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Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12e

Capítulo 17: Hipnóticos y sedantes

BARBITÚRICOS
En algún momento los barbitúricos se utilizaron extensamente como sedantes­hipnóticos. Salvo pocos usos especializados, han sido sustituidos en
gran medida por benzodiazepinas, que son más inocuas.

Aspectos químicos. El ácido barbitúrico es una 2,4,6­trioxohexahidropirimidina; no posee actividad depresora central, pero la presencia de los
grupos alquilo o arilo en posición 5 le confieren capacidad sedante­hipnótica y a veces otras actividades. En el cuadro 17­4 se incluye la fórmula
estructural general de los barbitúricos y las estructuras de algunos compuestos de esta categoría.

Cuadro 17­4

Estructuras y propiedades farmacológicas principales de barbitúricos representativos

COMPUESTOS R3 R5a R5b VÍAS DE SEMIVIDA APLICACIONES COMENTARIOS

ADMINISTRACIÓNa EN TERAPÉUTICAS
HORAS

Amobarbital ⎯H ⎯C2H5 ⎯CH2CH2CH(CH3)2 Oral, IM, IV 10 a 40 Insomnio, sedación Sólo se emplea la sal

preoperatoria, de sodio para la
tratamiento de urgencia administración
de las convulsiones parenteral

Butabarbital ⎯H ⎯C2H5 ⎯CH(CH3)CH2CH3 Oral 35 a 50 Insomnio, sedación La redistribución

preoperatoria acorta a 8 h el tiempo
de acción de dosis
únicas

Mefobarbital ⎯CH3 ⎯C2H5 Oral 10 a 70 Trastornos convulsivos, Anticonvulsivo de

sedación durante el día segunda línea

Metohexital ⎯CH3 ⎯CH2CH=CH2 ⎯CH(CH3)C ≡ IV 3 a 5b Inducción y Sólo existe la sal de

CCH2CH3 conservación de la sodio. Las inyecciones

anestesia únicas brindan 5 a 7

min de anestesiac

Pentobarbital ⎯H ⎯C2H5 ⎯CH(CH3)CH2CH2CH3 Oral, IM, IV, rectal 15 a 50 Insomnio, sedación Sólo se emplea la sal

preoperatora; de sodio para la
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tratamiento de urgencia administración
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Fenobarbital ⎯H ⎯C2H5 Oral, IM, IV 80 a 120 Trastornos convulsivos; Anticonvulsivo de

grupos alquilo o arilo en posición 5 le confieren capacidad sedante­hipnótica y a veces otras actividades. En el cuadro 17­4 se incluye la fórmula
estructural general de los barbitúricos y las estructuras de algunos compuestos de esta categoría. Access Provided by:

Cuadro 17­4

Estructuras y propiedades farmacológicas principales de barbitúricos representativos

COMPUESTOS R3 R5a R5b VÍAS DE SEMIVIDA APLICACIONES COMENTARIOS

ADMINISTRACIÓNa EN TERAPÉUTICAS
HORAS

Amobarbital ⎯H ⎯C2H5 ⎯CH2CH2CH(CH3)2 Oral, IM, IV 10 a 40 Insomnio, sedación Sólo se emplea la sal

preoperatoria, de sodio para la
tratamiento de urgencia administración
de las convulsiones parenteral

Butabarbital ⎯H ⎯C2H5 ⎯CH(CH3)CH2CH3 Oral 35 a 50 Insomnio, sedación La redistribución

preoperatoria acorta a 8 h el tiempo
de acción de dosis
únicas

Mefobarbital ⎯CH3 ⎯C2H5 Oral 10 a 70 Trastornos convulsivos, Anticonvulsivo de

sedación durante el día segunda línea

Metohexital ⎯CH3 ⎯CH2CH=CH2 ⎯CH(CH3)C ≡ IV 3 a 5b Inducción y Sólo existe la sal de

CCH2CH3 conservación de la sodio. Las inyecciones

anestesia únicas brindan 5 a 7

min de anestesiac

Pentobarbital ⎯H ⎯C2H5 ⎯CH(CH3)CH2CH2CH3 Oral, IM, IV, rectal 15 a 50 Insomnio, sedación Sólo se emplea la sal

preoperatora; de sodio para la
tratamiento de urgencia administración
de convulsiones parenteral

Fenobarbital ⎯H ⎯C2H5 Oral, IM, IV 80 a 120 Trastornos convulsivos; Anticonvulsivo de

estado epiléptico; primera línea; sólo se
sedación diurna emplea la sal de
sodio para
administración
parenteral

Secobarbital ⎯H ⎯CH2CH=CH2 ⎯CH(CH3)CH2CH2CH3 Oral, IM, IV, rectal 15 a 40 Insomnio; sedación Sólo existe la sal de

preoperatoria sodio

Tiopental ⎯H ⎯C2H5 ⎯CH(CH3)CH2CH2CH3 IV, rectal 80 a 10c Inducción/conservación Sólo existe la sal de

de la anestesia; sedación sodio; las inyecciones
preoperatoria; únicas brindan
tratamiento de urgencia periodos breves de
de convulsiones anestesiac

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* O salvo en el caso del tiopental, en el cual está sustituido por S.a IM, inyección intramuscular; IV, administración intravenosa.b El valor representa la semivida
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terminal a causa del metabolismo hepático; la redistribución después de la administración parenteral produce efectos que duran sólo unos minutos.
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El grupo carbonilo en la posición 2 asume caracteres ácidos por el tautomerismo lactama­lactima (“ceto”­“enol”) facilitado por estar situado entre los
dos nitrógenos amídicos electronegativos. La forma lactima es la que surge preferentemente en soluciones alcalinas y así se forman sales. Reciben el
 preoperatoria; únicas brindanAccess Provided by:
tratamiento de urgencia periodos breves de
de convulsiones anestesiac

* O salvo en el caso del tiopental, en el cual está sustituido por S.a IM, inyección intramuscular; IV, administración intravenosa.b El valor representa la semivida
terminal a causa del metabolismo hepático; la redistribución después de la administración parenteral produce efectos que duran sólo unos minutos.

El grupo carbonilo en la posición 2 asume caracteres ácidos por el tautomerismo lactama­lactima (“ceto”­“enol”) facilitado por estar situado entre los
dos nitrógenos amídicos electronegativos. La forma lactima es la que surge preferentemente en soluciones alcalinas y así se forman sales. Reciben el
nombre de tiobarbitúricos aquellos en los que el oxígeno C2 es sustituido por azufre; tales compuestos son más liposolubles que los
correspondientes oxibarbitúricos. En términos generales, los cambios estructurales que incrementan la liposolubilidad disminuyen la duración de
acción, la latencia hasta el comienzo de la actividad, aceleran la degradación metabólica e intensifican la potencia hipnótica.

Propiedades farmacológicas

Los barbitúricos deprimen de manera reversible la actividad de todos los tejidos excitables. El SNC es extraordinariamente sensible e incluso cuando
tales fármacos se administran en concentraciones anestésicas, los efectos directos en los tejidos excitables periféricos son de poca intensidad. Sin
embargo, en la intoxicación aguda con estos compuestos surgen déficit graves en la función cardiovascular y otras periféricas.

Sistema nervioso central

Sitios y mecanismos de acción en el SNC. Los barbitúricos actúan en todo el SNC y las dosis no anestésicas suprimen de manera preferente las
respuestas polisinápticas. La facilitación disminuye y por lo común se intensifica la inhibición. El sitio de esta última es postsináptico, como en las
neuronas piramidales de la corteza y cerebelo y en el núcleo de Goll, en la sustancia negra y las neuronas de relevo talámicas, o presináptico, como en
la médula espinal. La intensificación de la inhibición se produce principalmente en la sinapsis, en la que la neurotransmisión es mediada por GABA
que actúa a nivel de los receptores GABAA.

Los barbitúricos ejercen algunos efectos peculiares en la transmisión sináptica excitadora y en la inhibidora. Por ejemplo, el (−)­pentobarbital
potencia los incrementos inducidos por GABA en la conductancia de cloruro y deprime las corrientes de calcio activadas por voltaje, en
concentraciones similares (menores de 10 μM), en neuronas hipocámpicas aisladas; por arriba de 100 μM la conductancia mencionada aumenta, en
ausencia de GABA (French­Mullen et al., 1993). El fenobarbital es menos eficaz y mucho menos potente para producir tales efectos, en tanto que el
pentobarbital (+) posee sólo actividad débil. Por lo expuesto, las propiedades anticonvulsivas más selectivas del fenobarbital y su mayor índice
terapéutico se pueden explicar por su menor capacidad de deprimir la función neuronal, en comparación con los barbitúricos anestésicos.

Los mecanismos que fundamentan las acciones de los barbitúricos en los receptores GABAA al parecer son diferentes de los que incluyen GABA o las
benzodiazepinas, por las razones señaladas a continuación:

A semejanza de las benzodiazepinas, los barbitúricos intensifican la unión de GABA a los receptores GABAA, por un mecanismo que depende de
cloruro y sensible a la picrotoxina; sin embargo, los barbitúricos incitan (no disminuyen) la unión de las benzodiazepinas.

Los barbitúricos potencian las corrientes de cloruro inducidas por GABA al prolongar periodos en los cuales se producen andanadas de
aberturas de conductos, y no al incrementar la frecuencia de tales andanadas, como se observa con las benzodiazepinas.

Para su acción los barbitúricos necesitan solamente de las subunidades α y β (no necesitan de γ).

Los incrementos en la conductancia de cloruro inducidos por barbitúricos no son modificados por la deleción de los residuos tirosínico ni
treonínico en la subunidad β que gobierna la sensibilidad de los receptores GABAA, a su activación por agonistas (Amin y Weiss, 1993).

Las concentraciones subanestésicas de los barbitúricos también aminoran las despolarizaciones inducidas por glutamato (Macdonald y McLean,
1982) (cap. 12); al parecer sólo son afectados los subtipos AMPA de los receptores de glutamato sensibles a los ácidos caínico (fig. 14­10), o quiscuálico
(Marszalec y Narahashi, 1993). El pentobarbital, en concentraciones mayores que las que producen anestesia, suprime la descarga repetitiva de alta
frecuencia de neuronas, al parecer como consecuencia de la inhibición de la función de los conductos de sodio sensibles a tetrodotoxina y
dependientes de voltaje (fig. 11­4); sin embargo, en ese caso, tienen en promedio la misma eficacia los dos estereoisómeros (Frenkel et al., 1990). En
concentraciones todavía mayores disminuyen las conductancias de potasio que dependen de voltaje. En conjunto, los datos de que los barbitúricos
activan los receptores GABAA inhibidores e inhiben los receptores AMPA excitadores podrían explicar sus efectos de depresión del SNC (Saunders y
Ho, 1990).
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Los barbitúricos producen todos los grados de depresión del SNC que van desde la sedación mínima hasta la anestesia general y el empleo de ellos
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para este último procedimiento se expone en el capítulo 19. Algunos barbitúricos y en particular los que contienen un radical 5­fenilo (como el
fenobarbital y el mefobarbital) poseen actividad anticonvulsiva selectiva (cap. 21). Las propiedades ansiolíticas de los barbitúricos son inferiores a las
(Marszalec y Narahashi, 1993). El pentobarbital, en concentraciones mayores que las que producen anestesia, suprime la descarga repetitiva de alta
frecuencia de neuronas, al parecer como consecuencia de la inhibición de la función de los conductos de sodio sensibles a tetrodotoxina y Access Provided by:

dependientes de voltaje (fig. 11­4); sin embargo, en ese caso, tienen en promedio la misma eficacia los dos estereoisómeros (Frenkel et al., 1990). En
concentraciones todavía mayores disminuyen las conductancias de potasio que dependen de voltaje. En conjunto, los datos de que los barbitúricos
activan los receptores GABAA inhibidores e inhiben los receptores AMPA excitadores podrían explicar sus efectos de depresión del SNC (Saunders y
Ho, 1990).

Los barbitúricos producen todos los grados de depresión del SNC que van desde la sedación mínima hasta la anestesia general y el empleo de ellos
para este último procedimiento se expone en el capítulo 19. Algunos barbitúricos y en particular los que contienen un radical 5­fenilo (como el
fenobarbital y el mefobarbital) poseen actividad anticonvulsiva selectiva (cap. 21). Las propiedades ansiolíticas de los barbitúricos son inferiores a las
de las benzodiazepinas.

Los barbitúricos, salvo las actividades anticonvulsivas del fenobarbital y sus congéneres, tienen un grado pequeño de selectividad y un angosto índice
terapéutico. Por esa razón, es imposible obtener un efecto buscado sin que se produzcan manifestaciones de depresión general del SNC. La
percepción del dolor y la reacción a él no muestran modificaciones (relativamente) hasta el momento de la inconsciencia, y en dosis pequeñas, los
barbitúricos incrementan las reacciones a estímulos dolorosos. Por esa causa, es imposible depender de ellos para obtener sedación o sueño en
presencia de dolor, incluso de moderada intensidad.

Efectos en las fases del sueño. Las dosis hipnóticas de los barbitúricos prolongan el tiempo total de sueño y alteran sus fases, por un mecanismo
que depende de las dosis. A semejanza de las benzodiazepinas, acortan la latencia hasta el sueño, el número de despertamientos y la duración del
sueño de movimientos oculares rápidos y de ondas lentas. En la administración nocturna repetitiva, en cuestión de días surge moderada tolerancia a
los efectos en el dormir, y el efecto en el tiempo total del sueño puede disminuir incluso a la mitad después de dos semanas de uso. La interrupción de
su empleo origina incremento en el número de rebotes en todos los parámetros que, según señalamientos, disminuyen estos fármacos.

Tolerancia. Se observan a veces tolerancias farmacodinámica (funcional) y farmacocinética a los barbitúricos. La primera contribuye en grado mayor
que la segunda a la disminución del efecto. Con la administración a largo plazo de dosis cada vez mayores se sigue gestando la tolerancia
farmacodinámica en un lapso de semanas a meses, según la posología, en tanto que la tolerancia farmacocinética alcanza su punto máximo en
cuestión de días a una semana. Surgen con mayor facilidad la tolerancia a los efectos en el ánimo, la sedación y la hipnosis, y es mayor que la que se
observa a sus efectos anticonvulsivos y letales; por lo expuesto, conforme aumenta la tolerancia, disminuye el índice terapéutico. La tolerancia
farmacodinámica a los barbitúricos confiere tolerancia cruzada a todos los depresores generales del SNC, incluido el etanol.

Adicción (abuso) y dependencia. A semejanza de otros depresores del SNC se produce adicción a los barbitúricos (abuso) y algunas personas
terminan por mostrar dependencia de ellos (cap. 24). Aún más, los fármacos de esta categoría pueden tener efectos de euforia.

Estructuras nerviosas periféricas. Los barbitúricos deprimen de manera selectiva la transmisión en ganglios del sistema autónomo y aminoran la
excitación nicotínica por parte de ésteres de colina; dicho efecto podría explicar, cuando menos en parte, la disminución de la presión arterial
producida por los oxibarbitúricos intravenosos y por la intoxicación profunda con barbitúricos. En las uniones neuromusculares de fibra estriada se
intensifican durante la anestesia con barbitúricos los efectos bloqueantes de la tubocurarina y del decametonio; las acciones mencionadas
probablemente son consecuencia de la capacidad de los barbitúricos en concentraciones hipnóticas o anestésicas para inhibir el paso de corrientes a
través de los receptores colinérgicos nicotínicos. Al parecer intervienen varios mecanismos diferentes, y se advierte moderada estereoselectividad.

Respiración. Los barbitúricos deprimen el impulso respiratorio y los mecanismos que controlan el carácter rítmico de la respiración. El impulso
neurógeno disminuye con dosis hipnóticas, pero no en grado mayor del observado durante el sueño natural. Sin embargo, dicho impulso queda
esencialmente eliminado con dosis tres veces mayores de la que se utiliza normalmente para inducir el sueño. Las dosis en cuestión también
suprimen el impulso nacido de la hipoxia y, en menor extensión, el impulso de quimiorreceptores. Con dosis todavía mayores queda anulado el
impulso hipóxico potente. Sin embargo, el margen entre los planos más superficiales de anestesia quirúrgica y la depresión respiratoria peligrosa es
suficiente para utilizar barbitúricos de acción ultracorta, con precauciones idóneas, como anestésicos.

Los barbitúricos deprimen sólo en forma leve los reflejos protectores hasta que el grado de intoxicación es suficiente para ocasionar depresión
respiratoria profunda. Cuando se emplea este tipo de fármacos como anestésicos intravenosos pueden observarse tos, estornudos, hipo y
laringoespasmo. De hecho, este último constituye una de las principales complicaciones de la anestesia por barbitúricos.

Aparato cardiovascular. Ingeridos en dosis sedantes o hipnóticas, los barbitúricos no causan efectos cardiovasculares manifiestos y notables,
salvo una disminución leve en la presión arterial y la frecuencia cardiaca, como la que se observa durante el sueño normal. En términos generales, los
efectos de la anestesia con tiopental en el aparato cardiovascular son benignos, en comparación con los que ocasionan los anestésicos volátiles; por
lo común no hay cambios en la presión arterial media o ésta disminuye (cap. 19).

Al parecer, por lo regular la disminución del gasto cardiaco es suficiente para superar el incremento de la resistencia periférica, que a veces se
acompaña de aceleración de la frecuencia cardiaca. Hay anulación de los reflejos cardiovasculares, a causa de la inhibición parcial de la transmisión
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ganglionar, situación que se advierte con mayor nitidez en personas con insuficiencia congestiva cardiaca o en choque hipovolémico, cuyos reflejos ya
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han operado al máximo y en quienes los barbitúricos originan una disminución demasiado intensa de la presión arterial. Los barbitúricos también
aminoran los ajustes cardiovasculares reflejos a la inflación del pulmón, y por esa razón hay que utilizar con gran cautela la respiración a presión
Aparato cardiovascular. Ingeridos en dosis sedantes o hipnóticas, los barbitúricos no causan efectos cardiovasculares manifiestos y notables,
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salvo una disminución leve en la presión arterial y la frecuencia cardiaca, como la que se observa durante el sueño normal. En términos generales, los
efectos de la anestesia con tiopental en el aparato cardiovascular son benignos, en comparación con los que ocasionan los anestésicos volátiles; por
lo común no hay cambios en la presión arterial media o ésta disminuye (cap. 19).

Al parecer, por lo regular la disminución del gasto cardiaco es suficiente para superar el incremento de la resistencia periférica, que a veces se
acompaña de aceleración de la frecuencia cardiaca. Hay anulación de los reflejos cardiovasculares, a causa de la inhibición parcial de la transmisión
ganglionar, situación que se advierte con mayor nitidez en personas con insuficiencia congestiva cardiaca o en choque hipovolémico, cuyos reflejos ya
han operado al máximo y en quienes los barbitúricos originan una disminución demasiado intensa de la presión arterial. Los barbitúricos también
aminoran los ajustes cardiovasculares reflejos a la inflación del pulmón, y por esa razón hay que utilizar con gran cautela la respiración a presión
positiva y sólo cuando se necesite para conservar la ventilación pulmonar adecuada en pacientes anestesiados o intoxicados con un barbitúrico.

Otros cambios cardiovasculares suelen surgir cuando se administran tiopental y otros tiobarbitúricos intravenosos después de los productos
corrientes que se usan como preanestésicos, e incluyen la disminución de la corriente sanguínea por riñones y cerebro, con una disminución
extraordinaria en la presión del líquido cefalorraquídeo. Muy pocas veces se observan arritmias, pero la anestesia intravenosa con barbitúricos puede
incrementar la incidencia de arritmias ventriculares, en particular cuando también están presentes la adrenalina y el halotano. Las concentraciones
anestésicas de los barbitúricos ejercen efectos electrofisiológicos directos en el corazón; además de deprimir los conductos de sodio, aminoran la
función de cuando menos dos tipos de conductos de potasio (Nattel et al., 1990; Pancrazio et al., 1993). Sin embargo, surge la depresión directa de la
contractilidad del corazón sólo cuando se administran dosis varias veces mayores que las requeridas para obtener anestesia, lo cual probablemente
contribuye a la depresión cardiovascular que acompaña a la intoxicación aguda por barbitúricos.

Tubo digestivo. Los oxibarbitúricos tienden a disminuir el tono de los músculos del tubo digestivo y la amplitud de las contracciones rítmicas. El sitio
de acción en parte es periférico y en parte central, y depende de la dosis. La dosis hipnótica no retrasa significativamente el vaciamiento estomacal en
los seres humanos. El alivio de diversos síntomas de las vías GI con dosis sedantes quizá depende en gran medida de la acción depresora en el SNC.

Hígado. Los efectos mejor conocidos de los barbitúricos en el hígado se localizan en el sistema de metabolismo de fármacos a nivel microsómico
(cap. 6), sitio en el cual pueden acaecer notables interacciones medicamentosas. Tales efectos varían con la duración de la exposición al barbitúrico.

Los barbitúricos se combinan de inmediato y con intensidad con algunas enzimas CYP e inhiben la biotransformación de otros fármacos y de sustratos
endógenos como los esteroides; en forma recíproca otros sustratos pueden inhibir las biotransformaciones de los barbitúricos. Pueden surgir
alteraciones medicamentosas incluso si las otras sustancias y los barbitúricos son oxidadas por diferentes sistemas de enzimas microsómicas.

La administración a largo plazo de los barbitúricos incrementa extraordinariamente el contenido de proteínas y lípidos del retículo endoplásmico liso
del hígado y también las actividades de la glucuroniltransferasa y de las CYP1A2, 2C9, 2C19 y 3A4. La inducción de las enzimas comentadas intensifican
el metabolismo de algunos fármacos y sustancias endógenas que incluyen hormonas esteroideas, colesterol, sales biliares y vitaminas K y D; lo
anterior también hace que aumente la rapidez e intensidad del metabolismo de barbitúricos, lo cual explica parcialmente la tolerancia a ellos. Muchos
sedantes­hipnóticos, algunos anestésicos y el etanol también son metabolizados, inducidos o ambas cosas a la vez por enzimas microsómicas, y se
observa un grado moderado de tolerancia cruzada. No todas las biotransformaciones microsómicas de fármacos y los sustratos endógenos son
afectados por igual, pero una norma práctica y cómoda es que con la inducción máxima en seres humanos en promedio se duplican los índices o
cifras. El efecto inductor no se limita a las enzimas microsómicas; por ejemplo se advierten aumentos en la sintasa del ácido aminolevulínico δ (ALA, δ­
aminolevulinic acid), enzima mitocóndrica, y también de la aldehidodeshidrogenasa, enzima citosólica. Los efectos de los barbitúricos en la sintasa de
ALA también originan exacerbaciones peligrosas de la enfermedad en individuos con porfiria intermitente.

Riñones. En la intoxicación aguda por barbitúricos pueden observarse oliguria o anuria profundas que en gran medida son resultado de la
hipotensión extraordinaria.

Absorción, destino y eliminación. Para utilizarlos como sedantes­hipnóticos los barbitúricos por lo común se administran por vía oral (cuadro 17­
4); por esa vía las dosis se absorben de manera rápida y probablemente completa; las sales de sodio se absorben con mayor rapidez que los ácidos
grasos correspondientes, en particular en las presentaciones líquidas. El comienzo de acción varía de 10 a 60 min, según el fármaco y la presentación,
y se retrasa con la presencia de alimentos en el estómago. Si es necesario habrá que aplicar inyecciones intramusculares profundas de soluciones de
las sales sódicas, en músculos grandes, para evitar el dolor y la posible necrosis que a veces surge en sitios más superficiales. La vía endovenosa por lo
común se reserva para tratar el estado epiléptico (fenobarbital sódico) o para inducir la anestesia general, para conservarla o para ambos objetivos
(como tiopental o metohexital).

Los barbitúricos se distribuyen ampliamente en el cuerpo y cruzan con facilidad la placenta. Los altamente liposolubles, entre los que sobresalen los
utilizados para inducir la anestesia, son objeto de redistribución después de su inyección intravenosa. La captación por tejidos menos vascularizados,
en particular los músculos y la grasa, hace que disminuya la concentración del barbitúrico en el plasma y en el cerebro. En el caso del tiopental y del
metohexital ello origina el despertamiento de personas en término de 5 a 15 min de haber inyectado las dosis anestésicas usuales (cap. 19).
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Salvo el aprobarbital y el fenobarbital, que son menos solubles, antes de la excreción por riñones se produce el metabolismo, la conjugación o ambos
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fenómenos casi completos en el hígado. La oxidación de los radicales en C5 constituye la biotransformación más importante que determina la
actividad biológica. La oxidación hace que se formen alcoholes, cetonas, fenoles o ácidos carboxílicos que pueden aparecer en la orina en su forma
(como tiopental o metohexital). Access Provided by:

Los barbitúricos se distribuyen ampliamente en el cuerpo y cruzan con facilidad la placenta. Los altamente liposolubles, entre los que sobresalen los
utilizados para inducir la anestesia, son objeto de redistribución después de su inyección intravenosa. La captación por tejidos menos vascularizados,
en particular los músculos y la grasa, hace que disminuya la concentración del barbitúrico en el plasma y en el cerebro. En el caso del tiopental y del
metohexital ello origina el despertamiento de personas en término de 5 a 15 min de haber inyectado las dosis anestésicas usuales (cap. 19).

Salvo el aprobarbital y el fenobarbital, que son menos solubles, antes de la excreción por riñones se produce el metabolismo, la conjugación o ambos
fenómenos casi completos en el hígado. La oxidación de los radicales en C5 constituye la biotransformación más importante que determina la
actividad biológica. La oxidación hace que se formen alcoholes, cetonas, fenoles o ácidos carboxílicos que pueden aparecer en la orina en su forma
original o como conjugados con ácido glucurónico. En algunos casos (como el fenobarbital), la N­glucosilación constituye una importante vía
metabólica. Otras biotransformaciones comprenden N­hidroxilación, desulfuración de tiobarbitúricos hasta la forma de oxibarbitúricos; abertura del
anillo del ácido barbitúrico y N­desalquilación de N­alquilbarbitúricos hasta la forma de metabolitos activos (como mefobarbital que se transforma en
fenobarbital). En promedio, 25% del fenobarbital y prácticamente todo el aprobarbital se excretan sin modificaciones por la orina. La excreción de
ellos por riñones aumenta enormemente con la diuresis osmótica, la alcalinización de la orina o por ambos procedimientos.

La eliminación metabólica de los barbitúricos es más rápida en jóvenes que en los ancianos y los lactantes, y la semivida aumenta durante el embarazo
en parte por la expansión del volumen de distribución. Las hepatopatías crónicas, y en particular la cirrosis suelen prolongar la semivida de
barbitúricos biotransformables. La administración repetida, y en particular del fenobarbital, acorta la semivida de los barbitúricos que son
metabolizados como consecuencia de la inducción de enzimas microsómicas.

Ninguno de los barbitúricos utilizados como hipnóticos en Estados Unidos parece tener una semivida de eliminación lo suficientemente breve para
que tal fenómeno se complete en 24 h (cuadro 17­4). Sin embargo, la relación entre la duración de acción y la semivida de eliminación es complicada
por el hecho de que los enantiómeros de barbitúricos ópticamente activos suelen diferir en sus potencias biológicas e índices de biotransformación.
Todos los barbitúricos mencionados se acumularán durante su administración repetitiva, salvo que se hagan ajustes apropiados de sus dosis.
Además, la persistencia del fármaco en el plasma durante el día facilita la aparición de tolerancia y adicción (abuso).

Usos terapéuticos

Los principales usos de barbitúricos individuales se incluyen en el cuadro 17­4. En la misma forma que se observa con las benzodiazepinas, la
selección de un barbitúrico particular para una indicación terapéutica precisa se basa más bien en consideraciones farmacocinéticas.

Usos para el SNC. Las benzodiazepinas y otros compuestos usados para sedación han sustituido en gran medida a los barbitúricos. Éstos, en
particular el butabarbital y el fenobarbital, a veces se utilizan para antagonizar los efectos secundarios de estimulación del SNC de varios fármacos
como efedrina, dextroanfetamina y teofilina, aunque la estrategia preferida es ajustar la dosis o sustituir los fármacos primarios por otros elementos
terapéuticos o fármacos (cap. 24).

Efectos secundarios

Efectos residuales. La somnolencia puede durar sólo unas horas después de aplicar una dosis hipnótica del barbitúrico, pero a veces la depresión
residual del SNC se manifiesta al siguiente día y se demuestran ocasionalmente disfunciones sutiles del ánimo y deterioro del juicio y de las
capacidades motoras finas. Por ejemplo, se ha demostrado que una dosis de 200 mg de secobarbital disminuye a 10 a 22 h la capacidad para conducir
vehículos o tripular aeroplanos. Los efectos residuales también pueden asumir la forma de vértigo, náusea, vómitos o diarrea o se manifiestan en
ocasiones por excitación franca. El usuario a veces recupera la conciencia con intoxicación leve y sensación de euforia y energía; más tarde, conforme
las exigencias de las actividades diurnas ponen a prueba sus facultades mermadas, podrá mostrar irritabilidad y berrinches.

Excitación paradójica. En algunas personas los barbitúricos causan excitación y no depresión y su aspecto es de ebriedad; este tipo de idiosincrasia
es relativamente común en ancianos y sujetos debilitados y surge con mayor frecuencia con el fenobarbital y los N­metilbarbitúricos. Los fármacos de
esta categoría pueden causar inquietud, excitación e incluso delirio si se administran cuando el sujeto muestra dolor y pueden empeorar la
percepción del dolor por parte del enfermo.

Hipersensibilidad. Se han observado reacciones alérgicas, particularmente en personas con asma, urticaria, angioedema o cuadros similares. Las
reacciones de hipersensibilidad comprenden hinchazones localizadas, particularmente en los párpados, los carrillos o los labios, y dermatitis
eritematosa. En raras ocasiones el fenobarbital causa dermatitis exfoliativa que puede ser mortal; la erupción cutánea puede acompañarse de fiebre,
delirio y cambios degenerativos notables en el hígado y otros órganos parenquimatosos.

Interacciones medicamentosas. Los barbitúricos se combinan con otros depresores del SNC para causar depresión profunda, y de ellos el más
frecuente es el etanol y también son comunes las interacciones con antihistamínicos de la primera generación. Intensifican los efectos depresores en
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SNC, productos como isoniazida, metilfenidato e inhibidores de monoaminooxidasa.
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Los barbitúricos inhiben en forma competitiva el metabolismo de otros medicamentos; sin embargo, el mayor número de interacciones
medicamentosas es consecuencia de la inducción de las enzimas CYP del hígado y la desaparición acelerada de muchos fármacos y sustancias
endógenas. Se apresura el metabolismo de las vitaminas D y K, lo cual puede entorpecer la mineralización de huesos y disminuir la absorción de calcio
reacciones de hipersensibilidad comprenden hinchazones localizadas, particularmente en los párpados, los carrillos o los labios, y dermatitis
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eritematosa. En raras ocasiones el fenobarbital causa dermatitis exfoliativa que puede ser mortal; la erupción cutánea puede acompañarse de fiebre,
delirio y cambios degenerativos notables en el hígado y otros órganos parenquimatosos.

Interacciones medicamentosas. Los barbitúricos se combinan con otros depresores del SNC para causar depresión profunda, y de ellos el más
frecuente es el etanol y también son comunes las interacciones con antihistamínicos de la primera generación. Intensifican los efectos depresores en
SNC, productos como isoniazida, metilfenidato e inhibidores de monoaminooxidasa.

Los barbitúricos inhiben en forma competitiva el metabolismo de otros medicamentos; sin embargo, el mayor número de interacciones
medicamentosas es consecuencia de la inducción de las enzimas CYP del hígado y la desaparición acelerada de muchos fármacos y sustancias
endógenas. Se apresura el metabolismo de las vitaminas D y K, lo cual puede entorpecer la mineralización de huesos y disminuir la absorción de calcio
en individuos que reciben fenobarbital, y puede ser la causa de defectos señalados de coagulación en neonatos cuya madre había recibido
fenobarbital. La inducción de enzimas del hígado intensifica el metabolismo de hormonas esteroideas endógenas, lo cual puede originar
perturbaciones endocrinas y también de los anticonceptivos orales, lo puede culminar en un embarazo no deseado. Los barbitúricos inducen también
la generación de metabolitos tóxicos de los clorocarbonos por el hígado (cloroformo, tricloroetileno, tetracloruro de carbono) y en consecuencia
estimulan la peroxidación de lípidos, algo que facilita la necrosis periportal del hígado, causada por tales fármacos.

Otros efectos secundarios. Los barbitúricos intensifican la síntesis de porfirina, razón por la cual están absolutamente contraindicados en
personas con porfiria intermitente aguda o del tipo mixto (variegata). En dosis hipnóticas los efectos de los barbitúricos en el control de la respiración
son leves; sin embargo, en caso de haber insuficiencia pulmonar, puede surgir depresión respiratoria grave, razón por la que están contraindicados
los medicamentos de este tipo. La inyección endovenosa rápida de un barbitúrico puede causar colapso cardiovascular antes de que se manifieste la
anestesia, de tal forma que los signos de la profundidad de la anestesia, manifestados en el SNC, quizá no generen un cuadro adecuado que indique
los efectos tóxicos inminentes. La presión arterial puede llegar a niveles de choque; incluso la inyección endovenosa lenta de los barbitúricos suele
producir apnea y en ocasiones laringoespasmo, tos y otros problemas respiratorios.

Intoxicación por barbitúricos. La incidencia de este problema ha disminuido en grado importante, más bien como consecuencia del menor uso de
estos fármacos como sedantes­hipnóticos. Sin embargo, la intoxicación con ellos constituye un grave problema clínico y en un pequeño porcentaje las
personas fallecen (Gary y Tresznewksy, 1983). Muchos de los casos resultan de intentos deliberados de suicidio, pero algunos lo son de origen
accidental en niños o en drogadictos. La dosis letal de los barbitúricos varía, pero es posible que surja la intoxicación profunda cuando la persona
ingirió en una sola ocasión 10 veces la dosis hipnótica completa. También si coexiste tal situación con el consumo de alcohol u otros depresores, serán
menores las concentraciones que culminen en la muerte.

En la intoxicación profunda el individuo está en coma. Su respiración es una de las primeras funciones en deteriorarse; puede ser lenta o rápida y
superficial. Al final disminuye la presión arterial por el efecto del fármaco y de la hipoxia en los centros vasomotores del bulbo raquídeo; también
contribuye la depresión de la contractilidad cardiaca y de ganglios simpáticos. Es posible que entre las complicaciones mortales de la intoxicación
profunda por barbitúricos estén las complicaciones pulmonares (p. ej., atelectasia, edema y bronconeumonía), y la insuficiencia renal.

El tratamiento de la intoxicación aguda por barbitúricos se basa en medidas generales de sostén, aplicables a casi todos los aspectos a la intoxicación
por cualquier depresor del SNC. Sólo en contadas ocasiones se necesitan hemodiálisis o hemoperfusión y el empleo de estimulantes del SNC está
contraindicado porque aumentan las cifras de mortalidad. Si son satisfactorias las funciones renal y cardiaca y el paciente está hidratado, la excreción
de fenobarbital se acelerará con la diuresis forzada y la alcalinización de la orina. Hay que emprender medidas para evitar o combatir la atelectasia y se
recurrirá a la ventilación mecánica cuando así convenga. Consúltese el capítulo 4, Toxicidad e intoxicación por fármacos.

En la intoxicación aguda y grave por barbitúricos la amenaza principal es el colapso circulatorio. A menudo el sujeto es hospitalizado con hipotensión
profunda o choque y la deshidratación suele ser intensa. Es necesario corregir la hipovolemia y, si se requiere, apoyar la presión arterial con
dopaminas. La insuficiencia renal aguda que es consecuencia de choque y de la hipoxia quizá explique 17.5% de los fallecimientos. En caso de la
insuficiencia mencionada habrá que emprender hemodiálisis.

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