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Diseño de procesos e instalaciones para una

instalación de anticuerpos monoclonales
La tecnología de un solo uso ofrece exibilidad estratégica a EMD Millipore

Por Christian Cattaruzza y Sebastien Ribault, Millipore SAS, Francia

12 de octubre de 2015

El mercado de productos farmacéuticos biológicos se está expandiendo, especialmente en las

economías emergentes. Con la mejora de los niveles de vida en esos países, el número de
pacientes que acceden a tratamientos farmacológicos está creciendo rápidamente. Solo en Brasil,
se estima que 40 millones de personas se unieron a la clase media entre 2000 y 2010. En China,
el rápido crecimiento económico y el surgimiento de una clase media con ingresos disponibles
crecientes en la última década han contribuido a una mayor demanda de servicios de salud de
alta calidad. En India, se estima que el número de hogares de clase media (que ganan entre $
4,413 y $ 22,065 al año) aumentará más de cuatro veces, de $ 32 millones en 2010 a $ 148
millones para 2030.

Los países que están creciendo en tamaño y riqueza buscan establecer más industrias nacionales
para apoyar a una población en crecimiento que puede permitirse comprar más bienes y
servicios. En particular, los programas de incentivos impulsados por el gobierno se están
multiplicando para fomentar las inversiones locales en instalaciones de producción de biológicos.
Por ejemplo, si una empresa en Brasil decide construir una planta de fabricación moderna para
producir un producto para el mercado local, el gobierno comprará este producto a la empresa. Las
empresas que no tienen plantas en Brasil eventualmente serán eliminadas del mercado de un
producto en particular. En la India, el gobierno ha sido proactivo y solidario impulsando el
 Figura 1
El diseño de los conjuntos Flexware asegura una
instalación correcta en todo momento.

Sin embargo, existe un alto nivel de riesgo relacionado con las inversiones en países emergentes.
La inestabilidad política puede ser motivo de gran preocupación en algunos países, convirtiendo
un entorno de mercado ganador en un verdadero obstáculo en cuestión de meses. La fragilidad
económica y la incapacidad de un gobierno para financiar los programas de incentivos existentes
a menudo limitan el atractivo de esos mercados. Además, la limitación, o ausencia, en algunos
casos, de los sistemas de salud, así como la relativa complejidad de los procesos de reembolso
de medicamentos, pueden limitar el acceso de la población a los tratamientos con medicamentos.

Las empresas interesadas en invertir en biológicos en países emergentes como Brasil, Rusia,
India, China y en países de Oriente Medio y Asia-Pacífico deben resolver una ecuación que
consiste en invertir rápidamente para ser los primeros en ingresar, rebajando los riesgos
financieros y asegurando El costo de los productos farmacéuticos vendidos (COGS) es
competitivo y asequible. La clave de esta ecuación es el concepto de fábrica flexible.

El concepto de fábrica flexible es una instalación de un solo uso diseñada teniendo en cuenta la
facilidad de uso, el riesgo de contaminación minimizado y la flexibilidad. Una implementación
inteligente de tecnologías de un solo uso permite a los fabricantes de medicamentos obtener el
mejor resultado posible de esas tecnologías: reutilización fácil y rápida para una variedad de
procesos, mayor capacidad con cambios rápidos entre lotes, minimización de pasos SIP / CIP con
tiempo asociado y ahorro de costes. La capacidad de ejecutar algunos de los pasos del proceso
de forma cerrada y continua también permite menos clasificaciones de salas blancas y menores
gastos de capital al tiempo que aumenta la flexibilidad y adaptabilidad de las instalaciones para
satisfacer la demanda del mercado local.
crecimiento del sector de la biotecnología ofreciendo subvenciones e incentivos fiscales, e
implementando regulaciones favorables a la inversión.

Desde mediados de la década de 1980, Corea del Sur es, con mucho, el mejor ejemplo de apoyo
gubernamental a la industria de la biotecnología. Corea del Sur, uno de los países de más rápido
envejecimiento demográfico de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos
(OCDE), necesita prepararse y hacer frente a la creciente incidencia de enfermedades crónicas
como la diabetes, el Alzheimer y el Parkinson. El gobierno ofrece varios incentivos, como
reducciones de impuestos o subvenciones en efectivo, a las empresas que tienen como objetivo
el tratamiento de esas enfermedades específicas.

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En otros casos, los gobiernos aplican una estrategia de proteccionismo que favorece un modelo
en el que los medicamentos deben producirse localmente para ser elegibles para el reembolso del
sistema de salud local o para estar disponibles para los pacientes. En Rusia, por ejemplo, las
empresas farmacéuticas locales solo pueden satisfacer un pequeño porcentaje de los requisitos
del país y el 80 por ciento de los medicamentos se importan. Para cambiar esta situación, Rusia
está implementando políticas proteccionistas extremas, como una ley que permite prácticas de
contratación discriminatorias al otorgar al gobierno el derecho de hacer cumplir una prohibición de
bienes extranjeros en las licitaciones de contratación pública.

Al mismo tiempo, algunas patentes de productos biológicos de gran éxito que pasan al dominio
público conducen al desarrollo de múltiples programas de biosimilares, lo que beneficia a la
población en general con costos de tratamiento más bajos. Con más de 200 programas de
desarrollo de medicamentos biosimilares, que abarcan desde la investigación hasta la Fase III,
solo en China, Brasil, India, Turquía y Rusia, los biosimilares se están convirtiendo en un desafío
de salud pública y una gran oportunidad comercial en muchos países.

Esta situación general está dando lugar a una nueva tendencia estratégica "para el país en el
país" en las cadenas de suministro de la industria biofarmacéutica, donde las empresas
biofarmacéuticas están considerando la localización de instalaciones de producción a pequeña
escala para servir a países o regiones específicos.
fijos; se pueden mover de una habitación a otra según las necesidades. El tiempo de inactividad
se reduce a unas pocas horas en lugar de varios días, como es el caso del acero inoxidable.
Cuando se ejecuta una suite de un solo uso aguas arriba, el fármaco A puede pasar de un
biorreactor a tres en paralelo para las ejecuciones de validación del fármaco B en menos de un
día. La capacidad de reconfigurar en un día o menos proporciona una flexibilidad superior y
permite cambios rápidos en los planes de producción.

Figura 2

Los tampones se preparan en mezcladores de un solo uso y luego se introducen en la suite para
su uso. Como nada es fijo, no hay necesidad de tuberías rígidas y la máxima flexibilidad en las
opciones. Se puede incorporar o retirar un búfer nuevo sin afectar a la suite ni al resto del
proceso.

Las nuevas generaciones de equipos, como el sistema FlexReady de Mobius, hacen posible tener
un equipo para varias operaciones. La tubería ha sido reemplazada por un nuevo tipo de
consumible que evita errores del operador (Figura 2). Estos sistemas permiten la cromatografía o
la TFF con un solo equipo. El carro adicional contendrá bombas para cromatografía o un tanque
para TFF. Este nuevo concepto no solo reduce la huella, sino también la inversión y la formación
del operador. La flexibilidad está integrada en el diseño del equipo. Todo este equipo se puede
conectar mediante conectores o soldadores estériles, lo que hace posible ejecutar un proceso
cerrado.

EN LA BOLSA
En lugar de usar un vial, las células se pueden almacenar en una bolsa a -80 ° C o en nitrógeno.
Esta bolsa se conecta mediante soldadura al primer biorreactor de siembra y las células se
transfieren por gravedad. Las células se cultivan a la concentración deseada y se transfieren
nuevamente por conexión estéril al siguiente biorreactor y así sucesivamente hasta la unidad de
producción. Los siguientes pasos a través de la clarificación son similares y la cosecha clarificada
resultante se recoge en una bolsa cerrada.

La purificación también se puede realizar de forma cerrada y continua utilizando varias columnas
cargadas, lavadas, eluidas, limpiadas y regeneradas consecutivamente. La inactivación del virus
A pesar de la introducción de nuevas tecnologías de un solo uso, la mayoría de los procesos e
instalaciones biotecnológicos todavía contienen una serie de equipos de acero inoxidable y de
usos múltiples. En EMD Millipore, una subsidiaria de Merck, la compañía tomó la decisión de
alejarse de esta configuración tradicional e implementar procesos completos de un solo uso tanto
a escala de laboratorio como de fabricación. Este cambio de usos múltiples a un solo uso se
desarrolló en paralelo con la renovación del Centro de Biodesarrollo de EMD Millipore en
Martillac, Francia, así como parte del desarrollo estratégico global de conceptos de instalaciones
flexibles de la compañía.

TODOS LOS PASOS HACIA ARRIBA Y HACIA ABAJO

With the adoption of single-use equipment, all steps from upstream to downstream and fill and
finish can be completed in a single-use manner. This is not only true for small and medium scale;
large scale disposable systems are now available on the market and routine manufacturing can be
done using disposables as well. EMD Millipore’s implementation of disposables is going from
development scale to routine manufacturing at the 2,000 liter scale.

EMD Millipore has seen a number of advantages to implementing single-use equipment including
reduced risk of contamination, ease of use and enhanced flexibility. The risk of contamination is
reduced at all steps as the disposable systems arrive sterile with no need to clean or sanitize, and
are set up for the run without opening. As an example, bioreactor bags are connected to media
bags through sterile connectors so there is no open phase and the harvest is completed the same
way. Welders can be used as well, depending on the scale.

La facilidad de uso es triple. Primero, los operadores requieren menos capacitación que con
equipos de acero inoxidable (menos tuberías, sin repuestos, sin limpieza ni desinfección, etc.). En
segundo lugar, los conjuntos utilizados en la parte de hardware suelen estar preconfigurados para
una instalación simplificada (los conectores con "dos clics" confirman las buenas conexiones, las
piezas asimétricas evitan la mala orientación, etc., Figura 1). Finalmente, las operaciones son en
su mayoría automáticas y las recetas utilizadas son prácticamente infalibles.

En términos de flexibilidad mejorada, EMD Millipore ha descubierto que la implementación de

equipos de un solo uso ofrece una serie de ventajas. Por un lado, los biorreactores ya no son
ocurre en una bolsa cerrada entre la captura de proteínas y una serie de absorbentes de
membrana. El proceso finaliza con la filtración del virus y la toma de alícuotas.

Este proceso cerrado tiene varias ventajas, que incluyen un riesgo reducido de contaminación y la
capacidad de operar una instalación multiproducto con salas de baile para aguas arriba y aguas
abajo o varios productos en la misma área. Estos beneficios están creando una clara tendencia
global hacia equipos de un solo uso y conceptos de instalaciones flexibles.

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