una terapia dopami-
nérgica inmediatamente eran de edad más avanzada (64,8 vs
60,5 años; P = 0,04), y sus puntuaciones totales basales en la
UPDRS eran más elevadas (31,5 vs 24,5; P < 0,01).
No había diferencias significativas en cuanto a las carac-
terísticas basales entre los grupos de tratamiento a los que se
asignó a los 371 sujetos que participaron en la fase de trata-
miento activo (Tabla 1). De éstos, 325 entraron tras haber
completado 26 semanas en la fase controlada con placebo, sin
haber necesitado terapia adicional. Cuarenta y seis sujetos
participaron en la fase de tratamiento activo sin haber com-
pletado primero todo el periodo de 26 semanas de la fase con-
trolada con placebo, debido a que durante esa primera fase se
determinó que necesitaban un tratamiento adicional. En
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562
 Fase controlada con placebo

Grupo placebo/ Grupo rasagilina Grupo rasagilina

rasagilina tardía: 1 mg: 2 mg:
138 reclutados 134 reclutados 132 reclutados

5 9 8
retiradas retiradas retiradas

1 12 113 1 18 106
19 necesitaron 114 completaron
un tratamiento completaron no entró necesitaron no entró necesitaron completaron
en la fase un tratamiento la fase en la fase un tratamiento la fase
adicional ∗ la fase sin
necesitar terapia activa adicional † sin necesitar activa adicional ∗ sin necesitar
terapia terapia
adicional adicional adicional

Fase de tratamiento activo

132 124 124
iniciaron la fase iniciaron la iniciaron la fase
activa (2 mg) fase activa (1 mg) activa (2 mg)

2 abandonaron 2 abandonaron 5 abandonaron

o iniciaron una Cohorte o iniciaron una Cohorte o iniciaron una Cohorte
terapia adicional de eficacia terapia adicional de eficacia terapia adicional de eficacia
antes de la antes de la antes de la primera
primera evaluación primera evaluación evaluación

40 90 34 88 38 81
recibieron sin iniciar recibieron sin iniciar recibieron sin iniciar
terapia terapia terapia terapia terapia terapia
adicional adicional adicional adicional adicional adicional

Figura 2. Sujetos que entraron en el estudio. El siguiente diagrama muestra la progresión de los sujetos desde la aleatorización hasta la finalización del estudio. La rasagilina se
administró en forma de mesilato de rasagilina. El asterisco indica que cuatro de esos sujetos completaron la fase activa sin iniciar un tratamiento adicional. La daga indica que
dos de esos sujetos completaron la fase activa sin iniciar un tratamiento adicional.

total, 259 sujetos completaron (un 69,8% de la cohorte de efi-

cacia) la fase activa sin empezar a tomar medicación adicio- Tabla 1. Características basales de la cohorte de estudio
nal. No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento en según el grupo de tratamiento*
cuanto al número de sujetos que llegaron a la fase de trata-
miento activo o al número medio de días que los sujetos estu- Grupo de tratamiento
vieron en el ensayo.
Rasagilina
ANÁLISIS DE LAS MEDIDAS DE EFICACIA tardía Rasagilina, Rasagilina,
2 mg/d 1 mg/d 2 mg/d Valor de†
Las puntuaciones medias (± DE) totales a la semana 52 en la Característica (n = 130) (n = 122) (n = 119) P
UPDRS (utilizando la última observación válida LOCF) corres- Edad, años 60,4 ± 10,9 60,8 ± 10,1 60,2 ± 11,4 0,96
pondientes a los 371 sujetos participantes fueron 27,45 Duración de la 0,90 ± 1,08 0,92 ± 1,28 1,13 ± 1,31 0,32
(14,18), 27,10 (11,90), y 28,02 (14,17) para los grupos trata- enfermedad, años
dos con 1 mg, con 2 mg, y con 2 mg de forma tardía, respectiva- Sexo masculino ‡ 89 (68,5) 82 (67,2) 68 (57,1) 0,13
mente. Los cambios medios (± DE) en las puntuaciones totales Puntuación en la UPDRS
de la UPDRS respecto a la situación basal fueron 3,01 (8,26), Total 23,9 ± 10,9 24,4 ± 11,5 25,1 ± 9,1 0,27
1,97 (7,49), y 4,17 (8,83), respectivamente (Figura 3A). Motora 17,0 ± 8,3 17,6 ± 9,1 17,5 ± 7,2 0,72
El efecto del tratamiento (calculado a partir de la diferen- AVD 6,01 ± 3,32 5,95 ± 3,41 6,53 ± 3,22 0,16
cia entre las medias ajustadas del modelo de análisis de la Mental 0,82 ± 1,09 0,93 ± 1,09 1,11 ± 1,23 0,13
covarianza) sobre la puntuación total de la UPDRS al compa- Puntuación en la escala 91,4 ± 6,1 92,2 ± 5,7 90,7 ± 5,6 0,16
de Schwab y England10
rar 1 mg/d de rasagilina durante un año y la administración Puntuación en la escala 1,84 ± 0,49 1,84 ± 0,48 1,85 ± 0,47 0,99
tardía de 2 mg/d de rasagilina fue de –1,82 unidades (intervalo de Hoehn y Yahr8
de confianza del 95%, de –3,64 a 0,01 unidades) [P = 0,05]. La
magnitud del efecto al comparar 2 mg/d de rasagilina durante Abreviaturas: AVD, actividades de la vida diaria; UPDRS, Unified Parkinson’s
un año con 2 mg/d de rasagilina de forma tardía fue de –2,29 Disease Rating Scale (Escala Unificada de Evaluación de la Enfermedad de
unidades (intervalo de confianza del 95%, entre –4,11 y –0,48 Parkinson).
* Los datos se presentan como medias ± DE, a menos que se indique lo
unidades) [P = 0,01] (Tabla 2). Las comparaciones de las contrario. La rasagilina se administró en forma de mesilato de rasagilina.
puntuaciones totales de la UPDRS entre la cohorte completa † Se utilizó la prueba de Kruskall-Wallis o la de χ2, según fuese adecuado.
de 404 sujetos fueron similares a las de la cohorte en trata- ‡ Los datos se presentan como el número (porcentaje) de sujetos en cada grupo.
miento activo. Los análisis de los 249 sujetos que fueron trata-
dos durante las 52 semanas sin iniciar una terapia adicional
también obtuvieron unos resultados parecidos; sin embargo, En la cohorte de eficacia, se clasificó como respondedo-
las comparaciones para este grupo más reducido no alcanza- res a 76 de los sujetos (el 63,8%) que recibieron 2 mg/d de
ron significación estadística (Figura 3B). rasagilina durante un año, a 64 (el 52,5%) de aquellos que se

(REPRINTED) ARCH NEUROL / VOL 61, ABR 2004 WWW.ARCHNEUROL.COM

563
 Tabla 2.Cambio respecto a la situación basal en las Rasagilina, 2-mg/d
variables de eficacia para los 371 objetos que recibieron Rasagilina, 2-mg/d (tardía)
tratamientos de seis meses y de un año de duración* Rasagilina, 1-mg/d

Cambio en la puntuación de la UPDRS Cambio en la puntuación de la UPDRS

5
A
1 mg/d de rasagilina, 2 mg/d de rasagilina, 4
frente a 2 mg/d frente a 2 mg/d 3
Variable de rasagilina tardía de rasagilina tardía 2
UPDRS 1

Total† -1,82 (-3,64 a 0,01)‡ -2,29 (-4,11 a -0,48)§ 0

Motora -1,06 (-2,47 a 0,34) -0,99 (-2,39 a 0,41) –1

ADL -0,48 (-1,15 a 0,19) -0,96 (-1,64 a -0,29)|| –2

Mental† 0,16 (-0,09 a 0,42) -0,07 (-0,33 a 0,19) –3

Basal Inicio del tratamiento activo Final
Puntuación en la 0,08 (-0,01 a 0,17) 0,04 (-0,05 a 0,13)
escala de Hoehn
y Yahr8 4
Puntuación en la -0,21 (-1,47 to 1,04) -0,15 (-1,41 to 1,11) B
escala de Schwab 3
y England10 2
1
Abreviaturas: véase la Tabla 1. 0
* Los datos se presentan como la magnitud del efecto (intervalo de confianza del
95%). La rasagilina se administró en forma de mesilato de rasagilina. –1
† El modelo utilizado para determinar la magnitud del efecto incluye una interacción –2
tratamiento × centro.
‡ P = 0,05. –3
0 4 8 14 20 26 32 42 52
§ P = 0,01.
 P = 0,005. Tiempo, semanas

Figura 3. Cambio medio (± DE) en la puntuación de la UPDRS (Unified Parkinson’s

trataron con 1 mg/d durante un año, y a 68 (el 52,3%) de los
que se encontraban en el grupo del tratamiento diferido con 2
mg/d de rasagilina. La comparación de respondedores entre el
grupo que recibió 2 mg/d de rasagilina durante un año y el
que recibió el tratamiento tardío con 2 mg/d de rasagilina fue
significativa (P = 0,04). La comparación entre el grupo trata-
do con 1 mg/d de rasagilina durante un año y el grupo del tra-
tamiento tardío con 2 mg/d de rasagilina no fue significativa
(P = 0,93).
La comparación de las puntuaciones de actividades de la
vida diaria entre los sujetos que recibieron 2 mg/d de rasagili-
na durante un año y los que tomaron 2 mg/d de rasagilina
durante seis meses favoreció de manera significativa al trata-
miento más prolongado (P = 0,005) (Tabla 2). Las compara-
ciones de otras subescalas (mental y motora) no fueron signi-
ficativas. No se apreciaron diferencias entre grupos en cuanto
al tiempo transcurrido hasta iniciar la terapia adicional
durante el seguimiento de un año.
ANÁLISIS DE LAS MEDIDAS DE SEGURIDAD
Y TOLERABILIDAD
Los detalles acerca de los acontecimientos adversos que tuvie-
ron lugar durante los primeros seis meses ya se han publicado
en otro trabajo.6 Los acontecimientos adversos que se experi-
mentaron con mayor frecuencia durante la fase de tratamiento
activo fueron los siguientes: infecciones (10%), cefaleas
(5,4%), traumatismos accidentales (4,9%), y mareos (4,6%)
(Tabla 3). En ningún caso se observó que algún acontecimien-
to adverso fuese significativamente más frecuente en los sujetos
a quienes se les asignó originalmente rasagilina que en aquellos
aleatorizados inicialmente al grupo placebo. Los eventos adver-
sos graves incluyeron cinco neoplasias de nuevo diagnóstico y
17 ingresos hospitalarios. Las neoplasias detectadas por prime-
ra vez consistieron en un caso de cáncer de colon, dos casos de
carcinoma escamoso de la piel, un caso de carcinoma de células
basales, y un caso de melanoma. Las hospitalizaciones se debie-
ron a una amplia gama de trastornos, entre los que se incluían
enfermedades vasculares (n = 6), síntomas gastrointestinales (n
= 4), traumatismos accidentales (n = 3), y un caso de celulitis,
síncope, bronquitis, y prolapso vaginal.
Disease Rating Scale, Escala Unificada de Evaluación de la Enfermedad de
Parkinson) para cada grupo. A, Puntuaciones total sin ajustar de la UPDRS, por
visita y para cada grupo de tratamiento, correspondientes a los 371 sujetos
incluidos en la cohorte de eficacia. En los sujetos de la cohorte de eficacia para los
que faltaban datos de una visita concreta se utilizó la última observación válida. B,
Puntuaciones de la UPDRS sin ajustar, por visita y para cada grupo de tratamiento,
correspondientes a los 249 sujetos que completaron 52 semanas de tratamiento
sin iniciar una terapia adicional. Las barras de error indican ± EE.
DISCUSIÓN
El presente ensayo clínico, a doble ciego, aleatorizado, y con
inicio tardío, muestra que los sujetos tratados con rasagilina a
dosis de 1 y 2 mg/d durante un año presentaron una menor
progresión en las puntuaciones totales de la UPDRS que los
sujetos en quienes el tratamiento con rasagilina se difirió
durante seis meses. Para los sujetos que llegaron al punto de
recibir un tratamiento activo, el efecto de un año de terapia
con rasagilina fue estadísticamente significativo en compara-
ción con el tratamiento tardío de rasagilina durante seis
meses, y pudo detectarse tras un periodo de observación rela-
tivamente breve.
El diseño aleatorizado con inicio tardío que se utilizó en
este estudio pretendía discriminar entre un efecto sintomáti-
co inmediato y el efecto sobre la progresión de la enferme-
dad.7 En este diseño, algunos sujetos inician el tratamiento al
principio del ensayo y otros empiezan tras un periodo de
retraso. Como todos los sujetos estaban recibiendo rasagilina
en la segunda fase del estudio, cabe presumir que los efectos
sintomáticos del fármaco estaban equilibrados al efectuar la
última exploración. De este modo, las diferencias en los resul-
tados observadas en la visita final no se explicarían completa-
mente por los efectos sintomáticos de la rasagilina.
Una posible explicación de nuestros hallazgos es que la
rasagilina enlentece la progresión de la discapacidad en la EP.
Existen diversos mecanismos potenciales para este efecto
modificador de la enfermedad. Se ha visto que la rasagilina
protege las neuronas frente a la agresión hipóxica,11
el estrés oxidativo,12 al trauma cerebral,13 y la neurotoxicidad
inducida mediante N-metil-4-fenil-1,2,3 6-tetrahidropiridina
(MPTP) en modelos animales,2 y que ejerce un efecto antia-
poptótico en cultivos celulares al potenciar la expresión de la
proteína antiapoptótica Bcl-2.12,14 El metabolito principal de

(REPRINTED) ARCH NEUROL / VOL 61, ABR 2004 WWW.ARCHNEUROL.COM

564
 Tabla 3. Sujetos que experimentaron acontecimientos adversos en función de la fase de estudio y del grupo de tratamiento*

Grupo de tratamiento

Rasagilina tardía, 2 mg/d Rasagilina, 1 mg/d Rasagilina, 2 mg/d

(n = 130) (n = 122) (n = 119)

Fase Fase Fase Fase Fase Fase

controlada de tratamiento controlada de tratamiento controlada de tratamiento
Evento adverso con placebo activo con placebo activo con placebo activo
Any event evento
Cualquier
Any intensity
Cualquier intensidad 102 (78,5) 71 (54,6) 97 (79,5) 81 (66,4) 100 (84,0) 72 (60,5)
Moderate moderada
Intensidad or severe intensity
o grave 57 (43,8) 35 (26,9) 50 (41,0) 39 (32,0) 53 (44,5) 44 (37,0)
Infection
Infección 20 (15,4) 15 (11,5) 19 (15,6) 16 (13,1) 19 (16,0) 9 (7,6)
Headache
Cefaleas 11 (8,5) 5 (3,8) 18 (14,8) 6 (4,9) 16 (13,4) 9 (7,6)
Dizziness
Mareos 14 (10,8) 4 (3,1) 9 (7,4) 4 (3,3) 9 (7,6) 9 (7,6)
Unintentional
Traumatismosinjury
accidentales 13 (10,0) 7 (5,4) 9 (7,4) 4 (3,3) 9 (7,6) 7 (5,9)
Arthralgia
Artralgias 5 (3,8) 1 (0,8) 5 (4,1) 3 (2,5) 14 (11,8)† 5 (4,2)
Asthenia
Astenia 13 (10,0) 3 (2,3) 6 (4,9) 3 (2,5) 5 (4,2) 2 (1,7)
Nausea
Náuseas 8 (6,2) 3 (2,3) 7 (5,7) 4 (3,3) 8 (6,7) 6 (5,0)
Back
Dolorpain
de espalda 6 (4,6) 4 (3,1) 7 (5,7) 8 (6,6) 8 (6,7) 3 (2,5)
Any serious
Cualquier adverse
evento eventgrave
adverso 3 (2,3) 8 (6,2)‡ 4 (3,3) 4 (3,3) 7 (5,9) 9 (7,6)

* Los datos se presentan como el número (porcentaje) de sujetos en cada grupo. La rasagilina se administró en forma de mesilato de rasagilina.
† Estadísticamente significativo a un valor nominal de P = 0,05 (sin corrección para comparaciones múltiples).
‡ Un sujeto de este grupo experimentó dos eventos adversos de notificación inmediata.

la rasagilina, el aminoindano, también muestra una inhibi-
ción dependiente de la dosis de la apoptosis en modelos de
cultivos celulares.15 También es posible que la rasagilina faci-
lite una mejor función de las neuronas dopaminérgicas super-
vivientes, que mejore la conectividad de dichas neuronas, o
que actúe a través de otro mecanismo que todavía no se ha
identificado.
Los estudios anteriores sobre inhibidores selectivos de la
monoaminooxidasa de tipo B presentan dificultades de inter-
pretación, debido al problema que suponía diferenciar entre
los efectos sintomáticos y el efecto sobre la progresión de la
enfermedad. Una de las formas de abordar este problema en
los estudios previos ha sido emplear un periodo de lavado al
final del estudio. En el ensayo DATATOP (Deprenyl and
Tocopherol Antioxidant Therapy of Parkinsonism; Depreniloy
Tocoferol Terapia Antioxidante en el Parkinsonismo)16 y en un
ensayo controlado con placebo de lazabemida,17 se apreciaron
unas diferencias pequeñas en las puntuaciones totales de la
UPDRS en comparación con el placebo tras los periodos de
lavado. Sin embargo, el control de los efectos sintomáticos
mediante periodos de lavado presenta problemas inherentes.
En primer lugar, es posible que los efectos farmacodinámicos
de los tratamientos sean perdurables, y puede resultar difícil
calcular la magnitud de dichos efectos. En segundo lugar, los
sujetos que sufren síntomas más graves a menudo no pueden
tolerar la interrupción de la medicación sintomática, lo que
podría determinar que los sujetos con manifestaciones menos
graves de la enfermedad tengan unas posibilidades mayores
de continuar en el estudio.
Los ensayos aleatorizados con inicio tardío evitan estos
problemas, pero adolecen de sus propias limitaciones. Una de
ellas es la posibilidad de que los efectos sintomáticos sean más
intensos cuando la terapia se inicia antes en la evolución de la
enfermedad. En el caso de los tratamientos para la EP, ese
efecto podría deberse a la sensibilización de las neuronas
estriatales o a un aumento de la eficiencia de la liberación
dopaminérgica, o a otros mecanismos, y no pudo excluirse
por completo en nuestro ensayo. Otro posible problema es la
diferente tasa de abandonos entre los grupos. Los sujetos asig-
nados aleatoriamente al tratamiento diferido pueden salir del
estudio mientras están recibiendo placebo. Los abandonos
durante este periodo aumentarían las aparentes diferencias
entre los grupos. Por este motivo, optamos por incluir en el
análisis primario a los 371 sujetos que llegaron a la fase de tra-
tamiento activo, en lugar de hacerlo con la cohorte aleatoriza-
da original de 404 individuos.
Los cambios en la puntuación total de la UPDRS respecto
a la situación basal fueron de 2,72 unidades en el grupo trata-
do con 1 mg/d de rasagilina durante un año y de 2,05 unida-
des en el grupo tratado con 2 mg/d de rasagilina durante el
mismo periodo. Estos descensos son algo más pequeños que
las caídas observadas en los pacientes tratados en el ensayo
DATATOP (4,6 unidades)16 y en el ensayo controlado de laza-
bemida (6,1 unidades).17 Se desconoce si las discrepancias se
deben a diferencias metodológicas o a los efectos de la rasagi-
lina.
La rasagilina se toleró bien durante el ensayo. En la fase
controlada con placebo, los acontecimientos adversos no
fueron más frecuentes en los sujetos tratados con rasagilina
que en los que recibieron el placebo. Las experiencias adver-
sas individuales y los episodios adversos graves también fue-
ron relativamente poco frecuentes en la fase de tratamiento
activo del ensayo, y su frecuencia general fue comparable a la
de los primeros seis meses. Los efectos secundarios que son
relativamente frecuentes con otros antiparkinsonianos, como
alucinaciones, náuseas, edemas, y somnolencia, no fueron
frecuentes en este ensayo.
Los resultados de la fase inicial de seis meses del ensayo
controlada con placebo mostró que la rasagilina se tolera bien
y que ejerce un efecto antiparkinsoniano en sujetos con EP
leve inicial. El análisis aleatorizado y con inicio diferido que
aquí presentamos sugiere que los efectos de la rasagilina sobre
la progresión de la discapacidad en pacientes con EP no
puede explicarse completamente por sus efectos sintomáti-
cos, y podrían deberse a una actividad del fármaco que haya
modificado el curso de la enfermedad. Se necesitan estudios
con una mayor duración para confirmar estos hallazgos.
Aceptado para su publicación el 20 de noviembre de 2003.
Contribuciones de los autores. Concepto y diseño del estudio
(Drs. Shoulson, Fahn, Kieburtz, Stern, Oakes, Siderowf,
Blindauer, Oren, Goren, y Levy, la Srta. Plumb, y el Sr. Eyal);

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recogida de los datos (Drs. Lew, Hurtig, Lloyd, Hauser, Golbe,
Wojcieszek, Feigin, Ondo, Calabrese, Atchison, Marshall,
Miyasaki, T. Mendis, N. Mendis, Hubble, Pahwa, Molho,
Shulman, Rajput, Stacy, Bertoni, Tuite, K. Shannon, Tanner,
Marek, Aminoff, Dowling, Kang, Sethi, Martin, Adler, LeWitt,
Gordon, Feldman, Schwid, y Salzman, la Sra. Day, Shinaman,
Brocht, Gauger, Belden, Klimek, B. Shannon, Hunter, Berry,
Gardiner, Del Rizzo, Gray, Betcher, Brown, Ewanishin,
Williamson, Peterson, Ebbitt, Jaglin, Kawai, Stavris,
DiMinno, Richman, King, McInnes, DeAngelis, Winnick,
Thomas, Evans, Lind, Roberge, Conn, Connolly, Daigneault,
Oliva, y Josephson, y el Sr. Chadwick); análisis e interpreta-
ción de los datos (Drs. Siderowf, Shoulson, Oakes, Fahn,
Kieburtz, Blindauer, Stern, Schwid, Lang, White, Nutt, y Cox
y la Sra. Eberly, Bausch, Irvine, y Plumb); redacción del borra-
dor (Drs. Siderowf, Shoulson, Oakes, Kieburtz, Fahn,
Blindauer, Stern, y Schwid); revisión crítica del contenido inte-
lectualmente relevante del manuscrito (Drs. Shoulson, Fahn,
Kieburtz, Stern, Oakes, Siderowf, Blindauer, Lew, Hurtig,
Loyd, Hauser, Golbe, Wojcieszek, Feigin, Ondo, Calabrese,
Atchison, Marshall, Miyasaki, T. Mendis, N. Mendis, Hubble,
Pahwa, Molho, Shulman, Rajput, Stacy, Bertoni, Tuite, K.
Shannon, Tanner, Marek, Aminoff, Dowling, Kang, Sethi,
Martin, Adler, LeWitt, Gordon, Feldman, Lang, White,
Schwid, Cox, Nutt, Goren, Oren, Salzman, y Levy, la Sra. Day,
Shinaman, Brocht, Gauger, Belden, Klimek, B. Shannon,
Hunter, Berry, Gardiner, Del Rizzo, Gray, Betcher, Brown,
Ewanishin, Williamson, Peterson, Ebbitt, Jaglin, Kawai,
Stavris, DiMinno, Richman, King, McInnes, DeAngelis,
Winnick, Thomas, Plumb, Evans, Lind, Roberge, Conn,
Connolly, Daigneault, Oliva, Josephson, Irvine, Eberly, y
Bausch, y el Sr. Chadwick); expertos en estadística (Drs. Oakes
y Cox, la Sra. Eberly, Bausch, y Irvine, y el Sr. Eyal); obtención
de financiación (Drs. Shoulson y Kieburtz y la Sra. Day y
Shinaman); asistencia administrativa, técnica, y material (Drs.
Lew, Hurtig, Loyd, Hauser, Golbe, Wojcieszek, Feigin, Ondo,
Calabrese, Atchison, Marshall, Miyasaki, T. Mendis, N.
Mendis, Hubble, Pahwa, Molho, Shulman, Rajput, Stacy,
Bertoni, Tuite, K. Shannon, Tanner, Marek, Aminoff,
Dowling, Kang, Sethi, Martin, Adler, LeWitt, Gordon,
Feldman, Lang, White, Nutt, Salzman, Goren, Oren, y Levy, la
Sra. Brocht, Gauger, Belden, Klimek, B. Shannon, Hunter,
Berry, Gardiner, Del Rizzo, Gray, Betcher, Brown, Ewanishin,
Williamson, Peterson, Ebbitt, Jaglin, Kawai, Stavris,
DiMinno, Richman, King, McInnes, DeAngelis, Winnick,
Thomas, Evans, Lind, Roberge, Conn, Connolly, Daigneault,
Oliva, y Josephson, y el Sr. Chadwick); supervisión del estudio
(Drs. Shoulson, Siderowf, Fahn, Kieburtz, Blindauer, Schwid,
y Stern y la Srta. Plumb).
El presente estudio fue financiado por Teva Pharmaceutical
Industries, Ltd.
Correspondencia y solicitud de separatas: Andrew Siderowf,
MD, Parkinson’s Disease and Movement Disorders Center. Uni-
versity of Pennsylvania, 330 S Ninth St, Philadelphia, PA
19107, EEUU. (e-mail: siderowa@pahsop.com).
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