En 1961 Anfinsen demostró que el plegamiento de las

proteínas puede llevarse a cabo in vitro, esto es, en un tubo de ensayo que sólo contiene

moléculas de proteína en un ambiente acuoso. Esto quiere decir que la adopción de la

estructura nativa no requiere cofactores celulares o entrada de energía, y que la

información necesaria para el plegamiento de la molécula se encuentra en su estructura

primaria. Además, ya que la proteína adopta de manera espontánea la conformación

nativa, ésta debe localizarse en un mínimo de energía, a este razonamiento se le conoce

como la “hipótesis termodinámica de plegamiento”. La conformación nativa es favorable

de manera energética, ya que en ella los grupos no polares se encuentran escondidos del

solvente en el interior de la molécula, mientras que los polares forman interacciones

electroestáticas favorables