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15525279, 2022, 2, Descargado de https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12395 por Universidad Castilla-La Mancha, Wiley Online Library el [20/11/2022]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
Recibido: 29 diciembre 2020 Revisado: 7 de mayo de 2021 Aceptado: 7 de mayo de 2021

DOI: 10.1002/alz.12395

ARTÍCULO DESTACADO

Detección de la positividad de amiloide en la enfermedad de Alzheimer temprana

usando combinaciones de plasma Aβ42/Aβ40 y p-tau

Shorena Janelidze1 Sebastián Palmqvist1,2 antoine leuzy1 Erik Stomrud1,2

Inge MW Verberk3 henrik zetterberg4,5,6,7 Nicolás J. Ashton4,8,9,10
Pedro Pesini11 Leticia Sarasa11 José Antonio Allue11 Charlotte E. Teunissen3
Jeffrey L. Dage12 kaj blennow4,5 Niklas Mattsson-Carlgren1,13,14 Oskar Hansson1,2

1Unidad de Investigación de Memoria Clínica, Departamento de Ciencias Clínicas Malmö, Universidad de Lund, Lund, Suecia

2Hospital Universitario de Skåne, Malmö, Suecia

3Laboratorio de Neuroquímica, Departamento de Química Clínica, AmsterdamNeuroscience, Vrije Universiteit Amsterdam, AmsterdamUMC, Amsterdam,
Países Bajos

4Departamento de Psiquiatría y Neuroquímica, Instituto de Neurociencia y Fisiología, Academia Sahlgrenska de la Universidad de Gotemburgo, Mölndal, Suecia

5Laboratorio de Neuroquímica Clínica, Hospital Universitario Sahlgrenska, Mölndal, Suecia

6Departamento de Enfermedades Neurodegenerativas, Instituto de Neurología de la UCL, Londres, Reino Unido

7Instituto de Investigación de Demencia del Reino Unido en UCL, Londres, Reino Unido

8Centro Wallenberg de Medicina Molecular y Traslacional, Universidad de Gotemburgo, Gotemburgo, Suecia

9King's College London, Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia, Instituto MauriceWohl Instituto de Neurociencia Clínica, Londres, Reino Unido

10NIHR Biomedical Research Center for Mental Health and Biomedical Research Unit for Dementia at South London and Maudsley NHS Foundation, London, UK

11Araclon Biotech Ltd., Zaragoza, España

12Eli Lilly and Company, Indianápolis, Indiana, EE. UU.

13Departamento de Neurología, Hospital Universitario Skåne, Lund, Suecia

14Centro Wallenberg de Medicina Molecular, Universidad de Lund, Lund, Suecia

Correspondencia
OskarHansson,MemoryClinic, Resumen
SkåneUniversityHospital, S:t Johannesgatan8,
Introducción:Estudiamos la utilidad de combinar beta amiloide en sangre (Aβ)42/Aβ40, tau
SE-20502 Malmö, Suecia.
Correo electrónico:Oskar.Hansson@med.lu.se fosforilada (p-tau) 217 y luz de neurofilamento (NfL) para detectar anomalías cerebrales Aβdepósito

en diferentes etapas de la enfermedad de Alzheimer (EA) temprana.

Información de financiación

Consejo Sueco de Investigación, Número de concesión/ Métodos:Los biomarcadores plasmáticos se midieron mediante espectrometría de masas (Aβ
premio: 2016-00906; Fundación Knut y Alice
42/Aβ40) e inmunoensayos (p-tau217 y NfL) en individuos sin deterioro cognitivo (CU,
Wallenberg, Número de concesión/premio: 2017-0383;
Fundación Marianne y Marcus Wallenberg, Número de N = 591) y pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL, N = 304) de dos cohortes
concesión/premio: 2015.0125;
independientes (BioFINDER-1, BioFINDER-2).
StrategicResearchAreaMulti-Park (Investigación
multidisciplinar en la enfermedad de Parkinson) en la Resultados:En CU, una combinación de plasma Aβ42/Aβ40 y p-tau217 detectaron cerebro
Universidad de Lund; Fundación Sueca de Alzheimer,
anormal Aβestado con área bajo la curva (AUC) de 0,83 a 0,86. En MCI, los modelos que
Números de subvenciones/premios: AF-745911,
AF-846521; Fundación Sueca del Cerebro, Beca/Premio incluyen p-tau217 solo o Aβ42/Aβ40 y p-tau217 tenían AUC similares (0,86–0,88); sin embargo,
Número: FO2019-0326; Fundación Parkinson de Suecia,
este último mostró un mejor ajuste del modelo. Los modelos fueron implementados
Beca/Premio

Este es un artículo de acceso abierto bajo los términos de laCreative Commons Reconocimiento-No comercialLicencia, que permite su uso, distribución y reproducción en cualquier
medio, siempre que se cite debidamente la obra original y no se utilice con fines comerciales.
© 2021 Los autores.Alzheimer y demenciapublicado por Wiley Periodicals LLC en nombre de la Asociación de Alzheimer.

Demencia de Alzheimer.2022;18:283–293. wileyonlinelibrary.com/journal/alz 283


284
número: 1280/20; SkåneUniversityHospital
Foundation, Grant/AwardNumber: 2020- en una aplicación en línea que proporciona evaluaciones de riesgo individualizadas (https://
O000028; RegionaltForskningsstöd, Grant/
brainapps. shinyapps.io/PredictABplasma/).
AwardNumber: 2020-0314; Bundy
Academy;KonungGustafV:sochDrottning Discusión:Unacombinaciónde plasmaAβ42/Aβ40yp-tau217discriminadoAβestado con una
VictoriasFrimurarestiftelse; gobierno federal
precisión relativamente alta, mientras que p-tau217 mostró asociaciones más fuertes con
sueco bajo el acuerdo AL, Grant/
AwardNumber: 2018-Projekt0279; Comisión Aβpatología en MCI pero no en CU.
Europea (MarieCurie International
TrainingNetwork, JPND);Health
PALABRAS CLAVE
Holland;DutchResearchCouncil (ZonMW);
enfermedad de Alzheimer, amiloide, Aβ42/Aβ40, biomarcadores sanguíneos, luz de neurofilamento, p-tau217
AlzheimerDrugDiscoveryFoundation;
SelfridgesGroupFoundation;AlzheimerPaíses
Bajos;AlzheimerAssociation
1 ANTECEDENTES
En la enfermedad de Alzheimer (EA), la beta amiloide cerebral subyacente (Aβ) y las
patologías de tau y la consiguiente neurodegeneración pueden detectarse y
controlarse de forma fiable utilizando líquido cefalorraquídeo (LCR) y biomarcadores
de imágenes. Concentraciones en LCR de Aβ42 (solo o en proporción con Aβ40) y tau
fosforilada (p-tau) reflejan cambios relacionados con AD en Aβy el metabolismo de tau
en el cerebro.1Aβy la tomografía por emisión de positrones (PET) tau se utilizan para
medir Aβcarga de placa y agregados de tau de filamentos helicoidales emparejados
(PHF) insolubles.2,3Los biomarcadores de neurodegeneración (debido a EA u otras
causas) incluyen TEP con fluorodesoxiglucosa (FDG), imágenes por resonancia
magnética (IRM) y luz de neurofilamento (NfL) del LCR.4–7Los biomarcadores de
imágenes y LCR se han utilizado con éxito en entornos de investigación y en clínicas
especializadas en algunos países y recientemente se incorporaron a un sistema de
clasificación ATN (amiloide, tau, neurodegeneración), un marco de investigación
propuesto por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento para el diagnóstico de
ANUNCIO.8Sin embargo, se necesitan métodos más accesibles y económicos, como
los análisis de sangre, para una aplicabilidad generalizada en los ensayos clínicos, así
como para su implementación futura en la atención clínica de rutina. Las
concentraciones de biomarcadores de AD en sangre son bajas, lo que dificulta su
cuantificación en presencia de otras proteínas de gran abundancia. Sin embargo, los
avances tecnológicos recientes en espectrometría de masas e inmunodetección han
llevado al desarrollo de métodos novedosos que han permitido una evaluación
confiable de Aβ42/Aβ40, p-tau y NfL en sangre.9
Sangre Aβ42/Aβ40 se correlaciona con LCR Aβ42/Aβ40 y Aβ-PET y puede identificar
con una precisión relativamente alta a individuos con un cerebro anormal Aβcarga o
aquellos con alto riesgo de conversión futura a Aβ-PET positividad.10–15Cuando se
mide en plasma, la tau fosforilada en la treonina 217 y 181 (p-tau217 y p-tau181)
detecta con precisión la patología amiloide y tau evaluada por PET, diferencia la EA de
los trastornos neurodegenerativos que no son EA y predice la progresión futura a la
demencia por EA.16–21Se ha demostrado que los niveles plasmáticos de p-tau217
aumentan en etapas preclínicas muy tempranas de la EA y continúan aumentando con
el tiempo en pacientes con EA preclínica y prodrómica.22,23También se han informado
niveles elevados de NfL en sangre en estadios de deterioro cognitivo leve (DCL) y
demencia por enfermedad de Alzheimer en enfermedades esporádicas y ya en fases
presintomáticas en la enfermedad de Alzheimer familiar.24–26aumentando con el
tiempo en paralelo con otros signos de neurodegeneración.27Sin embargo, NfL no es
específico de la neurodegeneración en la EA, pero aumenta (tanto en el LCR como en
la sangre) en muchos otros trastornos del sistema nervioso central, incluidos,
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JANELIDZEY AL.
por ejemplo, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva,
síndrome corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob.28–32
Los biomarcadores plasmáticos tienen el potencial de acelerar en gran
medida el desarrollo de tratamientos modificadores de la enfermedad efectivos
en la EA al facilitar la identificación de individuos en las primeras etapas de la
enfermedad (es decir, sujetos con EA preclínica o prodrómica), cuando es más
probable que los tratamientos tengan éxito. Aunque los biomarcadores de AD
en plasma han mostrado una precisión relativamente justa para detectar Aβ
patología, queda por establecer si un análisis de sangre que combine estos
biomarcadores podría ofrecer un mejor rendimiento. Por ejemplo, disminución
de plasma Aβlos niveles en la EA son muy modestos (15 %–20 % como máximo),
mientras que la p-tau plasmática es un biomarcador más dinámico que podría
reflejar mejor los aumentos progresivos en el cerebro Aβcarga. Al mismo
tiempo, debido a que los biomarcadores de AD siguen trayectorias diferentes
con Aβ42/Aβ40 comenzando a cambiar primero seguido luego por p-tau y
luego por NfL,33,34es muy probable que la sangre Aβ42/Aβ40 sería el más
preciso en las primeras etapas de la enfermedad. En el presente estudio,
medimos plasma Aβ42/Aβ40 (ensayo de espectrometría de masas Araclon), p-
tau217 en plasma (inmunoensayo desarrollado por Lilly) y NfL en plasma
(inmunoensayo basado en Simoa) en dos cohortes independientes de
participantes sin deterioro cognitivo (CU) (n = 591) y pacientes con DCL (n =
304) . Primero evaluamos la precisión de los biomarcadores individuales y luego
diferentes combinaciones de biomarcadores para detectar anomalías
cerebrales Aβestado (definido usando CSF Aβ42/Aβ40 o Aβ-PET) en los sujetos
CU y pacientes con DCL, por separado. Finalmente, probamos si la precisión
mejoró al incluir información sobre la polipoproteína E (APOE)ε4Estado de las
personas examinadas.
2 MÉTODOS
2.1 Participantes del estudio
El estudio fue aprobado por el Comité Ético Regional de Lund, Suecia. Todos los
participantes dieron su consentimiento informado por escrito. Fueron reclutados en el
sur de Suecia (Hospital Universitario de Skåne y el Hospital de Ängelholm) como se
informó anteriormente.16,20En la información complementaria se proporcionan más
detalles sobre el diseño del estudio y los procedimientos de reclutamiento. De
BioFINDER-1 (ensayo clínico n.° NCT01208675), incluimos 123 controles
cognitivamente sanos, 118 pacientes con trastornos subjetivos
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JANELIDZEY AL. 285

deterioro cognitivo (SCD) y 140 pacientes con DCL reclutados entre 2010 y
2015. La cohorte BioFINDER-2 (ensayo clínico n.º NCT03174938)
INVESTIGACIÓN EN CONTEXTO
comprendía 235 controles cognitivamente sanos, 115 pacientes con DCS y
1.Revisión sistemática: Buscamos y revisamos la literatura sobre la
164 pacientes con DCL reclutados entre 2017 y 2019. De acuerdo con el
enfermedad de Alzheimer (EA), biomarcadores sanguíneos de
marco de investigación del estudio National Institute on Aging-
patologías de amiloide y tau, y neurodegeneración utilizando
Alzheimer's Association los pacientes con SCD y los controles
PubMed. Si bien publicaciones anteriores sugirieron que la beta
cognitivamente sanos se consideraron el grupo CU (BioFINDER-1 N = 241,
amiloide en sangre (Aβ)42/Aβ40, la tau fosforilada (ptau) y la luz del
BioFINDER-2 N = 350).8De ambas cohortes, incluimos a todos los
neurofilamento (NfL) se vuelven anormales muy temprano en el curso
participantes con plasmaA disponibleβ42/Aβ40, plasma p-tau217,
de la enfermedad, ningún estudio ha investigado qué combinación de
plasmaNfL yAPOEdatos de genotipo.
estos biomarcadores predice con mayor precisión el cerebro Aβ

patología en la EA temprana.

2.Interpretación: Los hallazgos principales de dos cohortes

2.2 Muestreo y análisis de plasma y LCR
independientes fueron que en la EA preclínica y prodrómica, una
combinación de plasma Aβ42/Aβ40 y plasma p-tau217
Las muestras de plasma y LCR con ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) se
detectados con alta precisión cerebral anormal Aβestado.
recogieron y manipularon como se describió anteriormente.12,16La
3.Direcciones futuras: Los biomarcadores sanguíneos tienen el potencial
concentración plasmática de p-tau217 se midió de acuerdo con los protocolos
de acelerar en gran medida el desarrollo de tratamientos
publicados utilizando un inmunoensayo en una plataforma Mesoscale
modificadores de la enfermedad eficaces en la EA al facilitar la
Discovery desarrollada por Lilly Research Laboratories.20,22Las muestras de
identificación de individuos en las primeras etapas de la enfermedad,
BioFINDER-1 y BioFINDER-2 se analizaron en la Unidad de Investigación de
cuando es más probable que los tratamientos tengan éxito. Será
Memoria Clínica de la Universidad de Lund (Suecia) y en los Laboratorios de
necesaria la replicación en otras cohortes antes de que los hallazgos
Investigación de Lilly, respectivamente. Brevemente, se utilizó IBA493
del presente estudio puedan implementarse en ensayos clínicos.
biotinilado como anticuerpo de captura y SULFO-TAG-4G10-E2 (anti-tau) como
detector y las muestras se diluyeron 1:2. En BioFINDER-2, el ensayo se calibró
con una proteína tau recombinante (4R2N) que se fosforiló in vitro usando una
reacción con glucógeno sintasa quinasa-3 y se caracterizó por espectrometría
de masas, mientras que en BioFINDER-1, usamos un p-tau217 sintético. péptido
Dado que estudios previos han sugerido un rendimiento potencialmente DESTACAR

mejor de la sangre Aβ42/Aβ40 medidas con espectrometría de masas en
comparación con inmunoensayos,10–12,14,15utilizamos espectrometría de masas
para cuantificar los niveles plasmáticos de Aβ42 y Aβ40 en el presente estudio.
En la información complementaria se describen más detalles de los ensayos.
En BioFINDER-1, la concentración de NfL en plasma se midió utilizando
el kit Simoa N4PE (Quanterix) en el Laboratorio de Neuroquímica de la
ubicación VUmc de Amsterdam UMC (Países Bajos). En BioFINDER-2, la
concentración de NfL en plasma se midió en el Laboratorio de
Neuroquímica Clínica en Gotemburgo utilizando un kit Simoa (Quanterix).
∙ Cerebro AβLa patología en la enfermedad de Alzheimer (EA)
preclínica y prodrómica se detectó con precisión mediante
una combinación de plasma Aβ42/Aβ40 y P-tau217.
∙ En la EA prodrómica, la P-tau217 plasmática por sí sola exhibió un alto
valor predictivo para Aβestado.
Datos posteriores a la inyección de 100 minutos y todo el cerebelo, la protuberancia/tronco

LCR Aβ42 y AβSe cuantificaron 40 concentraciones en BioFINDER-1 en cerebral y la sustancia blanca cortical erosionada como región de referencia.37Aβ- El estado de

Euroimmun utilizando kits de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas PET (anormal/normal) se determinó mediante la aplicación de un corte basado en un modelo

(ELISA) (Euroimmun). LCR Aβ42 y AβSe midieron 40 concentraciones en de mezcla gaussiana a los valores de SUVR neocorticales.

BioFINDER-2 con inmunoensayos MesoScale Discovery (MSD) en el

Laboratorio de Neuroquímica Clínica en Gotemburgo. LCR Aβ42/Aβ40
medidos con los ensayos Euroimmun o MSD funcionan igual de bien al 2.4 análisis estadístico
predecir Aβ-Resultado de la evaluación PET.35LCR Aβ42/AβSe binarizaron
40 datos utilizando puntos de corte publicados previamente (< 0,091 en Todos los análisis se realizaron con SPSS versión 26 (IBM). Las diferencias en los datos

BioFINDER-1 y < 0,0752 en BioFINDER-220,36). clínicos y demográficos iniciales y los niveles de biomarcadores se evaluaron con las

pruebas de Chi-cuadrado y Mann-Whitney. Los datos de biomarcadores plasmáticos

se transformaron en puntuaciones z en función de la distribución en la Aβ– Muestra

2.3 Aβ-Imágenes PET de UC. Las precisiones de discriminación de los biomarcadores se determinaron con

modelos de regresión logística y análisis de curvas de características operativas del

Aβla imagen se realizó utilizando [18F]flutemetamol PET, como se describe en la receptor (ROC).APOEel estado de alelo de riesgo se modeló como una variable

información complementaria. Brevemente, se crearon imágenes de índice de valor de codificada para la presencia deε4 alelos (1 paraε4 portadores y 0 para no portadores).

captación estandarizado (SUVR) utilizando dinámica (modo de lista) de 90 a Las mejoras en el ajuste del modelo se estimaron utilizando Akaike
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286 JANELIDZEY AL.

TABLA 1 Características demográficas y clínicas

BioFINDER-2 BioFINDER-1

CU MCI PÁGINAS-valor CU MCI PÁGINAS-valor

norte 350 164 241 140

años de edad 64 (53–75) 71 (66–76) <.0001 72 (68–75) 71 (67–76) . 47
Número femenino, (%) 183 (52,3) 79 (48,2) . 38 134 (55,6) 50 (35,7) . 0002

Duración de la educación, 12 (10–15) 12 (9–15) . 54 12 (9–14) 11 (9–13) 0.006

años*

MMSE 29 (28–30) 27 (25–29) <.0001 29 (28–30) 27 (26–29) <.0001

APOE ε4 N° de positividad, % 155 (44,3) 87 (53) . 06 90 (37,3) 73 (52,1) . 005

LCR Aβ42/Aβ0† 1,00 (0,78–1,12) 0,69 (0,50–1,04) <.0001 0,12 (0,08–0,14) 0,07 (0,05–0,13) <.0001

LCR Aβ42/Aβ0 positividad, 81 (23,1) 89 (54,3) <.0001 78 (32,4) 86 (61,4) <.0001

No., (%)

Aβ-MASCOTA, [18F]Flutemetamol 0,62 (0,59–0,66) 0,72 (0,61–0,72) <.0001 0,67 (0,64–0,77) 0,93 (0,70–1,09) <.0001
SUVR neocortical
meta-ROI*

Aβ-Nº de positividad PET, % 75 (22,0) 83 (52,9) <.0001 673 (29,1) 86 (66,2) <.0001

Plasma Aβ42/Aβ0 0,22 (0,20–0,25) 0,21 (0,19–0,24) . 044 0,31 (0,29–0,34) 0,29 (0,27–0,32) . 0002

Plasma p-tau217 pg/mL† 0,94 (0,31–1,78) 1,66 (0,43–3,70) <.0001 0,15 (0,07–0,24) 0,27 (0,13–0,39) <.0001

Plasma NfL pg/mL† 12.13 (8.30–16.96) 16.35 (11.60–22.95) <.0001 27,58 (21,61–36,45) 35,00 (26,87–45,32) <.0001

Notas: Los datos se muestran en la mediana (rango intercuartílico) a menos que se especifique lo contrario;PAGSlos valores son de Chi-cuadrado (sexo,APOE ε4 estado, LCR Aβ42/Aβ0 estado, Aβ-
estado PET), pruebas de Mann-Whitney (edad, duración de la educación, MMSE) y análisis de varianza univariado ajustado por edad y sexo (biomarcadores plasmáticos, LCR Aβ42/Aβ0, [18F]
Flutemetamol SUVR).
* En BioFINDER-2, faltaba educación para 1 paciente con MCI y Aβ-PET no estaba disponible para 16 participantes; en BioFINDER-1, faltaba educación para 3
pacientes con MCI y Aβ-PET no estaba disponible para 21 participantes.
†Las muestras de BioFINDER-1 y BioFINDER-2 se analizaron utilizando diferentes ensayos (como se describe en la sección Materiales y métodos) y, por lo tanto, las concentraciones
de biomarcadores no son comparables entre las cohortes.
Abreviaturas: Aβ, beta amiloide;APOE, apolipoproteína E; LCR, líquido cefalorraquídeo; CU, cognitivamente intacto; DCL, deterioro cognitivo leve; MMSE,
Mini-Examen del Estado Mental; NfL, neurofilamento ligero; p-tau, tau fosforilada; ROI, región de interés; SUVR, índice de valor de captación
estandarizado

criterio de información (AIC) con una disminución de 2 o más en AIC que indica las muestras por debajo del límite de detección (87%, N = 289) también estaban en el A

un mejor ajuste del modelo.38Los valores de AIC se transformaron en pesos de β- grupo. Dado que los datos por debajo del límite de detección se limitaron a laAβ–

Akaike que pueden interpretarse como la probabilidad de que el modelo grupo, se consideró que estos valores representaban concentraciones de p-tau217

respectivo sea el más correcto entre los modelos candidatos en la muestra realmente muy bajas y se incluyeron en todos los análisis estadísticos. Primero se

dada.39El rendimiento de los biomarcadores plasmáticos se evaluó por presentan los resultados de la cohorte más grande de BioFINDER-2.

separado en BioFINDER-1 y BioFINDER-2. También realizamos una validación

externa entre cohortes probando las estimaciones del modelo derivadas en
BioFINDER-2 en BioFINDER-1 y viceversa. Los modelos ajustados se usaron para
crear una aplicación en línea que calcula la probabilidad individualizada de Aβ 3 RESULTADOS

positividad El área bajo la curva (AUC) de dos curvas ROC se comparó con la
prueba de DeLong con ajuste para comparaciones múltiples usando el método
de Benjamini-Hochberg y una tasa de descubrimiento falso (FDR) del 5%. La
corrección FDR se aplicó por separado para el análisis en las cohortes
BioFINDER-1 y BioFINDER-2. La significación estadística se fijó enPAGS< .05. De
los 895 participantes del estudio, 334 tenían niveles de p-tau217 en plasma por
debajo del límite de detección del ensayo. Cuando no fue posible interpolar las
concentraciones de p-tau217 en plasma a partir de la curva estándar debido a
la señal muy baja, los valores se imputaron al valor medible más bajo. De 334
muestras por debajo del límite de detección, los valores de p-tau217 en plasma
solo se imputaron en 95 casos (10 % de la población total del estudio). Casi
todos los datos imputados (97%, N = 92) estaban en Aβ- grupo. Además, la gran
mayoría de
3.1 Características de los participantes
La cohorte de BioFINDER-2 incluyó a 350 participantes de CU (269 CSF Aβ−; 81
LCR Aβ+) y 164 pacientes con MCI (75 LCR Aβ–; 89 LCR Aβ+). La cohorte de
BioFINDER-1 incluyó a 241 participantes de CU (163 CSF Aβ– ; 78 LCR Aβ+) y 140
pacientes con MCI (54 LCR Aβ–; 86 LCR Aβ+). La mayoría de los participantes en
BioFINDER-2 (n=498) y BioFINDER-1 (n = 360) también se sometieron a Aβ
-MASCOTA. Las características clínicas y demográficas iniciales de ambas
cohortes se resumen en la Tabla1y las tablas S1 y S2 en la información de
apoyo. En BioFINDER-2, los participantes de CU eran en promedio más jóvenes
que los participantes de MCI. En BioFINDER-1, el grupo CU incluyó más
hombres que el grupo MCI. En ambas cohortes,
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JANELIDZEY AL. 287

FIGURA 1 Análisis de la curva característica operativa del receptor (ROC) para discriminar el líquido cefalorraquídeo (LCR) amiloide beta (Aβ)42/Aβ40
estado. Se muestran las curvas ROC para el plasma Aβ42/Aβ40, tau fosforilada en plasma (p-tau)217, luz de neurofilamento de plasma (NfL), una combinación de
plasma Aβ42/Aβ40 y plasma p-tau 217, y el modelo completo que incluye los tres biomarcadores de plasma (plasma Aβ42/Aβ40, plasma P-tau 217 y plasma NfL).
AUC, área bajo la curva; CU, cognitivamente intacto; DCL, deterioro cognitivo leve

los biomarcadores de LCR y plasma, así como Aβ-Las medidas de PET fueron más anormales AUC de 0,86 (IC 0,82–0,91) y no fue significativamente diferente del
en pacientes con MCI en comparación con los individuos con CU (Tabla1). Las concentraciones modelo que incluye los tres biomarcadores plasmáticos (ΔAUC = 0,005,
de biomarcadores en plasma se muestran en la FiguraS1en la información de apoyo. PAGS= .61), aunque el AIC indicó un ajuste algo mejor para el modelo de
tres biomarcadores (Tabla2, Figura1A).

3.2 Detección de LCR A anormalβestado en el 3.2.2 pacientes con deterioro cognitivo leve

Cohorte BioFINDER-2
3.2.1 participantes de CU
En participantes de CU, asociaciones univariadas con CSF A anormalβ42/A
β40 estados fueron más fuertes para el plasma Aβ42/Aβ40 (AUC = 0,79
[intervalo de confianza (IC) 0,73–0,84]; razón de probabilidades [OR] =
0,26,PAGS< .0001) y p-tau217 en plasma (AUC = 0,81 [IC 0,75–0,86]; OR =
2,49, PAGS< .0001) que para el NfL plasmático (AUC = 0,70 [IC 0,65–0,76],
OR = 1,71, PAGS< .0001; Mesa2). El modelo que combina plasma p-tau217
y plasma Aβ42/Aβ40 mostró una alta precisión discriminativa con un
En pacientes con DCL, p-tau217 en plasma (AUC = 0,88 [IC 0,83–0,94]; OR =
2,29,PÁGINAS< .0001) superó al plasma Aβ42/Aβ40 (AUC = 0,70 [IC 0,62–
0,78]; OR = 0,48,PAGS= .0001), mientras que el NfL plasmático no fue
significativo (AUC = 0,54, IC [0,45–0,63]; OR = 0,97,PAGS= .68) para
detectar Aβpositividad (Tabla3). El modelo de plasma p-tau217 no fue
inferior al modelo con los tres biomarcadores de plasma (ΔAUC = 0,00,
PAGS= .95) y al modelo que incluye plasma p-tau217 y plasma Aβ42/Aβ40
(ΔABC = 0,00,PAGS= .95), aunque el AIC sugirió que el modelo que
combina plasma p-tau217 y plasma Aβ42/Aβ40 ajustan los datos mejor
que todos los otros modelos (Tabla3y figura1B).
 15525279, 2022, 2, Descargado de https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12395 por Universidad Castilla-La Mancha, Wiley Online Library el [20/11/2022]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
288 JANELIDZEY AL.

TABLA 2 Asociaciones con LCR Aβ42/Aβ40 estado en CU individuos en BioFINDER-2 y BioFINDER-1

Razón de probabilidades (PAGS-valor) PAGS-valor contra AIC (ΔAIC) vs.

plasma completo plasma completo

Modelo Aβ42/Aβ40 p-tau217 NFL ABC (IC del 95 %) modelo* modelo WAIC
BioFINDER-2†

Aβ42/Aβ40, p-tau217, 0.28 (PAGS< .0001) 2.23 (PAGS< .0001) 1,48 (p = 0,008) 0,868 [0,822, 0,914] N/A 283 (referencia) 0.92
NFL
Aβ42/Aβ40, p-tau217 0,27 (PAGS< .0001) 2.42 (PAGS< .0001) N/A 0,863 [0,817, 0,910] . 61 288 (5) 0.08
Aβ42/Aβ40 0,26 (PAGS< .0001) N/A N/A 0,786 [0,732, 0,841] <.0001 314 (31) 1.7e-07

p-tau217 N/A 2.49 (PAGS< .0001) N/A 0,805 [0,748, 0,862] . 030 343 (60) 8.6e-14

NFL N/A N/A 1,71 (p < 0,0001) 0,704 [0,646, 0,762] <.0001 363 (80) 3.9e-18

BioFINDER-1‡

Aβ42/Aβ40, p-tau217, 0.34 (PAGS< .0001) 2.11 (PAGS< .0001) 1.29 (PAGS= .094) 0,837 [0,782, 0,891] N/A 228 (referencia) 0,62
NFL
Aβ42/Aβ40, p-tau217 0.33 (PAGS< .0001) 2.20 (PAGS< .0001) N/A 0,833 [0,778, 0,888] . 60 229 (1) 0.38
Aβ42/Aβ40 0.33 (PAGS< .0001) N/A N/A 0,790 [0,730, 0,851] . 08 260 (31) 7.0e-08

p-tau217 N/A 2.10 (PAGS< .0001) N/A 0,731 [0,664, 0,798] . 001 270 (42) 4.7e-10

NFL N/A N/A 1,50 (PAGS= .0011) 0,639 [0,565, 0,713] <.0001 295 (66) 1.8e-15

Notas: Los datos son de modelos de regresión logística con CSF A binarizadoβ42/Aβ40 estado como resultado. Para los biomarcadores plasmáticos, los cocientes de probabilidades representan un
mayor riesgo de CSF Aβ42/Aβ40 positividad por cada cambio de SD en el valor del biomarcador. ΔAIC, la diferencia entre los valores AIC del modelo de referencia y otros modelos; wAIC, el peso de
Akaike para un modelo determinado calculado a partir de ΔAIC.
* Los valores P (ajustados para comparaciones múltiples) son para comparaciones de AUC (usando la prueba DeLong) entre el modelo completo (Aβ42/Aβ40, p-tau217, NfL) y otros modelos.

†De los 350 participantes de CU, 269 fueron clasificados como CSF Aβ42/Aβ40 negativos y 81 fueron clasificados como LCR Aβ42/Aβ40 positivos.
‡De 241 participantes de CU, 163 fueron clasificados como CSF Aβ42/Aβ40 negativos y 78 fueron clasificados como LCR Aβ42/Aβ40 positivos.
Abreviaturas: Aβ, beta amiloide; AIC, criterio de información de Akaike;APOE, apolipoproteína E; AUC, área bajo la curva; IC: intervalo de confianza; LCR, líquido
cefalorraquídeo; CU, cognitivamente intacto; NfL, neurofilamento ligero; p-tau, tau fosforilada; SD, desviación estándar

3.3 Validación en la cohorte BioFINDER-1 y (ΔABC = 0,014,PAGS= .31) con un ajuste de modelo algo mejor para los dos

a través de las cohortes últimos modelos (Tabla3y figura1D).

3.3.1 Participantes de CU en BioFINDER-1

3.3.3 Validación entre cohortes
En los participantes de CU, el plasma Aβ42/Aβ40 (AUC = 0,79 [IC 0,0,73–
0,85], OR=0,33,PAGS<.0001) y plasmap-tau217 (AUC=0.73 [IC 0.66–0.80]; Para evaluar la generalización de los hallazgos del presente estudio a

OR = 2.10,PAGS< .0001) se asociaron más fuertemente con CSF A anormal muestras más amplias, realizamos una validación cruzada externa

β42/Aβ40 que el NfL plasmático (AUC = 0,64 [IC 0,56–0,71], OR = 1,50, probando el ajuste del modelo de BioFINDER-2 en BioFINDER-1 y

PAGS= .001; Mesa2). Al igual que en BioFINDER-2, el modelo que combina viceversa. Usando este enfoque, nuevamente observamos que una

plasma Aβ42/Aβ40 y p-tau217 en plasma mostraron una precisión combinación de plasma Aβ42/Aβ40 y plasma p-tau217 podría discriminar

discriminatoria alta (AUC=0,83 [IC 0,78–0,89]), que no fue inferior al LCR Aβ42/Aβ40 en CU con AUC de 0,83 a 0,87 y en MCI con AUC de 0,87 a

modelo que incluía los tres biomarcadores plasmáticos en términos de 0,89 y no se observaron mejoras adicionales al agregar plasma NfL a los

AUC o AIC (ΔAUC = 0,004,PAGS= .60; ΔAIC = 1; Mesa2y figura1C). modelos (Tabla4).

3.3.2 Pacientes con DCL en BioFINDER-1
En pacientes con DCL, p-tau217 en plasma (AUC0,86 [IC 0,80–0,92]; OR=3,28,
PAGS< .0001) superó al plasma Aβ42/Aβ40 (AUC0,71 [IC 0,63–0,80]; OR = 0,44,
PAGS= .0003), mientras que el NfL plasmático no fue significativo (AUC 0,60, IC
[0,50–0,71]; OR = 1,00,PAGS= .98; Mesa3). Similar a lo que se observó en
BioFINDER-2, el AUC para el modelo que incluye plasma p-tau217 no fue
inferior a los modelos que incluyen los tres biomarcadores de plasma. (ΔABC =
0,014,PAGS= .31) o plasma Aβ42/Aβ40 y plasma p-tau217
3.4 Valor añadido deAPOEen el BioFINDER-1 y
2 cohortes
agregandoAPOE ε4 estado de ajuste de modelo mejorado según lo determinado
usando AIC para todos los biomarcadores de plasma probados y combinaciones de
biomarcadores (Tablas S3-6 en la información de respaldo). Sin embargo, en ambas
cohortes, no hubo diferencias significativas en las AUC al agregarAPOE ε4 a las
combinaciones de plasma Aβ42/Aβ40 y p-tau217 en plasma en participantes de CU y
en pacientes con MCI (Tablas S3-6).
 15525279, 2022, 2, Descargado de https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12395 por Universidad Castilla-La Mancha, Wiley Online Library el [20/11/2022]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
JANELIDZEY AL. 289

TABLA 3 Asociaciones con LCR Aβ42/Aβ40 estado en pacientes con MCI en BioFINDER-2 y BioFINDER-1

Razón de probabilidades (PAGS-valor) PAGS-valor contra AIC (ΔAIC) vs.

plasma completo plasma completo

Modelo Aβ42/Aβ40 p-tau217 NFL ABC (IC del 95 %) modelo* modelo WAIC
BioFINDER-2†

Aβ42/Aβ40, p-tau217, 0,42 (PAGS= .0001) 2.32 (PAGS< .0001) 0,99 (PAGS= .89) 0,879 [0,827, 0,931] N/A 182 (referencia) 0.27
NFL
Aβ42/Aβ40, p-tau217 0,42 (PAGS= .0001) 2.32 (PAGS< .0001) N/A 0,880 [0,828, 0,932] . 61 180 (-2) 0.73
Aβ42/Aβ40 0,48 (PAGS= .0001) N/A N/A 0,703 [0,621, 0,784] <.0001 213 (31) 5.0e-08

p-tau217 N/A 2.29 (PAGS< .0001) N/A 0,882 [0,828, 0,936] . 95 195 (13) 0.0004

NFL N/A N/A 0,97 (PAGS= .68) 0,538 [0,448, 0,628] <.0001 230 (48) 1.0e-11

BioFINDER-1‡

Aβ42/Aβ40, p-tau217, 0,48 (PAGS= .0072) 3.20 (PAGS< .0001) 0,88 (PAGS= .45) 0,877 [0,821, 0,934] N/A 124 (referencia) 0.36
NFL
Aβ42/Aβ40, p-tau217 0,50 (PAGS= .0096) 3.19 (PAGS< .0001) N/A 0,877 [0,820, 0,934] . 86 123 (−1) 0.59
Aβ42/Aβ40 0,44 (PAGS= .0003) N/A N/A 0,714 [0,628, 0,801] . 0005 176 (51) 1.8e-12

p-tau217 N/A 3.28 (PAGS< .0001) N/A 0,863 [0,803, 0,924] . 31 128 (4) 0.05
NFL N/A N/A 1,00 (PAGS= .98) 0,603 [0,500, 0,705] <.0001 191 (67) 1.0e-15

Notas: Los datos son de modelos de regresión logística con CSF A binarizadoβ42/Aβ40 estado como resultado. Para los biomarcadores plasmáticos, los cocientes de probabilidades representan un
mayor riesgo de CSF Aβ42/Aβ40 positividad por cada cambio de SD en el valor del biomarcador. ΔAIC, la diferencia entre los valores AIC del modelo de referencia y otros modelos; wAIC, el peso de
Akaike para un modelo determinado calculado a partir de ΔAIC.
* Los valores P (ajustados para comparaciones múltiples) son para comparaciones de AUC (usando la prueba DeLong) entre el modelo completo (Aβ42/Aβ40, p-tau217, NfL) y otros modelos.

†De 164 pacientes con DCL, 75 fueron clasificados como CSF Aβ42/Aβ40 negativos y 89 fueron clasificados como LCR Aβ42/Aβ40 positivos.
‡De 140 pacientes con DCL, 54 se clasificaron como CSF Aβ42/Aβ40 negativos y 86 fueron clasificados como LCR Aβ42/Aβ40 positivos.
Abreviaturas: Aβ, beta amiloide; AIC, criterio de información de Akaike;APOE, apolipoproteína E; AUC, área bajo la curva; IC: intervalo de confianza; LCR, líquido
cefalorraquídeo; CU, cognitivamente intacto; DCL, deterioro cognitivo leve; NfL, neurofilamento ligero; p-tau, tau fosforilada; DE, desviación estándar.

TABLA 4 Asociaciones con LCR Aβ42/Aβ40 estado, validación externa entre cohortes

Modelo BioFINDER-1* BioFINDER-2†

PAGS-valor vs. modelo PAGS-valor vs. modelo

ABC (IC del 95 %) de plasma completo‡ ABC (IC del 95 %) de plasma completo‡

CU
Aβ42/Aβ40, p-tau217, NFL 0,837 [0,783, 0,892] N/A 0,870 [0,824, 0,916] N/A

Aβ42/Aβ40, p-tau217 0,834 [0,779, 0,889] . 73 0,866 [0,819, 0,912] . 61

Aβ42/Aβ40 0,790 [0,730, 0,851] . 08 0,786 [0,732, 0,841] . 0001

p-tau217 0,731 [0,664, 0,798] . 018 0,805 [0,748, 0,862] . 026

NFL 0,639 [0,565, 0,713] <.0001 0,704 [0,646, 0,762] <.0001

ICM
Aβ42/Aβ40, p-tau217, NFL 0,872 [0,814, 0,930] N/A 0,890 [0,840, 0,940] N/A

Aβ42/Aβ40, p-tau217 0,872 [0,814, 0,930] . 86 0,895 [0,846, 0,943] . 61

Aβ42/Aβ40 0,714 [0,628, 0,801] . 0001 0,703 [0,621, 0,784] <.0001

p-tau217 0,863 [0,803, 0,924] . 70 0,882 [0,828, 0,936] . 79

NFL 0,603 [0,500, 0,705] <.0001 0,538 [0,448, 0,629] <.0001

Notas: Los datos son de modelos de regresión logística con CSF A binarizadoβ42/Aβ40 estado como resultado.
* Las estimaciones de regresión de los modelos que se ajustan a los datos de BioFINDER-2 se probaron en BioFINDER-1.
†Las estimaciones de regresión de los modelos que se ajustan a los datos de BioFINDER-1 se probaron en BioFINDER-2.
PAGS-los valores (ajustados para comparaciones múltiples) son para comparaciones de AUC (usando la prueba DeLong) entre el modelo completo (Aβ42/Aβ40, p-tau217, NfL) y otros modelos.
‡

Abreviaturas: Aβ, beta amiloide; AIC, criterio de información de Akaike;APOE, apolipoproteína E; AUC, área bajo la curva; IC: intervalo de confianza; LCR, líquido
cefalorraquídeo; CU, cognitivamente intacto; DCL, deterioro cognitivo leve; NfL, neurofilamento ligero; p-tau, tau fosforilada.
 15525279, 2022, 2, Descargado de https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12395 por Universidad Castilla-La Mancha, Wiley Online Library el [20/11/2022]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
290 JANELIDZEY AL.

FIGURA 2 Probabilidad individualizada para Aβpositividad Implementación del modelo de regresión logística de BioFINDER-2 en
https://brainapps.shinyapps.io/PredictABplasma/. La aplicación en línea permite al usuario ingresar diagnóstico (CU, MCI), plasma Aβ42/Aβ40 y p-tau217 valores (z-
scores) yAPOE ε4 (1 paraε4 portadores, 0 para no portadores, NA para no disponible) y en base a estos datos calcula la probabilidad individualizada para Aβ
positividad Por ejemplo, un individuo de CU sinAPOE ε4 estados disponibles y valores de puntuación z de –1,2 y 3,6 para plasma Aβ42/Aβ40 y p-tau217,
respectivamente, tiene un 93% de probabilidad de ser CSF Aβ42/Aβ40 positivos; mientras que un individuo CU sinAPOE ε4 estados disponibles y valores de
puntuación z de 0,9 y 0,3 para plasma Aβ42/Aβ40 y p-tau217, respectivamente, tiene un 5% de probabilidad de ser LCR Aβ42/Aβ40 positivos. Aβ, beta amiloide;APOE,
apolipoproteína E; CU, cognitivamente intacto; DCL, deterioro cognitivo leve; NfL, neurofilamento ligero; p-tau, tau fosforilada

3.5 Estimación de la probabilidad individualizada para Aβ (con o sinAPOE ε4 status) de BioFINDER-2 como herramienta en línea (Figura2,

positividad https://brainapps.shinyapps.io/PredictABplasma/). La aplicación en línea

permite al usuario ingresar diagnóstico (CU, MCI), plasma Aβ42/Aβ40 y valores

Las probabilidades predichas individuales de los modelos de regresión p-tau217 (puntuaciones z), yAPOE ε4 (1 paraε4 portadores, 0 para no

logística en BioFINDER-2 y BioFINDER-1 se muestran en las FigurasS2y S3 portadores, NA para no disponible) y en base a estos datos calcula la

en la información de apoyo. Dado que una combinación de plasma Aβ42/ probabilidad individualizada para CSF Aβpositividad Por ejemplo, un individuo

Aβ40 y plasma p-tau217 mostraron el mejor desempeño con respecto a de CU sinAPOE ε4 estados disponibles y valores de puntuación z de −1,2 y 3,6

AUC y/o AIC, implementamos el modelo ajustado de dos biomarcadores para plasma Aβ42/Aβ40 y p-tau217, respectivamente, tiene

JANELIDZEY AL.
93% de probabilidad de ser LCR Aβ42/Aβ40 positivos; mientras que un
individuo CU sinAPOE ε4 estados disponibles y valores de puntuación z de 0,9 y
0,3 para plasma Aβ42/Aβ40 y p-tau217, respectivamente, tiene un 5% de
probabilidad de ser LCR Aβ42/Aβ40 positivos (Figura2). Agregamos una opción
de ingresarAPOE ε4 estado porque los modelos incluyenAPOE ε4 ajustan mejor
los datos en comparación con los modelos sinAPOE ε4 y porque estudios
previos han demostrado un mejor desempeño del plasma Aβ42/Aβ40 cuando
se combina conAPOE ε4 estado.12,13
3.6 Asociaciones con Aβ-PET en el BioFINDER-1
y 2 cohortes
Los rendimientos de los biomarcadores de plasma fueron muy similares
usando Aβ-Estado de PET como resultado en lugar de LCR Aβ42/Aβ40. Una
combinación de plasma Aβ42/Aβ40 y p-tau217 en plasma podría predecir Aβ
-Estado PET en CU con AUCs de 0,82 a 0,84 y en MCI con AUCs de 0,86 a 0,91
(TablasS7–S10en la información de apoyo). Las AUC para estos modelos no
fueron estadísticamente diferentes de las AUC de los tres modelos de
biomarcadores completos en la misma muestra de estudio (TablasS7–S10). En
ambas cohortes, no hubo cambios significativos en las AUC al agregarAPOE ε4 a
la mayoría de los modelos, incluido el plasma Aβ42/Aβ40 y plasma ptau217
como predictores (TablasS7–S10).
El análisis basado en Voxel reveló fuertes asociaciones de Aβ-Retención de
PET en regiones frontoparietales especialmente mediales con la combinación
de plasma Aβ42/Aβ40 y p-tau217 en plasma en participantes de CU y con p-
tau217 en plasma en pacientes con DCL (FiguraS4en la información de apoyo).
4 DISCUSIÓN
En este estudio que incluye dos cohortes independientes, exploramos la
utilidad de los biomarcadores plasmáticos actualmente disponibles para
detectar Aβpatología en diferentes etapas de la enfermedad. Mostramos que
en individuos CU, el plasma Aβ42/Aβ40 y plasma p-tau217 discriminó Aβestado
con mayor precisión que el plasma NfL y que el modelo con mejor rendimiento
incluía plasmaAβ42/Aβ40 y plasmap-tau217 sin valor agregado de NfL
plasmático. En pacientes con MCI, el plasma p-tau217 fue superior al plasma Aβ
42/Aβ40 y plasma NfL. AgregandoplasmaAβ42/Aβ40 y plasmaNfL no mejoraron
significativamente el rendimiento de p-tau217 en términos de AUC. Sin
embargo, los modelos que combinan plasma Aβ42/Aβ40 y ptau217 se ajustan
mejor a los datos que el modelo que incluye p-tau217 en plasma solo o los tres
biomarcadores. agregandoAPOE ε4 no dio como resultado una precisión
discriminatoria significativamente mejor, a pesar de que se mejoraron los
ajustes del modelo. Los hallazgos fueron consistentes usando LCR Aβ42/Aβ40 o
Aβ-Estado PET como resultado.
Investigaciones anteriores sugirieron que el plasma Aβ42/Aβ40 se puede
utilizar para detectar LCR A patológicoβ42/Aβ40 y Aβ-Exploración PET en
diferentes etapas de la enfermedad, especialmente cuando se combina con
APOE genotipo.10–12,14,15Los datos recientes también han indicado que el
plasma ptau puede discriminar con precisión A anormal versus normalβ-Estado
de PET.16,18,20,21Aquí mostramos que cuando se mide en las mismas cohortes,
el plasma Aβ42/Aβ40 y plasma p-tau217 identificaron CU indica-
15525279, 2022, 2, Descargado de https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12395 por Universidad Castilla-La Mancha, Wiley Online Library el [20/11/2022]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
291
individuos con A anormalβestado con precisión similar (Aβ42/Aβ40, ABC 0,79; p-
tau217, AUC 0,73–0,81). Además, este es el primer estudio que demuestra en
participantes de CU que la combinación de Aβ42/Aβ40 y p-tau217 en plasma
mejoraron la precisión discriminatoria con AUC que alcanzaron 0,83 a 0,86 en
las dos cohortes independientes. Por el contrario, en pacientes con DCL, la p-
tau217 plasmática (AUC 0,86–0,88) superó a la A plasmáticaβ42/Aβ40 (AUC
0,70–0,71) y no hubo más aumentos en el AUC al combinar los dos
biomarcadores. Estos hallazgos no son sorprendentes dados los datos previos
que sugieren diferencias en la dinámica de los biomarcadores en la EA.
Mientras que tanto en el LCR como en la sangre, Aβ42/Aβ40 comienzan a
cambiar antes de p-tau,34,40,41Los niveles de p-tau siguen aumentando a lo
largo de la EA23,42y la magnitud de este aumento (especialmente para p-tau217)
es considerablemente mayor en comparación con la caída en Aβ niveles de
biomarcadores.10,12,20Por lo tanto, es probable que el plasma Aβ42/Aβ40
captura individuos CU en las primeras etapas de la enfermedad, lo que conduce
a un mejor rendimiento del plasma combinado Aβ42/Aβ40 y medidas
plasmáticas de ptau217 en EA preclínica.
La precisión discriminativa del plasma Aβ42/Aβ40 (cuantificado
mediante espectrometría de masas) fue algo más bajo en comparación
con algunos de los hallazgos anteriores de espectrometría de masas,10,11
pero no otros.43Queda por ver si las diferencias en el rendimiento del
plasma Aβ42/Aβ40 entre el presente y otros estudios y entre los grupos
CU y MCI que informamos aquí son específicos de la cohorte. Para ello, las
comparaciones directas de la sangre disponible AβSe necesitarían
ensayos en diferentes grupos de diagnóstico.
No encontramos ninguna mejora en el AUC al combinar plasma Aβ42/Aβ40 y
plasma p-tau217 con plasma NfL. En los participantes de CU en BioFINDER-2, los
modelos que incluyen los tres biomarcadores se ajustan mejor a los datos en
comparación con una combinación de plasma Aβ42/Aβ40 y plasma ptau217. Sin
embargo, en el mismo grupo en BioFINDER-1, el NfL plasmático no fue un predictor
significativo de CSF Aβestado en los modelos que incluyen los tres biomarcadores.
Estos resultados indican que mientras el rendimiento del plasma Aβ42/Aβ40 y p-
tau217 en plasma fue consistente en todas las cohortes, ese no fue el caso para NfL y
que los efectos de NfL fueron pequeños (si los hubo). NfL es un biomarcador de lesión
axonal y pérdida neuronal y los niveles plasmáticos más altos de este biomarcador se
asocian con tasas más rápidas de atrofia en la resonancia magnética y deterioro
cognitivo.25,27Cuando se combinaron, se informó que la p-tau plasmática y el NfL
plasmático predijeron mejor los cambios longitudinales en el miniexamen del estado
mental y la conversión a demencia EA en pacientes con DCL.44Por lo tanto, si bien es
útil en la evaluación de otros trastornos neurodegenerativos y cerebrales agudos, en
pacientes con sospecha de EA temprana, el NfL plasmático podría ser más adecuado
para predecir la progresión de la enfermedad que como un biomarcador relacionado
con Aβ patología.
De acuerdo con los datos publicados,12,13encontramos que los modelos que
combinan biomarcadores de plasma yAPOE ε4 estados se ajustan a los datos mejor
que los modelos correspondientes sinAPOE ε4 estados al usar AIC. Sin embargo,
agregandoAPOE ε4 no mejoró significativamente las AUC de los modelos con mejor
desempeño. Si bien la información sobreAPOEgenotipo podría mejorar
potencialmente el rendimiento de los biomarcadores plasmáticos de AD, es
importante considerar queAPOEε4no reflejaAβestado pero simplemente indica riesgo
de enfermedad y que su uso para la detección y selección de pacientes en ensayos
clínicos puede conducir a una inclusión sesgada deAPOE ε4 transportistas.

292
Este estudio tiene varias limitaciones. Aunque el rendimiento de los biomarcadores
plasmáticos se validó en cohortes independientes de BioFINDER-1 y BioFINDER-2,
estas son cohortes especializadas que podrían tener características que las diferencien
de otras cohortes especializadas. Por lo tanto, es importante que nuestros hallazgos
se reproduzcan en una muestra poblacional más heterogénea y dentro de la
población prevista en atención primaria.45,46Los niveles plasmáticos de p-tau217 se
midieron mediante un ensayo de grado de investigación, lo que podría ser una
explicación de la ligera diferencia en las AUC entre las cohortes BioFINDER-1 y 2. En
algunos casos, las concentraciones de p-tau217 estaban por debajo del límite de
detección del ensayo y se necesita un ensayo más sensible en una plataforma
completamente automatizada para medir de forma fiable la p-tau217 en plasma a una
concentración baja. No obstante, siempre que los individuos con niveles por debajo
del límite de detección representen valores verdaderamente bajos (como se mostró
anteriormente para este ensayo20), esta sensibilidad insuficiente no afectará
fuertemente la precisión para detectar Aβpatología. Finalmente, la implementación de
biomarcadores basados en sangre requeriría la estandarización de los
procedimientos analíticos y preanalíticos y el desarrollo de materiales de referencia
certificados. Sin embargo, para brindar un ejemplo de la posible utilidad clínica de los
biomarcadores plasmáticos, construimos una aplicación en línea en la que el usuario
podía obtener una probabilidad individualizada de Aβpositividad después de ingresar
al diagnóstico, plasma Aβ42/Aβ40 y p-tau217 valores, y opcionalmenteAPOE ε4
estado.
Para concluir, mostramos que la presencia de AβLa patología en la EA temprana
podría detectarse de manera efectiva combinando mediciones de plasma de Aβ42/Aβ
40 y p-tau217. En pacientes con DCL, la p-tau217 en plasma exhibió el valor predictivo
más alto para Aβestado en comparación con otros biomarcadores. Estos hallazgos
ayudarán a la implementación de biomarcadores plasmáticos en la práctica clínica y
los ensayos de fármacos.
EXPRESIONES DE GRATITUD
El estudio fue apoyado por el Consejo Sueco de Investigación
(2016-00906); la Fundación Knut y Alice Wallenberg (2017-0383); la
Fundación Marianne y Marcus Wallenberg (2015.0125); el Área de
Investigación Estratégica MultiPark (Investigación Multidisciplinar en
la enfermedad de Parkinson) de la Universidad de Lund, la Fundación
Sueca de Alzheimer (AF-745911, AF-846521); la Fundación Sueca del
Cerebro (FO2019-0326); La Fundación Parkinson de Suecia (1280/20);
la Fundación del Hospital Universitario de Skåne (2020-O000028);
Regional Forskningsstöd (2020-0314); la Academia Bundy; Konung
Gustaf V:s och Drottning Victorias Frimurarestiftelse; y el gobierno
federal sueco en virtud del acuerdo ALF (2018-Projekt0279), la
Comisión Europea (Marie Curie International Training Network,
JPND), Health Holland, el Dutch Research Council (ZonMW),
Alzheimer Drug Discovery Foundation, Fundación del Grupo
Selfridges, Alzheimer Países Bajos, Asociación de Alzheimer. Las
fuentes de financiación no tuvieron ningún papel en el diseño y la
realización del estudio; en la recolección, análisis, interpretación de
los datos; o en la preparación, revisión o aprobación del manuscrito.
El precursor de [18F]flutemetamol fue proporcionado por GE
Healthcare. Análisis de plasma p-tau217 y Aβ42/Aβ40 se realizaron
en Eli Lilly and Company y Araclon Biotech Ltd, respectivamente.
Análisis de LCR Aβ42/Aβ40 se realizó en Euroimmun.
15525279, 2022, 2, Descargado de https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12395 por Universidad Castilla-La Mancha, Wiley Online Library el [20/11/2022]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
JANELIDZEY AL.
CONFLICTO DE INTERESES
SJ, SP, AL, NMC, ES, IMWV, NJA informan que no tienen conflictos de intereses. HZ ha formado parte de
juntas asesoras científicas para Denali, Roche Diagnostics, Wave, Samumed, Siemens Healthineers,
Pinteon Therapeutics y CogRx; ha dictado conferencias en simposios patrocinados por Fujirebio,
Alzecure y Biogen; y es cofundador de Brain Biomarker Solutions en Gothenburg AB (BBS), que forma
parte del Programa de incubadoras de empresas de GU. KB se ha desempeñado como consultor, en
juntas asesoras o en comités de monitoreo de datos para Abcam, Axon, Biogen, JOMDD/Shimadzu,
Julius Clinical, Lilly, MagQu, Novartis, Roche Diagnostics y Siemens Healthineers, y es cofundador de
Soluciones de biomarcadores cerebrales en Gothenburg AB (BBS), que forma parte del Programa de
incubadoras de empresas de GU. PP, LS y JAA son empleados a tiempo completo en Araclon Biotech-
Grifols. CET tiene un contrato de colaboración con ADx Neurosciences y Quanterix, realizó
investigaciones por contrato o recibió subvenciones de AC-Immune, Axon Neurosciences, Biogen,
Brainstorm Therapeutics, Celgene, EIP Pharma, Eisai, Roche, Toyama, Vivoryon. JLD es un empleado de
tiempo completo de Eli Lilly and Company. OH ha adquirido apoyo de investigación (para la institución)
de AVID Radiopharmaceuticals, Biogen, Eli Lilly, Eisai, GE Healthcare, Pfizer y Roche. En los últimos 2
años, ha recibido honorarios por consultoría/conferencista de AC Immune, Alzpath, Biogen, Cerveau y
Roche. OH ha adquirido apoyo de investigación (para la institución) de AVID Radiopharmaceuticals,
Biogen, Eli Lilly, Eisai, GE Healthcare, Pfizer y Roche. En los últimos 2 años, ha recibido honorarios por
consultoría/conferencista de AC Immune, Alzpath, Biogen, Cerveau y Roche. OH ha adquirido apoyo de
investigación (para la institución) de AVID Radiopharmaceuticals, Biogen, Eli Lilly, Eisai, GE Healthcare,
Pfizer y Roche. En los últimos 2 años, ha recibido honorarios por consultoría/conferencista de AC
Immune, Alzpath, Biogen, Cerveau y Roche.
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INFORMACIÓN DE SOPORTE
Se puede encontrar información de apoyo adicional en línea en la sección
Información de apoyo al final del artículo.
Cómo citar este artículo:Janelidze S, Palmqvist S, Leuzy A, et al. Detección
de la positividad de amiloide en la enfermedad de Alzheimer temprana
usando combinaciones de plasma Aβ42/Aβ40 y p-tau.demencia de alzhéimer.
2022;18:283-293.https://doi.org/10.1002/alz.12395