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g 21 27 PEDRO HERNANDEZ 1
Yared Cast illo
Ariel FARM 6 1
miguel Rodriguez
Lectinas
Encargadas de descifrar los códigos relativos a los glúcidos,
estas proteínas se caracterizan por su exquisita
selectividad, lo que las convierte en valiosas
herramientas bioquímicas
E
n 1888, Hermann Stillmark describió tinación resultaba de la unión específica de
la existencia, en extractos de semi- ConA con azúcares de la superficie de glóbulos
llas de ricino (Ricinus communis), de rojos vecinos.
una proteína que aglutinaba glóbulos Entre 1948 y 1949, K. O. Renkonen, y de
rojos. Se trataba de la ricina. Este forma independiente W. C. Boyd y R. M. Re-
hallazgo representó un hito para la guera, demostraron que algunas hemaglutini-
biología. Demostraba que la toxicidad de las nas de leguminosa aglutinaban preferentemente
semillas se debía a la presencia de un factor eritrocitos humanos de determinados grupos
proteico aglutinante de eritrocitos. Más tarde se sanguíneos del sistema AB0. El descubrimien-
describieron proteínas similares en semillas y to de esta selectividad motivó la adopción del
cortezas de otras euforbiáceas (Croton tiglium) término “lectina” (del latín “legere”, escoger)
y leguminosas (Abrus precatorius y Robinia para designar a las hemaglutininas.
pseudoacacia). Desde los años cincuenta hasta nuestros días,
M. Elfstand introdujo, en 1898, el término se han venido identificando cientos de lectinas,
hemaglutininas (en alemán, Blutkörperchenag- de origen no inmunitario y ubicuas en toda la
glutinin) para designar a este grupo de proteínas escala evolutiva (virus, microorganismos, plan-
citotóxicas y hemoaglutinantes. Sin embargo, tas, hongos y animales). En su mayoría, estas
la idea inicial de que la toxicidad constituía proteínas privadas de actividad enzimática no
una propiedad intrínseca de las hemoagluti- aglutinan glóbulos rojos. Presentan, entre otros
ninas tuvo que abandonarse en 1907, cuando caracteres comunes, un dominio de reconoci-
K. Landsteiner y H. Raubitschek caracterizaron miento de azúcares, al menos.
hemaglutininas inocuas en semillas de alubia
(Phaseolus vulgaris), guisante (Pisum sativum) Códigos relativos a los glúcidos
y lenteja (Lens culinaris). Las interacciones moleculares basadas en el re-
Llegamos a 1936, cuando J. B. Sumner y conocimiento específico entre lectinas y glicanos
S. F. Howell establecieron que la hemaglutina- (azúcares de la membrana celular) cumplen un
ción causada por la concanavalina A (ConA) papel clave en múltiples procesos biológicos.
aislada de semillas de Canavalia ensiformis Ello se debe, en parte, al enorme potencial
podía inhibirse mediante la sacarosa, o azúcar codificador de información de las estructuras
de caña. El hallazgo se corroboró en numero- de los glicanos, superior al de proteínas, ácidos
sos estudios. Y se evidenció que la hemaglu- nucleicos y otras macromoléculas.
Las unidades estructurales de los proteínas de la matriz extracelular, celulares muy diversas. Operan en
carbohidratos —monosacáridos o a proteínas de los fluidos biológicos numerosos procesos intracelulares
azúcares sencillos— pueden engar- y otras. e intercelulares, lo mismo fisioló-
zarse entre sí en varios puntos y de La estructura de los glicanos de gicos que patológicos. Ejemplos de
varias formas, si tenemos en cuenta glicoproteínas y glicolípidos celula- los primeros son el reconocimiento
la isomería α/β. Los aminoácidos de res experimenta cambios, regulados de espermatozoide y óvulo duran-
las proteínas y los nucleótidos de los por glicosidasas y glicosiltransfera- te la fecundación, adhesión entre
ácidos nucleicos se limitan, en cam- sas específicas, durante la diferencia- células y célula-matriz extracelular
bio, a generar estructuras lineales, lo ción, el desarrollo y el crecimiento en la embriogénesis y el desarrollo,
que restringe su diversidad. Merced a de un organismo. La expresión de diferenciación y proliferación celular,
tamaña capacidad de crear un reper- glicocódigos, controlada en el es- recambio de proteínas plasmáticas
torio amplio de isómeros a partir de pacio y en el tiempo, constituye, por el receptor hepático de asialo-
unos pocos azúcares sencillos, los po- pues, un elemento clave del plan glicoproteínas y otros.
lisacáridos constituyen las moléculas de desarrollo de un organismo, de Son procesos patológicos donde
de reconocimiento por excelencia. su morfogénesis. intervienen lectinas la unión de bac-
El potencial informativo codificado Amén de modificar las propiedades terias, virus y toxinas a la superficie
en la estructura de los polisacáridos fisicoquímicas de las macromolécu- celular, inflamación, transformación
(lo que ha dado en llamarse glico- las con las que están conjugados, maligna y metástasis, entre otros.
códigos) se descifra en la unión se- los carbohidratos resultan esenciales Existe una larga lista de trabajos
lectiva de lectinas a glicanos. Los para el normal funcionamiento de los experimentales que demuestran la
polisacáridos gozan de una amplia organismos adultos. correlación entre el aumento de la
distribución en sistemas unicelula- expresión de lectinas intracelulares
res y organismos pluricelulares. Se Lectinas, glicobiología de la familia de las galectinas y el
encuentran en forma libre o unidos y glicopatología desarrollo de inflamación y cáncer en
(por enlace covalente) a proteínas La ubicuidad de las lectinas refleja su modelos animales. Se han descrito
y lípidos de la membrana celular, a participación decisiva en actividades numerosas patologías relacionadas
COMPARACION ACIDOS
PROTEINAS CARBOHIDRATOS
NUCLEICOS
Carbohidratos, ácidos nucleicos y proteínas
portan información biológica escrita en sus
estructuras. De entre ellos, los carbohidratos Monómeros
disponibles 4 nucleótidos 20 aminoácidos 8 monosacáridos
ofrecen una mayor capacidad para el trans-
porte de información. La razón estriba en
la diversidad de conformaciones de las Los monómeros Cadenas Cadenas Estructuras
estructuras ramificadas. Para cuantificar se unen para formar... lineales plegadas ramificadas
esta información biológica codificada
en una macromolécula basta con calcular
¿Cuántas estructuras
el número de estructuras que pueden de 10 monómeros 1,04 × 106 1,28 × 1013 1,34 × 1018
formarse con los elementos (monómeros) pueden generarse?
que la componen (tabla).
N-glicosilación celular: incremento que éstas participan. de las lectinas y las consiguientes
de fucosilación y del porcentaje de interacciones multivalentes con sus
estructuras sialil-Lex y SO4-Lex en Evolución convergente ligandos modulan la selectividad y
las mucinas salivales y del tracto Nos hallamos lejos de conocer la la afinidad de la unión entre lectinas
respiratorio. El patógeno oportunis- función biológica de gran parte de y polisacáridos.
ta Pseudomonas aeruginosa sinteti- los cientos de lectinas identificadas
za lectinas que unen D-galactosa y en virus, bacterias, hongos, plantas y Lectinas animales
L-fucosa; las utiliza para colonizar animales. No obstante, la investiga- Ciñámonos al caso de lectinas anima-
el tejido pulmonar. ción basada en difracción de rayos X les de tipo C que poseen el mismo
Numerosos agentes patógenos se de la estructura de numerosas lecti- dominio de unión a carbohidratos
sirven de glicanos para el anclaje en nas y de complejos lectina-glicano en distintas estructuras modulares.
la superficie celular que precede a la ha demostrado que el reconocimiento La selectina E, por ejemplo, corres-
infección: Plasmodium falciparum específico de azúcares surgió en el ponde a una lectina de la membrana
(causante de la malaria), parásitos curso de la evolución de forma in- de células vasculares endoteliales.
del género Leishmania (responsables dependiente en módulos estructurales Inducida por mediadores de infla-
de la leismaniasis), Entameba his- muy dispares. Se trata, pues, de una mación, se une a carbohidratos de
tolytica (causante de la amebiasis), evolución convergente. la superficie de neutrófilos y mo-
Helicobacter pylori, Giardia lamblia Las lectinas presentan, a su vez, nocitos circulantes que contienen el
y Cryptosporidium parrum (respon- una gran variabilidad estructural. antígeno sialil-Lewisx para mediar en
sables de trastornos gastrointestina- Bastan pequeñas variaciones en la la adhesión y primeras etapas de la
les), Streptococcus pneumoniae o composición de aminoácidos —en extravasación de leucocitos en sitios
Trypanosoma cruzi (protozoo cau- particular del lugar de unión a car- de inflamación.
sante de la enfermedad de Chagas, bohidratos— para que las lectinas La lectina de unión a manosa
que se transmite a través del insecto con un mismo plegamiento polipep- (MBP, de “mannose-binding pro-
Triatoma infestans y en la actualidad tídico posean distintas especificida- tein”) circula en el plasma sanguí-
infecta a 24 millones de personas en des de unión a glicanos. Además, neo de mamíferos; participa en el
Iberoamérica). el dominio de reconocimiento de sistema de defensa. La estructura en
Especial interés reviste el mecanis- carbohidratos acostumbra formar ramillete de la MBP resulta idónea
mo de infección aplicado por Trypa- parte de estructuras modulares u para la unión a estructuras ricas en
nosoma cruzi. Este protozoo se adhie- oligoméricas complejas. Así, un manosa presentes en la superficie de
re a la membrana celular a través de mismo dominio de unión a azúca- bacterias y hongos; así neutraliza la
una lectina que reconoce ácido siálico res puede presentar diferente este- infección. Se ha propuesto que las
(Man)7(GlcNAc)2 GlcNAc
INFLAMACION
C-term.
N-term.
ZP
MEMBRANA
β7
β6
β9
Ovocito
MBP constituyen un sistema de de- tinas reconocen estructuras de gli- multivalencia de unión resultante de
fensa primitivo, de aparición anterior canos esenciales para la infección la orientación extendida de sitios de
al sistema inmunitario. microbiana. Lo mismo que las MBP reconocimiento de azúcares privile-
A este respecto cabe destacar que y otras lectinas de vertebrados im- gia la neutralización de infecciones
el sistema de defensa del artrópodo plicadas en mecanismos de defensa microbianas.
Tachypleus tridentatus se basa en la innatos (por ejemplo, pentraxinas),
acción de taquilectinas secretadas a las taquilectinas presentan una es- Lectinas vegetales
la hemolinfa por la desgranulación tructura pentamérica en donde los Las lectinas vegetales se descubrie-
de hemocitos, inducida por el con- sitios de unión a carbohidratos dis- ron decenios antes que las lectinas
tacto con el patógeno. Las taquilec- tan unos de otros. Parece ser que la animales. Pese a ello, se desconoce
a b c
FRANCISCA GALLEGO DEL SOL, CELSO S. NAGANO, BENILDO S. CAVADA, ALEXANDRE H. SAMPAIO, LIBIA SANZ Y JUAN JOSE CALVETE
e
d f
* *
* ADENINA
*
3. LECTINAS DE LEGUMINOSAS. Distintas asociaciones diméri- cuatro sitios de unión de azúcares lactosa y metil-α1,2-manósido
cas del dominio de unión a carbohidratos (a-c) identificadas en la en los tetrámeros de PNA y ConA, respectivamente. La lectina
estructura cristalina de las lectinas PNA de semillas de cacahuete de Dolichos biflorus (e) contiene dos moléculas de adenina en los
(Arachis hypogaea) (d), DBL de Dolichos biflorus (e) y ConA de sitios de unión a fitohormonas; sus sitios de unión a carbohidratos
Canavalia ensiformis (f). Se muestra la orientación relativa de los aparecen marcados con un asterisco.
Lectinas de monocotiledóneas
específicas de manosa
GNA de bulbos de Galanthus nivalis
RIP
Ricina de semillas de Ricinus communis
con D-galactosa,
D-glucosa y α-D-manosa-NAcGlc unidos
acetilgalactosamina, galactosa, mano- solanáceas (patata, tomate, etcétera). a proteínas quiméricas, formadas por
sa y glucosa, fucosa, ácido siálico y Abundan las que muestran actividad un dominio de heveína fusionado a
polisacáridos complejos. antimicrobiana; por ello se consideran otro u otros dominios estructurales, o
proteínas de defensa. Algunas causan dotadas de actividad enzimática.
Familias de lectinas vegetales alergias en humanos. Las lectinas quiméricas con domi-
Las lectinas que se unen a quitina El análisis filogenético de las lec- nios de heveína se caracterizan por
constan de uno o más dominios de he- tinas con dominios de tipo heveína su extensa distribución taxonómica
veína, un pequeño módulo estructural nos revela que han seguido dos me- en plantas monocotiledóneas y dico-
de unos 43 aminoácidos, tramado por canismos evolutivos. Uno, clásico, se tiledóneas. Las quitinasas de clase I
cuatro enlaces disulfuro. Ese módulo basa en sustituciones, deleciones e (proteínas de defensa antifúngica)
se describió en la proteína ácida del inserciones de aminoácidos. El otro son ubicuas en plantas superiores;
látex del árbol productor de caucho implica la inserción del dominio de de lo que algunos infieren que la
Hevea brasiliensis. Las lectinas aludi- heveína en genes distintos, dando diversificación, a partir de un ante-
das se hallan representadas en todo el origen a lectinas compuestas por pasado común, debió iniciarse en los
reino vegetal, sobre todo en gramíneas múltiples dominios de heveína en primeros estadios de la evolución de
(trigo, cebada y arroz, entre otras) y serie (hololectinas de gramíneas) o estos cormófitos.
Ricina, la lectina tóxica de Rici- virus mediante la inactivación de los esta familia formadas por la asocia-
nus communis descrita por Stillmark, ribosomas celulares. ción no covalente de dos o cuatro
FRANCISCA GALLEGO DEL SOL, CELSO S. NAGANO, BENILDO S. CAVADA, ALEXANDRE H. SAMPAIO, LIBIA SANZ Y JUAN JOSE CALVETE
pertenece al tipo 2 de la familia RIP. A diferencia de las lectinas RIP subunidades, homólogas entre sí en
Estas proteínas no son exclusivas de y las que cuentan con dominios del cuanto a la secuencia aminoacídica
euforbiáceas. Las encontramos tam- tipo heveína, de notable ubicuidad, y a la conformación. Los cerca de
bién en semillas y tejidos vegetativos las lectinas específicas de manosa 110 aminoácidos que componen la
de leguminosas (Abrus precatorius), aparecen sólo en un subgrupo de estructura del protómero de estas lec-
viscáceas (Viscum album y Phora- seis familias de monocotiledóneas: tinas crean tres subdominios en hoja
dendron californicum), pasifloráceas aliáceas, amarilidáceas, aráceas, bro- de trébol; cada uno expresa un lugar
(Adenia digitata y A. volkensii), meliáceas, liliáceas y orquidáceas. de unión a manosa. La disposición
ranunculáceas (Erantis hyemalis), Se han encontrado en la mayoría de espacial de los lugares de unión a
lauráceas (Cinnamonum camphora), los tejidos vegetativos (hojas, flores, carbohidratos, sobre todo en lecti-
sambucáceas (Sambucus nigra), cu- bulbos, raíces, tubérculos, flores e nas oligoméricas, explica la elevada
curbitáceas (Momordica charantia) incluso néctar); nunca, sin embargo, afinidad de éstas por glicanos ricos
e iridáceas (Iris sp.). en semillas, salvo en el caso de Clivia en manosa. Porque tales glicanos se
Las lectinas de la familia RIP cons- miniata. La función fisiológica de numeran entre los componentes típi-
tan de dos subunidades, A y B. La estas lectinas, cuya primera repre- cos de glicoproteínas de insectos, se
cadena B posee actividad lectínica: sentante, la lectina de bulbos de Ga- admite que algunas lectinas específi-
es responsable del anclaje a la su- lanthus nivalis, fue descrita en 1987 cas de manosa cumplen una función
perficie celular. Una vez anclada, por Els Van Damme, es todavía obje- defensiva contra insectos chupadores
la lectina penetra en la célula por to de debate. Algunas de ellas abun- y comedores de hojas.
endocitosis y libera la subunidad A dan en tejidos de reserva (bulbos) Pertenecen a la familia de la ja-
al citoplasma. La subunidad A es- y operan como fuente de nitrógeno calina (la lectina de semillas de
cinde entonces, por vía enzimática, durante el desarrollo de la planta. Artocarpus integrifolia) las lectinas
un residuo específico de adenina de Otras, cuya expresión y concentra- específicas de N-acetilgalactosami-
un bucle conservado del ARN ribo- ción permanecen constantes durante na de semillas de moráceas y las
sómico; ello entraña la inactivación el crecimiento de la planta (en las específi cas de manosa/maltosa de
de los ribosomas y la muerte celular. hojas, el floema y el néctar), podrían convolvuláceas, musáceas y asterá-
Algunas RIP-2 muestran, in vitro, desempeñar una función defensiva ceas. La jacalina está formada por
actividad antivírica frente a virus contra insectos fitófagos. la asociación no covalente de cuatro
vegetales; ello sugiere una función En su mayoría, las lectinas de mo- monómeros idénticos, cuya estructu-
defensiva contra infecciones víricas. nocotiledóneas específicas de manosa ra puede definirse como un prisma
Quizá la lectina penetra en la célula constan de un dominio. Con todo, se de 12 hebras beta. Cada protómero
infectada y bloquea la replicación del sabe de la existencia de lectinas de posee un lugar de unión a carbohidra-
Los autores
Juan José Calvete, profesor de investigación del Consejo Superior de Investigaciones
Científicas, dirige el Laboratorio de Proteinómica Estructural en el Instituto de Biomedi-
cina de Valencia (IBV). Francisca Gallego del Sol prepara su tesis doctoral sobre la
estructura de nuevas lectinas en el Laboratorio de Proteinómica Estructural en el IBV.
Celso Shiniti Nagano centra su investigación doctoral en lectinas de algas marinas,
en el Laboratorio de Proteinómica Estructural del IBV. Benildo S. Cavada es profesor
del departamento de bioquímica y biología molecular de la Universidad Federal de
Ceará. Alexandre H. Sampaio enseña en el departamento de ingeniería de pesca
de la Universidad Federal de Ceará. Libia Sanz realiza su investigación post-doctoral
en el Laboratorio de Proteinómica Estructural del Instituto de Biomedicina de Valencia.
Bibliografía complementaria
GLYCOSCIENCE. STATUS AND PERSPECTIVES. Dirigido por H. J. Gabius y S. Gabius. Chapman
& Hall, Weinheim, 1997.
PLANT LECTINS: A COMPOSITE OF SEVERAL DISTINCT FAMILIES OF STRUCTURALLY AND EVOLU-
TIONARY RELATED PROTEINS WITH DIVERSE BIOLOGICAL ROLES. Els J. M. Van Damme, Willy
J. Peumans, Annick Barre y Pierre Rougé en Critical Reviews in Plant Sciences, vol. 17,
págs. 575-692; 1998.
CRYSTAL STRUCTURE OF NATIVE AND CD/CD-SUBSTITUTED DIOCLEA GUIANENSIS SEED LECTIN.
A NOVEL MANGANESE BINDING SITE AND STRUCTURAL BASIS OF DIMER-TETRAMER ASSOCIATION.
David A. Wah, Antonio Romero, Francisca Gallego del Sol, Benildo S. Cavada, Marcio
V. Ramos, Thalles B. Grangeiro, Alexandre H. Sampaio, y Juan José Calvete en Journal
of Molecular Biology, vol. 310, págs. 885-894; 2001.
STRUCTURAL BASIS FOR OLIGOSACCHARIDE-MEDIATED ADHESION OF PSEUDOMONAS AERUGINOSA IN THE
LUNGS OF CYSTIC FIBROSIS PATIENTS. Edward Mitchell, Corinne Houles, Dvora Sudakevitz,
Michaela Wimmerova, Catherine Gautier, Serge Pérez, Albert M. Wu, Nechama Gilboa-
Garber, y Anne Imberty en Nature Structural Biology, vol. 9, págs. 918-921; 2002.
PRINCIPLES OF STRUCTURES OF ANIMAL AND PLANT LECTINS. Remy Loris en Biochimica et
Biophysica Acta, vol. 1572, págs. 198-208; 2002.