BIOQUIMICA

Metabolismo del cido pirvico. Regulacin del complejo pirvico deshidrogenasa. Destinos del Acetil CoA. Ciclo de Krebs. Reacciones del ciclo. Anaplerosis. Regulacin anfiblica. Deficiencia de la PDH

ROreS

COMPETENCIAS
Mencione los destinos metablicos del piruvato. Describa las consecuencias originadas por la deficiencia de la PDH. Analice las principales funciones del Ciclo de Krebs. Mencione los mecanismos de regulacin. Describa el rol de la cetoglutarato deshidrogenasa en enfermedades neurodegenerativas.
ROreS

FAH2 FAD ROreS

DESTINOS METABOLICOS DEL PIRUVATO

Oxalacetato Lactato
Msculo Eritrocitos Complejo

Malato

Enzima
Mlica

PIRUVATO

Piruvato

Acetil CoA

Alanina

Acetato Acetaldehdo
ROreS

Etanol
Levaduras

COMPLEJO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA

Piruvato + CoA SH + NAD+ Acetil CoA + CO2 + NADH + H+ PIRUVATO DESHIDROGENASA: Peso Molecular: 7 - 8.5 x 106 daltons (Complejo: E1, E2, E3) TIPO PM COENZIMAS PIRUVATO DESHIDROGENASA

1. Piruvato
Deshidrogenasa (E1) 2. Dehidrolipoamida 154,000

TPP

Lipoamida (Acido Lipoico)

Acetiltransferasa (E2)
3. Dehidrolipoamida Deshidrogenasa (E3)

52,000

CoASH
FAD+

110,000
ROreS

NAD+

ROreS

ROreS

 La piruvico deshidrogenasa est localizada exclusivamente en el compartimiento mitocondrial. Se encuentra en concentraciones altas en corazn, rin y tejido heptico. El complejo adopta dos formas: el complejo desforilado es el activo y el complejo fosforilado es inactivo.
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REGULACION DEL COMPLEJO PIRUVICO DESHIDROGENASA

* Es inhibida por productos: Acetil CoA , NADH + H+

y ATP.

* Su actividad es controlada por Carga Adenlica.

* Es inhibida por GTP.

* Regulada por Fosforilacin - Desfosforilacin.

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DESTINOS DE ACETIL COENZIMA A

ACETIL CoA

CICLO DE KREBS SINTESIS DE ACIDOS GRASOS ESTEROIDES CUERPOS CETONICOS

ROreS

FUENTES DE ACETIL COENZIMA A

Protenas Dieta Glucgeno Triacilglicrido Glucosa Acido Graso Libre
b oxidacin Transaminacin Desaminacin Oxidacin

Protelisis

Aminocidos

Piruvato

Acetil CoA
ROreS

POSICION CENTRAL DEL CICLO DE KREBS EN EL METABOLISMO INTERMEDIARIO

ANABOLISMO
Carbohidratos Lipidos Aminocidos Porfirinas Pirimidinas

CATABOLISMO
Carbohidratos Lpidos Aminocidos

CICLO DE
Nitrgeno

KREBS

NADH + H+ FADH2

NAD+ FAD+
Cadena respiratoria

H 2O
1/2 O2

ADP +ROreS Pi

ATP

NATURALEZA DE LOS COMPONENTES DEL CICLO DE KREBS

Glucosa Aminocidos

Piruvato

Etanol

Acetil CoA
b Oxidacin

Acidos Grasos

Cuerpos Cetnicos

CICLO DE KREBS
ROreS

FUNCIONES DEL CICLO DE KREBS

1. Es la fuente de la mayora de las coenzimas reducidas que hacen posible que la Cadena Respiratoria produzca ATP. 2. Produce la mayor parte de dixido de carbono fabricado en los tejidos humanos.

3. Convierte los intermediarios en precursores de cidos grasos. 4. Proporciona precursores para la sntesis de protenas y cidos nucleicos.

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FUNCIONES DEL CICLO DE KREBS

5.- Es la va comn para la degradacin metablica de Carbohidratos, Lpidos y aminoacidos 6.- Es una rotonda de trfico metablico en la que los Carbohidratos, salen para formar grasas y los aminocidos salen a formar Carbohidratos (Gluconeognesis).

ROreS

Acetil CoA

ENZIMAS 1. Citrato Sintetasa 2. Aconitasa 3. Isoctrico DH

Oxalacetato

CICLO
Malato

Citrato

4. -Cetoglutarato DH

Isocitrato

DE
KREBS
Fumarato -ceto-Glutarato

5. Succinil CoA Sintetasa

Succinato Succinil CoA

6. Succinato DH 7. Fumarasa 8. Malato DH

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ROLES DEL CICLO DE KREBS

1. Anfiblico: Catabolismo Anabolismo * Oxida Carbohidratos, Lpidos y Aminocidos. * Sntesis de Aminocidos por Transaminacin. * Transformacin de diferentes sustratos en Glucosa * Biosntesis de Porfirinas * Citrato: Fuente de carbonos para procesos biosintticos: Acidos grasos y esteroles.

2. Anaplerticos:

Se producen reacciones de relleno. Ejemplo: Oxalacetato puede rellenar el Ciclo.

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REACCIONES ANAPLEROTICAS
En ocasiones, los intermediarios del Ciclo de Krebs se agotan al ser utilizados para la biosntesis de sustancias como Aspartato o Glutamato
Sntesis de
Acidos grasos NADP+ CO2 NADPH + H+ Piruvato Piruvato Acetil CoA

Glucosa

1 Piruvato Carboxilasa 2 Enzima Malica

ADP

Oxalacetato CICLO Citrato

DE

Malato

KREBS
ROreS

REACCIONES ANAPLEROTICAS
Los intermediarios del ciclo del cido ctrico debern ser repuestos, cuando alguno de ellos haya sido utilizado para la biosntesis de otros compuestos, y as el ciclo podr continuar. De ello se encargan las reacciones anaplerticas, que reponen los intermediarios del ciclo de Krebs.
ROreS

ROreS

VOLVER

EL CICLO DE KREBS FUNCINA COMO UN CATALIZADOR DE ETAPAS MULTIPLES

* Funciona como un mecanismo para la degradacin de grupo Acetilo de la Acetil CoA a CO2. * Los intermediarios del Ciclo de Krebs se vuelven a formar en cada vuelta completa.

* Ninguno de los intermediarios aparecen en el Ciclo de Krebs, ni como sustrato ni como producto

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RESUMEN DE LOS ASPECTOS ENERGETICOS DEL CICLO DE KREBS

Acetil CoA + 3 NAD+ + FAD + + GDP + Pi + 2 H2O

2 CO2 + CoA SH + 3 NADH + H+ + FADH2 + GTP

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INHIBIDORES DEL CICLO DE KREBS

Fluroacetato: Se encuentra en algunos vegetales, veneno (raticida). La ingestin por el ser humano puede ser mortal. Fluoroacetato + Acetil CoA Fluoroacetil CoA + Oxalacetato Fluroacetil CoA Fluorocitrato
Inhibidor mortal de la ACONITASA

Arsenito y Mercurio: Son inhibidores del grupo SH de la Lipoamida, de la Pirvico Deshidrogenasa y

-Cetoglutarato Deshidrogenasa.

Malato: Inhibidor de la Succinato Deshidrogenasa.

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METABOLITOS QUE ENTRAN Y SALEN DEL CICLO DE KREBS

Sntesis de Urea Aminocidos Nucletido de Pirimidina Carbohidratos (Glucosa)
CO2 Aspartato Piruvato

Acetil CoA Oxalacetato

Malato

Citrato

Esteroide Acido Graso

Fumarato
Succinato

Isocitrato
Cetoglutarato Glutamato Aminocidos

Succinil CoA
Algunos Aminocidos Succinil CoA + Glicina Algunos Acidos Grasos
ROreS Porfirinas

Nucletidos

OTRAS FUNCIONES DEL CICLO DEL ACIDO CITRICO

El ciclo es una fuente de precursores biosintticos. Sus metabolitos son importantes intermedios biosintticos de otros muchos componentes celulares: lpidos, glcidos, AA y Bases nitrogenadas. Citrato ------------------> Ac. grasos y esteroles. a-cetoglutarato ----> GLU ----> Aminocidos (GLU, GLN, PRO, ARG) y bases pricas Succinil-CoA -------------------> Porfirinas y grupos hemo. Oxalacetato ----> PEP ----> glucosa y Aminocidos (SER, GLY, CYS, PHE, TYR, TRP) Oxalacetato ------------------> Aminocidos (ASP, ASN)
ROreS

REGULACION DEL CICLO DE KREBS

El Ciclo de Krebs tiene tres reacciones irreversibles metablicamente, por lo tanto son sitio potencial de control. 1. Citrato Sintetasa. Es inhibida por NADH y succinil - CoA .
In vitro es inhibido por cambios significativos en la mitocondria de ATP.

2. Isoctrico Deshidrogenasa. Ca+2 ADP NAD+ AMP _ NADH + H+ ATP

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REGULACION DEL CICLO DE KREBS

3. Complejo Cetoglutarato Deshidrogenasa.
Ca+2 AMP ATP Succinil CoA NADH

ROreS

 El control ms importante de la actividad del ciclo de Krebs es la relacin intramitocondrial NAD+/NADH. En condiciones que disminuye esta relacin, como por ejemplo en presencia de un aporte limitado de oxgeno , se reduce el NAD+ limitando las actividades de las deshidrogenasas . En resumen: Este ciclo es sensible a la carga energtica y al estado redox de la clula.
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ASPECTOS IMPORTANTES DEL CICLO DE KREBS

La disponibilidad de sus sustratos Acetil CoA y oxalacetato , determinan el funcionamiento del ciclo. El factor limitante del ciclo en los seres humanos es la cantidad de oxalacetato en nuestro organismo ( 50 mol en total ).
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DESCRIPCION GENERAL DE LA SINTESIS MITOCONDRIAL DE ATP

Glucosa Polisacridos Triacilgliceroles

Protenas

Piruvato

Acidos Grasos

Aminocidos Oxalacetato

Acetil CoA Citrato

CICLO DE
KREBS FADH2 GTP CO2 CO2

NADH + H+

SISTEMA DE TRASPORTE ELECTRONICO

ROreS

ATP

Las coenzimas reducidas que se producen en el Ciclo del Acido Ctrico son combustible para la produccin de ATP

REACCION

PRODUCTO QUE GENERA ENERGIA

EQUIVALENTE DE ATP 2.5 2.5

Isocitrato Deshidrogenasa Complejo a Cetoglutarato Deshidrogenasa Succinil CoA Sintetasa Complejo Succinato Deshidrogenasa Malato Deshidrogenasa

NADH NADH

GTP o ATP FADH2 NADH

1 1.5 2.5

TOTAL

10

ROreS

EN PRESENCIA DE 02
4 ATP Glucosa 2ATP

GLUCOLISIS
OXIDACIN DEL PIRUVATO

2 H2O 2 NADH

2 NADH 2 CO2

2 FADH2

2 H2O

CICLO DE KREBS (Ciclo del citrato)

6 NADH

4 CO2

2 ATP

O2

CADENA DE TRANSPORTE ELECTRNICO

RENDIMIENTO TOTAL ROreS 30-32 ATP

BIBLIOGRAFIA
Champe Bioqumica 2005 Baynes J. Bioqumica Mdica 2006 Smith,C Bioquimica bsica. Enfoque clnico. 2006.

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