CANALES IÓNICOS

La membrana celular ejerce el papel de barrera que separa dos medios acuosos de distinta composición, el extracelular y el intracelular,
regulando su composición. La mayoría de los fármacos y solutos liposolubles, cuando no están ionizados, atraviesan directamente la
membrana celular por un proceso de difusión pasiva, que facilita el paso desde el medio donde se encuentra más concentrada a aquel en
el que se encuentra más diluida. A la diferencia de concentración entre los dos medios se la denomina gradiente de concentración, y la
difusión continuará hasta que este gradiente haya sido eliminado. Según la ley de Fick, la velocidad de este proceso será tanto más
rápido cuanto mayor sea el gradiente de concentración y la liposolubilidad de la molécula y menor sea el tamaño de ésta.

Las moléculas más hidrofílicas, como los iones, son inmiscibles en los lípidos de la membrana y para atravesarla requieren de
mecanismos específicos de transporte. En algunos casos, los iones pasan a través de poros hidrofílicos denominados canales iónicos, y
en otros se transportan a favor de su gradiente de concentración uniéndose a proteínas transportadoras o carriers. Ambos sistemas de
transporte son pasivos y, por tanto, no consumen energía obtenida a partir de la hidrólisis del ATP producido por el metabolismo celular.
Otras veces, el transporte de iones se realiza contra un gradiente electroquímico, desde la zona más diluida a la más concentrada,
utilizando unas proteínas denominadas bombas iónicas. Esta forma de transporte es activa y requiere el gasto de energía procedente del
metabolismo energético celular, que se obtiene, generalmente, de la hidrólisis del ATP. Todos estos mecanismos de transporte activo
son responsables de la distribución asimétrica de iones a ambos lados de la membrana celular.

Sin embargo, la forma más eficiente de mover iones a través de la membrana celular es a través de los canales iónicos, el flujo de iones
a su través a una velocidad muy superior a la de cualquier otro sistema biológico (108 iones/seg frente a 103 iones/seg de un
transportador). El flujo de iones que atraviesa cada canal puede medirse como una corriente eléctrica, que es capaz de producir rápidos
cambios en el potencial de membrana.

Función de los canales iónicos

El potencial de acción celular que permite al cerebro pensar, al corazón latir y al músculo contraerse, es el resultado de una serie de
cambios secuenciales reversibles en la conductancia de la membrana a distintos iones producidos en respuesta a cambios en el
potencial eléctrico entre la célula y el medio que la rodea. Los iones son moléculas hidrofílicas que atraviesan la bicapa lipídica-
hidrofóbica a través de estructuras especializadas, los poros o canales iónicos.
¿Qué es un canal iónico? Los canales iónicos son proteínas integrales transmembrana oligoméricas (es decir, que están formadas por el
ensamblaje de varias subunidades) que, en respuesta a un estímulo adecuado forman un poro hidrofílico, que comunica los espacios
intra y extracelular y permite el rápido paso a su través de determinados iones a favor de gradiente de concentración y de potencial
eléctrico (gradiente electroquímico) generando una corriente iónica.

Los canales constan de una subunidad que en respuesta a un estímulo adecuado forma un poro hidrofílico que comunica los espacios
intra y extracelular y permite el rápido paso a su través de determinados iones a favor de su gradiente electroquímico generando una
corriente iónica La difusión de iones a través de los canales iónicos de la membrana depende de su gradiente electroquímico y de la
facilidad con la que los iones pueden pasar a su través, es decir, de la permeabilidad iónica de la membrana. En condiciones fisiológicas,
los iones Na+ ([Na+]o = 160 mM vs [Na+]i = 6 mM) y de Ca2+ ([Ca2+]o = 2.5 mM vs [Ca2+]i = 0.0001 mM) se mueven hacia el interior de
la célula, generando una corriente de entrada que despolariza la membrana. Por el contrario, la salida de iones K+ ([K+]o = 4 mM, [K+]i =
155 mM) hacia el medio extracelularo y la entrada de iones Cl hacia el interior celular ([Cl]o = 101 mM, [Cl]i = 5-30 mM) facilitan la
repolarización celular y que el potencial de membrana alcance los niveles del potencial de reposo.

Figura. Los canales

iónicos son proteínas
estructurales
de la membrana
celular que permiten
el paso de iones a su través.

No obstante, la expresión de los canales iónicos no se circunscribe sólo al sarcolema de las células excitables, sino que también se
localiza en las membranas internas (p.ej. del retículo sarcoplásmico, lisosomas, endosomas, mitocondrias) de casi todas las células.
estos canales juegan un importante papel en la regulación del transporte transepitelial de agua y sales y del volumen y pH celulares y
actúan como vías de señalización celular. Los canales localizados en la superficie del retículo sarcoplásmio, como el receptor de
rianodina (RyR2), desempeñan un papel clave en en la cinética intracelular del Ca2+. Otro tipo de canales se encuentran en las uniones
estrechas o gap junctions que permiten la comunicación directa entre células adyacentes a través de la difusión de iones, metabolitos y
pequeñas moléculas de señalización. En el caso de los canales intercelulares cada célula aporta un conexón o semicanal (formado por 6
connexinas) localizado en la superficie de la membrana, formándose un canal que permite un acoplamiento eléctrico y metabólico entre
células contiguas. La comunicación célula-célula de las conexinas (Cx) mediada por las conexinas es crucial en la propagación de los
impulsos cardíacos.
En resumen, los canales iónicos son responsables de la transmisión del impulso eléctrico y mecánico a través de los miocitos cardíacos.

ESTRUCTURA DE LOS CANALES IÓNICOS

Los canales iónicos cardiacos de Na+, Ca2+ o K+ son complejos heteromultiméricos formados por el ensamblaje de varias proteínas que
se encuentran embebidas total o parcialmente en la membrana a las que denominamos subunidades. Los canales constan de una
subunidad alfa que forma el poro hidrofílico que comunica los espacios intra y extracelular y permite el rápido paso de iones a través de
las, que se ensambla con otras “subunidades accesorias o auxiliares” y con otras proteínas que interactúan con las proteínas formadoras
del canal o que regulan su actividad.

Sin embargo, los canales iónicos no son simples poros acuosos conductores, sino que, presentan (Figura):

1)   Un filtro de selectividad, que determina que ión que se mueve a su través. El mecanismo de selectividad se basa tanto en el tamaño
del ión en su forma hidratada como en su carga, de modo que ciertos residuos del canal se alinean en el poro e interaccionan con los
iones, formando barreras termodinámicas que favorecen el paso de un determiando ión. Así los canales de K+, son 10000 veces más
permeables para el K+ que para el Na+. En general, el poro de los canales voltaje-dependientes es altamente selectivo para un
determinado ión, mientras que los activados por receptores presentan menor selectividad y pueden, en muchos casos, conducir diversos
cationes a su través.

2)   Compuertas ("gates") que se abren o se cierran en respuesta a estímulos externos y controlan la permeabilidad del canal. En
respuesta a diversos estímulos, las proteínas del canal son capaces de adoptar diversos estados o conformaciones estructurales. Los
canales activados por cambios de voltaje presentan, al menos, un estado conductor (estado abierto o activo) y dos no-conductores
(estados inactivo y de reposo).

3)   La apertura y cierre de los canales iónicos es controlada por un sensor eléctrico, químico o mecánico. En los canales activados por
cambios voltaje el sensor está determinado por varios aminoácidos con carga positiva que se localizan en el segmento S4, que actúa
como un dipolo eléctrico y en los segmentos S1-S3. Durante la despolarización celular el segmento S4 se mueve a través de la
membrana, cambiando la estructura terciaria del canal. El movimiento del sensor de voltaje crea un movimiento de cargas (llamado
corriente de compuerta o de gating) que cambia la energía libre que modifica la >estructura terciaria del canal abriéndolo o cerrándolo.

TIPOS DE CANALES IÓNICOS

Atendiendo a sus propiedades cinéticas (activación-inactivación), características farmacológicas y al estímulo que determina el cambio
conformacional, podemos clasificar los canales iónicos en:

1. Canales activados por cambios de voltaje o canales voltaje-depencientes. Son aquéllos que modulan su estado (abierto o cerrado) en
respuesta a cambios en el potencial eléctrico a través de la membrana. Su principal función es la generación de potenciales de acción y
su propagación de los potenciales de acción a través del miocardio.

2. Canales activados tras la interacción de un agonista con su receptor específico localizado en la superficie de la membrana celular. Son
los canales activados por receptores/ligandos (Receptor- or ligand-activated channels). En este caso, la unión de determinados
neurotransmisores, hormonas o fármacos a su receptor localizado en la superficie de la membrana celular provoca la apertura del canal.
Estos canales son importantes en la transmisión sináptica. En estos canales la apertura del canal se produce: a) tras la unión del
neurotransmisor al receptor asociado al canal (receptores ionotrópicos, receptores activados directamente). b) Tras la unión del ligando a
un receptor que no está asociado al canal. Esto provoca la activación de vías de señalización (proteínas G, forforilación protéica) que
determinan la apertura del canal. En estos canales el sensor es una región de la proteína canal que se encuentra en el exterior o interior
de la membrana, que une con gran afinidad una molécula específica que lleva a la apertura o cierre al canal.

3. Canales activados por mediadores intracelulares (Ca2+, ATP, proteínas G, nucleótidos cíclicos, proteínas quinasas, ácido
araquidónico y sus derivados).

4. Canales activados por factores físicos (estiramiento o deformación de la membrana, cambios de presión, temperatura o el pH,
aumento del volumen celular). El mecanismo sensor de estos canales es desconocida, aunque los ácidos grasos de la membrana o el
citoesqueleto pueden estar involucrados. 5. Canales de goteo o "Leak channels", que se abren y cierran espontáneamente. Sin embargo,
muy a menudo esta división de los canales iónicos es artificial, ya que la despolarización de la membrana también puede producir la
liberación de ligandos endógenos y activar los canales activados por receptores o mediadores intracelulares, mientras que muchos
ligandos endógenos también pueden modificar el potencial de membrana y activar canales voltaje-dependientes.

ESTADOS CONFORMACIONALES DE UN CANAL IÓNICO

Los canales iónicos activados por cambios de voltaje pueden adoptar durante el potencial de acción tres estados conformacionales: un
estado conductor (abierto-O o estado activo) y dos no-conductores (inactivos-I y los estados de reposo R). El estado de reposo-cerrado
no permite el paso de los iones, pero que pueden abrirse en respuesta a un estímulo específico. El estado abierto permite el paso de
iones a su través, generando una corriente iónica (eléctrica) a través de la membrana. A nivel del potencial de reposo cardiaco, la
probabilidad de apertura de algunos canales es mínima, es decir, que sólo un reducido número de canales puede abrirse al azar, pero sí
pueden abrirse en respuesta a un estímulo adecuado. La despolarización celular produce la activación del canal, pero si la
despolarización se mantiene, la probabilidad de apertura del canal disminuye como consecuencia del proceso de inactivación iniciado
simultáneamente por el proceso de activación. Así el canal pasa al estado inactivo-cerrado desde el que el canal no puede volver a
abrirse. Para que la apertura tenga lugar el canal debe volver al estado de reposo. Este paso del estado inactivo al de reposo, se
denomina reactivación del canal y se produce durante la repolarización celular. Por tanto, la magnitud de la corriente que cruza la
membrana depende de la densidad de canales, la conductancia del canal abierto y de cuánto tiempo el canal permanece en el estado
abierto.

En un modelo de canal iónico activado por cambios de voltaje con dos compuertas (una compuerta de activación y otra de inactivación)
ambas deben estar abiertas para que los iones puedan ser conducidos a través del canal. La apertura de la compuerta de activación
ocurre durante la despolarización celular. La desactivación es el proceso opuesto, es decir, el cierre de la compuerta en respuesta a que
el voltaje del interior celular se hace más negativo (repolarización). La inactivación es el cierre de la compuerta de inactivación que, al
igual que la activación, ocurre en respuesta al hecho de que el voltaje dentro de la membrana se vuelve más positivo. La recuperación de
la inactivación es lo opuesto a la inactivación. Por tanto, la inactivación y la desactivación hacen que disminuya la conductancia del canal,
pero se diferencian en cuanto la inactivación se produce cuando el interior de la membrana se vuelve más positivo y la desactivación
cuando el potencial de la membrana se vuelve más negativo.

CANALOSOMA

El concepto clásico que hemos mencioando consideraba que los canales iónicos cardiacos son complejos heteromultiméricos formados
por el ensamblaje de la subunidad α, que forma el poro hidrofílico, con una o más subunidades auxiliares. Sin embargo, en los últimos
años se ha hecho evidente que aunque el ensamblaje de las subunidades a puede formar un canal funcional, en la mayoría de los casos,
el correcto funcionamiento del mismo requiere su localización específica en una zona determinada del sarcolema, su anclaje al
citoesqueleto y/o su unión a proteínas que actúan de plataformas (scaffold proteins) y que ponen en relación al canal con otros canales,
receptores o enzimas. Este conjunto de proteínas constituyen un “canalosoma” y representa la unidad estructural y funcional del canal
iónico.

CANAL DE SODIO

la fase de rápida despolarización (fase 0) de los potenciales de acción de las células musculares auriculares y ventriculares y del sistema
His-Purkinje es debida a la entrada de Na+ a través de canales activados por cambios de voltaje que generan la corriente INa.
 Estructura Los canales de Na+ voltaje-dependientes están compuestos por una subunidad α (Nav1.5, 260 kDa) codificada por el gen
SCN5A y una o más subunidades β (Navβ1.-4; 33-36 kDa) codificadas por los genes SCN1B-SCN4B (Goldin, 2002).

LA SUBUNIDAD Α.

Es un complejo de heteromultimérico proteico integral que consta de cuatro dominios homólogos. Los extremos C-y N-terminal y los lazos
de unión de los dominios entre sí son intracitoplasmáticos Unidades auxiliares

Aunque la subunidad α formadora del poro es suficiente para la expresión funcional del canal de Na+, la cinética y la dependencia de
voltaje de la activación de canales es modificada por las subunidades β.

Existen cuatro subuniddaes β diferentes subunidades (33-36 kDa) codificadas por los genes SCN1B, SCN2B, SCN3B y SCN4B.
Finalmente, las mutaciones en los genes que codifican las subunidades β están presentes en varios síndromes arritmogénicos primarios,
lo que confirma su importante papel en la regulación de los canales de Na+ cardíaco.

Canalopatías de N+

Varias síndromes arritmogénicos primarios que se transmiten de forma AD y se asocian a mutaciones puntuales en los genes que
codifican la subunidad 1 de los canales Nav1.5 cardíacos [p.ej., SQTL (SQTL 3, 9, 10, 12), SBr1, SRT, FA idiopática ETC.

A diferencia del SQTL en el que las mutaciones en el canal de Na+ se asocian a una ganancia de función, el SBr se asocia a mutaciones
que cursan con pérdida de función Esta reducción en la INa puede ocurrir por varios mecanismos, incluyendo una reducción en la
velocidad de recuperación de la inactivación, una inactivación más rápida del canal tras su apertura y/o defectos de tráfico de las
subunidades del canal hacia la membrana.

CANALES DE CALCIO

En cardiomiocitos en reposo, la concentración intracelular de Ca2+ ([Ca2+]i) es 20.000 veces menor que su concentración en el medio
extracelular. Es decir, que existe un gradiente electroquímico que favorece la entrada de iones Ca2+ en la célula.

La entrada de Ca2+ a través de los canales tipo-L de las células cardiacas genera una corriente de entrada de Ca2+ (ICa) que regula el
acoplamiento excitación contracción y en la fase 0 de despolarización en las células de los nodos sinoauriculares (SA) y
atrioventriculares (AV), la frecuencia de disparo del NSA, la velocidad de conducción a través del nódulo AV y la fase de meseta del
potencial de acción. 

Los canales de Ca2+ voltaje-dependientes tipo-L son heterotetrámeros compuestos por 4 subunidades: una subunidad α1C que forma
el poro del canal (1C o 1D, 242 kDa) y distintas subunidades auxiliares, incluídas el dímero α2/δ (175 kDa) unidas por un puente disulfuro
y las subunidades β1-3 (55-60 kDa) intracelulares.

Subunidad α1C

(Cav1.2). Esta subunidad contiene el poro iónico, que está formado por el lazo P que une S5 y S6 en cada dominio y penetra en la
membrana, el filtro de selectividad, los mecanismos que regulan la cinética de apertura y cierre del canal y los puntos de unión para la
subunidad α y para los bloqueantes de los canales de Ca. Subunidades β Se han identificado 4 subunidades β (β1-4, 55 kDa) codificadas
por los genes CACNB1, CACNB2, CACNB3, y CACNB4, respectivamente. En general, la coexpresión de las subunidades β modula las
propiedades biofísicas de las subunidades α1.

CANALOPATÍAS
Las mutaciones en el gen CACNA1C que codifica Cav1.2 están asociadas al síndrome de QT largo 8 (síndrome de Tymothy), síndrome
de Brugada 3, síndrome de QT corto 4 y síndrome de repolarización temprana 2; mutaciones en el gen CACNA2D1 que codifica la
subunidad 2 en el síndrome de QT corto 6 y en el síndrome de repolarización temprana 4 y las mutaciones en el gen CACNB2B que
codifica la subunidad b2 en el síndrome de Brugada 4, el síndrome de QT corto 5 y el síndrome de repolarización temprana 3.

CANALES DE K+

Los canales de K+ constituyen el grupo más numeroso, heterogéneo y ubicuo de proteínas estructurales de membrana. En las células
cardiacas, los canales de K+ juegan multiples papeles importante mantenimiento del potencial de reposo celular, determinan la forma y
duración del potencial de acción, la frecuencia de disparo de las células automáticas etc.

los canales de K+ se pueden clasificar atendiendo a su topología, es decir, al número de poros y de segmentos transmembrana (TM) del
canal (denominados S en los canales Kv y M en los canales no activados por voltaje), así como atendiendo a las diferencias en sus
propiedades funcionales y farmacológicas. Los canales de K+ están formados por el ensamblaje de subunidades α que forman el poro
del canal y diversas subunidades β. 

Por otro lado, en las células cardiacas los canales de K+ se pueden clasificar en:

1. Activados por cambios de voltaje (Kv). A este grupo pertenecen los canales Kv que generan las corrientes Ito, IKur, IKr, IKs e
IK1 que participan en la génesis del PA cardiaco, así como los canales activados al aumentar la concentración intracelular de
Ca2+codificados por los genes KCNM y KCNN) (Attali et al., 2019).

2. Activados por ligandos. A este grupo pertenecen los canales de K+ que generan las corrientes IKATP e IKACh que participan
en la repolarización del PA cardiaco.

Subunidad α de los canales Kv

Es la unidad central del canal, ya que contiene el poro conductor, el filtro de selectividad que permite el paso de K+ frente a otros
cationes, el sensor de voltaje que controla los mecanismos que regulan la cinética de apertura y cierre del canal y los puntos de unión
para los ligandos endógenos y fármacos. 

Subunidades β

Aunque la expresión de las subunidades α es suficiente para generar canales de K+ funcionales, su coexpresión con subunidades
auxiliares o accesorias es necesaria para reproducir las características de los canales nativos .

Canalopatías

Las mutaciones en KCNQ1 pueden causar una disfunción en el canal de Ks, un retraso en la apertura del canal y/o una reducción en la
duración que el canal está abierto (Keating et al., 1991; Moss et al., 2007; Dvir et al., 2014). Esto da como resultado una disminución en
la IKs o una pérdida de la función que conduce a prolongación de la fase 3 de la PA cardíaco y del intervalo QT del ECG que puede
conducir a la aparición de arritmias cardiacas graves.

Se han identificado varias canalopatías asociadas con mutaciones por pérdida o ganacia de función en el gen KCNJ2 que codifica
loscanales Kir2.1: síndrome de QT largo 7 o síndrome de Andersen-Tawil, taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (CPVT),
fibrilación auricular familiar y QT3 corto (SQT3).

Potencial de acción cardiaco

Las células musculares cardiacas (cardiomiocitos) son células excitables que en respuesta a un estímulo generan un potencial de acción
(PA) asociado a una respuesta contráctil. Un PA es un cambio reversible en el potencial de membrana producido por la activación
secuencial de diversas corrientes iónicas generadas por la difusión de iones a través de la membrana a favor de su gradiente
electroquímico. Así, durante la despolarización el interior celular pasa de estar cargado negativamente (»-85 mV) a estarlo
positivamente (alcanzando +20 ó +30 mV) para posteriormente recuperar de nuevo los -85 mV durante el proceso de repolarización.
celular.
Las células auriculares, ventriculares y del sistema de conducción His-Purkinje, cuando están en reposo, presentan un potencial de
membrana muy negativo (-85 a -80 mV). Cuando la célula es excitada la membrana se despolariza y si esta despolarización supera el
potencial umbral (≈-65 mV) se genera un PA. Las principales corrientes iónicas implicadas en la génesis del PA se resumen en
las Figuras1,2.

FASES DEL POTENCIAL DE ACCIÓN

La primera fase: de rápida despolarización o fase 0 del PA es consecuencia de la entrada masiva de iones Na+ a través de los canales
de Na+ voltaje-dependientes que generan la corriente rápida de Na+ (INa). Estos canales se activan-abren con la despolarización,
permiten el paso de Na+ durante 1 ó 2 ms ya continuación pasan al estado inactivo no conductor.

En la repolarización cardiaca distinguimos 3 fases.

La fase 1 rápida repolarización es debida a la activación de una corriente de rápida activación e inactivación, la corriente transitoria
(Ito). En aquellas células cardíacas en las que esta corriente predomina (p. ej. His-Purkinje y epicardio ventricular) presentan una fase 1
muy marcada. En las células auriculares también contribuye a la fase 1 la activación del componente ultrarrápido de la corriente
rectificadora tardía (IKur); sin embargo, esta corriente no en el ventrículo.

La fase 2 o de meseta representa un equilibrio entre:

hay 2 corrientes de entrada: una de Na+, a través de la pequeña fracción de canales que no se han inactivado
1-
completamente al final de la fase 0, lo que genera la corriente lenta de Na+  (INaL) y la de Ca2+; a través de canales tipo-L
que genera la corriente Ica

y tres corrientes rectificadoras tardías de salida de K+ de activación ultrarrápida-IKur, rápida-IKr y lenta-IKs. La entrada de
2-
Ca2+; a través de la ICa dispara la contracción de la célula cardíaca. Para ello, la entrada de Ca2+; estimula los receptores
de rianodina (RyR2) localizados en la superficie del retículo sarcoplásmico y facilita la liberación del Ca2+; almacenado en
esta organela. El Ca2+; liberado al citosol se une a la troponina C e inicia el proceso contráctil, uniendo la excitación eléctrica
y la respuesta contráctil (acoplamiento electromecánico). Por otro lado, la liberación de Ca2+; desde el retículo sarcoplásmico
incrementa la concentración de Ca2+; intracelular ([Ca2+;]i) lo que inactiva el canal Ca2+; y previene una entrada excesiva de
Ca2+; a la célula.

LA FASE 3

La repolarización se acelera debido a la inactivación de las corrientes de entrada de Na+ y Ca2+; y el consiguiente predominio de las
corrientes repolarizantes de K+ activadas durante la fase 2.

Al final de la fase 3 se activan otras tres corrientes de K+:

Una que presenta rectificación interna (IK1), que determina la fase final de la repolarización y el nivel del potencial de

membrana (Em) durante la diástole o fase 4. La rectificación interna implica que a potenciales ligeramente más positivos
del potencial de reposo la IK1 es una corriente de salida de K+ que repolariza la célula hasta el potencial de reposo que
 existía antes de excitar la célula, mientras que a potenciales ligeramente más negativos que el potencial de reposo se
convierte en una corriente de entrada de K+ que despolariza la célula hasta el potencial de equilibrio para el K+  (-90
mV).

Tras la despolarización, los canales K1 cierran casi inmediatamente, permanecen cerrados a lo largo de la meseta y se

abren de nuevo a potenciales negativos a -20 mV. Por lo tanto, IK1 contribuye a la fase terminal 3 de repolarización. La
densidad de la IK1 es mayor en los miocitos ventriculares que en los auriculares, pero no hay diferencias en su densidad
entre las células epicárdicas, endocárdicas y M ventriculares.

La corriente generada por canales activados cuando disminuyen los niveles celulares de ATP (IKATP). Es decir, que su

actividad está regulada por el cociente ATP/ADP, acoplando la actividad eléctrica y metabólica de los cardiomiocitos. Los
canales KATP se encuentran no solo en la membrana plasmática, sino también en las mitocondrias ("mitoKATP") y en el
núcleo ("nucKATP").

La generada por canales acoplados a proteínas G y activados por acetilcolina (IKACh) o adenosina (IKAdo) tras la activación,

respectivamente, de sus receptores M2 y A1. La activación de esta corriente en las células auriculares hiperpolariza el Em y
acorta marcadamente la DPA.
 Figura 1: Corrientes iónicas implicadas en la
génesis de los PA auriculares y ventriculares y
las subunidades α y β que las forman. Las
corrientes despolarizantes se muestran en
color rojo y las repolarizantes en color azul. Al
comparar la morfología de los PAs auriculares
y ventriculares, se observa que la DPA es
mayor en las células ventriculares, lo que
constituye un mecanismo protector que evita
que éstas puedan responder a frecuencias
auriculares muy rápidas o a una estimulación
prematura del corazón. Adaptada de Tamargo
et al., 2006.
Figura 2. Representación esquemática de las distintas fases de un PA ventricular y las diversas corrientes iónicas de entrada y salida, así
como las subunidades y las subunidades reguladoras que forman los diversos canales.

Una vez repolarizada la célula, el Em (potencial de membrana) permanece estable hasta que la célula es despolarizada de nuevo. A
esta fase entre dos PA se le denomina fase 4 y se corresponde con la diástole. En células musculares auriculares y
ventriculares, que no son automáticas, esta fase es isoeléctrica y durante la misma se restituyen las concentraciones iónicas a
ambos lados de la membrana gracias a la activación de:

1) la ATPasa dependiente de Na+/K+ (salida de 3 Na+, entrada de 2 K+) que, debido a su naturaleza electrogénica, genera una
corriente hiperpolarizante que participa en la fase 3 de repolarización y en el mantenimiento del potencial de reposo.

2) El intercambiador Na+-Ca2+; (NCX1: 3Na+:1Ca2+;). La dirección del movimiento de estos iones (hacia adentro o hacia afuera)
depende del potencial de membrana y el gradiente iónico. Cuando el potencial de membrana es negativo (p.ej., durante las fases 3 y 4
del AP), el NCX1 transporta Ca2+; hacia fuera y facilita la entrada de Na+  al interior celular, mientras que cuando la célula se
despolariza (fases 0, 1 y 2 de la AP), el intercambiador funciona en la dirección opuesta (es decir, el Na+ sale de la célula y el Ca2+;
entra en la célula). Es decir, que el NCX1 también contribuye a la entrada de Ca2+; durante la fase de meseta de la AP.

RELACIÓN ENTRE EL POTENCIAL DE ACCIÓN Y EL ELECTROCARDIOGRAMA.

Las fases del potencial de acción cardiaco se corresponden con las del electrocardiograma (ECG) (Figura 3). La onda P refleja la
despolarización (fase 0) auricular, el complejo QRS la despolarización ventricular, el intervalo PR refleja la velocidad de conducción
a través del nódulo AV, el complejo QRS la velocidad de conducción intraventricular y el intervalo QT la duración del potencial de
acción ventricular. El ensanchamiento del complejo QRS refleja una reducción en la velocidad de conducción intraventricular que
generalmente resulta de una inhibición de la INa; la elevación del segmento ST refleja los gradientes de voltaje transmural durante la
fase de meseta del AP, un sello del síndrome de Brugada.
 Figura 3. Representación esquemática de los potenciales de acción registrados en diversos tejidos cardíacos según la secuencia de
activación y su correlación con el electrocardiograma de superficie. También se muestran los tejidos que generan PA Ca2+;-
dependientes (nódulos SA y AV) y Na+-dependientes (aurículas, ventrículos y sistema His-Purkinje. SA: nódulo senoauricular. A-
V: nódulo aurículo ventricular.

ACTIVIDAD ELÉCTRICA DE LAS CÉLULAS MARCAPASO

Aunque todas las células cardiacas son excitables y responden a un estímulo con una respuesta contráctil, algunas células son
automáticas, es decir, que generan de forma espontánea sus PA. La actividad eléctrica en el corazón humano se origina en las células
marcapasos especializados ubicados en el nódulo sinoauricular (NSA). Los PA de estas células no presentan un potencial
diastólico isoeléctrico, sino que durante la diástole presentan una fase de lenta despolarización que desplaza el potencial de
membrana hacia el potencial umbral y cuando éste se alcanza se genera un nuevo PA propagado. La inclinación de esta fase de
lenta despolarización determina la frecuencia del latido cardiaco.

NÓDULO SINUSAL

solo posee 3 fases 0-3-4

En el NSA, la fase 0 no se debe a la activación de los canales de Na+, sino a la activación de los canales de Ca2+; de tipo L, es decir,
generan un PA Ca2+;-dependiente.

La repolarización se produce (fase 3) porque los canales de Ca2+; tipo L se inactivan lo que reduce la entrada de cargas positivas a
la célula y los canales de K+ se activan facilitando la salida de carga positivas de la célula; ambos efectos facilitan la repolarización del
PA.

La fase 4 de lenta despolarización diastólica es la resultante del equilibrio existente entre dos mecanismos (o "relojes") distintos, pero
estrechamente interrelacionados:

El reloj del nivel del potencial de membrana determinado por la reducción de las corrientes de salida de K+ que

presentan rectificación externa (IKr e IKs) y la activación de varias corrientes de entrada: la corriente marcapaso activada
 durante la hiperpolarización del potencial de membrana (If, a través de los canales HCN4, la corriente background de
Na+ (Ib,Na) y las corrientes de entrada de Ca2+; a través de los canales tipo-L (ICa,L, canales Cav1.2 y 1.3) y quizás tipo-T
(ICa,T, canales Cav3.1).

La corriente marcapaso If se activa según la membrana se repolariza entre -40 y -65 mV incrementando la entrada de Na+ y K+ a
la célula y su amplitud aumenta cuando se incrementan los niveles celulares de AMPc (durante la estimulación simpática). Las
corrientes generadas por los intercambiadores Na+-K+ (INCX) y Na+-Ca2+; (INa/Ca) también contribuyen a la función marcapaso
de las células del NSA.

El reloj de Ca2+;, relacionado con la liberación rítmica de Ca2+; del retículo sarcoplasmático (SR) a través del

receptor tipo 2 de rianodina (RyR2). El aumento subsiguiente en la concentración intracelular de Ca2+; facilita la captación
de Ca2+; a través de la ATPasa de Ca2+; del RS (SERCA2) y activa el intercambiador NCX (1Ca2+;:3Na+).

Cuando el potencial de membrana de las células del nódulo SA alcanza el potencial diastólico máximo , la conductancia al
K+ disminuye y las corrientes de entrada despolarizantes (If e ICaL) aumentan, lo que induce la aparición de una fase de lenta
despolarización diastólica espontánea. La despolarización del potencial de membrana facilita la liberación de Ca2+; desde el RS y
genera una señal de Ca2+; que activa la INCX. Ello da como resultado un aumento de la entrada de Na+  a través del NCX que conduce
a una despolarización de la membrana durante el intervalo diastólico tardío y acelera el tiempo para alcanzar el potencial de umbral.

La observación de que la inhibición genética o farmacológica selectiva de cualquiera de los genes que participan en estos procesos
(Cav1.3, HCN2, HCN4, RYR y NCX) no previene la actividad marcapasos cardiaca confirma la regulación multifactorial de la actividad
marcapaso de las células automáticas cardiacas.

Figura 4. Corrientes
iónicas que
participan en la
génesis de la PA
generado en el las
células del nódulo

sinoauricular (tomado de Aziz yTinker, 2018).

GUYTON

Cuando los canales lentos de calcio-sodio se cie- —ir. después de 0,2 a 0,3 s y se interrum pe el flujo de entrada t ; iones calcio y sodio,

también aumenta rápidamente la permeabilidad de la m em brana a los iones potasio; esta rápida perdida de potasio desde la fibra

inmediatam ente devuelve el rctencial de membrana a su nivel de reposo, finalizando de esta manera el potencial de acción.
Período refractario del músculo cardíaco. El músculo cardíaco, al igual que todos los tejidos excitables, es refractario a la reestimulación

durante el potencial de acción. Por tanto, el período refractario del corazón es el intervalo de tiempo, como se muestra en la parte

izquierda de la figura 9-4., durante el cual un impulso cardíaco normal no puede reexcitar una zona ya excitada de músculo cardíaco. El

período refractario normal del ventrículo es de 0,25 a 0,30 s, que es aproximadamente la duración del potencial de acción en meseta

orolongado. Hay un período refractario relativo adicional de aproximadamente 0,05 s, durante el cual es más difícil de lo normal excitar el

músculo pero, sin embargo, se puede excitar con una señal excitadora muy intensa, como se demues- | Segundos ~ Figura 9-4 Fuerza

de la contracción del músculo cardíaco ven- = tricular, que muestra también la duración del período refractario y í del período refractario

relativo, más el efecto de una extrasístole. Obsérvese que las extrasístoles no producen sumación de ondas, 3 como ocurre en el

músculo esquelético. tra por la contracción «prematura» tem prana del segundo ejemplo de la figura 9-4. El período refractario del

músculo auricular es mucho más corto que el de los ventrículos (aproximadamente 0,15 s para las aurículas, en comparación con 0,25 a

0,30s para los ventrículos).