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Okamotoet al. Diario de Cuidados Intensivos (2016) 4:23

DOI 10.1186 / s40560-016-0149-0

REVISIÓN Acceso abierto

Sepsis y coagulación intravascular

diseminada
Kohji Okamoto1.2 *, Toshihisa Tamura2y Yusuke Sawatsubashi2

Resumen

La sepsis se complica con frecuencia por coagulopatía y, en alrededor del 35% de los casos graves, por coagulación intravascular
diseminada (CID). En Japón, se recomienda el tratamiento agresivo de la CID séptica con antitrombina y trombomodulina
recombinante. Los macrófagos, monocitos y neutrófilos son fuente de FT y participan en la activación directa de la cascada de la
coagulación en las primeras fases de la sepsis. Y el factor X activado (FXa), que está implicado en la hemostasia, la trombogénesis, la
inflamación y las respuestas inmunitarias celulares, induce la expresión de TF en monocitos periféricos humanos y, por el contrario,
la inhibición de la actividad de FXa reduce la expresión de TF. Tanto la inflamación como la coagulación juegan un papel importante
en la CID por sepsis. Además de las citocinas inflamatorias (TNF-α, IL-1, etc.), Se ha demostrado recientemente que HMGB1 media en
la fase tardía letal de la sepsis y provoca coagulopatía. TM no solo se une a HMGB1 sino que también ayuda a la escisión proteolítica
de HMGB1 por la trombina. Ha habido muchos informes de Japón sobre la eficacia de la TM recombinante y la antitrombina para el
tratamiento de la CID séptica. La investigación adicional de la eficacia de la MT y la TA recombinantes en países distintos de Japón, así
como el control de los costos médicos incurridos durante la hospitalización, ayudarán a validar el uso de la MT y la TA para el
tratamiento de la CID séptica.

Palabras clave:Sepsis, coagulación intravascular diseminada (CID), HMGB1, antitrombina, trombomodulina

Introducción
La sepsis es un síndrome clínico definido como una respuesta
sistémica a la infección. Con frecuencia se complica con
coagulopatía [1] y, en alrededor del 35% de los casos graves,
con coagulación intravascular diseminada (CID) [2–4]. En la
Unión Europea y los EE. UU., las pautas de 2012 de la campaña
Surviving Sepsis Campaign no recomiendan el tratamiento
para la CID séptica [5, 6]. Por el contrario, en Japón se
recomienda el tratamiento agresivo de la CID séptica [7-9]. No
es una exageración afirmar que Japón es uno de los países
que trata con mayor eficacia a los pacientes con CID séptica.
En este artículo, revisamos los mecanismos que subyacen a la
interacción entre la sepsis y la CID y, destacando nuestros
hallazgos, los efectos de la sepsis en el sistema de
coagulación.
* Correspondencia:kohji.okamot@gmail.com
1Departamento de Cirugía, Centro de Gastroenterología y Enfermedades del Hígado,
Kitakyushu City Yahata Hospital, 4-18-1 Nishihon-machi, Yahatahigashi-ku, Kitakyushu
805-8534, Japón
2Departamento de Cirugía 1, Facultad de Medicina, Universidad de Salud
Ambiental y Ocupacional, 1-1 Iseiogaka, Yahatanishi-ku, Kitakyushu 807-8555,
Japón
Revisar
CID inducida por sepsis
Durante la sepsis, la inflamación activa de forma difusa
el sistema de coagulación, consumiendo múltiples
factores de coagulación y dando como resultado CID
[10, 11]. En los síndromes de respuesta inflamatoria
sistémica causados por infección, tanto las células
endoteliales perturbadas como las células
mononucleares activadas producen citoquinas
proinflamatorias que promueven la coagulación [12,
13]. Las proteínas expresadas en estas células inician la
coagulación. La trombina provoca la producción de
proteína 1 quimioatrayente de monocitos e interleucina
(IL) -6 en monocitos, fibroblastos y células mesoteliales,
y la producción de IL-6 e IL-8 en células endoteliales
vasculares al interactuar con receptores activados por
proteasa (PAR) 1, 3 y 4. A través de PAR 2, el factor Xa y
el complejo del factor tisular VIIa también aumentan la
IL-6 y la IL-8 en las células endoteliales vasculares [14–
16]. Además,
El inicio de la cascada de proteasas de coagulación extrínseca
requiere factor tisular (TF), una glicoproteína transmembrana de
47-KDa [17]. Informamos que los macrófagos,

© 2016 Okamoto et al.Acceso abiertoEste artículo se distribuye bajo los términos de la licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0
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se aplica a los datos disponibles en este artículo, a menos que se indique lo contrario.
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los monocitos y los neutrófilos son una fuente de TF en modelos
animales con sepsis y participan en la activación directa de la
cascada de la coagulación en las primeras fases de la sepsis
[18-20]. También demostramos que el factor X activado (FXa), que
está involucrado en la hemostasia, la trombogénesis, la
inflamación y las respuestas inmunitarias celulares, induce la
expresión de TF en monocitos periféricos humanos y, a la inversa,
que la inhibición de la actividad de FXa reduce la expresión de TF
en un modelo experimental de endotoxemia de rata [21]. Nuestros
resultados indican que FXa modula directamente la expresión de
TF y que tanto la inflamación como la coagulación juegan un papel
importante en la CID por sepsis. Desarrollo de un estado
procoagulante en la sepsis, debido a la expresión aberrante del
factor tisular (TF) y la fuerte disminución de su principal inhibidor
inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), podría conducir a la
insuficiencia orgánica microtrombótica [22]. TFPI es un inhibidor
principal de la coagulación iniciada por TF-FVIIa in vivo. Tang et al.
[22] y Gando S et al. [23] sugirieron que durante la sepsis
temprana, el TFPI disponible podría no equilibrar adecuadamente
el aumento de la activación de la coagulación dependiente de TF.
Además, Tang et al. sugirió que la plasmina podría ser en parte
responsable de la degradación proteolítica de TFPI en las primeras
etapas de la sepsis.
Además de las citoquinas inflamatorias, recientemente se
ha demostrado que otros factores median en la fase letal
tardía de la sepsis; estos factores incluyen el factor de necrosis
tumoral (TNF) -α, IL-1, la proteína box-1 del grupo de alta
movilidad (HMGB1) y la proteína de unión a la cromatina
arquitectónica nuclear [24]. HMGB1 es secretado por
monocitos y macrófagos activados [25] y liberado de células
necróticas o dañadas [26]. HMGB1 extracelular media celular-
a la señalización celular y activa las vías proinflamatorias [27].
Cuando se libera en el espacio extracelular, provoca la
producción de citocinas inflamatorias [25], que aumentan aún
más la liberación de HMGB1 en el espacio extracelular [28].
Los hallazgos publicados recientemente por Lu et al. [29]
demuestran que la HMGB1 hiperacetilada es un nuevo
biomarcador de piroptosis, aunque la liberación de HMGB1
inducida por necrosis no está acetilada. Además, el daño
tisular induce la liberación de HMGB1 con todas las cisteínas
reducidas, mientras que esta forma de HMGB1 no estimula la
liberación de citoquinas; recluta leucocitos al sitio de la lesión.
Y durante la infección o la etapa posterior de la lesión, la
HMGB1 liberada está acetilada o unida por disulfuro y
estimula la liberación de citoquinas [30]. Las diversas
funciones de HMGB1 se muestran en la Fig. 1.
Recientemente, los PAMP y DAMP en la fase temprana de la sepsis
desencadenan la expresión del factor tisular en los monocitos y la
liberación de la trampa extracelular de neutrófilos (NET) por parte de
los neutrófilos, lo que promueve la inmunotrombosis. Aunque la
inmunotrombosis juega un papel en la defensa temprana del huésped
contra la diseminación bacteriana, la inmunotrombosis no controlada
también puede conducir a CID [31]. Además, estudios recientes han
identificado las histonas, las proteínas más abundantes en el núcleo,
como una nueva clase de DAMP [32–35]. Las histonas extracelulares
promueven la migración de neutrófilos, la agregación plaquetaria y la
muerte de las células endoteliales [32, 36, 37]. Se han detectado
histonas en el plasma de ratones, babuinos y pacientes humanos con
sepsis y traumatismos, y la concentración total de histonas puede
llegar a 70, alcanzando la de histona H3 15 μg/ml [32, 38]. Nakahara et
al. sugirió que las histonas extracelulares causan

HIGO. 1Las diversas funciones de HMGB1 en la sepsis. HMGB1 es secretado activamente por macrófagos y monocitos, que son activados por citocinas inflamatorias, y también es
liberado pasivamente por células necróticas. Entonces, HMGB1 puede provocar la activación de las células fagocíticas, lo que da como resultado la producción de mediadores
proinflamatorios y quimiocinas. HMGB1 se une a RAGE en las células endoteliales. Y las células endoteliales expresan RAGE, moléculas de adhesión, TNF-α, quimiocinas, PAI-1 y
promueven la regulación a la baja de TM.FURIAreceptor para productos finales de glicación avanzada,ILLINOISinterleucina,TNFfactor de necrosis tumoral,PAI-1inhibidor-1 del
activador del plasminógeno,DICintravascular diseminada. Coagulación,SEÑORESsíndrome de respuesta inflamatoria sistémica,MAPA proteína activada por mitógeno
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tromboembolismo asociado con coagulopatía de consumo,
que es indistinguible desde el punto de vista diagnóstico de la
CID y que la rTM se une a las histonas y neutraliza la acción
protrombótica de las histonas [39]. Un mecanismo de DIC y
MOF debido a sepsis se muestra en las Figs. 2.
Además, si la gravedad de la enfermedad infecciosa es la
misma, la coagulopatía de la enfermedad infecciosa en pacientes
quirúrgicos aumenta por la adición del trastorno de la coagulación
debido al estrés quirúrgico (Fig. 3). En el tratamiento de la
enfermedad de base, los cirujanos e intensivistas deben tener en
cuenta que la coagulopatía del estrés quirúrgico deteriora
temporalmente la CID.
Criterios diagnósticos de CID séptica
La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia
[40], el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de
Japón (JMHLW) [41] y la Asociación Japonesa de
Medicina Aguda (JAAM) [42] han establecido diferentes
criterios de diagnóstico de CID séptica. .
Aunque los criterios de la JAAM son los más específicos para la CID
séptica [42, 43], un estudio prospectivo en Japón no encontró
diferencias significativas en los cocientes de probabilidades para la
predicción de resultados de CID calculados sobre la base de estos tres
criterios diagnósticos [44]. Dado que la tasa de mortalidad de la CID
sigue siendo alta, se requiere un diagnóstico y tratamiento tempranos.
Pruebas de laboratorio
Ensayos de detección (pruebas de coagulación global) utilizando parámetros
de puntuación, como el tiempo de protrombina, el nivel de fibrinógeno,
el recuento de plaquetas y los niveles de marcadores relacionados con
la fibrina proporcionan información importante sobre el grado de
activación y consumo del factor de coagulación.
El examen de las puntuaciones de CID (basado en los
criterios JMHLW) al comienzo del tratamiento con CID
mostró que se logró una mayor eficacia del tratamiento
en pacientes con CID previa que en pacientes con CID
[45]. El resultado empeoró a medida que aumentó la
puntuación DIC, lo que sugiere que tanto el diagnóstico
temprano como el tratamiento temprano de DIC son
importantes. Para definir el estado previo a la CID,
evaluamos prospectivamente las pruebas de
coagulación global, los marcadores moleculares
hemostáticos y el inicio de la CID dentro de la semana
posterior al registro [46]. Los niveles de dímero D y FMC
fueron significativamente más bajos en pacientes con
pre-CID que en aquellos sin CID, mientras que no hubo
diferencias significativas en los niveles de complejo
trombina-antitrombina (TAT), complejo inhibidor de
plasmina-α2plasmina (PIC), antitrombina (AT) y
trombomodulina (TM). Sin embargo,
Tratamiento de CID séptica
El sentido común dicta que la administración de un antibiótico que
se dirige específicamente a la infección es la terapia más
importante en la CID séptica. Después de administrar antibióticos,
se debe realizar el drenaje quirúrgico en el sitio de la infección lo
antes posible. Los médicos deben administrar primero el
tratamiento de la enfermedad subyacente cuando se diagnostica
la sepsis [4, 8].

HIGO. 2Un mecanismo de DIC y MOF debido a la sepsis. Cuando los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) (por ejemplo, la endotoxina) y los patrones moleculares
asociados a daños (DAMP) actúan sobre los monocitos a través de TLR y sobre los neutrófilos, un monocito reactivado produce TF, varias citoquinas inflamatorias y HMGB1, y además,
la detección de PAMP y DAMP desencadena la liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET) por parte de los neutrófilos, lo que promueve la inmunotrombosis. La
inmunotrombosis no controlada puede conducir a una coagulación intravascular diseminada. Y HMGB1 actúa sobre EC y promueve la regulación positiva de TF y la regulación
negativa de TM de EC, lo que da como resultado una lesión de las células endoteliales y el trastorno de la microcirculación desarrolla DIC y MOF.TFfactor tisular,TMtrombomodulina,
TLRreceptor tipo toll,IL-1βinterleucina-1β,TNF-αfactor de necrosis tumoral-α,CEcélulas endoteliales,HMGB1proteína de caja de grupo de alta movilidad 1,PAIinhibidor del activador del
plasminógeno,MOFFallo multiorgánico,redestrampas extracelulares de neutrófilos
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HIGO. 3Efecto del estrés quirúrgico para la coagulopatía (CID) por infección. Si la gravedad de la enfermedad infecciosa es la misma, la coagulopatía de la
enfermedad infecciosa en pacientes quirúrgicos aumenta por la adición del trastorno de la coagulación debido al estrés quirúrgico. En el tratamiento de control de
infecciones, los cirujanos e intensivistas deben tener en cuenta que la coagulopatía del estrés quirúrgico deteriora temporalmente la CID

antitrombina recibir AT. Este hallazgo sugiere que dosis moderadas de AT

AT es una glicoproteína monocatenaria con un peso molecular de aprox. 59.000. Se sintetiza en el hígado e inhibe la (30 UI/kg por día) mejoran las puntuaciones de CID,
actividad de la trombina y los factores activados X, IX, VII, XI y XII [47]. Se han realizado extensos estudios clínicos en aumentando así la tasa de recuperación sin riesgo de
pacientes con sepsis grave [48–53] para determinar la dosis apropiada de AT. Veintiocho días de tratamiento con AT no sangrado en pacientes con CID séptica.
mejoraron la tasa de supervivencia en el ensayo KyberSept [48], que fue un estudio de fase III, doble ciego, multicéntrico que Tagami et al. [62] realizó un análisis utilizando información
incluyó a 2314 pacientes con sepsis grave (se administró un total de 30 000 UI de AT durante 4 dias). Sin embargo, en un recopilada de una base de datos administrativa nacional en Japón.
análisis de subgrupos, se observó una mejora en la tasa de supervivencia en el día 90 en pacientes que no recibieron Los pacientes con neumonía grave y DIC (n = 9075) se dividieron
tratamiento concomitante con heparina; este hallazgo concuerda con los resultados de estudios previos de fase II que en un grupo AT (n = 2663) y un grupo de control (sin AT) (n = 6412).
respaldan la eficacia de la TA [54–58]. Un estudio japonés reciente de Iba et al. [59] utilizaron una encuesta multiinstitucional El emparejamiento por puntuación de propensión creó una
no aleatoria posterior a la comercialización para determinar la dosis óptima de TA para el tratamiento de la CID séptica. cohorte emparejada de 2194 pacientes emparejados que
Informaron tasas de supervivencia del 65,2 % en pacientes que recibieron 1500 UI/día y del 74,7 % en pacientes que recibieron o no tratamiento de TA. La tasa de mortalidad a los 28
recibieron 3000 UI/día. Un análisis de regresión logística mostró que la dosis más alta (3000 UI/día) se asoció con un mejor días fue un 9,9 % más baja en el grupo AT que en el grupo control.
resultado de supervivencia [59]. Una segunda encuesta, en la que los niveles basales de AT en pacientes con CID séptica Los análisis de regresión logística múltiple mostraron una
fueron inferiores al 40 %, mostró una tasa significativamente mayor de resolución de la CID y un mejor resultado de asociación entre el uso de TA y la tasa de mortalidad a los 28 días
supervivencia en pacientes que recibieron 3000 UI/día en comparación con los que recibieron 1500 UI/día [ 60]. La (odds ratio ajustado, 0,85).
proporción de eventos hemorrágicos en los dos grupos no fue significativamente diferente. encuesta posterior a la

comercialización para determinar la dosis óptima de AT para el tratamiento de la CID séptica. Informaron tasas de heparina
supervivencia del 65,2 % en pacientes que recibieron 1500 UI/día y del 74,7 % en pacientes que recibieron 3000 UI/día. Un Las guías británicas recomiendan el uso de heparina no
análisis de regresión logística mostró que la dosis más alta (3000 UI/día) se asoció con un mejor resultado de supervivencia fraccionada (UFH) por su corta vida media y disponibilidad de
[59]. Una segunda encuesta, en la que los niveles basales de AT en pacientes con CID séptica fueron inferiores al 40 %, antagonistas, especialmente en pacientes con alto riesgo de
mostró una tasa significativamente mayor de resolución de la CID y un mejor resultado de supervivencia en pacientes que sangrado. Las pautas japonesas indican una preferencia por la
recibieron 3000 UI/día en comparación con los que recibieron 1500 UI/día [ 60]. La proporción de eventos hemorrágicos en heparina de bajo peso molecular porque demostró ser superior en
los dos grupos no fue significativamente diferente. encuesta posterior a la comercialización para determinar la dosis óptima la mejora de las anomalías de la coagulación y causó menos
de AT para el tratamiento de la CID séptica. Informaron tasas de supervivencia del 65,2 % en pacientes que recibieron 1500 eventos adversos hemorrágicos en un ensayo controlado aleatorio
UI/día y del 74,7 % en pacientes que recibieron 3000 UI/día. Un análisis de regresión logística mostró que la dosis más alta (ECA) realizado en DIC [63]. En el estudio HETRASE (A Randomized
(3000 UI/día) se asoció con un mejor resultado de supervivencia [59]. Una segunda encuesta, en la que los niveles basales de Clinical Trial of Unfractionated Heparin for Treatment of Sepsis)
AT en pacientes con CID séptica fueron inferiores al 40 %, mostró una tasa significativamente mayor de resolución de la CID [64], cuyos resultados se informaron después de la publicación de
y un mejor resultado de supervivencia en pacientes que recibieron 3000 UI/día en comparación con los que recibieron 1500 las directrices, y se negó la eficacia de la HNF para la sepsis.
UI/día [ 60]. La proporción de eventos hemorrágicos en los dos grupos no fue significativamente diferente. Un análisis de Zarychanski R et al. [65] informaron que el cociente de riesgos
instantáneos de riesgo de muerte asociado con el uso de heparina
regresión logística mostró que la dosis más alta (3000 UI/día) se asoció con un mejor resultado de supervivencia [59]. Una segunda encuesta, en la que los niveles basales de AT en pacientes con CID séptica fueron inferiores al 40 %, mostró una tasa significativamente mayor de resolución

Llevamos a cabo un ensayo multicéntrico prospectivo, aleatorizado y en pacientes sépticos fue de 0,88 (intervalo de confianza [IC] del 95
controlado para pacientes con CID con sepsis y niveles de AT del 50 al %, 0,77–1,00;I2= 0%). Además, Wang et al. [66] también informaron
80 % para probar la hipótesis de que la administración concentrada de una disminución de la mortalidad asociada con el uso de heparina
AT mejora la CID, lo que resulta en recuperaciones más rápidas y (odds ratio = 0,656, IC del 95 % = 0,562–0,765,pag <0,0001).
mejores resultados [61]. Los pacientes que recibieron AT durante 3 días Además, Iba et al. [67] informaron que tanto UFH como LMWH
tuvieron puntajes DIC significativamente más bajos y tasas de atenuaron la toxicidad de la histona H3, in vivo como
recuperación más altas que aquellos que no lo recibieron.
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así como in vitro, y que los efectos de las heparinas mostrados en
el estudio ex vivo eran independientes de su efecto
anticoagulante. Sugirieron que la administración de heparina
podría convertirse en un tratamiento de elección para los
pacientes que padecen sepsis grave.
trombomodulina
TM es un cofactor anticoagulante endotelial que juega un
papel importante en la regulación de la coagulación
intravascular [68]. Acelera la conversión catalizada por
trombina de proteína C a proteína C activada, lo que inhibe la
activación de monocitos y macrófagos [69, 70] y, en
consecuencia, suprime la producción de citoquinas
inflamatorias como TNF-α e IL-1β [70]. Además, estudios
recientes han demostrado que TM se une a HMGB1 para
evitar su interacción con los receptores de productos finales
de glicación avanzada [71]. Informamos que TM no solo se
une a HMGB1 sino que también ayuda a la escisión
proteolítica de HMGB1 por la trombina [72]. Estos hallazgos
destacan las nuevas acciones antiinflamatorias de la MT.
Investigamos los efectos de la MT humana recombinante
soluble en la producción de citoquinas inflamatorias y el nivel
plasmático de HMGB1 en un modelo de endotoxemia
experimental [73]. Se indujo endotoxemia en ratas mediante una
inyección intravenosa en bolo de 4 mg/kg de lipopolisacárido
(LPS). Se administró TM recombinante (1 mg/kg) como inyección
en bolo 30 min antes o 4 h después de LPS. LPS aumentó los
niveles plasmáticos de TNF-α e IL-1β, que alcanzaron su punto
máximo a 1 y 3 h, respectivamente, y con el tiempo, los niveles
plasmáticos de HMGB1. Incluso cuando se retrasó su
administración, la TM recombinante inhibió notablemente el
aumento de los niveles plasmáticos de HMGB1 (fig. 4) y del
complejo trombina-AT inducido por LPS, así como el aumento de
la disfunción hepática y la mortalidad. los
HIGO. 4Efecto de rTM sobre los niveles plasmáticos de HMGB1. Cambios temporales en las concentraciones plasmáticas de HMGB1 después de la inyección de lipopolisacárido (LPS).
Las ratas recibieron solución salina más LPS (cuadrados cerrados);pretratamiento de trombomodulina soluble humana recombinante (rTM),LPS más solución salina (círculos
cerrados);o solución salina, LPS más tratamiento retardado de rTM (triángulos cerrados).Todos los datos representan la media y SEM (norte =6 por grupo). [73] *pag <0,05 (frente al
grupo LPS).#pag <0,01 (frente al grupo LPS).RTMtrombomodulina recombinante
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por lo tanto, el uso de TM recombinante puede ser beneficioso para el
tratamiento de pacientes sépticos.
En un ensayo controlado aleatorizado (RCT) de fase III
japonés en el que 227 pacientes con CID con 125 neoplasias
hematológicas malignas y 102 infecciones (sepsis) recibieron
TM recombinante o heparina no fraccionada (HNF), la tasa de
resolución de la CID fue del 66,1 y el 49,9 %, respectivamente.
74]. La tasa de desaparición del sangrado fue del 35,2% en el
grupo de TM recombinante y del 20,9% en el grupo de HNF, y
la tasa de mortalidad a los 28 días fue del 28,0 y 34,6%,
respectivamente. En un análisis de 80 pacientes con CID
infecciosa, la tasa de resolución de la CID fue del 63,2 % en el
grupo de HNF y del 73,2 % en el grupo de MT recombinante
[75]. En un ECA internacional de fase II de 750 pacientes
sépticos con sospecha de CID, la tasa de mortalidad a los 28
días fue del 17,8 % en el grupo de MT recombinante y del 21,6
% en el grupo de placebo [76]; hubo una tendencia hacia una
tasa baja en el grupo TM,PAG =0,273). Un ensayo clínico
internacional de fase III que evalúa la eficacia de la MT en
pacientes con sepsis grave y coagulopatía está en curso en EE.
UU., América del Sur, Asia, Australia, la Unión Europea y otros
países (https://clinicaltrials.gov/ct2/ show /NCT01598831?
Término = ART-123 y rango = 2).
Por otro lado, Tagami et al. [77] encontraron que la TM
recombinante no era un tratamiento eficaz para la CID asociada a
sepsis después de una neumonía grave. Esta conclusión se basó
en puntajes de propensión y un análisis de variables
instrumentales de la información obtenida de la base de datos de
pacientes hospitalizados de la Combinación de Procedimientos de
Diagnóstico Japonés (JDPC), una base de datos administrativa a
nivel nacional. No se documentó ninguna diferencia significativa
en la tasa de mortalidad a los 28 días entre los dos grupos en un
análisis de propensión pareada.
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También evaluamos la eficacia de la TM recombinante para
DIC utilizando la base de datos JDPC [78–80]. Encontramos que
la frecuencia de uso de AT, heparina e inhibidores de la
proteasa disminuyó de 2010 a 2012 en Japón, mientras que la
de TM recombinante aumentó significativamente (25,1, 43,1 y
56,8% en 2010, 2011 y 2012, respectivamente;pag <0,001). El
análisis de regresión logística mostró que el período de
estudio se asoció con el uso de TM recombinante en pacientes
con CID. El cociente de probabilidades (OR) fue de 2,34
(intervalo de confianza [IC] del 95 %, 2,12–2 a 58;pag <0,001)
en 2011 en comparación con 4,34 (IC 95 %, 3,94–4,79;pag <
0,001) en 2012. El gran tamaño del hospital fue el factor más
significativo asociado con el uso de MT recombinante en
pacientes con CID (OR, 3,14; IC 95 %, 2,68–3,66;pag <0,001). El
uso de recombinantTM ha aumentado drásticamente, y un
hospital de gran tamaño se asoció significativamente con un
mayor uso de 2010 a 2012 en Japón. No encontramos
diferencias significativas en la tasa de mortalidad hospitalaria
entre los pacientes que recibieron AT y TM recombinante. Sin
embargo, la administración de TM recombinante se asoció
significativamente con menores tiempos de hospitalización y
costos médicos durante la hospitalización.
Conclusiones
Esta revisión discutió los mecanismos que subyacen a la
interacción entre la sepsis y la CID y los efectos de la sepsis en
el sistema de coagulación, como lo destacan nuestros datos.
La investigación adicional de la eficacia de la MT y la TA
recombinantes en países distintos de Japón, así como el
control de los costos médicos incurridos durante la
hospitalización, ayudarán a validar el uso de la MT y la TA para
el tratamiento de la CID séptica.
abreviaturas
EN:antitrombina; IC: intervalo de confianza; DAMPs: patrones moleculares
asociados al daño; CID: coagulación intravascular diseminada;
FXa: factor X activado; HMGB1: caja de grupo de alta movilidad-1; IL: interleucina; JAAM:
Asociación Japonesa de Medicina Aguda; JDPC: combinación japonesa de procedimientos
de diagnóstico; JMHLW: Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón; LPS:
lipopolisacárido; OR: razón de probabilidades; PAMPs: patrones moleculares asociados a
patógenos; PAR: receptor activado por proteasa; PIC: complejo inhibidor de plasmina-
α2plasmina; ECA: ensayo controlado aleatorizado; TAT: complejo trombina-antitrombina;
FT: factor tisular; TM: trombomodulina; TNF-α: factor de necrosis tumoral; UHF: heparina
no fraccionada.
Conflicto de intereses
Ninguno de los autores revela ninguna relación financiera o personal con otras
personas u organizaciones que puedan influir de manera inapropiada (sesgo) en su
trabajo. Los ejemplos de posibles conflictos de intereses incluyen empleo, consultorías,
propiedad de acciones, honorarios, testimonio de expertos pagados, solicitudes/
registros de patentes y subvenciones u otros fondos.
Contribuciones de los autores
KO contribuyó principalmente a escribir este documento. TT y YS contribuyeron principalmente a
revisar las referencias. Todos los autores discutidos para esta revisión. Todos los autores leyeron
y aprobaron el manuscrito final.
Expresiones de gratitud
Este estudio fue apoyado en parte por becas de investigación del Ministerio
de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón y el Ministerio de Educación, Ciencia,
Deportes y Cultura de Japón.
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Recibido: 23 noviembre 2015 Aceptado: 4 marzo 2016
Referencias
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