Art. 1.

2596
Revisión Europea para las Ciencias Médicas y Farmacológicas

PAPEL DE LOS ÁCIDOS GRASOS Y LOS POLIFENOLES EN LA TRANSCRIPCIÓN DE GENES DE LA

INFLAMACIÓN Y SU IMPACTO SOBRE LA OBESIDAD, SÍNDROME METABÓLICO Y DIABETES.

Por B.Sears y C. Ricordi*

Fundación para la investigación de la inflamación, Marblehead, MA (USA) y el *Instituto para la

investigación de la diabetes, Universidad de Miami, Miami, FL (USA).

Resumen.- La obesidad, el síndrome Palabras clave:

metabólico y la diabetes representan
entidades multifactoriales que resultan de
desbalances de hormonas y en la expresión
genética. Además estas entidades tienen un
fuerte componente inflamatorio que
potencialmente puede recibir un impacto
de la dieta. El propósito de esta revisión es
comentar sobre los blancos moleculares
sobre los que se puede tener un impacto
por medio de la nutrición anti-inflamatoria.
Estos blancos moleculares tienen un rango
que va desde reducir a los eicosanoides pro-
inflamatorios que pueden alterar las
cascadas de las vías de señalización
hormonales a modular el sistema inmune
innato, vía receptores tipo toll y factores de
transcripción de los genes. El conocimiento
funcional del impacto de los nutrientes,
especialmente los ácidos grasos y
polifenoles de la dieta sobre estos varios
blancos moleculares, hace posible
desarrollar un perfil general de una dieta
anti-inflamatoria que ofrece una propuesta
no farmacológica para tratar a la obesidad,
síndrome metabólico y diabetes.
Obesidad, Síndrome metabólico, Diabetes,
Transcripción de genes de la inflamación,
Ácidos grasos, Polifenoles.
Introducción.
Se está volviendo cada vez más evidente que
la inflamación juega un papel importante en
las consecuencias metabólicas de la
obesidad, síndrome metabólico y diabetes
así como en otras entidades crónico-
degenerativas (1-7). Sin embargo, sólo ahora
es que se están empezando a entender los
mecanismos moleculares que controlan los
procesos inflamatorios a nivel general.
En particular hay un crecimiento del
conocimiento sobre el papel que juegan los
factores de transcripción genéticos en el
proceso inflamatorio. La farmacología nos
permite determinar que componentes de la
respuesta inflamatoria son importantes en el
tratamiento de la obesidad, el síndrome
metabólico y la diabetes. Este mismo
entendimiento puede ilustrar como es que
los componentes naturales de la dieta
alteran a los mismos blancos moleculares
que las intervenciones farmacológicas y dan
alternativas atractivas y costeables a las
terapias más tradicionales. El propósito de
esta revisión es establecer los nexos que hay
entre la dieta, las hormonas de la
inflamación y los factores de transcripción de
genes que afectan a la inflamación y
proponer propuestas dietarias para la
reducción de la inflamación crónica de bajo
nivel, importante en el desarrollo de la
obesidad, el síndrome metabólico y la
diabetes.
UNA PERSPECTIVA DE LA INFLAMACIÓN
SOBRE LA OBESIDAD, EL SÍNDROME
METABÓLICO Y LA DIABETES.
El porcentaje de adultos obesos en los
Estados Unidos es de aproximadamente una
tercera parte de la población de adultos ó
aproximadamente 72 millones de individuos
(8). Este número es similar al número de
individuos (se estima que son 79 millones)
que tienen síndrome metabólico, un buen
indicador del número con pre-diabetes.
Además, 26 millones de personas en los
Estados Unidos tienen diabetes tipo 2 (9). Al
parecer hay una fuerte asociación de la
inflamación y la epidemia actual de
obesidad, síndrome metabólico y diabetes
(10). Esto sugeriría que podría haber factores
epigenéticos que cuando se activan por la
dieta, podrían ser responsables del rápido
incremento de cada una de estas entidades
en los últimos 30 años. El mecanismo
pudiera yacer en el impacto de la dieta sobre
la activación de factores de transcripción de
genes que estén involucrados en el proceso
inflamatorio.
Visión General y Resumida de la
Inflamación.
Las respuestas inflamatorias que se
desarrollaron al paso de millones de años de
evolución nos permiten coexistir con los
microbios. Las mismas respuestas
inflamatorias también hacen posible que
sanen las lesiones físicas. La mayoría piensa
de la inflamación en términos del dolor
asociado con la destrucción celular que viene
como resultado de estas respuestas pro-
inflamatorias iniciales generadas por el
sistema inmune innato. Sin embargo, el
proceso inflamatorio completo es una
compleja interacción de tanto las fases pro
como la anti-inflamatoria (11,12). La fase
pro-inflamatoria induce dolor, hinchazón,
enrojecimiento y calor, los que son
indicadores de que se está llevando a cabo
destrucción celular. Sin embargo, hay
importantes mecanismos anti-inflamatorios
igualmente importantes del ciclo de la
inflamación que son necesarios para la
resolución de la respuesta inflamatoria,
permitiendo así la reparación y regeneración
celulares.
Solamente cuando estas dos fases son
balanceadas continuamente es que las
células reparan con efectividad la lesión
microtisular que resulta de eventos
inflamatorios. Sin embargo si la fase pro-
inflamatoria continúa en un nivel bajo pero
crónico debajo de la percepción del dolor, es
que su presencia puede volverse un impulsor
de muchas enfermedades crónicas. El
entendimiento del papel de la dieta en la
generación de estas mismas respuestas
inflamatorias tuvo que esperar que hubiera
nuevos parte aguas en la biología molecular.
Esto permitió que se tuviera un
entendimiento más detallado de la relación
entre factores de la dieta y la expresión de
genes de la inflamación mediada por factores
de transcripción de genes dentro del sistema
inmune innato. La respuesta inmune innata,
la parte más primitiva del sistema inmune, se
ha conservado al paso de cientos de millones
de años de evolución. No es específica,
responde a secuencias conservadas llamadas
sitios de reconocimiento de patrones y
genera una respuesta inmediata a varios
estímulos (microbios, lesiones, quemaduras y
la dieta).
Los componentes celulares principales del
sistema inmune innato incluyen receptores
del tipo toll y varios factores de transcripción
de genes. Estos trabajan juntos para activar
la expresión de genes de la inflamación que
pueden ya sea amplificar la fase de ataque
pro-inflamatoria de la inflamación o inhibir la
producción de estos mismos mediadores de
la inflamación.
Tipos de inflamación.
Hay dos tipos diferentes de inflamación. El
primer tipo es la inflamación que resulta en
dolor agudo. Esta puede ser considerada
como inflamación clásica. Un segundo tipo
de inflamación es la inflamación celular que
se describe como inflamación crónica de bajo
nivel debajo del umbral del dolor (13-15).
Debido a que no hay dolor asociado con este
tipo de inflamación, no se hace nada para
detenerla, y de esta forma puede persistir
por años, si no es que por décadas, causando
daño orgánico continuo. Con tal que se
mantengan funcionando los mecanismos de
resolución de la inflamación y el potencial
regenerativo/compensatorio de los órganos
y tejidos, se puede prevenir o retardar el
desarrollo de entidades crónico-
degenerativas. Eventualmente, ocurrirá el
agotamiento o la falta de activación de los
mecanismos de resolución de la inflamación
necesarios para el potencial regenerativo.
Esto resultará en un daño a órganos
subsecuentes, pérdida de la función y
establecimiento de la enfermedad crónica
manifiesta a pesar del hecho de que los
eventos patogenéticos de iniciación pudieran
haber comenzado décadas antes, disparados
por el proceso de inflamación celular crónica
subyacente y en desarrollo.
El mediador principal de la respuesta
inflamatoria inducido por la dieta es
impulsado en última instancia por la
producción de eicosanoides pro-
inflamatorios derivados del ácido
araquidónico (AA). AA es un ácido graso
omega-6, y sus niveles son enteramente
controlados por la dieta. Los fármacos anti-
inflamatorios interactúan con blancos
moleculares que están al final de la línea de
producción del AA, principalmente mediante
ya sea inhibir las enzimas que convierten AA
en eicosanoides pro-inflamatorios o inhibir la
liberación de AA de los fosfolípidos de la
membrana. La meta en general es reducir la
producción del exceso de eicosanoides pro-
inflamatorios, de forma similar a los
abordajes farmacológicos, pero usando
mecanismos muy diferentes para alcanzar
esa meta.
Sistema inmune innato.
Aunque la relación más profunda entre la
dieta y la inflamación celular puede
encontrarse con el desbalance de
eicosanoides pro y anti-inflamatorios, la
interacción de varios nutrientes de la dieta
(ácidos grasos y polifenoles) con el sistema
inmune innato tiene un impacto significativo
sobre la respuesta inflamatoria resultante. El
sistema inmune innato es la parte más
primitiva de nuestra respuesta inmunológica
general y sigue siendo sensible a los
nutrientes (16). Y lo más importante es que
su activación de la respuesta inflamatoria
está basada en el reconocimiento de un
patrón primitivo. Cuando los avances en
biología molecular finalmente empezaron a
revelar los mecanismos de control
inherentes en el sistema inmune innato,
emergió un entendimiento más detallado de
los mecanismos inesperados de una variedad
de fármacos farmacológicos usados
comúnmente (17,18). De la misma forma,
estas mismas ventajas también ilustraron
como es que la dieta puede afectar la
inflamación inducida por el sistema inmune
innato. Hoy en día el entendimiento de la
conexión entre la dieta y los receptores tipo
toll, las vías de señalizaciones hormonales de
segundo mensajero, los factores de
transcripción genéticos y sus interacciones
resultantes permite que la nutrición anti-
inflamatoria sea considerada como una
forma de terapia genética de silenciamiento
de genes, especialmente el silenciamiento de
los genes involucrados en la generación de la
inflamación celular.
Marcadores clínicos de inflamación
celular.
Es muy difícil comentar sobre un concepto
de inflamación celular que no pueda ser
medido y que no evoque dolor. Es sólo
recientemente que han emergido nuevos
marcadores clínicos. El primero de estos
marcadores clínicos fue la proteína C-
reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP). Este no
es un marcador muy selectivo debido a que
infecciones simples pueden elevar sus
niveles (18-21). Un marcador más selectivo
de inflamación celular es la proporción de los
ácidos grasos clave en la sangre. El primero
es el ácido graso omega-6 llamado ácido
araquidónico (AA), el cual es el precursor de
eicosanoides pro-inflamatorios. El otro ácido
graso es el ácido graso omega-3 llamado
ácido eicosapentaenóico (EPA), el cual
genera eicosanoides anti-inflamatorios.
Mientras más grande sea la proporción de
AA/EPA, mayor será el nivel de inflamación
celular que probablemente se encuentre en
varios órganos (13-15).
Origen dietario de la inflamación
celular:
La Tormenta Nutricional Perfecta
No ha habido un solo cambio en la dieta solo
que en los últimos 30 años haya aumentado
los niveles de inflamación celular. Sin
embargo, ha habido una convergencia de
cuatro cambios dietarios diferentes que
pueden ser llamados la “Tormenta
Nutricional Perfecta” (15). Estos factores
dietarios incluyen:
• Un mayor consumo de aceites vegetales
refinados ricos en ácidos grasos omega-6.
• Un mayor consumo de carbohidratos
refinados.
• Un menor consumo de ácidos grasos
omega 3 de cadena larga.
• Un mejor consumo de polifenoles.
Los dos primeros factores aumentan la
producción de AA, de ahí aumentado las
respuestas pro-inflamatorias, mientras que
los dos últimos dos factores son importantes
para generar respuestas anti-inflamatorias
por su interacción con factores genéticos
especializados.
Aumento del AA.
La causa principal de un mayor AA ha sido el
mayor consumo de aceites vegetales
refinados ricos en ácidos grasos omega-6. El
ácido graso principal en los aceites vegetales
más comunes es el ácido linoléico, un ácido
graso omega-6 que se convierte fácilmente
en AA. Previo a los últimos 80 años, el ácido
linoléico era un componente relativamente
menor de la dieta humana. Por ejemplo,
tradicionalmente las grasas con la que se
cocinaba, eran la mantequilla, la manteca y
al aceite de olivo, que contienen menos del
10% de ácido linoléico. Los aceites vegetales
comunes, tales como el de maíz, soya,
girasol, y de cártamo contienen 50-75% de
ácido linoléico. El uso de estos aceites
vegetales se ha incrementado en más del
400% desde el año de 1980 (22).
La transformación metabólica de la mayor
ingesta de ácido linoléico en AA se acelera
con el mayor consumo de carbohidratos
refinados que ha aumentado
significativamente la carga glicémica de la
dieta. La carga glicémica de una comida es
definida como la cantidad de un
carbohidrato particular que es consumido en
una comida multiplicado por su índice
glicémico (23,24). Hoy en día, no solo los
carbohidratos de índice glicémico alto son
componentes mayores en virtualmente
todas las comidas procesadas, sino que se
encuentran en los alimentos básicos tales
como la papa, el arroz, el maíz y el trigo.
Dado que el costo de producción de los
carbohidratos refinados ha disminuido
dramáticamente en los últimos 30 años, la
disponibilidad de los productos hechos de
estos ingredientes se ha incrementado
dramáticamente (25). El mayor consumo de
ingredientes comestibles glicémicos altos
genera comidas con una carga glicémica alta.
Esto resulta en una mayor secreción de la
insulina necesaria para bajar la elevación
post-prandial resultante en la glucosa en
sangre (24).
Debido a que hoy en día los carbohidratos y
aceites vegetales refinados son la fuente más
barata de calorías (25-28), no nos sorprende
que la combinación de estas dos tendencias
dietarias haya incrementado las
concentraciones tisulares de AA,
conduciendo así a una epidemia de
inflamación celular. Esto puede entenderse
desde la vía metabólica de la conversión de
ácido linoléico a AA como se muestra en la
figura 1. Los dos pasos que limitan la
velocidad en esta cascada metabólica del
ácido linoléico a ácido araquidónico son las
enzimas delta-6 y delta-5 desaturasas. Estas
enzimas insertan dobles ligaduras cis en
posiciones únicas en la molécula de ácidos
grasos omega-6. Normalmente, estos pasos
son limitantes de la velocidad, controlando
así la producción de AA. Sin embargo, la
insulina es un fuerte activador de cada una
de estas enzimas (29-32). Esto significa que
una dieta de carga glicémica alta acoplada
con una mayor ingesta de aceites vegetales
ricos en ácido linoléico conducirá a una
mayor producción de AA y un incremento
correspondiente en la inflamación celular.
Figura 1. Metabolismo de ácidos grasos
omega 6.
Disminución en los nutrientes anti-
inflamatorios.
La intensificación del daño inflamatorio
causada por la mayor producción del AA pro-
inflamatorio ha sido por un decremento
correspondiente en la ingesta dietaria de
nutrientes anti-inflamatorios,
específicamente los ácidos grasos omega-3
de cadena larga y los polifenoles.
El ácido graso omega-3 EPA tiene un efecto
inhibitorio significativo sobre la cascada
metabólica que resulta en la síntesis de AA y
su efecto subsecuente sobre la inflamación
celular. En concentraciones lo
suficientemente altas, EPA puede inhibir
parcialmente la actividad de la enzima delta-
5-desaturasa, reduciendo así la formación de
AA mediante actuar como un inhibidor de
retroalimentación débil debido a que ambos
ácidos grasos usan la misma enzima (delta-5-
desaturasa) para su producción. De igual
importancia es que un contenido
incrementado de EPA en los fosfolípidos de
la membrana disminuye la liberación de AA
que es necesaria para hacer eicosanoides
pro-inflamatorios. A este respecto, un mayor
consumo de EPA diluye al AA existente,
disminuyendo así la producción potencial de
eicosanoides pro-inflamatorios. Finalmente
EPA es el bloque de construcción molecular
para hacer poderosos eicosanoides anti-
inflamatorios conocidos como resolvinas (33-
36). Desafortunadamente, el consumo de
ácidos grasos omega -3 de cadena larga,
tales como el EPA ha disminuido
dramáticamente desde el siglo pasado (37).
Otro cambio en la dieta ha sido la ingesta
reducida de polifenoles. Los polifenoles son
químicos que están en las frutas, vegetales y
granos enteros. Originalmente se pensó que
su papel principal era como anti-oxidantes,
pero ahora nos hemos dado cuenta de que
tienen importantes efectos anti-
inflamatorios sobre factores de transcripción
genéticos. El mayor uso de carbohidratos
refinados ha reducido
correspondientemente la ingesta dietaria de
estos polifenoles anti-inflamatorios a niveles
extremadamente bajos comparados con los
de tiempos pasados.
¿Cómo es que la inflamación celular
induce enfermedad crónica?
La inflamación celular puede ser insidiosa
debido a que no causa dolor, y sin embargo
es significativo su daño a largo plazo a la
función de los órganos. Esta es una
combinación de dos factores: (1) la
descontinuación de las señales de segundo
mensajero inducida por las hormonas dentro
de la célula y (2) perturbaciones en la
homeostasis entre los factores de
transcripción genéticos pro y anti-
inflamatorios.
Una comunicación celular hormonal exitosa
involucra la fidelidad de las señales
generadas inicialmente por una hormona
que interactúa con su receptor sobre la
superficie celular. La transferencia
correspondiente de esa interacción vía
segundos mensajeros en el interior de la
célula genera la respuesta biológica
apropiada. El caso clásico de descontinuación
de esta comunicación hormonal es la
resistencia a la insulina. La resistencia a la
insulina y la hiperinsulinemia resultante a
menudo es la fuerza impulsora detrás de
tanto la obesidad como el síndrome
metabólico. Está amplificada en la diabetes
tipo 2 conduciendo a un colapso de las
células beta que resulta en hiperglicemia
crónica. Hay un número de puntos de control
en las vías de señalización de la insulina
dentro de una célula que pueden ser
descontinuados por la inflamación celular y
los mediadores de la inflamación que se
expresan genéticamente en respuesta a la
inflamación celular (38,39). Esto ayuda a
explicar por qué por más de un siglo ha
habido reportes en la literatura médica
acerca de la capacidad de los fármacos anti-
inflamatorios en dosis alta para revertir la
resistencia a la insulina y parcialmente
restaurar la glicemia normal en los pacientes
diabéticos (40,79). Parece que estos
fármacos anti-inflamatorios trabajan en el
nivel de la inhibición del factor de
transcripción genético pro-inflamatorio
conocido como NF-κB. Una vez activado,
NFκB impulsará la expresión genética de una
amplia variedad de mediadores de la
inflamación incluyendo citocinas
inflamatorias (incluyendo IL-1, IL-6, y
especialmente TNF-α) que están implicadas
en descontinuar la señalización de insulina y
las enzimas COX-2 que pueden amplificar la
conversión de AA en eicosanoides
inflamatorios, tales como prostaglandinas y
leucotrienos. Las citocinas inflamatorias
generadas por la activación de NF-κB pueden
interactuar a través de receptores sobre la
superficie celular y amplificar la respuesta
inflamatoria tanto en la misma célula (es
decir la respuesta autócrina) como en células
cercanas (es decir la respuesta parácrina) de
ahí diseminando las señales inflamatorias.
Hay un número de factores dietarios que
pueden activar la transcripción de NF-κB,
incluyendo los ácidos grasos saturados y al
AA. Los ácidos grasos saturados activan al
NF-κB mediante estimular a los receptores
tipo toll, principalmente TLR-4 y TLR-4 (56).
potencialmente TLR-2 (44-52).
Al mismo tiempo se sabe que la activación de
nutrientes de los factores de transcripción
anti-inflamatorios tales como el PPARγ,
puede inhibir la inflamación celular y causar
el revertimiento de la diabetes. Los
nutrientes que activan este factor de
transcripción de genes anti-inflamatorios
incluyen a los ácidos grasos omega-3 así
como los polifenoles (53,54). Además, los
polifenoles pueden activar a la AMP quinasa
que actúa como un activador secuencia
arriba de los factores de transcripción
genética SIRT1 y FOX conduciendo a la
reducción en los niveles de inflamación
celular (55).
En la Figura 2 se muestra una visión general
simplificada de estas vías de la inflamación
celular inducidas por la dieta.
Figura 2. Versión simplificada de la dieta
inducida por la activación de NF-kB.
Una forma de grasa fabricada por la
industria, las grasas trans, también generan
resistencia a la insulina; sin embargo,
experimentos en animales que usan modelos
de “knockout” de TLR-4 indican que los
ácidos grasos trans todavía causan
inflamación vía mecanismos independientes
¿Cómo es que la obesidad induce a la
inflamación celular?
La obesidad puede ser definida como una
acumulación de grasa corporal en exceso. Sin
embargo, es la localización de esta grasa
corporal en exceso lo que determina si la
obesidad conduce o no a la aceleración de
enfermedades crónicas. Si la grasa corporal
extra está limitada al tejido adiposo y no hay
compromiso de la función metabólica, este
individuo obeso sería considerado como
metabólicamente sano (57). Un número
significativo de americanos obesos caen en
esta categoría (58). Por otro lado, si
cantidades en aumento de la grasa en exceso
se depositan en otros órganos como
músculos, tejido cardíaco, hígado, páncreas,
se le llama a esto lipotoxicidad (59-61). Con
la lipotoxicidad viene una aceleración de las
enfermedades crónicas (como el síndrome
metabólico, el hígado graso, la diabetes tipo
2, la enfermedad cardiaca, el cáncer)
asociada a la obesidad. La extensión de la
lipotoxicidad está determinada por la salud
de las células grasas en el tejido adiposo.
Tejido adiposo como un área de
estadificación para la inflamación
celular sistémica.
El tejido adiposo es el único órgano en el
cuerpo que puede almacenar triglicéridos de
manera segura. Como consecuencia, ocupa
la posición central para controlar la
inflamación celular mediante actuar como un
sistema de amortiguamiento de grasas,
especialmente mediante controlar los niveles
sanguíneos de AA. Las células grasas sanas
tienen la capacidad de extraer cualquier
exceso de ácidos grasos (incluyendo al AA)
de la sangre y almacenarlo de manera segura
como un triglicérido. Además el tejido
adiposo puede inducir fácilmente la
formación de células grasas nuevas de las
células de tallo internas para aumentar el
almacenamiento de niveles cada vez
mayores de grasa circulante en la sangre que
provienen ya sea de la ingestión de grasa en
la dieta o del metabolismo de carbohidratos
y proteína en exceso que se han convertido
por el hígado en grasa circulante (62).
El ciclo celular de una célula grasa.
La definición de una célula grasa sana es una
célula que puede expandirse fácilmente para
secuestrar grasas entrantes, en particular
para el almacenamiento a largo plazo y
gobernar con efectividad la liberación
controlada de grasa almacenada para la
producción de ATP en los tejidos periféricos.
La capacidad para secuestrar grasa circulante
en la célula grasa depende de la integridad
de las vías de señalización de insulina que
lleva a los niveles de glucosa adecuados
dentro de la célula grasa que pueden ser
convertidos a glicerol. Se requiere de este
paso necesario para convertir a los ácidos
grasos libres entrantes en triglicéridos para
su almacenamiento a largo plazo. El
problema empieza a generarse cuando los
niveles de AA se vuelven demasiado grandes
en una célula grasa en particular. Como un
mecanismo de defensa inicial, la generación
de células grasas nuevas es inducida por
metabolitos del AA (63,64). Aunque esto se
asocia con una mayor adiposidad (65), la
creación de nuevas células grasas sanas
mantiene la capacidad del tejido adiposo
para evitar una lipotoxicidad potencial. Sin
embargo, conforme los niveles de AA
continúan incrementándose en cualquier
célula grasa en particular, la respuesta
celular a la señalización de insulina se
compromete debido a la inflamación celular
interna que interrumpe el flujo de glucosa
dentro de la célula grasa para dar el glicerol
necesario para el almacenamiento de ácidos
grasos (41). Parece que esto podría ser una
consecuencia de la generación de
eicosanoides pro-inflamatorios (leucotrienos)
derivados del AA (42,43). Como resultado de
ello, la célula grasa tiene dificultades para
secuestrar AA de recién formación así como
otros ácidos grasos que circulan en la sangre.
Al mismo tiempo, la inhibición de insulina de
la lipasa sensible a hormona en esa célula
grasa en particular se compromete debido a
la misma descontinuación en la cascada de
señalización de insulina. Consecuentemente,
se están liberando más ácidos grasos libres
dentro de la circulación (67,68), la
característica principal de la resistencia a la
insulina clásica. Parece que la resistencia a la
insulina debida a niveles de AA mayores
pudiera generarse en la célula grasa previo a
desarrollarse en las células musculares
(69,70). Las cantidades mayores de AA en la
circulación se fijan en otras células,
potencialmente conduciendo a la aceleración
de la resistencia a la insulina en las células
musculares y una marcada hiperinsulinemia.
Para comprometer más la situación, una
célula grasa comprometida está liberando
cantidades mayores de AA previamente
secuestrado, a la circulación (71).
Conforme los niveles de AA se incrementan
en cualquier célula grasa en particular más
allá de la barrera umbral crítica, pudiera
ocurrir la muerte celular (72). La necrosis de
esa célula grasa en particular causa una
migración de macrófagos dentro del tejido
adiposo (73,74). Este incremento en la
acumulación de macrófagos en el tejido
adiposo se ve claramente en modelos de
obesidad tanto de animales como de
humanos (75). Estos macrófagos recién
reclutados causan la secreción de
mediadores inflamatorios adicionales tales
como IL-1, IL-6 y TNF-α, que incrementan la
inflamación dentro del tejido adiposo (76,
88). Estas citosinas inflamatorias de recién
liberación pueden interactuar con sus
receptores en la superficie de células grasas
cercanas para dar la señal de una activación
adicional de NF-κB, el factor de transcripción
genético clave que genera las respuestas
inflamatorias del sistema inmune innato. Un
apoyo para esta
hipótesis de la inflamación impulsada por el
AA en las células grasas viene de
observaciones de que la cantidad de
acumulación de macrófagos puede verse
reducida significativamente con la
suplementación con aceite de pescado rico
en ácidos grasos omega-3 en dosis alta para
reducir la inflamación en el tejido adiposo
(89,91).
Este efecto de los ácidos grasos omega-3
pudiera ser mediado a través de GPR-120,
que se une específicamente a los macrófagos
y reduce su potencial inflamatorio en el
tejido adiposo (92).
Conforme la inflamación celular en el tejido
adiposo se incrementa, las citosinas
inflamatorias, tales como la IL-6 derivada de
los macrófagos atraída a las células grasas
inflamadas, puede salir al sistema
circulatorio para causar un incremento en la
formación de CRP en el hígado. De ahí la
correlación entre la obesidad y los niveles de
CRP (93). De la misma manera el TNF-α
generado por los mismos macrófagos causa
más resistencia a la insulina en las células
grasas rodeantes, disminuyendo así su
capacidad para secuestrar AA de recién
formación así como causar que aún más AA
almacenado fuera liberado al sistema
circulatorio. En muchas formas, se puede
considerar que el área de estadificación para
la resistencia a la insulina en otros órganos
(músculos, hígado y eventualmente el
páncreas) empieza en el tejido adiposo.
Conforme la resistencia a la insulina se
disemina a otros órganos, el resultado final
es una lipotoxocidad marcada por la
acumulación de gotitas de lípidos en las
células musculares (tanto el músculo liso
como el músculo cardiaco), hígado, y células
beta del páncreas.
Con tal que el tejido adiposo esté compuesto
de células grasas sanas, la mayor producción
de AA inducida por la dieta puede ser
manejada por la rápida remoción desde la
sangre y almacenamiento seguro en las
células grasas. En la ausencia de un
porcentaje grande de células grasas sanas en
el tejido adiposo, la combinación de
creciente falta de habilidad para secuestrar
AA de la sangre acoplado con una liberación
acelerada de AA almacenado en la masa
grasa dentro de la circulación es similar a la
diseminación metastásica de un tumor, solo
que ahora es la inflamación celular la que se
está diseminando. La metástasis de
inflamación celular se caracteriza por los
depósitos de gotitas de lípido en células no
adiposas lo que causa lipotoxicidad. Si estas
gotitas de lípido acumuladas están también
enriquecidas en AA, entonces el desarrollo
de enfermedades inflamatorias, tales como
síndrome metabólico y diabetes tipo 2, se
verá acelerado.
El entender el papel de las células grasas
sanas podría explicar por qué
aproximadamente una tercera parte de
individuos obesos están realmente sanos
(58). Como se comentó, estos individuos
conocidos como obesos metabólicamente
sanos (57), parece que tienen niveles
mayores de adiponectina, hormona derivada
del tejido adiposo (94). La adiponectina es
una hormona generada por las células
adiposas que está asociada con una
disminución en la resistencia a la insulina.
Esto está confirmado por estudios de la
sobre-expresión de adiponectina en animales
diabéticos (95). Se debe hacer notar que los
niveles de adiponectina pueden verse
aumentados por niveles elevados de aceite
de pescado rico en EPA actuando
posiblemente a través del factor de
transcripción PPARγ (96-98).
Una de las primeras indicaciones de que la
lipotoxicidad está llevándose a cabo, es la
aparición de síndrome metabólico. El
síndrome metabólico es un acúmulo de
alteraciones metabólicas que está en
paralelo con el desarrollo de pre-diabetes y
que se asocia con la diseminación de la
lipotoxicidad en tanto el hígado como en las
células musculares. Se caracteriza por una
combinación de marcadores clínicos,
incluyendo una proporción de TG/HDL en
ayuno mayor de 3.5, grasa abdominal
aumentada e hiperinsulinemia. Datos
recientes indican que hay una fuerte
correlación entre el síndrome metabólico y
los niveles de AA en el tejido adiposo (69).
Si se deja sin tratar el síndrome metabólico
resultará comúnmente en el desarrollo de
diabetes tipo 2 dentro de 8 a 10 años.
Durante este período de latencia, la
resistencia a la insulina del individuo está
continuamente aumentando. Esto causará
una formación aún mayor de AA,
especialmente si el consumo de ácidos
grasos omega-6 sigue siendo alto, y la
hiperinsulinemia activará más a las enzimas
delta-6 y delta-5 desaturasas que convierten
al ácido linoléico en AA. Debido a que las
células grasas ahora están comprometidas
en su capacidad para secuestrar a esta
producción mayor de AA, los niveles
aumentados de AA inducidos por la
hiperinsulinemia en la sangre tienen más
probabilidades de ser jalados por otros
órganos.
El establecimiento de diabetes tipo 2 ocurre
cuando la lipotoxicidad ha metastatizado al
páncreas, causando un gasto disminuido de
insulina (99). Con la secreción de insulina
disminuida, hay una rápida alza de los niveles
de azúcar en la sangre. El desarrollo de
diabetes tipo 2 indica que las metástasis de
la inflamación celular desde el tejido adiposo
al páncreas ya se han completado.
Irónicamente, aún la lipotoxicidad extrema
puede ser revertida por la creación de células
grasas sanas nuevas. Esto se ha demostrado
en ratones transgénicos, obesos diabéticos
que sobre-expresan adiponectina, una
hormona derivada del adipocito que reduce
la resistencia a la insulina (95). Esto es similar
a los niveles de adiponectina elevados
encontrados en los individuos obesos
metabólicamente sanos (94). Un mecanismo
de protección contra la lipotoxicidad podría
ser que las células grasas sanas nuevas en el
tejido adiposo puedan ahora secuestrar
ácidos grasos circulantes (incluyendo al AA)
con mayor efectividad para permitir la
resolución de las gotitas de lípidos
inflamatorias en el musculo, hígado, y células
beta del páncreas. Esencialmente este
proceso de resolución representa un flujo
inverso de las gotitas de lípidos lipotóxicas en
otros órganos de regreso al tejido adiposo y
el revertimiento de la resistencia a la insulina
en las células del músculo y el hígado así
como decrementos en la inflamación en las
células beta del páncreas.
El apoyo de la hipótesis con respecto al
impacto del AA sobre el metabolismo de las
células grasas viene de los estudios sobre los
niveles de AA en las células grasas en varios
estados de enfermedad crónica. En
particular, los niveles aumentados de AA en
las células grasas se ven asociados
significativamente con una grasa corporal
aumentada, desarrollo de síndrome
metabólico, y una incidencia de ataques
cardiacos no fatales (65. 69, 100).
Blancos farmacológicos para reducir la
inflamación celular.
Los factores de transcripción genéticos que
controlan la expresión de los genes de la
inflamación se han conservado muy bien por
cientos de millones de años de evolución.
Muchos de estos factores de transcripción
genéticos inicialmente fueron identificados
como “huérfanos”, queriendo esto decir que
aunque el factor de transcripción genético
mismo podría ser estudiado; no estaba claro
lo que realmente éste hacía. Muchos de los
avances recientes en la farmacología han
sido el encontrar fármacos que interactúen
con tales factores de transcripción de genes
huérfanos para dar un efecto biológico
mesurable. Mediante trabajar hacia atrás,
podría entonces hipotetizarse como es que
ese “factor de transcripción huérfano” tenía
una función biológica significativa.
Blancos de los fármacos anti-
inflamatorios.
Hay una conciencia creciente de que la
obesidad, el síndrome metabólico y la
diabetes son entidades inflamatorias, de ahí
que teóricamente podrían ser tratadas con el
uso crónico de fármacos anti-inflamatorios.
Desafortunadamente, las dosis de los
fármacos requeridas, también generan
efectos colaterales tóxicos significativos.
Nuestra hipótesis de trabajo es que la
inflamación crónica de bajo nivel que genera
el desarrollo de estas entidades puede ser
afectada por la nutrición anti-inflamatoria
para interactuar con los mismos blancos
moleculares que los fármacos anti-
inflamatorios sin el mismo perfil de efectos
indeseables.
Las vías clásicas de los fármacos anti-
inflamatorios se han enfocado en la
inhibición de las vías COX y LOX de la
producción de eicosanoides. Los inhibidores
de las enzimas COX, tales como la aspirina y
los fármacos anti-inflamatorios no
esteroideos (AINEs), tienen diferentes modos
de acción. La aspirina es un inhibidor suicida
de la enzima PGH2 sintasa que es el paso
limitante de la velocidad de la formación de
los eicosanoides pro-inflamatorios. Los AINEs
por otro lado, son inhibidores competitivos
de la misma enzima. Sin embargo, ni una ni
la otra clase de los fármacos anti-
inflamatorios tiene mucho efecto sobre las
vías LOX que generan a los leucotrienos. Los
corticosteroides inhiben tanto las vías COX
como las LOX mediante inhibir la liberación
de AA de los fosfolípidos en las membranas
de la célula haciéndolos así un fármaco anti-
inflamatorio más poderoso con los mayores
efectos colaterales correspondientes.
Blancos de factor de transcripción
genético.
El componente clave de la respuesta
inflamatoria del sistema inmune innato es la
activación del NF-κB, que actúa como un
encendedor-apagador genético maestro para
causar la expresión de proteínas
inflamatorias tales como la enzima COX-2 y
varias citocinas inflamatorias que amplifican
la respuesta inflamatoria. Evidencia reciente
ha indicado que la aspirina, los salicilatos y
las estatinas también inhiben la activación de
NF-κB en concentraciones altas (17,18).
Ahora se hipotetiza que muchos de los
beneficios cardiovasculares de las estatinas
podían venir de sus acciones anti-
inflamatorias, opuesto a sus efectos de baja
del colesterol (101).
Si al NF-κB se le puede considerar como un
factor de transcripción genético inflamatorio,
entonces la familia de los factores de
transcripción genéticos PPAR pueden ser
considerados como anti-inflamatorios. Hay
un número de fármacos que activan a los
sistemas PPAR. PPAR es el factor de
transcripción genético que induce la mayor
expresión de las enzimas de la oxidación
grasa. Es este factor de transcripción el que
es activado por fármacos tales como los
fibratos (102). Estos fármacos son efectivos
en bajar los niveles de triglicéridos y se usan
ampliamente en el tratamiento
cardiovascular. Una vez activado, el sistema
PPARγ tiene profundos efectos anti-
inflamatorios, incluyendo la generación de
nuevas células grasas sanas que ayudan a
reducir la lipotoxicidad. Las tiazolidinedionas,
un pilar principal en el tratamiento de la
diabetes, son ejemplos de tales fármacos
que activan al factor de transcripción
genético PPARγ (103).
Blancos de enzimas regulatorias.
Ciertas enzimas actúan como sensores de
energía y pueden regular un gran número de
sistemas metabólicos, especialmente los que
tratan con el metabolismo de la glucosa y los
lípidos. La AMP quinasa ocupa un papel clave
en este proceso de control metabólico. La
metformina, fármaco para la diabetes es uno
de tales fármacos que activa esta enzima
particular (104,105). Esta enzima no solo
genera niveles adecuados de ATP sino
también regula un amplio número de
sistemas enzimáticos involucrados en el
metabolismo de la glucosa y los lípidos (106).
Se debe hacer notar que la clase de fármacos
a los que pertenece la metformina fueron
aislados por vez primera de la lila francesa
(107). Como resultado a la metformina
algunas veces se le usa como un fármaco sin
indicación en la etiqueta para perder peso
(108) y tratamiento del cáncer (109,110).
Hormonas de la saciedad.
El problema principal para generar una
pérdida de peso a largo plazo es un hambre
constante. Otro grupo de hormonas
derivadas del AA incluyen los
endocanabinoides que están involucrados en
la generación del hambre. El antagonista de
receptor de endocanabinoide (rimonabant)
fue desarrollado como un supresor del
apetito para el tratamiento de la obesidad y
la diabetes (111). Este fármaco nunca fue
aprobado en los Estados Unidos debido a los
varios problemas neurológicos, incluyendo
un incremento en las tendencias suicidas.
Otras hormonas involucradas en el control
del apetito vienen de intestino, incluyendo
las hormonas de la saciedad PYY y GLP-1.
Actualmente la única intervención médica a
largo plazo para tratar a la obesidad y la
diabetes es la cirugía gástrica (12, 113). El
más exitoso de estos tipos de cirugía es el
bypass gástrico de Roux-en-Y que
redirecciona la ruta de mucho del intestino
delgado aportando así a la mayor parte de
los nutrientes de la dieta a la parte distal del
intestino delgado (es decir al íleo). Contrario
a otros métodos de bypass gástrico, esta
cirugía también incrementa la liberación de
las hormonas del intestino tales como son
PYY y GLP-1 de las células L en el íleo, para
dar un profundo grado de saciedad (114).
Blancos de neurotransmisores.
Aunque nosotros tenemos muchos ejemplos
exitosos de fármacos para el tratamiento de
la inflamación aguda, cardiovasculares y para
la diabetes, hay relativamente pocos
ejemplos de fármacos que sean exitosos en
el tratamiento de la obesidad. El más exitoso
de estos fármacos son las anfetaminas que
estimulan los receptores de dopamina del
cerebro conduciendo a una mayor saciedad.
Desafortunadamente, también conducen a
adicción (115). Fen-phen era una
combinación de una anfetamina más débil
(fentermina) y se quitó del mercado cuando
se descubrió que aumentaba la incidencia de
hipertensión pulmonar primaria y
degeneración de válvulas cardíacas (116).
Una nueva combinación de fentermina y el
fármaco antiepilepsia topiramato está bajo
investigación, pero aún no se ha aprobado
por la FDA.
La fentermina y otros derivados de
anfetaminas todavía están en uso hoy en día
para el tratamiento de la obesidad pero son
solamente para un uso a corto plazo
(aproximadamente 12 semanas). En un
esfuerzo para saltarse estas restricciones,
varios fármacos del tipo de las anfetaminas
usados para tratar entidades de déficit de
atención se usan fuera de las indicaciones de
la etiqueta como fármacos para perder peso.

Nutrición anti-inflamatoria.
La meta de la nutrición anti-inflamatoria es
entender como es que los blancos
farmacológicos (especialmente aquellos que
activan a los factores de transcripción de
genes inflamatorios) de la inflamación,
pueden tener impacto por medio de los
nutrientes de la dieta. Esto incluiría la
reducción de aquellos componentes
dietarios: (1) que directamente activan las
respuestas inflamatorias del sistema inmune
innato, tales como son los factores de Figura 3. Controles dietarios del sistema
transcripción genéticos tales como el NF-κB, inmune innato.
o (2) que indirectamente activen al NF-κB
mediante interactuar con los receptores tipo
toll. Estos nutrientes de la dieta que inducen El mejor abordaje para reducir al AA es
una respuesta inflamatoria pueden romper limitar directamente su ingesta en la dieta.
los patrones de señalizaciones hormonales Las fuentes más ricas de AA incluyen las
entre los receptores hormonales y sus carnes de órganos y las yemas de huevo.
blancos internos dando origen a la Debido a que la mayor parte de la carne roja
resistencia a la insulina y a la leptina. Los en los Estados Unidos viene de animales que
nutrientes dietarios (AA, ácidos grasos se alimentan de maíz dándoles tanto ácido
omega-6 que pueden ser convertidos a AA, y linoléico como carbohidratos de alto índice
las grasas saturadas) que inducen respuestas glicémico, esta comida por lo tanto debe
inflamatorias vía NF-κB son aquellos que restringirse. Estudios epidemiológicos
deben ser significativamente reducidos en la confirman la validez de esta limitante por ese
dieta. Los componentes dietarios pueden ingrediente en su comida (119).
también tener una influencia indirecta sobre
Sin embargo, aún si un individuo fuera a
la inhibición de NF-κB. Estos efectos
seguir una dieta vegetariana estricta, serían
indirectos incluyen: (1) la inhibición de la
capaces de producir grandes cantidades de
unión de las grasas saturadas a los
AA si esa dieta vegetariana es rica tanto en
receptores TLR-2 y TLR-4 por los ácidos
ácidos grasos omega-6 y carbohidratos de
grasos omega-3 así como la activación de
alto índice glicémico que estimulan la
PPARγ y (2) la activación de polifenoles de los
secreción de insulina. Como se describió ya
factores de transcripción genética anti-
antes, la combinación de estos dos factores
inflamatorios, tales como PPARγ y AMP
en la dieta aumentará la producción de AA.
quinasa. En la Figura 3, se muestra un
Por lo tanto, en añadidura a reducir la
diagrama simple de estos impactos dietarios
ingesta directa de AA, uno debería también
sobre la actividad NF-κB.
tener una estrategia dietaria para la
reducción simultánea de la ingesta de ácidos
grasos omega-6, como lo es el ácido
linoléico, y bajar los niveles de insulina
generados por la dieta.
Las reducciones del ácido linoléico pueden
ser logradas mediante usar fuentes de grasa
bajas en ácidos grasos omega-6, tales como
el aceite de oliva o los frutos secos así como
usar fuentes de proteína animal que sean
bajas en grasa saturada (tales como el pollo y
el pescado magro) o ricas en ácidos grasos
omega-3 (tales como el pescado y como el
atún o el salmón). El reducir los niveles de
insulina disminuiría la velocidad en la que
cualquier ácido linoléico remanente en la
dieta fuera convertido a AA. Esto requiere de
una reducción de la carga glicémica de la
dieta mediante incrementar el consumo de
vegetales y frutas como las fuentes
principales de carbohidratos y la reducción
simultánea del consumo de carbohidratos
glicémicos altos, tales como granos y
almidones.
Otro nutriente pro-inflamatorio que debería
ser reducido son los ácidos grasos saturados
puesto que pueden unirse a TLR-4, activando
indirectamente a NF-κB (47-52).
Finalmente, lo que a menudo no se aprecia
es que el contenido calórico total de una
comida puede también generar que se
eleven los niveles de insulina y se incremente
la inflamación. Por lo tanto, el mantener una
dieta restringida en calorías es también
esencial para el control de la insulina. Se ha
demostrado que la sobre-nutrición causa
inflamación en el hipotálamo y rompe el
balance de señalizaciones preciso de las
hormonas de la saciedad y el hambre y por
tanto incrementa el apetito (120).
Nutrientes anti-inflamatorios.
El ácido graso omega-3 ácido
eicosapentaenóico (EPA) es un inhibidor
débil de la enzima delta 5-desaturasa. Sin
embargo, en ingestas dietarias altas, el EPA
puede tanto disminuir la producción del AA,
así como diluir la concentración del AA en la
membrana celular, de ahí disminuyendo su
potencial para ser convertido en
eicosanoides pro-inflamatorios, tales como
los leucotrienos (42,43). A este respecto, el
EPA puede ser visto como que actúa como
un corticosteroide débil. Es por ello que la
proporción de AA/EPA es considerada como
un excelente marcador clínico para
inflamación celular.
Como se señaló ya antes, las ingestas
elevadas de EPA pueden reducir la
inflamación en el tejido adiposo (89,91).
Mediante ya sea inhibir directamente la
formación de AA o diluirlo por la presencia
de niveles altos de EPA en las células blanco,
(especialmente en el tejido adiposo), la
inflamación en general será
automáticamente reducida con tal que haya
una constante suplementación con aceite de
pescado rico en EPA.
Recientemente se ha mostrado que los
ácidos grasos omega-3 activan al receptor de
unión huérfano previo conocido como GPR-
120. Al unirse a los ácidos grasos omega-3, el
GPR-120 activado parece reducir la actividad
pro-inflamatoria de los macrófagos en el
tejido adiposo (92). Este podría ser el
mecanismo principal para la reducción
previamente observada en los niveles de
macrófagos en el tejido adiposo con la
suplementación de los ácidos grasos omega-
3 (89,91).
La inhibición del NF-κB es otro blanco clave
para la nutrición anti-inflamatoria. Tanto los
ácidos grasos omega-3 como los polifenoles
pueden inhibir la activación del NF-κB
(121,122). Sin embargo, uno requiere de un
nivel terapéutico de estos nutrientes para
tener cualquier inhibición significativa de NF-
κB.
PPARγ es un factor de transcripción genético
anti-inflamatorio. Su activación crea el
estímulo para la producción de células grasas
nuevas sanas que realzan la capacidad del
tejido adiposo para re-secuestrar a la grasa
acumulada en otros tejidos, de esta forma
revirtiendo a la lipotoxicidad. Esto revertirá
mucho del daño metabólico causado por la
lipotoxicidad, pero hará que el individuo sea
más obeso en el proceso. PPARγ es
estimulado por la adiponectina cuya
liberación de las células grasas puede ser
realzada por el consumo aumentado de
ácidos grasos omega-3 (96,98). Además, EPA
y DHA pueden también activar directamente
a PPARγ (123).
Saciedad.
El tratamiento principal para la obesidad, el
síndrome metabólico y la diabetes es la
pérdida de peso. La pérdida de peso exitosa
significa un control a largo plazo del balance
entre el hambre y la saciedad. Muchas de las
hormonas involucradas en la modulación del
hambre y la saciedad son generadas
directamente por la dieta. La insulina es una
hormona clave en el desarrollo de la
obesidad.
Si los niveles de insulina siguen estando
elevados, la grasa almacenada en el tejido
adiposo permanecerá secuestrada debido a
su inhibición de hormona lipasa sensible en
las células grasas saludables. Además, la
insulina en la sangre es una hormona del
hambre debido a su capacidad para bajar los
niveles de glucosa en la sangre. Una dieta
rica en carbohidratos glicémicos altos
aumentará los niveles post-prandiales de
insulina, rápidamente disminuyendo así los
niveles de glucosa en sangre que conducen al
hambre. Esto establece un ciclo de consumo
de más calorías (principalmente
carbohidratos refinados) que generan una
mayor inflamación en el hipotálamo que
disocia más las señales del hambre y la
saciedad (129).
Irónicamente, la insulina puede también
funcionar como una hormona de la saciedad
si puede alcanzar al hipotálamo (124-126).
Pero si uno tiene resistencia a la insulina
(inducida por inflamación celular), entonces
los niveles elevados de insulina en sangre no
son capaces de relevar su mensaje a las
células clave en el hipotálamo, y se bloquean
los efectos potenciales de la saciedad de la
insulina.
La leptina es una hormona liberada de las
células grasas que también está involucrada
en la saciedad. Como la insulina, debe
también alcanzar al hipotálamo para ejercer
sus acciones de saciedad. Los individuos
obesos a menudo muestran tanto resistencia
a la insulina como a la leptina (125-128),
posiblemente debido a que ambas hormonas
usan vías de señalización intercelular
similares, de forma que la hiperinsulinemia
podría conducir a la reducción de la
eficiencia de la vía de la leptina.
La inhibición de la unión de
endocanabinoides a sus receptores en el
cerebro es el mecanismo de acción para el
rimonabant, fármaco desarrollado para el
tratamiento de la obesidad. Debido a que los
endocanabinoides son derivados del AA, la
reducción de sus niveles en el cerebro debe
reducir el hambre. Desafortunadamente, la
vida media del AA en el cerebro es larga en
los humanos (124). Sin embargo, el
incrementar los niveles de EPA en el cerebro
puede inhibir la unión de los
endocanabinoides (130). Debido a que la
vida media del EPA en el cerebro es muy
corta (131), esto requiere de mantener un
nivel terapéutico de EPA en la sangre para
crear un gradiente constante necesario para
el flujo constante del EPA en el cerebro. Este
gradiente puede ser sólo mantenido por la
dieta, ya sea muy alta en el consumo de
pescado graso o suplementada por aceite de
pescado rico en EPA.
Como ya se mencionó antes, mucho del éxito
de la cirugía de bypass gástrico se relaciona
al incremento en las hormonas de la
saciedad (PYY y GLP-1) generadas del íleo
(132). La liberación de estas hormonas puede
verse realzada mediante lentificar la
velocidad de la digestión y absorción de
proteínas y carbohidratos en una comida, de
manera que mayores cantidades de estos
nutrientes puedan alcanzar a las células L en
el íleo. El bajar la carga glicémica de la dieta
mediante la inclusión de fuentes de
carbohidratos ricos en fibra (especialmente
aquellos ricos en fibra soluble) puede
lentificar el proceso de digestión y absorción
de tanto la proteína y el carbohidrato (133).
Las velocidades más lentas de digestión y de
absorción significan que aparecerán más de
estas hormonas agonistas en el íleo y de esta
forma generarán niveles más altos de estas
hormonas de la saciedad.
Neurotransmisores.
Las anfetaminas aumentan los niveles de
dopamina, lo cual es básico para disminuir el
hambre (115). EPA y DHA pueden también
aumentar los niveles de dopamina en
modelos de animales (134). Se ha
demostrado que la suplementación dietaria
con EPA y DHA en dosis alta puede reducir
más los síntomas del desorden de
hiperactividad por déficit de atención
(ADHD) en los niños ya en su nivel óptimo de
derivados de anfetaminas usados para tratar
esta afección (135,136). La capacidad del EPA
y DHA para aumentar los niveles de
dopamina en los estudios en animales y
también para tratar ADHD sugiere que
pudieran ser también útiles en la reducción
del hambre.
AMP quinasa.
La AMP quinasa es el regulador principal de
la actividad metabólica. Esta enzima en
particular es estimulada por la metformina
(105-106). Niveles altos de polifenoles
pueden activar a la AMP quinasa (137-140).
Su activación es clave para no sólo aumentar
los niveles de ATP, sino también para regular
el metabolismo de lípidos y carbohidratos.
Como sucede con el EPA, se requiere de
niveles terapéuticos de los polifenoles
debido a su baja biodisponibilidad debido a
su rápida degradación en el intestino
delgado.
Termogénesis aumentada.
Mientras más alto sea el contenido de
proteína de la dieta, se aumenta más la
termogénesis (141, 142). La causa
subyacente podría ser la activación de la
síntesis de proteína. Para activar tal síntesis
de proteína se requiere de una combinación
de la proteína adecuada (en particular el
aminoácido leucina) y un nivel consistente de
insulina en la sangre para activar a mTOR
para estimular a la síntesis de proteína
durante el périodo post-prandial (143). Los
datos sugieren que se lleva 20-30 gramos de
proteína de alta calidad en una comida para
dar los niveles de leucina adecuados para
estimular esta síntesis de proteína (144).
Desarrollo de una dieta anti-inflamatoria.
La nutrición anti-inflamatoria es entender
como es que los nutrientes individuales
afectan a los mismos blancos moleculares
afectados por los fármacos.
Este es sólo el primer paso para desarrollar
una dieta anti-inflamatoria. Tal dieta debe
contener todas las consideraciones en sus
nutrientes antes descritas, así como ser una
dieta que pueda promover el cumplimiento
de por vida.
La primera situación tiene que ver con la
composición de la proteína, carbohidrato y
grasa de tal dieta anti-inflamatoria.
Virtualmente todas las autoridades en
nutrición recomendarían que no más del
30% de las calorías totales deban de venir de
la grasa. Simplemente es demasiado difícil el
mantener a las dietas con menos grasa
sostenidamente, como se ha demostrado por
estudios a largo plazo (145-147). Sin
embargo la composición de grasa debe ser
también baja, en tanto las grasas omega-6
como en las grasas saturadas debido a su
capacidad de aumentar la inflamación celular
por su interacción con varios componentes
del sistema inmune innato. Las grasas en la
dieta más comunes que son bajas en tanto
omega-6 y grasas saturadas son el aceite de
olivo y la mayor parte de los frutos secos.
Así, estos ingredientes de la comida deben
constituir el mayor volumen de la grasa en la
dieta de cualquier dieta anti-inflamatoria.
La siguiente situación es la cantidad de
proteína. La mayor parte de dietistas
recomendarían el consumo de no más
proteína baja en grasa que lo que cabría
sobre la palma de la mano. Esto se traduce
en aproximadamente 3 onzas de una fuente
de proteína baja en grasa (esto contendría
aproximadamente 20 g de proteína) para una
mujer típica y aproximadamente 4 onzas de
proteína baja en grasa (esto contendría
aproximadamente 30 g de proteína) para un
hombre típico.
Sin embargo, la proteína tiene que estar en
este nivel en cada comedia para abastecer
de niveles adecuados de leucina para activar
a la síntesis proteínica para incrementar la
termogénesis (144). Si uno toma en
consideración al contenido de proteína de las
fuentes de carbohidratos y los intermedios
potenciales, entonces la mujer promedio
debería estar consumiendo
aproximadamente 80-90 g de proteína baja
en grasa por día y un hombre promedio
aproximadamente 100-110 g de proteína
baja en grasa por día. Esta cantidad de
proteína tendría que ser espaciada de igual
forma en cada comida para dar los niveles
necesarios de proteína para la mayor
liberación de PYY desde las células L en el
íleo después de cada comida, de ahí
controlando la saciedad.
El contenido de carbohidrato debe ser capaz
de mantener un nivel estable de insulina
entre las comidas. Esto puede lograrse con
aproximadamente 40 g de carbohidratos de
carga glicémica baja en cada comida. El
volumen mayor de los carbohidratos deben
venir de fuentes con el contenido más alto
de polifenoles con la cantidad menor de
carbohidratos, queriendo esto decir que el
consumó de vegetales no-almidonosos más
coloridos, cantidades moderadas de frutas,
cantidades limitadas de granos integrales y
una reducción radical de la ingesta dietaria
de carbohidratos refinados o cualquier
carbohidrato que tenga un índice glícémico
alto (arroz blanco, pan blanco, papas
blancas, etc.) Aunque hay alguna
controversia en relación a si la dieta
glicémica baja conduce a una mejor pérdida
de peso (148,149), no hay duda de que una
dieta glicémica baja generará una carga
inflamatoria menor 8150-152). Esto podría
ser el resultado de que una dieta con carga
glicémica alta aumentará la actividad de NF-
κB (153).
Finalmente, hay la interrogante del tiempo
de las comidas. Los beneficios del control
hormonal de cualquier comida durarán
solamente aproximadamente cinco horas
(154). Para lograr este control hormonal se
requiere de tres comidas bajas en calorías y
dos intermedios con aún menor número de
calorías espaciados durante el día, de
manera que nunca pasen 5 horas entre una
comida o un intermedio.
Tal dieta anti-inflamatoria consistiría de
aproximadamente 1500 calorías por día
(aproximadamente 50 g de grasa
monoinsaturada, 100 g de proteína baja en
grasa, y 150 gramos de carbohidratos con
carga glicémica baja por día). En una base de
calorías, esto es aproximadamente 30% de
las calorías serían de grasa, 30% de las
proteínas y 40% de los carbohidratos. Existen
las recomendaciones dietarias hechas por
uno de los autores en 1995 (117). Se hicieron
recomendaciones dietarias similares por el
Centro de Investigación de Diabetes Joslin en
la Escuela de Medicina de Harvard para el
tratamiento de la obesidad, el síndrome
metabólico y la diabetes en el año 2005
(155), y se confirmaron por sus propios
estudios piloto con pacientes con diabetes
tipo 2 (156).
A esta dieta anti-inflamatoria se deben
añadir 2-3 gramos de ácidos grasos omega 3
EPA y DHA de base por día, ya sea a través
del consumo de aceite de pescado o
suplementación con suplementos de aceite
de pescado ricos en EPA. Finalmente, una
dieta rica en vegetales no almidonosos,
coloridos, también contribuye a tener
cantidades adecuadas de polifenoles para
ayudar a inhibir al NF-κB, así como activar a
la AMP quinasa.
En muchos aspectos, esta dieta anti-
inflamatorias propuesta tiene similitudes con
la dieta mediterránea. Ambas son ricas en
vegetales y frutas. Ambas enfatizan la ingesta
moderada de fuentes de proteína baja en
grasa tales como el pollo y el pescado.
Ambas recomiendan el uso de grasas
monoinsaturadas, como el aceite de olivo y
los frutos secos. Las diferencias están en la
composición de carbohidratos. Una dieta
anti-inflamatoria radicalmente restringe el
uso de pan y de granos (especialmente los
productos de granos refinados) y compensa
mediante añadir un mayor consumo de
vegetales y frutas más coloridos (es decir
ricos en polifenoles). Esa diferencia en
apariencia pequeña tendría tremendas
consecuencias hormonales y genéticas que
conducirán a una menor carga inflamatoria.
La meta de una dieta anti-inflamatoria es la
reducción en la inflamación celular. Por
supuesto, esta misma reducción de la
inflamación celular debe también resultar en
una pérdida de grasa consistente y la
resolución del síndrome metabólico y la
diabetes tipo 2 si nuestra hipótesis de
trabajo es correcta de que la inflamación
celular es la fuerza impulsora para la
acumulación de grasa corporal. Esto se logra
mediante afectar a los mismos blancos
moleculares que se han dilucidado para los
agentes farmacológicos. El éxito de esta
dieta anti-inflamatoria puede ser medido
clínicamente por varios marcadores de
inflamación celular como se mencionó
anteriormente, así como la mejoría de las
entidades metabólicas (es decir síndrome
metabólico, diabetes, enfermedad
cardiovascular, etc.) que están asociadas con
la obesidad. En un nivel molecular, el
marcador final del éxito de una dieta anti-
inflamatoria es el mantenimiento de una
proporción de AA/EPA en el plasma entre 1.5
y 3 como se encuentra en la población de
japoneses (157).
Resumen.
El tratamiento final de la obesidad, el
síndrome metabólico, y la diabetes tipo 2
yace en el re-establecimiento del balance
hormonal y genético que genera saciedad en
vez de un hambre constante así como el
balance de los factores de transcripción de
genes pro- y anti-inflamatorios. Esto puede
lograrse mediante la reducción de la
inflamación celular inducida por la dieta. Hay
agentes farmacológicos que pueden ubicar
con precisión a aquellos blancos moleculares
previamente desconocidos que inducen
inflamación celular. El propósito de la
nutrición anti-inflamatoria es determinar qué
ingredientes de la comida pueden afectar a
los mismos blancos moleculares que los
fármacos y determinar cuáles son las
concentraciones terapéuticas para tales
nutrientes que se requieren para afectar a
los mismos blancos moleculares. Solo
entonces es que se puede desarrollar una
dieta anti-inflamatoria que tiene que ser
usada como un fármaco en el tiempo
correcto y en los niveles correctos para
mantener a la inflamación celular bajo
control mediante silenciar a los genes de la
inflamación.
La obesidad, el síndrome metabólico y la
diabetes tipo 2 son entidades crónicas que
son causadas finalmente por un aumento en
la inflamación celular inducida por la dieta.
La inflamación celular es generada por la
discordancia de nuestra dieta actual y
nuestros genes. Por lo tanto la nutrición anti-
inflamatoria debe ser considerada como una
forma de tecnología que silencia genes, en
particular silencia genes involucrados en la
generación de la inflamación celular. Los
agentes farmacológicos a menudo funcionan
en la parte posterior de la secuencia desde el
blanco molecular principal verdadero de la
inflamación celular (NFκB), mientras que la
nutrición anti-inflamación funciona en la
parte anterior de la secuencia para reducir
los factores dietarios que activan a NF-κB
para generar inflamación. No solo es que una
dieta anti-inflamatoria que se dirija al blanco
en secuencia anterior sea una forma más
elegante para tratar a la obesidad y las
entidades comórbidas asociadas, sino que
tiene un índice terapéutico casi infinito
comparado con los agentes farmacológicos.
Este abordaje dietario da una nueva forma
de tratar muchas otras enfermedades
crónicas que son al final impulsadas por la
inflamación celular.