La obesidad está relacionada con muchas enfermedades crónicas y los procesos inflamatorios

están implicados en la fisiopatología de muchas de ellas.

Todavía no está del todo esclarecidos los mecanismos por los cuales el exceso de grasa
corporal puede llegar a generar una patología.

Inflamación aguda: primera respuesta del organismo ante un trauma o una infección, durante
esta fase, las proteínas mediadoras pueden incrementar hasta 1000 veces su concentración.

Inflamación crónica: inflamación subclínica permanente, pero reversible, inducida por algún
estímulo constante.

Proteínas de fase aguda: proteínas inflamatorias que constituyen la respuesta aguda de la

inflamación, pero también son marcadores de la inflamación crónica, si persisten en
concentraciones bajas.

Citoquinas: proteínas producidas por diferentes células para la comunicación entre ellas.

Inflamación

Primeras descripciones:

Médico romano Cornelius Celsus la resumen en 4 puntos básicos: dolor, calor, rubor
(enrojecimiento) y tumos (Edema).

Hoy en día seguimos percibiendo la inflamación aguda en la superficie del cuerpo por estas
mismas características: vasodilatación, incremento de la permeabilidad vascular, edema,
quimiotaxis (activación de leucocitos), fiebre, dolor y lesión de los tejidos localizados en el área
afectada.

Sufrimos un golpe o heridad nuestro cuerpo reacciona dilatando los vasos sanguíneos del área
afectada, con lo que se produce una mayor afluencia de sangre que causa enrojecimiento y el
calor en el área. Los vasos sanguíneos tambipen aumentan su permeabilidad dejando fluir
hacia los tejidos líquidos que contienen diversas sustancias capaces de desarrollar un ataque
contra los agentes invasores y reparas los daños.

La inflamación es una respuesta an poderosa y potencialmente destructiva que debe

permanecer donde se necesita y terminarse cuando se ha logrado combatir el problema
original.

Las alterciones surgen cuando el proceso inflamatorio permanece y la respuesta deja de ser
temporal, protectora y localizada, pasando a ser una condición crónica y dañina.

La inflamació continua puede causar cambios en las células, contribuyendi a su destrucción

prematura y al desarrollo de enfermedades. Durante décadas este fenómenos solo se había
relacionado con la artritis, pero se ha demostrado que juega un papel fundamental en
enfermedades cardiovasculares, cáncer, diabetes, asma e inclusive en el Alzheimer.

Marcadores de inflamación

Aunque existen muchos relacionados con la obesidad, algunos de los más estudiados son las
citoquinas proinfamatorias, proteínas de fase aguda y moléculas indicadoras de adhesión
celular.

CITOQUINAS
Regulan la comunicación entre las células inmunes, el funcionamiento correcto del sistema
inmune y la respuesta inflamatoria del organismo.

Actúan dentro de la compleja red de mediadores e interactúan con el sistema neuroendocrino.

Se producen principalmente por células del sistema inmune: monocitos, macrófagos,

mastocitos, linfocitos y dentro de estos últimos las células T(Th1 y Th2), aunque también ór
otras células como fibroblastos, células endoteliales, neuronas y adipocitos.

Interactúan de manera compleja, induciéndose o inhibiéndose ellas mismas.

Entre las más importantes por sus repercusiones en la inflamación: Factor de necrosis tumoral
(TNF), IL-1 y la IL-6.

También actúan regulando la expresión genpetica de un órgano específico o de un ipo de

célula, especialmente en proceso inflamatorios. Este es el caso de la IL-6 que induce la
producción por parte del hígado de las proteínas de inflamación de fase aguda.

Proteína C-reactiva se produce en el hígado como consecuencia de la scitoquinas inflamatorias

en especial de la IL-6. Las concentraciones d ela CRP se pueden medir en sangre de una
manera fácil, exacta y económica. Constituye un marcador de inflamación muy sensible.
Pertenece a la respuesta inmune innata y a pesar de su falta de especificidad en distintas
patologías, no hace mucho que se la ha identificado como uno de los mejores marcadores de
riesgo cardiovascular.

La ceruloplasmina es otra proteína producida por el hígado que acompaña a una respuesta
aguda. Es una proteína mayoritaria en plasma y funciona como transportador de cobre (90-
95% del cu serológico). Aunque posee propiedades antioxidantes, también puede estar
implicada en el desarrollo de ateroesclerosis.  todavía se desconoce el papel fisiológico

El sistema de complemento es un conjunto de proteínas que se encargan de eliminar un

número importante de microorganismos patógenos, establecer una relación entre las
respuestas inmunológicas innata y adaptativa y favorece la eliminación de complejos inmunes
y los productos del daño tisular. Se produce principalmente en el hígado, aunque también se
secretan a través de los macrófagos y del tejido adiposo. Mientras que la activación del
complemento juega un claro papel en el daño tisular agudo, cada vez existe una mayor
evidencia de que su activación está directamente relacionada con la formación de la lesión que
se produce en los episodios de aterosclerosis y que esto puede ser uno de los factores claves
en el inicio de esta lesión.

Las moléculas de adhesión son proteínas de superficie celular que participan en la unión de
células, normalmente leucocitos (unos con otros), unión a las células endoteliales o a la matriz
extracelular. La unión de leucocitos polimorfonucleares constituye un evento inicial en la
inflamación aguda en los sitios de la invasión bacteriana o el truma tisular. Se conocen 2
mecanismos por los cuales las células se comunican entre sí par alograr una buena repsuetsa
inmune: citoquinas y las moléculas de adhesión. Su función coordinada es necesaria , pues
algunas citoquinas inducen y regulan las moléculas de adhesión. Principales grupos: selectinas,
familia de integrinas, superfamilia de las inmunoglobulinas y las caderinas
INMUNONUTRICIÓN EN EL ESTADO DE EVALUACIÓN NUTRICIONAL

Un estudio español, estudio AVENA (Alimentación y Valoracion del Estado Nutricional de

Adolescentes) ha investigado los temas relacionado con el estado de salu, la relación entre la
inflamación, el sobrepeso, la actividad y condición física en un mustra representativa de 1800
adolescente españoles (13 a 18 años) en los cuales se constata una prevalencia de obesidad
del 25% en varones y 19% en mujeres. Los datos del estudio muestran hábitos alimentarios
inadecuados, sobretodo en el desayono y la presencia de trastornos leves del comportamiento
alimentario. Se ha identificado una condición física baja y tendencia hacia el sedentarismo.

OBESIDAD SÍNDROME METABÓLICO E INFLAMACIÓN

La prevalencia de obesidad en la adolescencia ha experimentado un incremento alarmante en

el curso de as 3 últimas décadas, constituyendo el trastorno nutricional más frecuente.

Es importante destacar que la obesidad en la adolescencia constituye un antecedente

metabólico para el desarrollo de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2 en el adulto.

Hasta hace no mucho tiempo el tejido adiposo se consideraba un tejido inerte dedicado,
sobretodo, a almacernar energía. Actualmente está emergiendo su implicación como
participante activo en la regulación de procesos fisiológicos y patológicos, incluyendo la
inmunidad e inflamación.

El tejido adiposo está incluido como un órgano endocrino por su capacidad de secretar una
gran cantidad de sustancias con efectos directos sobre la cascada de señalización de la
insulina, sistema fibrinolítico y adhesión de células endoteliales a la pared vascular. Además
poseen funciones similares a diversas células inmunitarias, como la activación del
complemento y la producción de citoquinas. Se ha demostrado también que los precursores
de los adipocitos tienen capacidad de fagocitar y pueden transformarse en células parecidas a
los macrófagos en respuesta a diferentes estímulos.

La concentración moderadamente elevada de varias citoquinas proinflamatorias (IL-6, IL-1b y

TNF-a) así como de algunas proteínas inflamatorias, se ha asociado con la amsa grasa en
adultos. Estas proteínas parecen tener un papel crucial en la patogénesis de la resistencia a la
insulina relacionada con la obesidad.

Tanto adipocitos como macrófagos contribuyen a la liberación de IL-6 y se ha calculado que la

tercera parte de la concentración circulante de IL-6 proviene del tejido adiposo. Su
concentración es por lo tanto proporcional a la masa grasa, y el tejido graso puede ser una
fuente muy importante de citoquina. Por consiguiente , el incremento de IL-6 probablemente
sea responsable de incremento de proteínas de fase aguda como la CRP, que se observa en
altas concentraciones en personas obesas.

El estado caracterítico de inflamación crónica asociado con un exceso de grasa también se ha

observado en niños y adolescentes. Asimismo este fenómeno se ha estudiado en adolescentes
españoles (estudio AVENA), constatando unos valores elevados de proteínas de inflamación en
individuos con sobrepeso. La ventaja de examinar asociaciones directas entre inflamación y
obesidad en adolescentes consiste en la exclusión de factores de confusión por la ausencia en
esta población de enfermedad aguda coronaria.

En estudios transversales se ha constatado que al reducir peso esta inflamación crónica de

bajo grado es reversible y el equilibrio se puede reestablecer. Además de la grasa corporal, hay
otros factores que inducen inflamación, como un estilo de vida poco saludable que incluya una
dieta inapropiada, estrés y sedentarismo.

Cambios psicológicos, dietéticos y de actividad física  mejor efecto sobre los desequilibrios
metabólicos entre los que se incluye la inflamación.

SÍNDROME METABÓLICO

Ya no se observa sólo en adultos, sino también en niños y adolescentes. Cada vez existe una
mayor evidencia de que la inflamación crónica está asociada con una disfunción metabólica
relacionada con este síndrome.

Esta condición está caracterizada poruna producción anormal de citoquinas, un aumento de

los productos de la fase aguda de la inflamación y una activación de las vías de señalización
inflamatorias.

En la actualidad los parámetros de inflamación, principalmente la CRP, sólo se miden en

adultos con síndrome metabólico y gran riesgo de infarto inmediato, Aunque los niveles de
inflamación de los adolescente no son tan elevado como para resultar patológicos, sí pueden
ser marcadores importantes de un futuro riesgo cardiovascular precoz.

DIETA, ACTIVIDAD Y CONDICIÓN FÍSICA E INFLAMACIÓN

Se ha comporbado que la inflamación puede estar potencialente influenciada por la dieta,

actividad física y el estrés, lo cual sugiere que podríamos tener el control de este proceso,
cambiando nuestro estilo de vida.

DIETA

La mejor dieta para disminuir la inflamación crónica asociada con el sobrepeso sería la dieta
hipocalórica para bajar de peso.

La tradicional dieta mediterránea está reconocida como dieta sana, y recientemente también
se ha puesto en evidencia que tiene un efecto antiinflamatorio.

Dependiendo del tipo de ácido graso que ingiramos, los efectos sobre la inflamación pueden
ser distintos.

Ácidos grasos saturados: actúan como proinflamatorios

Ácido grasos saturados (omega -3/ PUFAn-3): suelen tener un potente efecto antiinflamatorio

Se ha documentado que el mejor efecto antiinflamatorio lo tiene una dieta con una relación
baja de PUFAn-3/n-6 aproximadamente de 1/5 a 1/10.

- Se encuentran principalmente en los pescados grasos y las nueces

Entre los micronutrientes, la vitamina E parece tener efecto antiinflamatorio, por su efecto
antioxidante.

Las dietas con bajo índice glicémico y/o ricas en fibra también se han relacionado con valores
más bajos de marcadores de inflamación.

Se ha demostrado que los alimentos procedentes de plantas (medicinales) como ajo, jengibre,
frutas y verduras de color morado pueden tener potentes efectos antiinflamatorios y
antioxidantes por su contenido en flavonoides. Estos compuestos alimentarios son
compuestos polifenólicos que se encuentran en frutas y verduras, así como en café, tpe,
chocolate o vino.

ACTIVIDAD Y CONDICIÓN FÍSICA

La inactividad física es un factor de riesgo respecto a las enfermedades cardiovasculares,

obesidad, síndrome metabólico, diabetes, etc.

El ejercicio aeróbico es cardioprotector y el sobrepeso aumenta el riesgode enf.

Cardiovasculares.

Hipótesis: ejercicio físico tiene acción antiinflamatoria se ha probado en adultos y en gente

mayor, donde las personas físicamente más activas independiente de la grasa corporal, tienen
las concentraciones de los marcadores de inflamación más bajas que los sedentarios.

TEJIDO ADIPOSO Y LA INFLAMACIÓN ASOCIADA A LA OBESIDAD: PAPEL DE LA HIPOXIA

El tejido adiposo presenta una heterogeneidad anatómica considerable. En él se distinguen

Una fracción adiposa constituida por: células grasas o adipocitos (50-60%)

2 tipos tisulares principales:

- Tejido adiposo marrón: asociado a la termogénesis facultativa (oxidación de lípidos

para producir calor)
- Tejido adiposo blanco: reserva energética del organismo

Una fracción estromal-vascular: formada por células preadipocitos, vasos sanguíneos,

terminaciones nerviosas y células inmunitarias (macrófagos tisulares y linfocitos)

La presencia de células inmunes se dece en parte a la existencia de un número importante de

ganglios linfáticos, aunque hace poco se ha demostrado que el tej. Adiposos alberga células
hematopoyéticas inmaduras, y ha sido propuesto como un nuevo sitio de formación y
maduración de precursores de células inmunes.

Datos actuales: adipocitos marrones comparten precursor con los miocitos mientras que los
blancos lo hacen con el sistema inmune.

DESCUBRIMIENTO DEL TEJIDO ADIPOSO COMO ÓRGANO ENDOCRINO

1950se describió como la mucosa de un solo gen daba lugar a un ratón hiperfágico, obeso,
diabético y estéril.

Coleman 2 décadas después  demostró que el ratón mutante obeso adelgazaba cuando se le
transfundía la sangre de un ratón normal

20 años después se descubrió que el factor adelgazante de la sangre era una hormona (leptina)
secretada por el propio tejido adiposos. Y muy poco después de descubrió: la adiponectina
(proteína más abudante secretada por el adipocito) cuyas funciones más destacadas son la
sensibilización a la insulina y acción antiinflamatoria y protectora frente al riesgo
cardiovascular.

Hasta la fecha se han encontrado un centenar de proteínas secretadas por el tejido adiposo
conocidas colectivamente como adipoquinas (regulación del metabolismo, sensibilidad a la
insulina, presión sanguínea, hemostasia, inmunidad, inflamación, etc)
RELACIÓN ENTRE EL TEJIDO ADIPOSO, SISTEMA INMUNE E INFLAMACIÓN

Vínculos:

1. Presencia de células inmunes en la fracción estromal-vascular: el tejido adiposo tiene

un perfil linfocitario propio de un órgano inmune ancestral
2. Hormonas secretadas por el tejido adiposo blanco con acciones inmunorreguladoras:
- Leptina que estimula la proliferación de monocitos y diferenciación de macrófagos,
regula la información y activación de las NK e induce la producción de citoquinas
proinflamatorias (TNF-a, IL-6 o IL-12)
- Adiponectina (lo contrario) que inhibe la actividad fagocítica y la producción de TNF-a
en macrófagos, la diferenciación de los precursores de monocitos, la produccipon de
moléculas de adhesión endotelial y el anclaje y formación de células espumosas,
estimula la producción de interleuquinas antiinflamatorias (IL-10 o el IL-1ra:
antagonista del receptor para IL-1)

Los adipocitos presentan receptores para citoquinas (TNF-a o varias interleuquinas).

El TNF-a y la IL-1 estimulan la expresión de leptina (+ en inflamación aguda) y el TNF-a es capaz

de disminuir la proliferación y diferenciación de los preadipocitos.

OBESIDAD E INFLAMACIÓN, UN CÍRCULO VICIOSO

Un rasgo característico de los obesos es una concentración plasmática elevada de citoquinas

pro inflamatorias (TNF-a y IL-6) y proteínas de fase aguda (PCR, haptoglobina), estando
ampliamente aceptado el concepto de obesidad como un estado de inflamación leve pero
crónico.

2003 grupo de Weisberf: en ratones obesos aumentaba la infiltración de macrófagos en el

tejido adiposo en comparación con los delgados y que estos deformaban agregados o coronas
que eran mayores cuanto mayor era el grado de obesidad, llegando incluso a constituir
complejos sincitiales.

Las citoquinas y quimioquinas (como MCP-1 y MIF-1 que contribuyen al reclutamiento de

macrófagos.) secretadas por estos macrófagos explican en parte la inflamación asociada a la
obesidad.

3 posibles mecanismo principales de la aparición de inflamación en el tejido adiposo en la

obesidad

a) Estrés del RE
b) Estrés oxidativo
c) Hipoxia local

OBESIDAD E HIPOXIA EN EL TEJIDO ADIPOSO

Los adipocitos llegan a alcanzar diámetros de 150 a 200um, pudiendo superar la distancia de
difusión del O2 que está en torno a las 100um. Todo ello conduce al tejido a un estado de falta
de oxígeno que desencadena las señales inflamatorias.

El elemento clave en respuesta a la falta de O2 es el factor de transcripción inducido por

hipoxia (HIF-1). Así el tejido adiposo responde con un aumento de la producción y secreción de
señales cuyo objetivo principal es estimular la vascularización local, pero la consecuencia
añadida es el establecimiento de un estado proinflamatorio.
Mediante trabajos de cultivos de adipocitos de ratón se probó que la expresión de adipoquinas
relacionadas con la inflamación se veía estimulada en condiciones de hipoxia: leptina, VEGF
(factor de crecimiento endotelial vascular) metaloproteinasa de matriz(MMP) 2 y 9, PAI-1
(inhibidor de plasminógeno 1) y el MIF (factor inhibidor de la migración de macrófagos). Por el
contrario, la expresión de adiponectina estaba disminuida.

En hipoxia los preadipocitos secretan leptina (algo impropio de este tipo celular), además estos
son muy sensibles a estímulos inflamatorios como el lipopolisacárido (LPS) y responden
secretando citoquinas y quimioquinas que inhiben la sensibilidad a la insulina en los
adipocitos.

ADEMAS EN LA HIPOXIA …

La disponibilidad de O2 condiciona la utilización de la glucosa. Para adaptarse a las nuevas

condiciones ambientales, las células deben pasar de un metabolismo aeróbico a uno
anaeróbico, que implica menor rendimiento energético por molécula de glucosa, como
compensación los adipocitos necesitan consumir más glucosa

La hipoxia tiene como consecuencia un aumento en la captación de glucosa del medio. Los
adipocitos expresan GLUT-1: que es conocida fuente de HIF-1 y se encuentra sobre-expresado
en hipoxia;

y GLUT4: que es transportador sensible a insulina, no se ve afectado por hipoxia a corto plazo,
pero a largo plazo los adipocitos pierden la sensibilidad a la insulina.

La captación de glucosa en respuesta a la estimulación con insulina se ve reducida tras varias

horas de exposición a hipoxia.

En individuos obesos parece producirse una disminución selectiva de la cantidad de GLUT 4 en

el tejido adiposo, pero no en el músculo.

LACTATO COMO REGULADOR INFLAMATORIO

Una consecuencia del metabolismo anaeróbico es la producción aumentada de ácido láctico

como subproducto de la glucólisis.

El lactato ejerce acciones reguladoras del metabolismo: puede inducir resistencia a la insulina
en el músculo esquelético o inhibir la lipólisis en adipocitos, también puede estimular rutas
inflamatorias en cultivos celulares de macrófagos.

SEÑALIZACIÓN CELULAR E INFLAMACIÓN EN LA OBESIDAD

En la obesidad, el efecto proinflamatorio de las citoquinas está mediado por varias vías de
señalización celular que involucran sobretodo al sistema formado por el factor nuclear kappa B
(NF-Kb) y a la quinasa Jun N-terminal, así como a la quinasa I kappa B beta , la cual es la
coordinadora principal de las respuestas inflamatorias a través de la activación del NF.xb.

Se ha probado que los ácidos grasos saturados que son liberados en gran cantidad por los
adipocitos hipertrofiados a través de la lipólisis inducida por macrófagos, sirven como un
ligando natural para los receptores TLR4 y de esta manera inducen cambios inflamatorios
tanto en adipocitos como en macrófagos a través de la activación del NF-KB.
ALTERACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE GENES RELACIONADOS CON LA INFLAMACIÓN EN LA
OBESIDAD

Estudios sobre la expresión genética diferencial en la obesidad en diferentes tejidos (t.adiposo,

hígado, musculo esquelético y riñón) coinciden en que la acumulación de tejido graso origina la
sobreexpresión de numerosos genes relacionados con la respuesta inmunitaria y la
inflamación, lo que conduce a la secreción de numerosas citoquinas (en su mayoría
proinflamatorias).

La expresión de TNF-a está aumentada en el tejido adiposo de obesos y dicho aumento se

asocia al desarrollo de resistencia insulínica. La señalización TNF-a parece estar influenciada
por la expresión de 2 de sus receptores : p60 (TNFR60 se correlaciona con el IMC y con el
tamaño de los adipocitos)y p80 (TNFR80 se correlaciona con las concentraciones séricas de
insulina y TAG).