Libro Interrogantes Oficina Farmacia

Interrogantes y educación sanitaria para la Oficina de Farmacia
Inflamación, grasa dietética y enfermedades crónicas, Alzheimer,

insulinorresistencia, anemias y ciencias "ómicas"
de Farmacia
y ciencias "ómicas"
Inflamación, grasa dietética
insulinorresistencia, anemias
sanitaria para la Oficina
Interrogantes y educación
y enfermedades crónicas, Alzheimer,

© Fundación Tomás Pascual y Pilar Gómez-Cuétara
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ISBN: 978-84-7867-063-5
Depósito Legal: M-30186-2011
de Farmacia
Autores
Itziar Abete Goñi

Doctora en Nutrición. Investigadora asociada. Dpto. de Ciencias de la Alimentación,
Fisiología y Toxicología. Universidad de Navarra, Pamplona (Navarra).
Concepción María Aguilera García
Profesora Titular del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular II
y miembro del Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos
de la Universidad de Granada.
Victoria Ayala Jové
Nutred-UdL, Departamento de Medicina Experimental. Universidad de Lleida.
Maria Josep Bellmunt Curcó
Jesús Benavides Yanguas
Doctor en Farmacia. Consultante en Neurofarmacología.
Profesor invitado de la Escuela Doctoral de la Universidad de París XI.
Jordi Boada Pallàs
Isabel Bondia Pons
Doctora en Ciencia y Tecnología de los Alimentos, Licenciada y Máster en Química
por la Universidad de Barcelona. Investigadora Posdoctoral.
Colaborador investigador de la Universidad de Navarra.
Lisardo Boscá Gomar
Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (Centro Mixto CSIC-UAM).
Marco Antonio Delgado Delgado
Grupo Leche Pascual.
Alberto Espinel González
Director de investigación del Grupo Leche Pascual. Doctor en Biología.
Ángel Gil Hernández
Catedrático del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular II, Instituto de Nutrición
y Tecnología de los Alimentos, Centro de Investigación Biomédica,
Universidad de Granada. Presidente de la Fundación Iberoamericana de Nutrición.
Estíbaliz Goyenechea Soto
Doctora en Farmania. Dpto. de Ciencias de la Alimentación, Fisiología y Toxicología.
Universidad de Navarra, Pamplona (Navarra). Instituto BioDonostia.
Hospital Donostia. San Sebastián-Donostia.
de Farmacia
J. Alfredo Martínez Hernández

Catedrático de Nutrición. Dpto. de Ciencias de la Alimentación, Fisiología y Toxicología.
Universidad de Navarra, Pamplona (Navarra).
Pablo Martínez Martín
Director Científico Unidad de Investigación del Proyecto Alzheimer,
Fundación CIEN – Fundación Reina Sofía, Centro Alzheimer Fundación Reina Sofía
y miembro del CIBERNED. Instituto de Salud Carlos III.
Gloria Olaso González
Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Valencia.
Reinald Pamplona Gras
Manuel Portero-Otin
Ángel F. Remacha Sevilla
Jefe del Servicio de Hematología del Complejo Hospitalario de Toledo
José Serrano Casasola
Nutren-UdL, Departamento de Medicina Experimental, Universidad de Lleida.
M.ª Pilar Vaquero Rodrigo
Departamento de Metabolismo y Nutrición, Instituto del Frío,
Instituto de Ciencia y Tecnología de los Alimentos y Nutrición (ICTAN),
Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Madrid.
José Viña Ribes
Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Valencia.
M.ª Ángeles Zulet Alzorriz
Profesora titular de nutrición. Dpto. de Ciencias de la Alimentación, Fisiología y Toxicología.
Universidad de Navarra, Pamplona (Navarra).
Índice
7 Prólogo
D. Ricardo Martí Fluxá
9 Prólogo
D. Alberto García Romero
11 Prólogo
D. Antonio R. Martínez Fernández
Jornada “Fisiopatología, avances en el tratamiento

nutricional e influencia del estilo de vida
en la resistencia de la insulina”
15 Avances en el tratamiento nutricional
e influencia del estilo de vida en insulinorresistencia
José Serrano Casasola
31 Resistencia a la insulina: ¿factor de riesgo o adaptación
fisiológica?
Reinald Pamplona Gras, José Serrano Casasola, Jordi Boada Pallàs,
Victoria Ayala Jové, Maria Josep Bellmunt Curcó, Manuel Portero-Otin,
Alberto Espinel González y Marco Antonio Delgado Delgado
Jornada “Inflamación y patogenicidad. La respuesta

inflamatoria en patologías cardiovasculares
y en el envejecimiento”
55 La inflamación como causa de patogenicidad en
enfermedades cardiovasculares
Lisardo Boscá Gomar
77 Efectos beneficiosos de la alimentación
con complementos con soja sobre los genes de longevidad
José Viña Ribes y Gloria Olaso González
Jornada “Nutrigenómica y metabolómica nutricional”

87 Nutrición personalizada y nutrigenómica
Estíbaliz Goyenechea Soto, Itziar Abete Goñi, M.ª Angeles Zulet Alzorriz y
J. Alfredo Martínez Hernández
101 Avances en metabolómica nutricional
Isabel Bondia Pons y J. Alfredo Martínez Hernández
Jornada “Condicionantes fisiopatológicos y
nutricionales de la anemia ferropénica”
123 El déficit de hierro
Ángel F. Remacha Sevilla
139 La nutrición en la prevención de la deficiencia de hierro
M.ª Pilar Vaquero Rodrigo
Jornada “Papel de la grasa dietética en la prevención

y tratamiento de las enfermedades crónicas”
149 La grasa dietética en la prevención y el tratamiento
de las enfermedades crónicas
Ángel Gil Hernández
177 Mecanismos de acción de la grasa dietética en la obesidad,
el síndrome de resistencia insulínica y las enfermedades
cardiovasculares
Concepción María Aguilera García
Jornada “Innovación terapéutica y factores

de protección frente a la enfermedad
de Alzheimer”
203 Innovación terapéutica en la enfermedad de Alzheimer
Jesús Benavides Yanguas
221 ¿Existen factores protectores frente a la enfermedad
de Alzheimer?
Pablo Martínez Martín
Prólogo
Estimado lector:
Bienvenidos a la lectura de este libro que recoge el ciclo de conferencias celebrado a lo
largo del año 2010 en la sede de la Real Academia Nacional de Farmacia. Estos ciclos de
conferencias son el resultado del acuerdo firmado entre esta Institución, el Ilustre Cole-
gio Oficial de Farmacéuticos de Madrid y el Instituto Tomás Pascual Sanz para la nutrición
y la salud.
En los ciclos de conferencias se pretende recoger y difundir el conocimiento más avan-
zado en ciertas patologías de interés para los farmacéuticos en el desempeño de su acti-
vidad al frente de una Oficina de Farmacia, dotándoles de información sobre los últimos
avances en dichas patologías y del conocimiento necesario para reconocer los síntomas y
abordar satisfactoriamente las preguntas que los usuarios de la Oficina de Farmacia pue-
dan plantear al farmacéutico. Así, éste puede derivar con mayor conocimiento al especia-
lista correspondiente y ayudar en el seguimiento de los pacientes, aunando las sinergias
que ofrece que la farmacia sea uno de los primeros puntos de atención sanitaria en nues-
tra sociedad. Todas las conferencias ofrecen un particular enfoque sobre las recomenda-
ciones, consejo y medidas higiénicas sanitarias que tanto el paciente como su entorno
pueden poner en práctica para mejorar y paliar su enfermedad.
Todas las conferencias han sido elaboradas por especialistas en cada una de las mate-
rias. En este año 2010 centramos el foco de varias de estas conferencias en la inflamación
como origen de la patogenicidad, y se hizo un recorrido por el síndrome de resistencia a
la insulina y su relación con la obesidad y las enfermedades cardiovasculares, así como en
el tejido adiposo, un tejido profundamente implicado en los mecanismos de señalización
y regulación de la inflamación. En sendos capítulos sobre la grasa dietética se trató de dar
a conocer las bases bioquímicas, fisiológicas y los estudios epidemiológicos más impor-
tantes que relacionan a la grasa de la dieta con la etiología de las enfermedades cróni-
cas de mayor prevalencia y cómo la utilización de proporciones adecuadas de ácidos gra-
sos en la dieta puede contribuir a la prevención de las mismas. Además se aborda el papel
de la grasa dietética sobre moléculas como adipoquinas, citoquinas y factores de trans-
cripción, que participan en las vías de señalización relacionadas con inflamación y la acción
de la insulina, y con los procesos de adipogénesis. También se dedicaron dos conferencias
al estudio de una de las enfermedades más terribles a las que se enfrenta la sociedad
actual, la enfermedad de Alzheimer, por su alto coste personal, familiar y social asocia-
do a ella.
Pero también se han tratado otros tres temas de suma actualidad: la nutrigenética, la
nutrigenómica y la metabolómica, como tres novísimas ciencias que están aportando una
gran cantidad de información científica nutricional. La primera, aportando conocimiento
de las variantes genéticas individuales que afectan al metabolismo y fisiología de la nutri-
ción, o sea, al destino y utilización de los nutrientes y la energía de los alimentos, es decir,
por qué unos individuos reaccionan de forma diferente a otros ante una misma interven-
ción dietética; la segunda, arrojando luz sobre las interacciones de los nutrientes con los
genes, regulando la expresión de los mismos a través de diferentes vías acelerando o impi-
diendo la expresión génica y de esta manera afectando a los mecanismos fisiopatológi-
cos implicados en algunas de las enfermedades asociadas a la nutrición. La metabolómi-
ca permite conocer la expresión del metabolismo ante diferentes intervenciones, ya sean
dietéticas o ambientales, de manera que es una herramienta muy potente para detectar
nuevos metabolitos y biomarcadores implicados en diversas patologías.
Por último, se dedicó una tarde al estudio de uno de los déficits más habituales en nues-
tra dieta, el déficit de hierro, que es la base para la aparición de la anemia ferropénica,
una de las preocupaciones más importantes en salud pública, incluso en sociedades desa-
rrolladas.
Queremos agradecer a todos los ponentes la entrega y disposición para desarrollar el ciclo
de conferencias del año 2010, de gran profundidad científica, aportando los últimos y
más recientes avances en sus respectivas disciplinas. Su esfuerzo se traduce hoy en este
libro que deseamos sea de su agrado.
También deseamos agradecer a la presidenta de la Real Academia Nacional de Farma-
cia, D.ª María Teresa Miras, el apoyo continuo a esta iniciativa, a D.ª Mercedes Gomis, vice-
presidenta del Ilustre Colegio Oficial de Farmacéuticos de Madrid, a nuestra amiga D.ª Pilar
León, sin cuya ilusión y energía no se hubiesen podido llevar a cabo estas conferencias,
y, por último, a la vocal de Nutrición del Ilustre Colegio Oficial de Farmacéuticos de
Madrid, D.ª Yolanda Ponte, en su reciente incorporación a estos ciclos.
Muchas gracias.
D. Ricardo Martí Fluxá

Presidente del Instituto Tomás Pascual Sanz
para la nutrición y la salud
Prólogo
Estimado lector
Me cabe el honor de prologar este libro de Interrogantes y Educación Sanitaria para la Ofi-
cina de Farmacia.
La Real Academia Nacional de Farmacia, el Instituto Tomás Pascual y el Colegio Oficial
de Farmacéuticos de Madrid han aunado sus esfuerzos para proporcionar al colectivo far-
macéutico una oferta formativa variada y útil, orientada hacia trastornos frecuentes que
son motivo de consulta diaria en las Oficinas de Farmacia. Los farmacéuticos somos depo-
sitarios de una función asistencial relacionada con la dispensación de medicamentos, y de
otra función preventiva, vertebrada en la salud pública y entroncada con la prevención de
la enfermedad y con la promoción de la salud a través de la educación sanitaria.
El presente libro es la recopilación de unas conferencias en las que se han puesto en valor
aspectos cruciales de las patologías prevalentes, poniendo especial énfasis en la nutrición
como elemento sustancial de cualquier estilo de vida.
Como sabemos, la salud se construye desde la prevención, se sustenta en la promoción
de hábitos saludables y se perpetúa con la educación sanitaria. Nadie tiene ninguna duda
de que las raíces más profundas del estado del bienestar tienen su reflejo en una socie-
dad que conoce y cuida su salud.
Bajo esta perspectiva, esta obra consigue ofrecer una visión clarificadora y formativa sobre
la resistencia a la insulina y su relación con los hábitos alimentarios, así como a la patoge-
nicidad cardiovascular inducida por la inflamación. Estos aspectos son imprescindibles
para comprender el síndrome metabólico y las patologías que lo conforman, así como
para entender cuáles son los cambios en el estilo de vida que pueden favorecer la preven-
ción de las enfermedades asociadas.
La nutrición y la anemia ferropénica, la nutrigenómica y metabolómica nutricional, jun-
to con un estudio de la innovación terapéutica en la enfermedad de Alzheimer, comple-
tan la serie de conferencias que han dado lugar a la edición de esta publicación.
Quiero destacar la importancia que tiene para los profesionales de la salud en general, y
para los farmacéuticos en particular, la existencia de programas de formación continua-
da en trastornos de elevada incidencia y prevalencia, toda vez que, en una sociedad cada
vez más longeva, la presencia de enfermedades crónicas y/o degenerativas configuran
el principal marco de actuación de su quehacer diario. En este sentido, la presente publi-
cación aborda directamente entidades nosológicas que azotan y asolan nuestra sociedad,
y que representan unas de las principales causas de morbi-mortalidad.
Felicito a los autores que han sabido conjugar el rigor con una lectura amena y didácti-
ca, que facilita el estudio y promueve la formación continuada. Sin duda, la claridad expo-
sitiva y la presentación de información actualizada y contrastada representa un aliciente
adicional que debe ser destacado como atractivo de la publicación.
Por último, es de justicia reseñar y enfatizar el apoyo del Instituto Tomás Pascual y de la
Real Academia Nacional de Farmacia, que, junto con el Colegio Oficial de Farmacéuti-
cos de Madrid que me honro presidir, apostamos por esta línea de trabajo, con el com-
promiso de continuar en este mismo camino que nos hemos marcado.
D. Alberto García Romero

Presidente del COFM
Prólogo
Al amparo de un convenio entre la Real Academia Nacional de Farmacia, el Colegio Ofi-

cial de Farmacéuticos de Madrid y el Instituto Tomás Pascual, se celebraron en Madrid, en
la sede de la Real Academia, seis jornadas de actualización científica sobre los proble-
mas derivados de trastornos nutricionales: obesidad, síndrome metabólico, resistencia a
la insulina, inflamación, grasas, metabolómica, anemia y Alzheimer, directamente asocia-
dos al cambio de los hábitos alimentarios y a la disminución de la actividad física.
Parece que estamos sufriendo un proceso acelerado de readaptación, un doble proceso
simultáneo consecuencia del sedentarismo y disminución acelerada del trabajo físico, sus-
tituido en todas las actividades por máquinas creadas al efecto, por una parte, mientras
se mantiene o incrementa el acceso a macronutrientes: proteínas de alto valor biológico
de procedencia animal, grasas abundantes con predominio de ácidos grasos saturados,
almidones y sacarosa en exceso, a través de dietas desequilibradas. A este contexto se une
recientemente, a la par del aumento del poder adquisitivo, la globalización, que rompe la
estacionalidad mediante los intercambios continuos hemisferio norte, hemisferio sur y
viceversa.
El hombre como especie no está genéticamente preparado para soportar sin efectos
secundarios un proceso de cambio tan rápido. El hombre –un omnívoro preferentemen-
te carnívoro– como especie está preparado para soportar tiempos largos de privación con
breves periodos de prosperidad alimentaria, almacenando energía. Pero todo este resul-
tante adaptativo resulta inútil y secundariamente perjudicial si el alimento es cualitativa y
cuantitativamente abundante de modo continuo. Por otra parte, de modo más reciente
bajo el punto de vista evolutivo, el hombre postneolítico tuvo siempre un arduo trabajo
físico. Todo se hacía manualmente, con considerable gasto energético, suplido por una
alimentación abundante en grasas y glúcidos. El proceso se acentuó durante la Revolu-
ción Industrial, donde por otra parte se inicia el sedentarismo que culmina con la emigra-
ción a las ciudades y la disminución radical del sector primario, mecanización, etc., per-
sistiendo los hábitos alimentarios o empeorando el necesario equilibrio de la homeostasis
calórica. La obesidad es la manifestación ostensible de este desequilibrio, a su vez asocia-
da al síndrome de resistencia a la insulina y al denominado síndrome metabólico con hipe-
rinsulinemia, intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, hipergliceremia, disminución de
lípidos de alta densidad circulantes y demás procesos que aumentan el riesgo de enfer-
medades cardiovasculares, una de las causas más frecuentes de muerte o incapacidad.
La realidad actual y las consecuencias de todo este proceso se desmenuzan a través de las
conferencias dictadas en las seis jornadas recogidas en esta obra. El hilo conductor es el
examen de todo este proceso adaptativo desde la óptica alimentaria, con propuestas de
control industrial, educacional y personal, y desde la óptica fisiopatológica, con análisis
de las bases moleculares del proceso inflamatorio en la enfermedad cardiovascular cróni-
ca, o la resistencia a la insulina y el papel negativo de los ácidos grasos saturados de lar-
ga cadena en exceso, o el positivo de los insaturados, el aporte de hierro, la relación entre
nutrición y factores de longevidad y un largo etcétera de revisión y experiencia personal
de los autores de estas conferencias. Para concluir, dos ventanas al futuro íntimamente
relacionadas con la temática anterior: las dietas individualizadas a partir de la nutrigenó-
mica y la nueva gran herramienta, la metabolómica, que permitirá el conocimiento más
adecuado del fenotipo y sus cambios provocados por la dieta y la enfermedad, ajustando
al individuo el tratamiento o la prevención adecuada. Desafortunadamente, los múltiples
aspectos alimentarios preventivos de Alzheimer: vitaminas relacionadas con la homocis-
teína (B6, B12 y ácido fólico), las vitaminas antioxidantes (C, D y beta-caroteno), los ácidos
grasos mono y poli-insaturados, la dieta mediterránea estricta, no han proporcionado
resultados concluyentes en la prevención de la enfermedad. El único factor protector es
el nivel educativo y quizás el ejercicio mental y físico; la actividad física, intelectual y social
desde temprana edad. Este libro, lector inquieto, puede servir también a este propósito.
D. Antonio R. Martínez Fernández

Vicepresidente de la RANF
JORNADA SOBRE
FISIOPATOLOGÍA, AVANCES
EN EL TRATAMIENTO
NUTRICIONAL E INFLUENCIA
DEL ESTILO DE VIDA EN LA
RESISTENCIA DE LA INSULINA
16 DE MARZO DE 2010
Avances en el tratamiento nutricional
e influencia del estilo de vida en
insulinorresistencia
José Serrano Casasola. Nutren-UdL, Departamento de Medicina Experimental,
Universidad de Lleida.
Introducción cual a su vez puede desencadenar en un

estado de inflamación adipocitaria que
Según el estudio MESYAS, en España,
podría impedir la incorporación del exce-
uno de cada 10 trabajadores activos
sivo consumo de grasa/energía en los adi-
manifiesta síndrome metabólico (Alegría
et al., 2005). Prevalencia baja en compa- pocitos. Esta grasa remanente circulante
ración con otros estudios que denotan tiende a depositarse en otros tejidos,
una prevalencia de insulinorresistencia entre ellos el músculo esquelético, el cual,
alrededor del 17 a 25% para la población como un mecanismo de compensación
española (EGIR, 2002), es decir, uno de homeostática (debido a la abundancia de
cada cinco españoles, aproximadamente. grasa incorporada dentro del tejido), tien-
Esta prevalencia claramente alta tiene de a inhibir la incorporación de glucosa
una tendencia al alza y está altamente como fuente de energía, induciendo de
influenciada por cambios en los estilos de esta forma un fenómeno de resistencia a
vida como: el abandono de los hábitos los efectos de la insulina sobre el metabo-
dietéticos saludables (dietas ricas en fibra, lismo de glúcidos en este tejido. Debido a
pobres en grasas saturadas y en azúcares este mecanismo de compensación al ex-
solubles, abundantes en frutas, hortalizas cesivo consumo de energía, el cuadro clí-
y verduras) y el abandono de la actividad nico que se observa en estos individuos es
física regular, entre otros. Como factor de niveles circulantes elevados de gluco-
común en la mayoría de los estudios sa, insulina, así como de ácidos grasos
accesibles sobre insulinorresistencia, la libres.
obesidad (la variante visceral específica-
mente) y otros condicionantes del estilo Por otro lado, la insulinorresistencia gene-
de vida son los factores que más predis- ralmente forma parte del cuadro clínico
ponen al desarrollo de esta patología. denominado Síndrome Metabólico, en el
Una de las hipótesis actuales más acepta- cual los individuos manifiestan, además
das que relaciona la obesidad a la etiolo- de obesidad, hipertensión arterial, dislipi-
gía de la insulinorresistencia está basada demias y un estado pro-inflamatorio cró-
en cómo un desbalance energético, deri- nico entre otros aspectos. En este sentido,
vado de un consumo excesivo de energía, el tratamiento nutricional debe estar enfo-
así como una actividad física leve, tiende cado en el cuidado de cada una de estas
a producir una hipertrofia adipocitaria, la manifestaciones clínicas, pudiendo tomar
16
como eje central o causa principal de esta nutrigenómicos. No obstante, la infor-

patología el desbalance energético. mación sobre el efecto de diversos ali-
Los niveles de recomendaciones y trata- mentos, nutrientes e ingredientes ali-
mientos nutricionales pueden estar enfo- mentarios sobre estos polimorfismos es
cados desde diversos niveles (modificación escaso.
tecnológica de alimentos, digestión-asimi- Por otro lado, también es necesario resal-
lación de nutrientes y efectos sistémicos). tar como hábito de vida saludable un
El primer nivel de actuación puede estar aumento en la actividad física, así como el
en la industria alimentaria, con la incorpo- cambio a estilos de vida relacionados con
ración de una mayor variedad de alimen- la dieta mediterránea, así como el mane-
tos e ingredientes funcionales que, ade- jo del estrés e inhibición del sistema hor-
más de disminuir el consumo calórico monal (eje hipotálamo-pituitaria-adrenal)
total, influya en el metabolismo energéti- desencadenado debido al mismo, posibles
co, así como en la sensación metabólica contribuyentes de la distrofia adipocitaria
de saciedad. Un segundo aspecto puede y del estado pro-inflamatorio en la insuli-
enfocarse en la disminución de la absor- norresistencia.
ción de nutrientes a nivel del tracto gas-
trointestinal, ya sea por medio de inhibi-
dores de la actividad de las enzimas
Estilos de vida e
digestivas, así como inhibidores de trans- insulinorresistencia
portadores de glucosa/nutrientes a nivel
La relación entre estilo de vida e insulino-
del epitelio intestinal. Recientemente se ha rresistencia es cada vez más clara. Los
puesto de manifiesto que la composición cambios en estilos de vida parecen tener
y actividad metabólica de la microflora una mayor velocidad en relación a la
colónica puede tener efectos significativos adaptación evolutiva del ser humano al
en el metabolismo energético del hués- estilo de vida actual. Una hipótesis que
ped, la cual podría constituirse en una dia- explica esta diferencia en adaptación/evo-
na terapéutica. A nivel sistémico, los obje- lución descrita por Sharma (1998) sostie-
tivos pueden estar relacionados con un ne que nuestro genotipo aún se encuen-
aumento en la sensibilidad de la insulina, tra adaptado para un ahorro en el gasto
un aumento en la secreción o vida media energético, es decir, para vivir bajo condi-
de la insulina (por medio de inhibidores de ciones de reducida disponibilidad de ali-
la dipeptidil peptidasa IV, o actuando mentos. En este sentido, actualmente
sobre GIP, GLP-1 entre otros) o por medio existe una alta disponibilidad de alimen-
del aumento del metabolismo energético tos, lo cual puede desencadenar una
por medio de la incorporación de com- mayor incorporación de reservas energé-
puestos termogénicos. ticas y un aumento en la adiposidad, y,
Desde un punto de vista genético, exis- por lo tanto, situaciones de insulinorresis-
ten ciertas evidencias de asociación entre tencia descritas anteriormente. Tomando
algunos polimorfismos (receptores de en cuenta esta información, es fácil hipo-
membrana, agonistas PPAR, etc.) que tetizar que el consumo energético actual
podrían servir de diana para tratamientos es mayor que en épocas anteriores. No
Avances en el tratamiento nutricional e influencia del estilo de vida en insulinorresistencia
17
obstante, según las encuestas de consu- en detrimento de los carbohidratos. Esta

mo de alimentos del Ministerio de Agri- modificación en la distribución de macro-
cultura, Pesca y Alimentación (MAPA), los nutrientes (carbohidratos, proteína y gra-
hábitos alimentarios del español prome- sas), junto con una menor actividad física,
dio se han modificado en los últimos años puede explicar en parte el incremento en
hacia un menor consumo energético la tasa de obesidad observada en la pobla-
(figura 1), con una distribución mayor de ción española, especialmente en niños y
la energía consumida en forma de grasa adolescentes.
60
1964 (3.008 kcal)
1981 (2.914 kcal)
45 1991 (2.634 kcal)
2001 (2.811 kcal)
2003 (2.822 kcal)
30
15
0
Proteína Hidratos de carbono Grasa
Figura 1. Evolución del perfil calórico en la dieta española desde el año 1964 a 2003. Se observa una disminu-
ción en la ingesta total de calorías conforme avanzan los años. No obstante, existe una modificación en la dis-
tribución de macronutrientes, en donde el valor energético proveniente del consumo de hidratos de carbo-
no ha disminuido mientras que el proveniente de grasas ha aumentando, explicando de esta forma una posible
causa del incremento de obesidad en la población española.
Enfoque del tratamiento Tabla 1. Objetivos nutricionales

nutricional en el tratamiento de la
insulinorresistencia.
El tratamiento nutricional deberá estar
enfocado en modificaciones de hábitos Antropométricos
alimentarios que permitan, además de 1. Reducción de peso corporal gradual
reducir la ingesta energética total, modifi- y prolongado. Un objetivo factible
car la distribución de macronutrientes, para la disminución del peso corporal
podría incluir la disminución
principalmente grasas, hacia una dieta
de 100 kcal/día del aporte calórico
más saludable desde el punto de vista total.
nutricional y a corregir los niveles de bio-
2. Mejorar la relación cintura/cadera.
marcadores relacionados con insulinorre-
sistencia. Los objetivos para el tratamien- 3. Disminuir el porcentaje de grasa
to nutricional en insulinorresistencia se corporal (efectos de atrofia
definen en la tabla 1. adipocitaria).
18
Tabla 1 (continuación).
cidad de elaboración de nuevos alimen-
tos funcionales enfocados a la insulino-
Bioquímica sanguínea rresistencia y las recomendaciones en
4. Mejorar los niveles de colesterol total, actividad física, es posible dirigir trata-
relación colesterol HDL/LDL, mientos integrales que incidan tanto en
triglicéridos/HDL y colesterol total/HDL y la ingesta energética total como en el
disminuir los niveles de triglicéridos. gasto energético, como se muestra en la
5. Disminuir los niveles de glucosa e insulina figura 2.
preprandial a niveles normales (mejorar
sensibilidad a la insulina). La información que existe sobre el efecto
6. Disminuir marcadores de inflamación.
de diversos nutrientes en insulinorresis-
tencia es abundante. La tabla 2 muestra
7. Reducir hipertensión arterial.
un resumen de las recomendaciones die-
Estilos de vida téticas establecidas por varias institucio-
8. Fomentar el incremento en la actividad nes para el tratamiento de la insulinorre-
física. sistencia. De forma general se recomienda
principalmente un control en el consumo
Actualmente existe una diversidad de de grasa en la dieta, las cuales no deberán
conocimientos y herramientas que permi- superar el 35% del valor energético total,
ten alcanzar los objetivos en el tratamien- haciendo especial énfasis a la ingesta de
to de la insulinorresistencia. Tomando grasa saturada, la cual no deberá superar
como base las recomendaciones nutricio- en la mayoría de los casos más del 10%
nales establecidas, los alimentos funcio- del valor energético total de la dieta. La
nales disponibles en el mercado, la capa- resistencia a la insulina (medida por varios
Tratamiento en insulinorresistencia
Manejo estrés
Ingesta energética Gasto energético
Modificación Disminución de Regulación Interferencia en Aumento en Termogénesis y Aumento en

en la la densidad del apetito biodisponibilidad sensibilidad y/o modificación en la actividad
distribución energética de nutrientes secreción de tasa de oxidación física
de nutrientes insulina de grasas
Recomendaciones nutricionales + Alimentación funcional + Cambio en estilo de vida
Figura 2. Enfoque integral del tratamiento en insulinorresistencia tomando en consideración tratamientos

nutricionales y cambios en el estilo de vida.
19
Tabla 2. Recomendaciones nutricionales para el tratamiento de insulinorresistencia.
Carbohidratos Grasa Proteínas Grasas Grasas mono- Grasas poli- Colesterol Fibra Sodio
% energía % energía % energía saturadas insaturadas insaturadas mg/día g/día mg/día
diaria diaria diaria % energía % energía % energía
diaria diaria diaria
United States
Department
of Agriculture 55-65 20-30 15 < 10 < 300 20-30 < 2.300
American Heart
Association 50-60 25-35 15 <7 < 300 25 < 2.400
National
Colesterol
Education
Program Paso I 50-60 25-35 15 < 10 20 10 < 300 20-30 < 2.400
Dietary
Approaches
to Stop
Hipertension 50-60 25-35 15 <7 20-30 < 1.500
Therapeutic
Life Style
Changes 50-60 25-35 15 <7 < 200 20-30 < 2.400
American
Diabetes
Association 55-65 20-30 15 < 10 < 300
American
Dietetic
Association 55-65 20-30 15 < 10 < 300
Dieta
Mediterránea 55 30 15 < 10 15 5 200 20
índices) está directamente correlacionada ción con las grasas poliinsaturadas, se

con la ingesta de ácidos grasos saturados recomienda que su consumo sea alrede-
(Musso et al., 2003). No obstante, se debe dor del 10% del valor energético, de las
tomar en cuenta que, a pesar de que la cuales el 1% del valor energético total
ingesta de grasas saturadas menores al debería ser en forma de ácidos grasos
7% del valor energético total logran redu- omega-3. Los efectos de la suplementa-
cir considerablemente los niveles de coles- ción de aceite de pescado en insulinorre-
terol total, también tienden a disminuir sistencia en modelos animales es altamen-
considerablemente los niveles de coleste- te marcada, se observa una disminución
rol HDL y aumentar de forma significativa considerable en los niveles de triglicéridos,
los niveles de triglicéridos (probablemen- ácidos grasos libres, glucosa e insulina
te por el aumento del consumo de car- (Lombardo y Chicco, 2006). El consumo
bohidratos) (Lefevre et al., 2005). En rela- de ácidos grasos trans debería limitarse al
20
1% del valor energético total de la dieta, es altamente complicada. Una de las pro-
debido principalmente a los demostrados puestas más factible en estos casos es la
efectos de la ingesta de este tipo de grasa recomendación dietética basada en ali-
en el incremento de los niveles de coleste- mentos y no en limitaciones de ingesta de
rol total y al cambio en las relaciones de macronutrientes. Por ejemplo, la dieta
colesterol LDL-HDL y colesterol total-HDL mediterránea basada en la ingesta de fru-
(Tricon et al., 2004). tas, verduras y hortalizas, con un consumo
moderado de grasas magras (entre ellas
Los efectos del consumo de ácidos grasos
pescado) y la selección de aceite de oliva
monoinsaturados en riesgo cardiovascu-
como principal fuente de grasas, posee un
lar y perfil de lípidos sanguíneos es am-
perfil nutricional saludable, en donde exis-
pliamente conocido (Lichtenstein, 2006).
te una alta ingesta de ácidos grasos
De forma resumida, las grasas monoinsa-
monoinsaturados, fibra y alimentos con
turadas disminuyen los niveles de coleste-
bajo índice glicémico. Los efectos de la
rol total, LDL, LDL oxidada y triglicéridos
implementación de recomendaciones a
sin disminuciones significativas en niveles
base de alimentos siguiendo la pauta de la
de HDL, generalmente observada en die-
dieta mediterránea en comparación con
tas bajas en grasa. De forma más intere-
una dieta prudente (basada en recomen-
sante, la sustitución de carbohidratos y
daciones de macronutrientes: 50-60% de
grasas saturadas por ácidos grasos
carbohidratos, 15-20% de proteínas y
monoinsaturados puede producir una
menos del 30% de grasas del valor ener-
disminución en los niveles de glicemia y
gético total) son sorprendentes. Se obser-
presión arterial, así como aumentar los
va que los individuos a los cuales se les
niveles de HDL en pacientes diabéticos
recomendó seguir una pauta de dieta
(Rodríguez-Villar et al., 2004).
mediterránea muestran una mayor dismi-
El consumo de alimentos con bajo índice nución en el peso corporal, circunferencia
glicémico (altos en fibra y bajo contenido de cintura, marcadores de inflamación,
de carbohidratos digeribles) puede ser glicemia, colesterol total, triglicéridos e
beneficioso para regular los niveles de insulinorresistencia, así como un incre-
insulina plasmáticos (Anderson et al., mento en los niveles de HDL y una mejo-
2004). Se debe hacer especial énfasis en ría en la función endotelial en compara-
la recomendación de disminuir el consu- ción con individuos que siguen una dieta
mo de azúcares simples (sacarosa y fruc- prudente (Esposito et al., 2004). Las reco-
tosa) a menos del 10% del valor energéti- mendaciones de estas pautas dietéticas
co total, ya que pueden ser responsables son en principio más fáciles de cumplir y
de niveles elevados de lípidos circulantes de llevar.
debido a la síntesis de novo de lípidos por
el hígado y tejido adiposo (McDevitt et al., Disminución del contenido
2005). energético de alimentos
La traducción de estas recomendaciones De forma natural, los alimentos con den-

de ingesta de macronutrientes a la elabo- sidad energética más baja, como las frutas
ración de dietas para la población general, y verduras, en comparación con los ali-
21
mentos densamente energéticos, poseen ción dietética de una ingesta de azúcares

un bajo contenido de grasa y alto conteni- simples. Los productos lácteos, bebidas,
do de agua y/o fibra dietética, ya que éstos pastelería, bollería, etc., productos diana
añaden peso a los alimentos sin incremen- para la sustitución de azúcares simples por
tar su contenido calórico. Un objetivo para edulcorantes no nutritivos, contribuyen
la industria de alimentos es ofrecer al con- con un 68 y 62% del total de la ingesta de
sumidor alimentos con un contenido azúcares simples y sacarosa, respectiva-
reducido de calorías sustituyendo el con- mente, en la dieta española para el año
tenido en azúcares simples por edulcoran- 2005. Su reemplazo por edulcorantes no
tes no nutritivos, grasas por ingredientes nutritivos podría resultar en un déficit de
con una menor densidad energética y mis- 310 kcal/día aproximadamente.
mas características sensoriales, aumentan-
do el contenido de agua por medio de Con respecto a los sustitutos de grasa,
agentes humectantes y/o aumentando el existen productos desarrollados principal-
contenido de fibra dietética. mente para asimilar las propiedades
organolépticas de la grasa. Se pueden
Actualmente existe una gran variedad de dividir en tres grupos: basados en proteí-
ingredientes alimentarios para la sustitu- nas, utilizados principalmente en produc-
ción de grasas y azúcares en alimentos. El tos lácteos; basados en carbohidratos uti-
objetivo principal de la utilización de estos lizados en aderezos, productos cárnicos,
ingredientes funcionales es la disminución etc., y basados en grasas modificadas que
de la ingesta total de calorías. Por ejemplo, contienen características organolépticas
el consumo promedio de azúcares simples similares a las grasas, pero con un conte-
en la dieta española para el año 2005, nido calórico menor. Entre ellos, por
según datos de ingesta de alimentos obte- ejemplo, el Olestra®, un poliéster de
nidos por el MAPA (MAPA, 2005), fue de sacarosa que contiene entre 6 y 8 ácidos
113 g/persona/día, un 18% del total de grasos por molécula, con propiedades
calorías ingeridas (2.424 kcal/persona/día), organolépticas similares a las de las gra-
lo cual supera en un 8% la recomenda- sas típicas, pero que no es hidrolizado por
las lipasas del tracto gastrointestinal. Las
salatrimas, una mezcla de ácidos grasos
Otros Glucosa
de cadena larga (principalmente, ácido
30% 17%
esteárico) y de cadena corta de menor
contenido calórico (ácido acético, propió-
nico y butírico), todos ellos esterificados
con glicerol, reduciendo considerable-
mente el aporte calórico por gramo de
Sacarosa Fructosa
28% 25% grasa. El principal inconveniente del uso
de sustitutos basados en grasa es la posi-
ble disminución en la absorción de vitami-
Figura 3. Distribución del consumo de azúcares sim- nas liposolubles, lo cual debe ser tomado
ples en la dieta española para el año 2005.
Información obtenida a partir de la encuesta de ali- en cuenta en alimentos fuentes de vita-
mentación en España para el año 2005. minas liposolubles en la dieta.
22
Otra opción para disminuir la densidad La saciedad también puede ser inducida a
energética de los alimentos es la incorpo- través de la estimulación retro-nasal por el
ración de fibras alimentarias (con valor aroma de los alimentos (Ruijschop y Bur-
energético en promedio entre 1-2 kcal/g), gering, 2007). Existen ciertas indicaciones
las cuales incorporan una mayor canti- de que no todos los tipos de alimentos
dad de agua y disminuyen la absorción producen la misma calidad (flavor) o can-
de macronutrientes, como grasa y car- tidad (intensidad) de estimulación senso-
bohidratos. Por otro lado, algunas fibras rial. La estructura física, en gran medida,
alimentarias producidas a partir de fru- parece ser responsable de la estimulación
tas y verduras podrían aportar compues- aromática. Por ejemplo, los alimentos sóli-
tos antioxidantes también funcionales dos tienden a producir una mayor sensa-
para el tratamiento de la insulinorresis- ción de saciedad que los alimentos líqui-
tencia. dos, probablemente por un mayor tiempo
Debe considerarse, sin embargo, que un de contacto del alimento en la cavidad
incremento en la ingesta de alimentos con oral y, por lo tanto, una mayor estimula-
baja densidad energética no es suficiente ción sensorial. En este sentido, el objetivo
para perder peso, a menos que estos ali- principal sería la elaboración de alimentos
mentos desplacen a otros de mayor densi- con un mayor regusto por medio de la
dad energética. La selección de alimentos adición de aromas encapsulados especia-
generalmente puede estar influenciada lizados que prolonguen sensorialmente el
también por su cantidad, volumen o por aroma en la cavidad bucal en alimentos
su peso. con baja densidad energética.
Modificación tecnológica Incremento de saciedad por

sensorial medio de modificaciones en el
contenido de macronutrientes
El objetivo principal en la elaboración de
este tipo de dietas funcionales es producir La composición en macronutrientes y la
saciedad a partir de la percepción senso- densidad energética de los alimentos tie-
rial del consumidor hacia los alimentos. Es nen un papel importante, determinando
decir, que sensorialmente (vista, gusto y tanto la saciedad como la frecuencia y
olfato principalmente) se logre producir tamaño de los episodios de comida. Por
una sensación “aparente” de saciedad en ejemplo, las comidas ricas en carbohidra-
las primeras fases de la alimentación. Por tos tienen un elevado índice de saciedad
ejemplo, algunos estudios sugieren que el (Rolls et al., 1994), mientras que las comi-
volumen de la comida ingerida afecta psi- das ricas en grasa son más atractivas pero
cológicamente a la sensación de hambre, menos saciantes que las ricas en carbohi-
saciedad y cantidad de comida que los dratos. La inducción de saciedad por los
sujetos desean comer (Rolls et al., 2000). componentes grasos de la comida depen-
En este sentido, un ejemplo podría ser la de de la composición particular de ácidos
elaboración de productos por extrucción grasos y de la tasa de digestión. Si la gra-
con un elevado volumen, pero con baja sa ingerida resiste la digestión y alcanza el
densidad, tanto en peso como en energía. intestino de forma más o menos intacta,
23
puede ser muy efectiva estimulando la disminuyan la absorción de carbohidratos

saciedad, debido en parte al retardo en el como la fibra, las grasas e inhibidores de
vaciamiento gástrico provocado (Welch la acción de las enzimas digestivas pueden
et al., 1985). Por otro lado, se ha observa- disminuir el índice glicémico del alimento.
do que los triglicéridos ricos en ácidos gra- No obstante, no todas las estrategias para
sos de cadena media (St-Onge y Jones, reducir el índice glicémico de los alimen-
2002) y los ácidos grasos poliinsaturados tos son adecuadas en el tratamiento de la
(Lawton et al., 2000) tienen un poder insulinorresistencia, por ejemplo, la susti-
saciante relativamente elevado. tución de azúcares simples por fructosa,
Los alimentos ricos en proteínas inhiben como edulcorante con bajo índice glicé-
fuertemente el apetito, ejerciendo gene- mico, como se menciona anteriormente,
ralmente un mayor efecto saciante que los se ha asociado con un incremento en la
carbohidratos. El efecto saciante de las adiposidad corporal (Bray et al., 2004).
proteínas se debe probablemente a la acti- Tras la ingesta de fructosa, la insulina no
vación de la liberación de péptidos gas- se incrementa, la leptina se reduce y la
trointestinales saciantes (Trigazos et al., ghrelina no se inhibe. Debido a que todas
1997). La saciedad puede ser inducida tan- estas hormonas desempeñan importantes
to por proteínas intactas, como por algu- papeles en la regulación de la ingesta (la
nos aminoácidos específicos (Trp, Phe y Tyr leptina e insulina disminuyen el apetito y
parecen ser los más efectivos) o por pép- la ghrelina lo aumenta), los efectos com-
tidos específicos, como el aspartame (tam- binados de un exceso de ingesta de fruc-
bién edulcorante) (Rogers et al., 1991). tosa podrían resultar en una menor induc-
ción de saciedad y un aumento de la
Modificación del índice ingesta total.
glicémico Incorporación de ingredientes
funcionales
Se ha sugerido que una dieta con bajo
índice glicémico puede ayudar al control El avance en los conocimientos de los
de la obesidad debido a la capacidad de mecanismos del apetito y gasto energéti-
incrementar el valor saciante de los ali- co han abierto una nueva tendencia en la
mentos y regular el apetito (Brand-Miller elaboración de dietas funcionales contra
et al., 2002; Roberts, 2003). Los alimentos la obesidad. Entre los nuevos ingredientes
con índices glicémicos elevados promue- funcionales, se pueden observar cinco
ven una rápida oxidación postprandial de corrientes principales, la cuales pretenden
la glucosa a expensas de la oxidación de ofrecer:
grasas, lo que puede conducir a una 1. Potencial regulación metabólica del
mayor ganancia de peso corporal. apetito, ya sea incluyendo compues-
El índice glicémico de un alimento es tos bioactivos que bloquean señales
directamente proporcional al grado de orexigénicas y/o potencien señales
absorción intestinal de carbohidratos; en anorexigénicas. Para la generación de
este sentido, la incorporación de factores dichos ingredientes funcionales, los
que sustituyan carbohidratos simples o péptidos sintetizados en el tracto gas-
24
trointestinal (tabla 3) parecen ser las dad en sujetos obesos (Cangiano et

principales dianas a estimular o inhi- al., 1992).
bir. Actualmente existe un amplio
2. Limitando la biodisponibilidad de
conocimiento sobre sus lugares de
macronutrientes. Otra estrategia po-
síntesis y receptores en donde ejercen
sible es limitar la absorción de nu-
su efecto, siendo posible desarrollar
trientes en el tracto intestinal limitan-
productos que estimulen y/o inhiban
do la acción de las enzimas digestivas
la secreción de dichos péptidos o que
y/o interaccionando con los nutrien-
actúen a nivel de los receptores.
tes impidiendo físicamente su absor-
También se han estudiado los efectos ción. El ejemplo más común es el uso
del triptófano, un aminoácido precur- de fibra dietética, la cual teóricamen-
sor de la síntesis de serotonina, como te absorbería agua en el tránsito
un potencial anorexígeno. Algunos intestinal produciendo un aumento
autores han señalado que la adminis- de la saciedad, una menor accesibili-
tración oral de 5-hidroxitriptófano dis- dad física de los nutrientes para ser
minuye la ingesta alimentaria, así absorbidos y una disminución de la
como una reducción en la ingestión ingestión de calorías por los consu-
de carbohidratos y una mayor sacie- midores.
Tabla 3. Péptidos gastrointestinales y pancreáticos que regulan la ingesta

de alimentos. Posibles dianas de estimulación y/o inhibición
de ingredientes activos.
Péptido Lugar de síntesis Receptor donde Efectos

median los efectos en la ingesta
en alimentación de alimentos
CCK Células I, intestino proximal CCK1R Disminuye
GLP1 Células L, intestino distal GLP1R Disminuye
Oxyntomodulina Células L, intestino distal GLP1R y otros Disminuye
PYY3-36 Células L, intestino distal Y2R Disminuye
Enteroestatina Páncreas exocrino Subunidad F1-ATPasa β‚ Disminuye
APO AIV Células epiteliales intestinales Desconocido Disminuye
PP Células pancreáticas F Y4R, Y5R Disminuye
Amylina Células pancreáticas β‚ CTRs, RAMPs Disminuye
GRP y NMB Neuronas myentéricas gástricas GRPR Disminuye
Leptina gástrica Células P gástricas Receptor de leptina Disminuye
Ghrelina Células X/A gástricas Receptor de ghrelina Aumenta

25
El quitosano (producto que se obtie- capacidad termogénica en el tejido

ne a partir de la quitina, localizada en adiposo marrón, y esto se correlacio-
los caparazones de los crustáceos) es na con una disminución significativa
un polímero con carga positiva que del peso corporal y la adiposidad
podría enlazar las moléculas de grasa (Bonet et al., 2000). Los extractos de
cargadas negativamente en la luz té verde también estimulan la termo-
intestinal (principalmente ácidos gra- génesis en el tejido adiposo marrón,
sos libres) inhibiendo su absorción. debido principalmente a la interacción
Por otro lado, existen varios com- entre su elevado contenido de cate-
puestos inhibidores de las enzimas quinas y cafeína con la noradrenalina
digestivas, siendo los más comunes liberada por el sistema nervioso sim-
en los alimentos los taninos conden- pático. En conjunto, la acción de la
sados, que tienen la capacidad de cafeína y catequinas prolonga los
precipitar proteínas (entre ellas, enzi- efectos estimulatorios de la noradre-
mas) disminuyendo su acción. En nalina sobre el metabolismo energéti-
relación con la absorción de carbohi- co y lipídico. El ácido linoleico conju-
dratos, algunos investigadores han gado parece tener un efecto basado
demostrado que ciertos polifenoles en la inhibición de la actividad de la
(por ejemplo, del té) tienen la capaci- lipoproteín lipasa, reduciendo la en-
dad de inhibir in vitro la translocación trada de lípidos al adipocito.
del transportador de glucosa GLUT2 4. Modificación de la microbiota colóni-
en las células del epitelio intestinal, ca. La composición de la microbiota
inhibiendo de esta forma la absorción intestinal puede afectar la utilización
de glucosa (Kwon et al., 2007). Este de la energía no digerible de la dieta,
mismo efecto se ha comprobado in así como la forma de almacenaje de la
vivo en curvas de tolerancia oral a la energía por el huésped (Backhed et
sacarosa con y en ausencia de epiga- al., 2004). Por ejemplo, se ha descrito
locatequin galato, observando una que la composición de la microbiota
disminución en los valores de glice- colónica de ratones obesos ob/ob en
mia sanguínea (Serrano et al., 2009). comparación con ratones delgados
3. Efecto sobre la termogénesis o la oxi- puede diferir hasta en un 50% en
dación de las grasas. La termogénesis algunas poblaciones bacterianas (ana-
adaptativa es un conjunto de meca- lizado por 16S rRNA) (Ley et al.,
nismos que permiten la disipación de 2005). El objetivo sería diseñar dietas
manera regulada de parte de la ener- funcionales con prebióticos que
gía de los alimentos en forma de calor modulen el crecimiento de géneros de
en lugar de su acumulación en forma bacterias específicas. No obstante, el
de grasa. Se han reportado una gran conocimiento de la relación entre
variedad de compuestos que pueden géneros de bacterias y obesidad aún
modificar el gasto energético. Por está en sus inicios.
ejemplo, en roedores, un tratamiento 5. Aumento de secreción/sensibilidad a
agudo con ácido retinoico aumenta la la insulina. La secreción de insulina
26
por las células β del páncreas puede un desbalance entre la ingesta de energía
ser incrementada modificando las y el gasto energético, es necesario tam-
concentraciones de GLP-1 y GIP, hor- bién fomentar cambios en el estilo de
monas secretadas por el intestino del- vida. En este aspecto, además de los hábi-
gado en fase postprandial. La activi- tos dietéticos, también es necesario insis-
dad de la dipeptidil peptidasa IV tir en cambios en actividad física, no sola-
(DPPIV) está ampliamente relacionada mente como una herramienta terapéutica
con la inactivación y/o degradación sino que también como una herramienta
de péptidos biológicamente activos a largo plazo de mantenimiento de las
que posean L-alanina o L-prolina en mejoras en insulinorresistencia introduci-
el penúltimo aminoácido de la termi- das. Por ejemplo, en un meta-análisis del
nal N, como GLP-1 y GIP. Es decir, que efecto del ejercicio en pacientes con dia-
el incremento en la actividad de la betes tipo 2, se puede observar una mejo-
DPPIV tiende a disminuir las concen- ría entre un 0,4 a 0,8% en los niveles de
traciones de GLP-1 y GIP circulantes, HbA1c en pacientes que incorporan un
disminuyendo probablemente la plan de ejercicios de resistencia (Snowling
secreción de insulina por las células β & Hopkins, 2006). Incluso planes de ejer-
del páncreas. Como herramienta tera- cicios moderados a intensos durante 6
péutica, para controlar los niveles de semanas (tres sesiones de 30 minutos a la
hiperglicemia en individuos insulino- semana) muestran una mejoría en la seña-
rresistentes, la inactivación de esta lización de proteínas implicadas en la cas-
enzima podría dar resultado a mayo- cada de la señalización de la insulina (Hol-
res niveles circulantes de insulina, ten et al., 2004).
mejorando el control glicémico. Los efectos de la inclusión de programas
Actualmente existen varios fármacos de ejercicio durante el tratamiento pue-
diseñados con el fin de inhibir su acti- den estar mediados principalmente por
vidad. Desde el punto de vista nutri- una activación del transportador de glu-
cional, el diseño de péptidos bioacti- cosa a nivel del músculo esquelético (Gar-
vos (con L-alanina o L-prolina como cia-Roves et al., 2003), una mayor tasa de
penúltimos aminoácidos de la N-ter- recambio de los depósitos de glucógeno
minal) podrían inducir a una disminu- muscular y hepático (Pencek et al., 2005;
ción de sus efectos hipoinsulinémi- Price et al., 1999) y a un aumento en el
cos, principalmente por inhibición flujo sanguíneo al músculo esquelético
competitiva de sustratos entre los (Bisquolo et al., 2005), lo cual implicaría
péptidos bioactivos, GIP y GLP-1. en todos los aspectos un mayor consumo
de glucosa y un menor grado de insulino-
Estilos de vida rresistencia.
Si se toma en consideración que la etiolo- No obstante, las recomendaciones sobre
gía de la insulinorresistencia en un por- el tipo, duración y frecuencia del ejercicio
centaje importante de los pacientes es a aún no están claras y se considera impor-
consecuencia de estilos de vida poco salu- tante la personalización del tipo de acti-
dables y que en gran medida es debido a vidad física recomendada en relación a
27
las características personales de cada 1988) debido a la síntesis de novo de glu-

paciente. La Asociación Americana de cógeno post-ejercicio. La recomendación
Diabetes recomienda por lo menos un debe tomar en cuenta el tipo de pobla-
total de 150 minutos de ejercicios aeróbi- ción a la cual va dirigida; por ejemplo, los
cos de intensidad moderada a la semana adultos mayores generalmente presentan
y/o 90 minutos de ejercicios aeróbicos una masa muscular disminuida además
intensos distribuidos en 3 días a la sema- de posibles implicaciones cardiovascula-
na, además de recomendar que no exis- res, por lo que estaría recomendada la
tan más de 2 días sin hacer ejercicio implementación de ejercicios de fuerza.
(American Diabetes Association, 2007). Por otro lado, los pacientes insulinorresis-
Cumplir con esta recomendación impli- tentes jóvenes sin implicaciones cardiovas-
caría realizar actividad física de lunes a culares y con sobrepeso se beneficiarían
sábado, intercalando días de actividad más con ejercicios de resistencia.
física intensa (30 minutos) con días de
actividad física moderada (alrededor de ¿Intensidad o duración?
50 minutos), lo cual se encuentra muy
alejado de la realidad de varios pacientes Los ejercicios de alta intensidad propen-
insulinorresistentes. den a incrementar el gasto de glucógeno
muscular, lo cual tendería a aumentar el
¿Actividad física de resistencia recambio de glucógeno, mejorando la
o de fuerza? sensibilidad a la insulina. Por otro lado, los
ejercicios de larga duración tienen una
Las actividades físicas de fuerza general-
fase anaeróbica en la que generalmente
mente tienden a aumentar el tamaño
existe un aumento en el consumo de car-
muscular. Desde un punto de vista ener-
bohidratos y, pasada esta fase anaeróbi-
gético, cuanto mayor sea el porcentaje de
ca, inician una fase aeróbica con un incre-
musculatura en el cuerpo, mayor será el
mento en el consumo de grasas. Los
gasto energético en condiciones basales
ejercicios de alta duración tenderán a
(metabolismo basal), lo cual implicaría
una mayor necesidad de glucosa. Por otro mostrar efectos agudos en el consumo de
lado, los ejercicios prolongados de resis- energía, mientras que los ejercicios de
tencia tienden a disminuir el tamaño mus- alta intensidad mostrarán un consumo
cular, pero producen un aumento en el menor de energía, no obstante, con un
gasto energético durante el ejercicio, mayor recambio de glucógeno y posible-
incluyendo un mayor consumo de grasas. mente con una mayor formación de mús-
Se podría decir que los ejercicios de fuer- culo. La recomendación también deberá
za muestran efectos crónicos (aumento estar dirigida en función del tipo de
de metabolismo basal) mientras que los población, si se desea incrementar el gas-
ejercicios de resistencia muestran efectos to energético se deberá recomendar ejer-
agudos (aumento de gasto energético cicios de más larga duración y con una
durante el ejercicio), aunque posiblemen- frecuencia mayor. El objetivo, indepen-
te los efectos agudos puedan tener una dientemente del tipo de actividad física y
duración de 2 a 48 horas (Mikines et al., duración, podría estar enfocado en un
28
gasto energético entre 1.200 a 2.000 kcal betes en un 60% (Mezuk et al., 2008).
por semana. Por otro lado, los individuos diabéticos
Cualquier recomendación de actividad presentan grados de depresión casi del
física deberá llevar consigo una evalua- doble comparado con personas normales
ción previa de aspectos de seguridad (Anderson et al., 2001). Y aunque no exis-
para la implementación de la misma. ten relaciones claras entre la patogenia
Alrededor del 6 al 22% de pacientes con del estrés y la etiología de insulinorresis-
diabetes tipo 2 sufren de isquemia de tencia, resulta interesante, en este aspec-
miocardio silenciosa o algún tipo de dis- to, que los tratamientos antidepresivos en
función cardiaca que podría limitar la personas diabéticas parecen mejorar el
intensidad y frecuencia del ejercicio reco- control glicémico, independientemente
mendado. de los efectos del tratamiento en el peso
corporal (Surwit et al., 2002).
Otros factores relacionados con
el estilo de vida Conclusiones
Conviene destacar también la importan- Los cambios en los estilo de vida y hábitos
cia del estrés crónico con la alteración alimentarios tienden a influir grandemen-
subsiguiente del eje hipotálamo-pituita- te en la predisposición a padecer insulino-
ria-adrenal (hipótesis interpretativa central rresistencia. La alta disponibilidad energé-
de Björntorp) en la génesis de la obesidad tica junto a una baja actividad dentro de
visceral. El estrés puede estar definido un contexto de vida “estresante” parecen
como un estado de respuesta homeostá- ser los mecanismos responsables de la
tica a cualquier tipo de amenaza. En socie- etiología de la insulinorresistencia. Existen
dades occidentales, el índice de estrés está varias herramientas desde el punto de vis-
altamente correlacionado con obesidad y ta nutricional (pautas terapéuticas, com-
síndrome metabólico. El estrés crónico, puestos bioactivos y alimentos funciona-
asociado con una hipercortisolemia mo- les) que pueden ser utilizadas fácilmente
derada y activación prolongada del siste- con el fin de disminuir la ingesta energéti-
ma nervioso simpático, favorece la acu- ca total o aumentar el gasto energético.
mulación de grasa visceral. De forma Los niveles de actuación son variados,
recíproca, la obesidad puede inducir un desde la formulación de alimentos con
nivel bajo y crónico de inflamación, me- baja densidad energética hasta herra-
diado por un aumento en la secreción de mientas de interferencia de absorción de
adipoquinas, las cuales pueden estimular nutrientes, así como por medio del
crónicamente el sistema de estrés. aumento de sensibilidad/secreción de
Existen varios estudios que demuestran insulina y termogénesis.
esta relación. De acuerdo a un meta-aná-
lisis reciente que incluye estudios prospec- Bibliografía recomendada
tivos de depresión y su relación con la pre- Alegría E, Cordero A, Lacalustra M, Grima A,
disposición a diabetes tipo 2, la depresión León M, Casanovas JA, et al. Prevalencia del
parece aumentar el riesgo de padecer dia- síndrome metabólico en población laboral
29
española: registro MESYAS. Rev Esp Cardiol. dysfunction and markers of vascular inflam-
2005; 58:797-806. mation in the metabolic síndrome: a rando-
American Diabetes Association. Standards of mized trial. JAMA. 2004; 292:1.440-6.
medical care in diabetes. Diabetes Care. European Group for the Study of Insulin
2007; 30:S4-S41. Resistance (EGIR). Frequency of the WHO
Anderson JW, Randles KM, Kendall CW, metabolic syndrome in European cohorts
Jenkins DJ. Carbohydrate and fiber recom- and an alterntive definition of an insulin
mendations for individuals with diabetes: a resistance syndrome. Diabetes Metab. 2002;
quantitative assessment and meta-analysis of 28:364-76.
evidence. J Am Coll Nutr. 2004; 23:5-17. Garcia-Roves PM, Han DH, Song Z, Jones TE,
Anderson RJ, Freedland KE, Clouse RE, Hucker KA, Holloszy JO. Prevention of glyco-
Lustman PJ. The prevalence of comorbid gen supercompensation prolongs the increase
depression in adults with diabetes: a meta- in muscle GLUT4 after exercise. Am J Physiol
analysis. Diabetes Care. 2001; 24:1.069-78. Endocrinol Metab. 2003; 285:E729-36.
Backhed F, Fing H, Wang T, Hopper LV, Koh Holten MK, Zacho M, Gaster M, Juel C,
GY, Nagy A, Semenkovich CF, Gordon JI. The Wojtaszewski JF, Dela F. Strength training
gut microbiota as an environmental factor increase insulin-mediated glucose uptake,
that regulates fat storage. Proceedings of the GLUT4 content, and insulin signalling in ske-
National Academy of Science. 2004; letal muscle in patients with type 2 diabetes.
101:15.718-23. Diabetes. 2004; 294-305.
Bisquolo VA, Cardoso CG Jr, Ortega KC, Kwon O, Eck P, Chen S, Corpe CP, Lee JH,
Gusmao JL, Tinucci T, Negrao CE, Waj- Kruhlak M, Levine M. Inhibition of the intes-
chenberg BL, Mion D Jr, Forjaz CL. Previous tinal glucose transporter GLUT 2 by flavo-
exercise attenuates muscle sympathetic acti- noids. FASEB J. 2007, 21:366-77.
vity and increase blood flow during acute Lawton Cl, Delargy HJ, Brockman J, Smith FC,
euglycemic hyperinsulinemia. J Appl Physiol. Blundell JE. The degree of saturation of fatty
2005; 98:866-71. acids influences post-ingestive satiety. Br J
Bonet ML, Oliver J, Pico C, Felipe F, Ribot J, Nutr. 2000; 83:473-82.
Cinit S et al. Opposite effects of feeding a Lefevre M, Champagne CM, Tulley RT, Rood
vitamina A-deficient diet and retinoic acid JC, Most MM. Individual variability in cardio-
treatment on brown adipose tissue uncou- vascular disease risk factors responses to low-
pling protein 1 (UCP-1), UCP2 and leptin fat and low-saturated fat diets in men: body
expression. J Endocrinol. 2000; 166:511-7. mass index, adiposity, and insulin resistance
Brand-Miller JC, Holt SH, Pawlak DB, predict changes in LDL cholesterol. Am J Clin
McMillan J. Glycemic index and obesity. Am J Nutr. 2005; 82:957-63.
Clin Nutr. 2002; 76:281S-5S.
Ley RE, Backhed F, Turnbaugh P, Lozupone
Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM. Consump- CA, Knight R, Gordon JI. Obesity alters gut
tion of high fructose corn syrup in beverages microbial ecology. Proceedings of the
may play a role in the epidemic of obesity. National Academy of Science. 2005;
Am J Clin Nutr. 2004; 79:537-43. 102:11.070-5.
Cangiano C, Ceci F, Cascino A, Del Ben M, Lombardo YB, Chicco AG. Effects of dietary
Laviano A. Eating behavior and adherence to polyunsaturates n-3 fatty acids on dyslipide-
dietary prescriptions in obese adults subjects mia and insulin resistance in rodents and
treated with 5-hydroxytryptophan. Am J Clin humans. A review. J Nutr Biochem 2006;
Nutr. 1992; 56:863-7. 17:1-13.
Esposito K, Marfella R, Ciotola M, et al. Effect MAPA Ministerio de Agricultura Pesca y
of a Mediterranean-style diet on endotelial Alimentación. La alimentación en España,
30
2005. Secretaría General de Agricultura y loads with different amounts of fat and car-
Alimentación, Madrid, España. 2006. bohydrate: implications for obesity. Am J Clin
Nutr. 1994; 60:476-87.
McDevitt RM, Bott SJ, Harding M, Coward
WA, Bluck LJ, Prentice AM. De novo lipoge- Rolls BJ, Bell EA, Waugh BA. Increasing the
nesis during controlled overfeeding with volume of a food by incorporating air affects
sucrose or glucose in lean and obese women. satiety in men. Am J Clin Nutr 2000, 72:361-8.
Am J Clin Nutr. 2001; 74:737-46. Ruijschop RM, Burgering MJM. Aroma indu-
Mezuk B, Eaton WW, Albercht S, Golden SH. ced satiation possibilities to manage weight
Depression and type 2 diabetes over the lifes- through aroma in food products. Agro Food
pan: a meta-analysis. Diabetes Care 2008; Indstury Hi-Tech. 2007; 18:37-9.
31:2.383-90. Serrano J, Boada J, Gonzalo H, Bellmunt MJ,
Mikines KJ, Farrell PA, Sonne B, Tronier B, Delgado MA, Espinel AE, Pamplona R,
Galbo H. Postexercise dose-response rela- Portero-Otin M. 2009. The mechanism of
tionship between plasma glucose and insulin action of polyphenols supplementation in
secretion. J Appl Physiol. 1988; 64:988-99. oxidative stress may not be related to their
antioxidant properties. Acta Physiologica.
Musso G, Gambino R, De Michieli F, Cassan-
2009; 195:61.
der M, Rizzetto M, Durazzo M, Fagà E, Silli B,
Pagano G. Dietary habits and their relations Snowling NJ, Hopkins WG. Effects of diffe-
to insulin resistance and postrpandial lipemia rent modes of exercise training on glucose
in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. control and risk factors for complications in
2003; 37:909-16. type 2 diabetic patients: a meta-analysis.
Diabetes Care. 2006; 29:2.518-27.
Pencek RR, Fueger PT, Camacho RC, Was-
serman DH. Mobilization of glucose from Surwit RS, van Tilburg MA, Zucker N,
the liver during exercise and replenishment McCaskill CC, Parekh P, Feinglos MN,
afterward. Can J Appl Physiol. 2005; Edwards CL, Williams P, Lane JD. Stress
30:292-303. management improves long-term glycemic
Price TB, Rothman DL, Shulman RG. NMR of control in type 2 diabetes: Diabetes Care.
glycogen in exercise. Proc Nutr Soc. 1999; 2002, 25:30-4.
58:851-9. St-Onge MP, Jones PJ. Physiological effects of
Roberts SB. Glycemic index and satiety. Nutr medium-chain triglycerides: potential agents
Clin Care. 2003; 6:20-6. in the prevention of obesity. J Nutr. 2002;
132:329-32.
Rodríguez-Villar C, Pérez-Heras A, Mercade I,
Casals E, Ros E. Comparison of a high-car- Tricon S, Burdge GC, Kew S, et al. Opposing
bohidrate and a high monounsaturated fa, effects of cis-9, trans-11 and trans-10, cis-12
olive oil-rich diet on the susceptibility of LDL conjugated linoleic acid on blood lipids in
to oxidative modification in subjects with healthy humans. Am J Clin Nutr. 2004;
type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2004; 80:614-20.
21:142-9. Trigazis L, Orttmann A, Anderson GH. Effect
Rogers PJ, Keedwell P, Blundell JE. Further of cholecystokinin-A receptor blocker on pro-
analysis of the short-term inhibition of food tein-induced food intake suppression in rats.
intake in humans by the dipeptide L-aspartyl- Am J Physiol. 1997; 272:R1826-33.
L-phenylalanine methyl ester (aspartame). Welch I, Saunders K, Read NW. Effect of ileal
Physiol Behav. 1991; 49:739-43. and intravenous infusions of fat emulsions on
Rolls BJ, Kim-Harris S, Fischman MW, Foltin feeding and satiety in human volunteers.
RW, Moran TH, Stoner SA. Satiety after pre- Gastroenterology. 1985; 89:1.293-7.
Resistencia a la insulina: ¿factor de riesgo
o adaptación fisiológica?
Reinald Pamplona Gras, José Serrano Casasola, Jordi Boada Pallàs,
Victoria Ayala Jové, Maria Josep Bellmunt Curcó, Manuel Portero-Otin,
Nutren UdL, Departamento de Medicina Experimental. Universidad de Lleida.
Alberto Espinel González, Director en investigación del Grupo Leche Pascual.
Doctor en Biología. Marco Antonio Delgado Delgado, Grupo Leche Pascual.
Introducción centario, de estructura similar a la hor-

mona de crecimiento, una de las hormo-
La resistencia a la insulina (RI) es una con- nas contrarreguladoras de insulina (6-8).
dición típicamente considerada como En otros estados fisiológicos, como la
mecanismo fisiopatológico para la ins- pubertad, dados los cambios hormonales
tauración de enfermedades asociadas a asociados a la misma, básicamente la
desequilibrios entre ingesta-gasto calóri- presencia en un organismo de andróge-
co, como la obesidad, el síndrome car- nos y estrógenos en cantidades no alcan-
diometabólico u otras (1-3). Sin embar- zadas anteriormente, también puede
go, como tal, la resistencia insulínica o conllevar un grado de RI remarcable,
disminución de señalización celular por
aunque su significado es menos claro. En
insulina y sus efectos para una cantidad
este mismo contexto se puede incluir el
dada de la hormona es una parte esencial
efecto de RI asociado a la toma de anti-
de la respuesta del organismo en situa-
conceptivos hormonales, dado que,
ciones en las que se debe mantener una
entre sus efectos, se cuenta una cierta
glicemia suficiente para órganos y tejidos
disminución de la sensibilidad insulíni-
clave. Por tanto, puede afirmarse sin
ca (9). Asimismo, aunque por mecanis-
género de dudas que nuestro organismo
mos diferentes, tanto cambios cualitati-
debe adaptarse con la resistencia a insu-
lina como respuesta frente a diversos vos en dieta, incrementando el consumo
cambios del medio interno y externo, y de grasas, como la inactividad física o
por consiguiente se sustenta en mecanis- incluso el estrés por inmovilización, con-
mos fisiológicos para su mantenimiento. ducen a alteraciones en la señalización
Entre estas situaciones, cabe mencionar insulínica (10, 11). Por último, todos
la RI que se presenta durante la ges- aquellos estados que impliquen un
tación, con el objeto de generar un gra- aumento de mediadores inflamatorios
diente de glicemia entre las circulaciones conducirán a RI, con el fin, en este caso,
materna y fetal suficiente para el mante- de mantener un nivel adecuado de glu-
nimiento y desarrollo del embrión y feto cosa y otros nutrientes en circulación
(4, 5). En este caso, dicha resistencia se para que tejidos clave en la economía del
activa en la madre como respuesta a un individuo, como los que conforman el sis-
conjunto de agentes hormonales, desta- tema nervioso central, se mantengan en
cando en este contexto el lactógeno pla- condiciones óptimas (11).
32
De todo ello, se puede inferir que la RI es (inactividad física, exceso calórico). Esta
un mecanismo adaptativo favorecido evo- combinación patogénica conduciría a
lutivamente, y por tanto, en aquellas situa- cambios, enmarcables en un contínuum,
ciones donde persista de forma patológi- que finalizarían en la diabetes tipo II: yen-
ca, debe desgranarse su base funcional do desde la fase de RI con hiperinsulinemia
para poder proceder al abordaje terapéu- (facilitada por la compensación secretoria
tico de la misma, con el objeto de permi- de las células beta), seguida de alteracio-
tir su resolución racional. Entre estas situa- nes en la misma célula beta (caracterizada
ciones de mantenimiento patológico de la clínicamente por tolerancia alterada a la
RI cabe destacar la obesidad y, paradójica- glucosa) y finalizando con la pérdida fun-
mente, la desnutrición severa, la hiperu- cional y morfológica de células beta, con
ricemia, el exceso en el consumo de alco- hiperglicemia franca e hipoinsulinemia
hol y las formas de diabetes por falta de [revisado en (15)].
insulina y sus consecuencias, como la
cetoacidosis. Asimismo, como parte del La señalización de insulina se inicia a tra-
conjunto sindrómico de otras patologías vés de la interacción con el receptor de
endocrinas, se da la RI. Entre estas endo- insulina, con dimerización de sus unida-
crinopatías se cuentan los desequilibrios des y activación de su carácter quinasa
en la producción (sea por déficit o por en subunidades beta. Esta fosforilación
exceso abrupto) de hormonas tiroideas, y en la parte intracelular del receptor de
el exceso de efecto de hormonas contra- insulina permite su interacción con pro-
rreguladoras, como la adrenalina (en el teínas, como los sustratos de receptores
feocromocitoma), el cortisol (en el síndro- de insulina (IRS), que a su vez se fosfori-
me de Cushing) o la hormona de creci- lan por la misma actividad quinasa de la
miento (acromegalia). Por último, cabe subunidad beta del receptor de insulina.
indicar que se ha descrito RI como compo- Esta fosforilación de IRS permite, por un
nente de enfermedades con alta frecuen- lado, su interacción con la quinasa PI3K,
cia como puedan ser la hipertensión arte- quien, a través de su interacción con pro-
rial, la insuficiencia renal crónica, la teínas como PDK1, llevará a la fosforila-
insuficiencia hepática, la artritis reumatoi- ción de AKT, proteína relevante en los
de, la insuficiencia cardiaca, la distrofia efectos metabólicos de la insulina. Por
miotónica, traumatismos graves e incluso otro lado, la fosforilación de IRS, a través
en la caquexia neoplásica (12-14). de la interacción con proteínas como
Sos, Grp2 o Shp-2, llevará a la activación
En el contexto de la RI más típica, la asocia- de Ras y Mapk, conllevando los efectos
da a la obesidad o al desequilibrio en la proliferativos de la insulina (16). Merece
homeostasis calórica, cabe presentar la RI la pena destacar que, según diversos
como resultado de la interacción de un autores, la RI no es simétrica para ambos
sustrato genético permisivo (con confor- tipos de efectos. Así, los efectos prolife-
mación genética favorable al acúmulo rativos no mostrarán alteraciones en
calórico en tejidos como el adiposo, las situaciones de RI, con lo que las conse-
células beta de los islotes pancreáticos y cuencias deletéreas del exceso de proli-
otros) con un ambiente predisponente feración celular (p. ej.: en los vasos san-
Resistencia a la insulina: ¿factor de riesgo o adaptación fisiológica?
33
guíneos) podrían verse exacerbadas por por el exceso de factores inflamatorios

el exceso de insulina presente en algunas como TNF-α o IL-6, por los ácidos grasos
fases de la RI (15, 17). libres, así como por la misma hiperinsuli-
nemia (18-21). Entre los residuos impli-
IRS y RI cados destaca la fosforilación de IRS1 en
Entre los defectos moleculares asociados Ser 312 (Ser 307 en ratones), en una
a la alteración de la señalización de la localización cercana al dominio de unión
insulina destacan las alteraciones de los a fosfotirosinas (PTB), dominio necesario
IRS (figura 1). Por un lado, la fosforilación para la interacción con el receptor de
en determinados residuos de serina y insulina. Entre los factores que catalizarí-
treonina, así como la disminución en la an la fosforilación en Ser 307 cabe con-
expresión de IRS, se han descrito tanto tar con la actividad quinasa de la quina-
en estados de RI como en pacientes dia- sa de c-Jun (JNK), una de las quinasas
béticos. La fosforilación anómala de IRS activadas en situación de inflamación
impide su interacción con el receptor de aguda y/o crónica. Como prueba de ello,
la insulina, con proteínas señalizadoras los ratones con déficit de JNK, muestran
posteriores y conduce a la degradación mayor sensibilidad a insulina y una
de la proteína. Ello se comprueba en menor incidencia de RI tras tratamiento
varios modelos de RI, como los inducidos con una dieta hiperlipídica (22). Sin
Figura 1. Señalización y RI. La dimerización del receptor de insulina (IR), mediado por la insulina (Ins), permite el
reclutado y la fosforilación de proteínas como el sustrato al receptor de insulina 1 (IRS-1), que, mediante la inte-
racción con las subunidades p85 del complejo PI-3-quinasa, conduce a la señalización insulínica. En casos de RI,
tanto la interacción del factor de necrosis tumoral (TNF) con su receptor (TNFR) o el de otros mediadores infla-
matorios como IL-6, activarán diversas vías de estrés (IKKB, JNK, JAK-STAT) que, por fosforilación de residuos de
Ser inactivadotes en IRS-1, como por su degradación aumentada vía SOCS, conducirán a RI. A ello cabe sumar
la interacción directa de los ácidos grasos saturados (SFA), con capacidad para potenciar la activación de las vías
de estrés citadas, tanto directamente como a partir de fenómenos de disfunción mitocondrial.
34
embargo, no solo JNK esta implicada en PI3K y RI

la fosforilación anómala de IRS1. Cabe Entre las alteraciones de las proteínas de
contar a IKK-beta o incluso la diana en señalización insulínica, recientemente se
mamíferos de rapamicina (mTOR) que ha descrito el papel de las subunidades de
pueden fosforilar el residuo Ser 307, 110 y 85 kDa de la PI3K en el desarrollo de
entre otros, como los cercanos al extre- RI. Mediante la inactivación específica
mo carboxiterminal contiguos a tirosinas para la isoforma alfa de la subunidad de
implicadas en la interacción activadora 110 kDa de PI3K, se ha demostrado que
con proteínas señalizadoras, como la su expresión hepática puede ser clave
subunidad de 85 kDa de la PI3K (23). En para la homeostasis insulínica del organis-
otro nivel, ya no sólo la fosforilación anó- mo. Así, la delección en ratón de esta iso-
mala de IRS1, sino su degradación acele- forma resulta en una señalización insulíni-
rada merced a la interacción con proteí- ca muy defectuosa, con pérdida marcada
nas, como el supresor de señalización de generación de inositol-trifosfato y una
por citoquinas (SOCS), pueden alterar la pérdida de la activación de Akt derivada
señalización insulínica (21, 24, 25). Dado de insulina, déficits no rescatables por
que la expresión de SOCS aumenta tras otra de las isoformas de p110, la beta.
la exposición a citoquinas, como IL-6 a Como resultado, los ratones con déficit de
través de la estimulación de quinasas la subunidad alfa de p110 muestran RI,
tipo Janus (JAKs) y fosforilación de acti- tolerancia a la glucosa alterada e incre-
vadores de transcripción como STAT, se mentos en la gluconeogénesis, con hipo-
establece una doble vía por la que los lipidemia e hiperleptinemia. Dado que
agentes proinflamatorios pueden alterar este síndrome diabético no es sensible a la
la señalización de insulina ligada a IRS1: administración de metformina, se deduce
por un lado, se produciría la fosforilación que en roedores la isoforma alfa de la
inhibitoria en IRS1, y por otro lado, dis- subunidad p110 de PI3K hepática es
minuiría la cantidad de IRS1 disponible, necesaria para facilitar la entrada de glu-
vía su ubiquitinización y degradación cosa en hígado, aumentar la masa muscu-
ulterior vía proteasomal, mediada por lar y disminuir la cantidad de tejido adipo-
SOCS. Apoyando esta hipótesis, los rato- so por una rederivación de la glucosa
nes con déficit de SOCS1 muestran una hacia hígado y músculo (27-29). Asimis-
mayor sensibilidad a insulina. Frente a mo, ello pone de manifiesto la compleji-
estos hallazgos, datos recientes demues- dad de la interrelación existente entre los
tran que la substitución en modelos tres tipos tisulares (hígado, músculo es-
transgénicos del residuo 307 por alanina, quelético y tejido adiposo) clásicamente
en contra de mejorar la señalización a sensibles a la insulina.
insulina, la disminuyen. Ello demuestra la
importancia de la selección del modelo Tejido adiposo: cuando más
experimental y la precaución con la que
no es mejor
deben interpretarse los resultados obte-
nidos en un contexto experimental no La relación entre acúmulo de tejido adipo-
humano (26). so y la RI está, hoy por hoy, fuera de duda.
35
Sin embargo, existen diversas cuestiones la etiopatogenia de diabetes tipo II, la

a dirimir, como son la relación entre la artritis reumatoide, e insuficiencia pulmo-
inflamación de este tejido y la RI, la impor- nar; la resistina, afectada en la obesidad,
tancia de la localización del tejido adiposo en el síndrome de apnea-sueño, en insu-
y/o acúmulo de lípidos (tanto a nivel ana- ficiencia renal crónica, en la arteriosclero-
tómico, como celular) y la RI, y la no sis y en la esteatosis hepática no asociada
menos relevante relación entre las espe- a alcoholismo; la adiponectina, alterada
cies de ácidos grasos acumuladas y su en arteriosclerosis, obesidad, artritis reu-
potencial papel patogénico. matoide y la osteoartritis; y un número no
Existe acuerdo en considerar que, global- inferior a la cuarentena de otros factores
mente, a un mayor índice de masa corpo- con papel endocrino. Mención aparte
ral, existe una menor sensibilidad a la merece la capacidad secretora de ácidos
insulina. Si se tiene en cuenta los niveles grasos por parte del tejido adiposo, que
absolutos de peso corporal, para alcanzar más allá de la función de transporte ener-
una determinada señalización insulínica gético hacia localizaciones donde se desa-
se debe secretar una cantidad de insulina rrolla la β-oxidación, puede tener un papel
hasta tres o cuatro veces superior en señalizador. De hecho, la secreción de áci-
aquellos individuos con una mayor masa dos grasos no esterificados es uno de los
corporal (en especial en valores de IMC > parámetros que más aumenta con la obe-
32 kg/m2). Ello sugeriría que en casos de sidad, y que puede conducir a RI en térmi-
normopeso e incluso en sobrepeso mode- nos experimentales (3). Así, en líneas
rado el tejido adiposo podría contribuir al generales, existe una relación inversa
mantenimiento de la tolerancia de gluco- entre sensibilidad a la insulina y concen-
sa (17, 30). En este sentido, se establece la tración plasmática de ácidos grasos libres.
incógnita de cuál es el cambio desde el De hecho, la resistencia del efecto de la
sobrepeso moderado hasta la obesidad insulina sobre la lipólisis, normalmente
más avanzada o, planteado de otro inhibitorio sobre el tejido adiposo, genera
modo, cuál es la alteración que implica el una situación en la que tanto los tejidos
paso de un tejido adiposo que contribuye periféricos como el hepático estará some-
a la insulinosensibilidad (situación fisioló- tido a concentraciones suprafisiológicas
gica) hasta un tejido adiposo claramente de ácidos grasos libres. Consecuentemen-
implicado en insulinorresistencia (situa- te, dado que los propios ácidos grasos
ción patológica). causarían RI, ello perpetuaría la inhibición
Para la respuesta a esta cuestión trascen- de la lipolisis, conllevando un círculo vicio-
dental, debe tenerse en cuenta la función so. De acuerdo a la hipótesis de Randle,
endocrina de este tejido [revisada en (31)]: los ácidos grasos libres además impedirían
entre los factores secretados destacan la la captación de glucosa en músculo
leptina, implicada (en casos de déficit o su esquelético, y en hígado serían incorpora-
alteración) en la RI, la artritis reumatoide, dos a los triacilglicéridos de forma rápida
la osteoartritis, determinadas enteritis y (32), con lo que se potenciaría la hiperlipe-
hepatitis e incluso en ciertas formas de mia. Esta última circunstancia explicaría
encefalomielitis; la visfatina, presente en por qué los sujetos con RI, sean obesos o
36
no, muestran niveles aumentados de tria- res a integrinas y a quimiocinas (35). Tras
cilglicéridos circulantes. su entrada en el tejido adiposo, estos
macrófagos perpetuarán la inflamación
¿Grasa?: sí, gracias, pero con la secreción de citocinas proinflama-
¿cuándo, dónde y cómo? torias que, por un lado, empeorarán la RI
Como parte del mencionado cambio de a un nivel paracrino, en adipocitos de la
función en el tejido adiposo, cabe indicar vecindad (dado que las quinasas de seri-
que el exceso de nutrientes y la ganancia na descritas en los apartados anteriores
ponderal resultan en un cambio en el teji- son sensibles a estas citocinas), y por otro
do adiposo caracterizado anatómicamen- lado, pueden incluso comportarse como
te por el incremento de tamaño del adi- mensajeros endocrinos, llevando a RI a
pocito y de la masa adiposa total. Ello, al tejidos más lejanos. A su vez, estas cito-
margen del ya citado incremento en la cinas permitirán la entrada de nuevos
liberación de ácidos grasos en plasma, macrófagos, potenciando la inflamación
puede resultar en un déficit de la irriga- de bajo grado. Este fenómeno de infiltra-
ción tisular. La combinación de esta ción macrofágica puede darse incluso en
microhipoxia con exceso de nutrientes tejidos adiposos ectópicos, como el que
puede llevar a la inducción del factor de se acumula en músculo esquelético en el
respuesta a hipoxia (HIF) y al advenimien- caso de exceso calórico, y, a su vez, las
to de un tipo de estrés celular, el de retí- citocinas producidas localmente en el
culo, que participa en diversas alteracio- músculo contribuirían paracrinamente a
nes celulares con potencial patológico la RI muscular. A ello cabe añadir que los
(33, 34). Si la causa del estrés de retículo ácidos grasos libres pueden actuar como
no se corrige, el adipocito puede entrar ligandos de otras células inflamatorias,
en un proceso de muerte celular progra- como las células de Kupffer hepatocíticas,
mada, que conllevaría un primer estímu- perpetuando el estado inflamatorio y de
lo inflamatorio. Adicionalmente, sin nece- RI en las personas afectadas. Globalmen-
sidad de muerte adipocítica, otros datos te, se acepta que no sólo el adipocito es
apoyan la hipótesis de que el adipocito, protagonista del proceso de RI, sino que
frente a un exceso de crecimiento, puede el equilibrio entre endotelio-monocito-
aumentar la expresión de citocinas infla- adipocito es un referente funcional clave
matorias. Sea con participación de fenó- en los cambios del tejido adiposo que
menos de muerte o sin ellos, este conjun- conllevan la RI.
to de estímulos conducirá a la liberación No todo el tejido adiposo es, sin embargo,
de citoquinas, como TNF-α, IL-6, leptina, igualmente susceptible a los cambios indi-
resistina, y de quimiocinas, como MCP-1, cados. Así, se atribuye clásicamente una
que junto con cambios en el endotelio del mayor patogenicidad al tejido adiposo
tejido adiposo implicado —con expresión blanco denominado visceral —que incluye
de moléculas de adhesión (ICAM-1; el localizado en mesenterio, retroperito-
VCAM-1)— mediarán un proceso de infil- neo, omento, pericardio y perinefros—.
tración de monocitos-macrófagos circu- Pese a que la cantidad de tejido adiposo
lantes por la interacción con sus recepto- visceral se cuantifica adecuadamente
37
mediante tomografía axial computarizada sa C, disminuyendo la capacidad de res-

u otras técnicas de imagen relativamente puesta a insulina por fosforilación inacti-
sofisticadas, se puede obtener una buena vadora de IRS1. Además, las ceramidas
estimación de la cantidad de tejido adipo- pueden inhibir de forma directa la activa-
so visceral mediante la medición de la ción de Akt. En el caso concreto del híga-
relación entre perímetros de cintura y de do, la sobrecarga calórica causante de la
cadera. La influencia deletérea del tejido RI incrementa los niveles de malonil CoA,
adiposo visceral se hace especialmente evi- promoviendo la síntesis de ácidos grasos
dente en las primeras fases de la RI, donde de novo e inhibe la carnitina-palmitoil
para individuos aún con sensibilidad ade- transferasa (CPT1), enzima clave para faci-
cuada a insulina, la acumulación de tejido litar la β-oxidación. Como resultado, los
adiposo visceral muestra una relación ácidos grasos no pueden interiorizarse en
exponencial con la posible RI, mientras que la mitocondria (conllevando una disminu-
en individuos ya insulinorresistentes el ción de la β-oxidación y de la actividad de
exceso de tejido adiposo visceral contribu- transporte de electrones y la consiguiente
ye, pero no tan definitivamente, a la RI (36). generación de ATP) y son dirigidos hacia
Una vez postulado cuál puede ser el cam- vías de almacenado como triacilglicéridos,
bio patogénico en el tejido adiposo que empleando las enzimas de su biosíntesis,
conlleva la RI, los ácidos grasos libres, a tales como la glicerol-3-fosfato aciltrans-
través de un mecanismo aún en discusión, ferasa 1, la diacilglicerol aciltransferasa-1
pueden exacerbar los mecanismos de la o la serina palmitoiltransferasa 1. Si, por
misma, como se ha indicado en su papel exceso de sustrato, estas enzimas permi-
de activación de receptores inflamatorios. ten la acumulación de los intermediarios
Además, la captación de ácidos grasos indicados anteriormente, se produce la
libres aumentada en situaciones de RI activación de las serina-quinasas de estrés
temprana genera en el hepatocito y en el enumeradas anteriormente, que, en el
miocito estriado un cambio patogénico. caso del hepatocito, impedirán la supre-
Cabe recordar que los ácidos grasos, una sión insulínica de la gluconeogénesis,
vez en el citosol, son modificados con reforzando la síntesis lipídica y restringien-
coenzima A, y el intermediario así formado la β-oxidación.
do puede seguir hacia dos caminos: la de Para el miocito, esencialmente se dan los
almacenado (vía formación de ácido liso- mismos fenómenos, aunque con la parti-
fosfatídico, fosfatídico, diacilglicerol y tria- cularidad de que los ácidos grasos llevarán
cilglicerido) o la de oxidación (por la sínte- asimismo a la activación de dianas del
sis de acilcarnitinas) (37, 38). Cuando la receptor del activador de la proliferación
entrada de ácidos grasos excede la capa- peroxisomal (PPAR) δ y α, hecho que
cidad de ambas vías se produce la acumu- implicaría un aumento de la la β-oxida-
lación de intermediarios —como los áci- ción sin incremento del flujo del ciclo de
dos fosfatídicos o las ceramidas— que Krebs. La desproporción entre incremen-
activan las serina-quinasas indicadas ante- to de la β-oxidación y el ciclo de Krebs
riormente: JNK, IKK, mTOR u otras, como implicaría la acumulación de subproduc-
determinadas isoformas de proteín-quina- tos de la oxidación lipídica (algunos con
38
carácter de radical libre, otros como las ya cos, conllevando la acumulación de las
referidas acilcarnitinas) que de nuevo acti- sustancias anteriormente indicadas.
varán las serina-quinasas de estrés, que en
el caso del músculo esquelético impedirán Lipotoxicidad
la translocación de las vesículas con Al margen del músculo esquelético e
GLUT4 y la consiguiente entrada de glu- hígado, la acumulación de lípidos en el
cosa en el músculo. Merece destacarse contexto de RI se puede dar en órganos
que la conocida efectividad de la actividad como el páncreas, corazón, riñón y vasos
física sobre la RI, sobrepasando el mero sanguíneos. Las consecuencias potencial-
consumo calórico, actuaría en RI a través mente deletéreas de esta acumulación se
precisamente de: i) un mayor acoplado engloban bajo el término de lipotoxicidad,
entre la β-oxidación y ciclo de Krebs (dis- o disfunción y muerte celular asociada a la
minuyendo la cantidad de acilcarnitinas y acumulación ectópica de lípidos. Así,
los subproductos de oxidación lipídica), ii) demostrando la validez de diversos estu-
una mayor dotación de defensas antioxi- dios en cultivo celular, o en modelos expe-
dantes y iii) una mayor actividad de facto- rimentales murinos, donde el exceso de
res que como el coactivador α de PPARγ lípidos intramiocárdicos puede ser un fac-
(PGC-α) permiten un consumo del exceso tor causal en la insuficiencia cardiaca aso-
de ácidos grasos intracelulares y por tan- ciada a obesidad, estudios en pacientes
to restauran la sensibilidad a la insulina. humanos demuestran que existe una
Este cambio en la función mitocondrial correlación entre la acumulación de tria-
explicaría la denominada paradoja del cilglicéridos miocárdicos y las anormalida-
atleta (39). En los atletas se objetiva acu- des tempranas de la función cardiaca (40,
mulación de lípidos —triacilglicéridos— 41). Cabe mencionar que los ácidos gra-
en el interior de sus fibras musculares. sos saturados de cadena larga (p. ej.: pal-
Curiosamente, estos son los mismos lípi- mitato) a altas dosis inducen apoptosis en
dos que se correlacionan con la pérdida células endoteliales, fibroblastos, células β
de sensibilidad a insulina en individuos pancreáticas y hepatocitos, sobre todo si
obesos. Esta aparente paradoja o cómo se acompaña de incrementos en la con-
en el caso del deportista estos lípidos no centración de glucosa (glucolipotoxici-
conllevan RI y sí lo hacen en el obeso se dad). En claro contraste con estos resulta-
explica porque en el primer caso, con el dos, se demuestra que los ácidos grasos
ejercicio físico, se producirá un consumo insaturados no presentan las mismas pro-
de los mismos, impidiendo la acumulación piedades deletéreas (42-44). Con interés
de intermediarios de su formación (diacil- en nutrición, la adición simultánea de áci-
glicéridos, ceramidas, ácidos lisofosfatídi- dos insaturados a los saturados rescata de
cos) y se producirá el acoplamiento entre la lipotoxicidad de estos últimos. La dife-
la β-oxidación y ciclo de Krebs, evitando el rencia no radicaría en la entrada la β-oxi-
estrés oxidativo y la activación de las indi- dación o en retículo endoplasmático, sino
cadas proteínas de estrés. Por contra, en en el hecho de que sólo los ácidos grasos
el individuo obeso no se produce una saturados de cadena larga son sustratos
movilización de estos depósitos energéti- de la ceramida sintasa y la serina palmitoil-
39
transferasa, enzimas implicadas en la sín- nivel mitocondrial por la misma son

tesis de novo de ceramidas, conjunto de mediadores imprescindibles para la gene-
lípidos utilizados como segundos mensa- ración de productos avanzados de glica-
jeros por diversos estímulos apoptóticos. ción (AGE), activación de isoformas pato-
Adicionalmente, el palmitato puede con- génicas de proteín-quinasa C, modificación
tribuir a la generación de fosfolípidos con por N-acetil-glucosamina y activación de la
ácidos grasos saturados en ambas posicio- vía de los polioles que contribuyen a la
nes de esterificación, moléculas que no etiopatogenia de las complicaciones cróni-
son un sustrato adecuado para vías meta- cas de la diabetes, a través de la alteración
bólicas clave que dependen de la compo- de las células endoteliales como conse-
sición de los fosfolípidos en su función, cuencia de la hiperglicemia.
como la biosíntesis de cardiolipina, con lo En el contexto de la lipotoxicidad, el exce-
que la cantidad de este fosfolípido mito- so de ácidos grasos libres en células endo-
condrial decrecería y alteraría la membra- teliales macrovasculares podría, en caso de
na mitocondrial interna con potencial no tener suficiente función mitocondrial,
liberación de citocromo C, facilitando de conducir a una sobreproducción de radica-
este modo la apoptosis. Adicionalmente, les libres por exceso de NADH y otros equi-
los ácidos grasos saturados pueden alte- valentes reductores, especialmente FADH
rar otros fosfolípidos mitocondriales, con- —en el caso de los lípidos— que conduci-
duciendo a un incremento en la pro- ría a un aumento en el estado de reduc-
ducción de radicales libres, o incluso ción del complejo I, que es uno de los fac-
fosfolípidos del retículo endoplasmático, tores más determinantes en su capacidad
conllevando una situación de estrés de de producción de radicales. Esta insuficien-
retículo. cia relativa por parte de los complejos de la
Respecto a la interacción entre lipotoxici- cadena respiratoria y la producción de ATP
dad y estrés oxidativo, diversos modelos podría resolverse gracias a un incremento
experimentales de RI y en pacientes con RI de las actividades desacoplantes (vía
demuestran incrementos en la concentra- expresión aumentada de UCPs o un incre-
ción circulante de productos de oxidación mento de su actividad), o por una mayor
en relación con la hiperlipidemia; además, cantidad de mitocondrias (figura 2). En
el tratamiento con antioxidantes mejora este sentido, es interesante destacar que
la función tisular en diversos modelos se ha propuesto que la RI podría ser un sis-
murinos de lipotoxicidad (45, 46). Cabe tema de defensa antioxidante celular,
destacar que no sólo el músculo esquelé- dado que en una situación de exceso de
tico o la célula β sería una diana de la lipo- nutrientes circulantes, el hecho de tener RI,
toxicidad, destacando las células endote- es decir, dificultar la entrada de sustratos
liales de grandes arterias (una de las en citosol y, en consecuencia, en la mito-
células clave en arteriosclerosis), reme- condria, sería un mecanismo que conferi-
dando lo que sucede tras la hiperglucemia ría ventajas a la célula, al evitar la sobrecar-
crónica típica de la diabetes ya instaurada. ga mitocondrial.
Así, se sabe que la alta concentración de Adicionalmente a los cambio en la mem-
glucosa celular y los cambios inducidos a brana mitocondrial, a través de alteracio-
40
Figura 2. Radicales libres y RI. La cadena de transporte electrónico, a través de los complejos respiratorios es la
encargada de transformar los equivalentes de reducción (NADH y FADH2) en un potencial electroquímico des-
tinado a la producción de ATP. En condiciones de sobrecarga de sustratos oxidables, como los ácidos grasos y
la glucosa, se puede producir un acúmulo de estos equivalentes de reducción, aumentando el grado de reduc-
ción de los complejos I y III, conllevando un incremento de la producción de radicales libres. Ésta se puede miti-
gar, proximalmente, a través de un desacoplado aumentado (vía UCP o por fuga protónica dependiente o no
de proteínas de membrana) y distalmente a través de la actividad de los diversos enzimas antioxidantes (gluta-
tion peroxidasa, glutatión reductasa, superóxido dismutasa, peroxiredoxina 3) presentes en la matriz mitocon-
drial. Diversos autores plantean que la resistencia a la insulina, que resultaría en una disminución de la entrada
de sustratos oxidables, sería una respuesta antioxidante muy inicial en este proceso. Una vez se diera la RI de
forma mantenida, el propio estrés oxidativo podría, a través de la activación de quinasas de estrés, perpetuar la
RI, iniciando un círculo vicioso en el cual el suplemento de antioxidantes de forma indiscriminada no compor-
taría un beneficio, al interferir con las respuestas antioxidantes celulares, más potentes y adecuadas.
nes en la actividad de los complejos I o III de los radicales libres en la fisiopatología

de la cadena respiratoria, existen eviden- de la RI.
cias de la participación de un productor Con referencia al estrés de retículo, se ha
extramitocondrial de radicales libres, la descrito que, al menos en cultivo celular,
NADPH oxidasa, enzima que es activada el suplemento de ácidos grasos satura-
por ceramida y diacilglicerol (metabolitos dos a cultivos de células β pancreáticas
que se acumulan tanto en tejido muscular conduce a alteraciones en la estructura
como en hígado en situaciones de RI) (44, del retículo endoplasmático y a su estrés
47, 48). Por tanto, los datos apuntan a (49, 50). De forma muy destacable, la
priori a que el estrés oxidativo puede ser inhibición de este mecanismo, inicial-
un factor clave en la lipotoxicidad. No obs- mente protector, conlleva una mejora en
tante, como se discutirá posteriormente la RI, conduciendo a una menor hipergli-
(ver sección de “Estrés oxidativo: ¿siempre cemia en obesidad (51). Adicionalmen-
negativo?”), no se pueden establecer te, la pérdida de genes que participan en
generalizaciones sobre un papel deletéreo el estrés de retículo, como el factor
41
eEF1A-1 o el ARN no codificante gadd7, esquelético y del hígado (56). Estudios

inhiben la muerte celular causada por más recientes ponen de manifiesto que en
lipotoxicidad. humanos con RI el ácido palmitoleico cir-
Es destacable que las dos vías de metabo- culante correlaciona positivamente con la
lismo de ácidos grasos (almacenamiento sensibilidad insulínica, con independencia
por síntesis de triacilglicéridos o β-oxida- del género, edad y adiposidad, llegando a
ción mitocondrial) pueden proteger ini- cambios en el doble de sensibilidad den-
cialmente de lipotoxicidad, de forma aná- tro del rango fisiológico de concentracio-
loga a lo expuesto en el papel de los nes de ácido palmitoleico (57). Global-
lípidos en RI en músculo. Así, la partición mente, se demuestra que ya no tan sólo la
de los ácidos grasos hacia situaciones de dicotomía saturación-insaturación resulta
almacenado, facilitado por la sobreexpre- de interés en la relación entre RI y tejido
sión de enzimas, como estearoil CoA adiposo, sino que las aproximaciones a los
desaturasa o la diacilglicerol-aciltransfera- papeles fisiológicos de los ácidos grasos
sa 1, conlleva una disminución de los individuales pueden ser fuente de nuevas
intermediarios lipotóxicos diacilglicerol y vías de tratamiento de la RI.
ceramida, aumentando la resistencia a
lipotoxicidad (52). Por otro lado, la activa- Mediadores metabólicos en RI
ción de AMP quinasa, que aumenta β-oxi-
dación, conduce a una menor lipotoxici- Al margen del relevante papel del tejido
dad en mioblastos y células endoteliales adiposo, una serie de diversos mediadores
(49, 53). Sin embargo, en condiciones de metabólicos, como el sistema de análisis
exceso de lípidos la β-oxidación incomple- energético basado en AMP-quinasa, el
ta puede ser un factor que permita la acu- estrés oxidativo y diversas sustancias de
mulación de intermediarios tóxicos, como origen intestinal, pueden ser protagonistas
se ha indicado anteriormente, y contribuir de los nuevos descubrimientos de la etio-
a la lipotoxicidad (54). En consecuencia, el patogenia de la RI en los próximos años.
estado funcional y estructural de la mito-
condria no es sólo un concepto clave en la AMPK: ¿una vía en el
acción protectora o no de la β-oxidación tratamiento de la RI?
sino que puede constituir uno de los fac- El complejo AMP-quinasa (AMPK) es un
tores claves que relacionen exceso de áci- conjunto heterotrimérico de las subuni-
dos grasos y RI (55). dades α, β y γ, constituyéndose en uno
Por último, merecen destacarse estudios de los sistemas vigía de la cantidad de
recientes que demuestran el papel seña- energía disponible para las diversas acti-
lizador de las denominadas lipoquinas o vidades celulares. La subunidad α se acti-
sustancias lipídicas secretadas por el adi- va por fosforilación por proteínas, como
pocito. Entre ellas, destaca el ácido pala CaMKK y LKB1, cuya actividad, a su
mitoleico (C16:1 n7), que en modelos vez, está controlada por los niveles de
experimentales de lipogénesis forzada calcio intracelular libre y por la relación
genéticamente, conduce a un incremento AMP/ATP, respectivamente. Genérica-
en la sensibilidad insulínica del músculo mente, la activación de AMPK conduce a
42
la recuperación energética de la célula a AMPK conduce a una disminución de la

través de la activación de procesos, como secreción insulínica —una respuesta fisio-
la β-oxidación y la captación de glucosa, y lógica para evitar la hipoglucemia que se
la inhibición de vías de consumo energé- da por la activación mencionada de AMPK
tico, como la síntesis proteica (58-60). En en otros tejidos—, y, desde un punto de
relación con la RI, la activación de AMPK vista terapéutico, debe considerarse dicha
conduce en el músculo esquelético a un secreción reducida de insulina como un
incremento en la captación de glucosa y a posible efecto indeseable de una activa-
la oxidación de lípidos, de forma aguda, y ción generalizada de AMPK. Por otro
a la biogénesis mitocondrial, de forma lado, una disminución de la secreción
más continuada. Por tanto, es capaz de insulínica en un individuo con hiperinsuli-
reproducir parte de los efectos de la seña- nemia podría tener beneficios desde el
lización insulínica. Por otro lado, la activa- punto de vista de la célula β, al disminuir
ción de AMPK en hígado conduce a una su actividad y prevenir de este modo su
inhibición en la síntesis de glucosa y lípi- potencial agotamiento. Globalmente, y
dos, aumentando asimismo la β-oxi- teniendo en cuenta la regulación endocri-
dación. En tejido adiposo, su activación na y nerviosa del grado de activación de
disminuye la lipogénesis y la lipólisis, AMPK tisular, se revela como una de las
reproduciendo parcialmente los efectos vías de futuro en el abordaje racional de la
de la insulina. El resultado neto de una RI, una vez se hayan discriminado sus
activación de AMPK en estos tres tejidos cambios en el contexto de la insulinorre-
es la generación de un medio metabólico sistencia en humanos (61).
favorable a la prevención de RI: reducción
en lipemia y glicemia, disminución de la Estrés oxidativo: ¿siempre
deposición ectópica de grasas y mejora de negativo?
la señalización insulínica. Dicho efecto Bajo estrés oxidativo se agrupan una serie
integrado es también producto de un de cambios y adaptaciones a la produc-
incremento de la actuación de adiponec- ción, uso y eliminación de especies reacti-
tina, una de las hormonas “protectoras” vas de oxígeno y de otros elementos,
frente a la RI, secretadas por el propio teji- como las de nitrógeno. Dichas especies
do adiposo. Asimismo, es destacable que reactivas genéricamente presentan el
la activación de AMPK en hipotálamo carácter químico de radical libre, es decir,
puede modular las funciones del centro con la presencia de al menos un electrón
orexigénico y anorexigénico (ver sección desapareado en sus orbitales. La produc-
de “RI: ¿está todo en la cabeza?”). Así, la ción de dichas especies es una conse-
leptina, producida por el tejido adiposo en cuencia innata e inexorable de la utiliza-
caso de su crecimiento, inhibe AMPK de ción de oxígeno como elemento clave en
células hipotalámicas, y conduce a una la vida aeróbica, y se da particularmente
mayor degradación lipídica en tejido en las cadenas de transporte de equiva-
muscular a través del sistema nervioso lentes reductores situadas en la mitocon-
simpático (58-60). En contraste, en los dria, y por parte de una serie relativamen-
islotes pancreáticos, la activación de te amplia de actividades enzimáticas
43
alojadas en peroxisomas y otras membra- antioxidantes o la ingesta de sustancias

nas, como las lipooxigenasas, las oxidasas antioxidantes en una situación de salud
dependientes de NADP (H) y el propio no tan sólo no mejora la misma, sino que
citocromo p450, habiéndose implicado puede ser perjudicial; iv) el déficit congé-
en envejecimiento y patologías asociadas, nito de enzimas productoras de radicales
como la diabetes (62, 63). Dado el carác- libres, como los presentes en neutrófilos,
ter altamente reactivo de estas especies, conduce a una disminución muy marcada
se tiende a pensar que su producción es de la expectativa de vida (64, 65). Por tan-
totalmente deletérea, concepto al que to, pese a no menoscabar el importante
contribuye la abundante dotación de las papel de los radicales libres en general
denominadas defensas antioxidantes, como modificadores estructurales rele-
basadas en la actividad de sistemas enzi- vantes en la etiopatogenia de diversas
máticos (como la catalasa, la superóxido condiciones patológicas y fisiológicas (en
dismutasa y las peroxidasas dependientes particular el envejecimiento), puede ser
de glutatión) y no enzimáticos, como el más veraz su apreciación como una va-
propio glutatión, el retinol, el ácido ascór- riable fisiológica sujeta a regulación ho-
bico, el ácido úrico y el tocoferol. No es meostática (como la glucemia, la tempe-
menos importante en la atribución del ratura o el pH) (66-69).
carácter nocivo de los radicales libres el
hecho de que la ausencia, sea por causas Antioxidantes: ne quid nimis
nutricionales o genéticas de alguno de los Reforzando el concepto sobre la no ino-
sistemas antioxidantes, o su exceso por cuidad de los antioxidantes en determina-
causas toxicológicas, contribuye a un dos contextos, se ha demostrado recien-
déficit funcional marcado y a una pérdida temente que la ingesta de los mismos
de la homeostasis. Sin embargo, los estu- puede interferir en la denominada mito-
dios más recientes permiten modular esta hormesis o respuesta antioxidante endó-
generalización: i) diversos radicales libres gena asociada a mayor sensibilidad a insu-
son moléculas con un papel cuasi-hormo- lina, mediada por la inducción de genes
nal, sirviendo como señalizadores per se como PGC1 α o β, PPAR γ, SOD1 y SOD2
(como el NO, pero no únicamente); ii) la y glutatión peroxidasa 1. Esta respuesta se
modificación derivada de los radicales da como reacción a los incrementos tran-
libres en biomoléculas, como los lípidos, sitorios en la producción de radicales libres
las proteínas o el propio ADN, puede ser asociados al ejercicio físico de moderada
reconocida como señal de cambio de acti- intensidad. Así, en la actividad física exte-
vidad de determinadas enzimas, contribu- nuante se produce una elevada cantidad
yendo al recambio de la molécula modi- de radicales libres que conlleva la modifi-
ficada y de otras (p. ej.: proteínas cación estructural generalizada e inespe-
modificadas oxidativamente y actividad cífica de proteínas, lípidos y ácidos nuclei-
20S proteasomal) o a la puesta en marcha cos, con las consiguientes consecuencias
de respuestas génicas complejas (respues- perjudiciales. En contraste, la actividad
tas a Nrf-2-KEAP a través de los módulos física en moderada o baja intensidad, a
ARE); iii) la sobreexpresión de enzimas través del incremento del consumo de
44
nutrientes y de oxígeno que conlleva, a pia insulina, interviene en su señalización,

través de la activación de oxidasas como a través de la oxidación e inactivación
la xantina oxidasa u otras, permite una reversible de una serie de tirosinas fosfa-
adaptación que mejora la posterior entra- tasas (PTPs) que mitigan la fosforilación de
da del mismo tejido frente al mismo residuos de tirosina necesarios para la
estrés, aumentando su tolerancia. Este transducción. En el caso concreto de los
principio podría aprovecharse por parte ratones con déficit de glutatión peroxida-
de aquellas intervenciones terapéuticas sa, se demostró un aumento de la oxida-
que utilicen los mismos módulos de seña- ción del miembro de la familia de las PTPs,
lización, conduciendo a un incremento de la fosfatasa PTEN, que permite la finaliza-
la sensibilidad a la insulina de forma no ción de las señales inducidas por la PI-3-K.
ligada al incremento directo de la activi- Por tanto, el mantenimiento de un tono
dad física (67). oxidativo adecuado es relevante para un
Para ilustrar la importancia y la compleji- mejor control insulínico (68).
dad del estrés oxidativo como mediador
Nuevas funciones para viejas
implicado en la prevención de RI, cabe
acudir a estudios recientes sobre la misma moléculas: el papel de la función
en el modelo de ratón sometido a dieta digestiva
hiperlipídica. Mientras que los ratones no Al margen de los mediadores clásicos de
modificados genéticamente desarrollan RI, diversos descubrimientos indican que
rasgos de RI (incremento de la glucemia el conocimiento de la etiopatogenia de la
basal, pérdida de la capacidad de capta- RI está aún bastante incompleto. Así,
ción de glucosa en tejido hepático y adi- recientemente se ha puesto de manifiesto
poso, alteraciones en las pruebas de que uno de los componentes de las secre-
clamp hiperinsulinémico-euglicémico), en ciones digestivas, los ácidos biliares, pue-
pocas semanas, tras el cambio dietario, los den jugar un papel relevante en la gene-
ratones con un déficit en la enzima anti- ración de señales de saciedad y el control
oxidante glutatión peroxidasa muestran subsiguiente de la secreción y actuación
parámetros de IR significativamente de hormonas relacionadas con la insulina.
menores, demostrando que la eliminación Los ácidos biliares activan, dado su carác-
de la actividad glutatión peroxidasa prote- ter anfipático, tanto los receptores nuclea-
ge frente al desarrollo de la resistencia de res tipo FXR en enterocitos, como un
insulina asociada a la dieta hipercalórica. receptor recientemente identificado (el
Dado que este efecto protector del déficit TGR5) en células L, una población celular
antioxidante se revertía completamente enteroendocrina presente en la pared
por la administración de N-acetil-cisteína, intestinal. Desde una perspectiva clásica,
se concluyó que el papel señalizador de la activación en enterocitos permite la
los radicales libres es importante para la expresión de una serie de proteínas impli-
prevención de la RI en este modelo. Este cadas en transporte y reciclaje de los áci-
hecho se apoya en estudios previos, don- dos biliares, a través de la dimerización de
de se ha demostrado que la generación FXR con receptores nucleares tipo RXR,
de radicales libres, en respuesta a la pro- aumentando la capacidad de circulación
45
enterohepática de las sales biliares. Por ro es el estudio del denominado eje entero-
otro lado, la activación del receptor TGR5 cerebral-hepático. Así, recientemente se ha
aumenta la capacidad oxidativa de la célu- demostrado que una de las hormonas pro-
la y la relación entre ATP/ADP. Este cambio ducidas por el duodeno, la colecistoquini-
en el depósito energético celular, con na, en su forma de 8 aminoácidos (CCK-8),
incremento en los niveles de ATP, condu- a través de la estimulación de aferentes
ciría a la inhibición de canales de K+ vagales mediadas por el receptor CCK-AR,
dependientes de ATP, llevando a despola- y que, sin necesidad de incrementar sus
rización y apertura de canales de calcio, niveles en circulación, conduce a una dismi-
de forma adicional a la activación de nución de la cantidad de glucosa produci-
AMPc que también se produce como con- da por el hígado, a través de una inhibición
secuencia de la activación de TGR5. Tanto vagal de la gluconeogénesis. Así, en térmi-
el AMPc como el calcio conduce a la libe- nos fisiológicos, los lípidos dietarios estimu-
ración de glucagon-like peptide 1 (GLP-1), larían la producción de CCK-8 en duodeno-
una incretina que aumenta la liberación ileon y ésta, a través de señalización
de insulina por parte de las células β pan- cerebral, disminuiría la producción de glu-
creáticas, promueve su desarrollo y puede cosa hepática, con el objetivo de mantener
tener una función cardio y neuroprotecto- la homeostasis calórica. En caso de dietas
ra (70). Al margen de esta función, TGR5 hiperlipídicas, se produciría un fenómeno
se ha descrito en tejido adiposo pardo y de resistencia a la CCK, por el cual, pese a
en músculo, en cuyo seno la interacción que la producción de CCK-8 aumenta, la
con ácidos biliares permite un incremento respuesta de inhibición de la gluconeogé-
en el gasto energético y, por tanto, dismi- nesis no se mantiene (72). Estos resultados
nuye la probabilidad de RI asociada a se suman a los ya conocidos sobre los efec-
exceso de tejido adiposo o dieta hiperca- tos de hormonas peptídicas, como la insu-
lórica. Así, las diversas evidencias demues- lina y la leptina (73-76), que inducen seña-
tran que la señalización por TGR5 induce les cerebrales que implican disminución
la liberación de GLP-1, comportando una hepática de la producción de glucosa y
mejora en la función pancreática y hepá- regulación de la homeostasis glicídica.
tica, con una mayor tolerancia a glucosa
en ratones con obesidad. Además, con
interés terapéutico, se propone que un RI: ¿está todo en la cabeza?
incremento de los niveles circulantes de Tanto estos estudios como un conjunto de
GLP-1, obtenible a través de la inhibición evidencias previas conducen a la formula-
de su metabolismo periférico (por ejem- ción de la hipótesis de que el sistema ner-
plo, disminuyendo la actividad dipeptidil- vioso, a través de la interacción con el sis-
peptidasa IV) o a través de una mayor acti- tema endocrino y de la inervación e
vación del TGR5, puede ser una medida integración vegetativa de los tejidos adi-
útil para el abordaje de la RI (71). posos, hepático, muscular, pancreático e
El papel señalizador del intestino no se limi- intestinal, tiene un papel relevante en la
ta sólo a GLP-1 o a la emisión de otras hor- etiopatogenia de la RI. En primer lugar,
monas. Uno de los campos de mayor futu- cabe remarcar que existe una confluencia
46
de señales neuronales, endocrinas y meta- centro de la ingesta. Desde los años 50 del
bólicas sobre el núcleo arcuato, un siste- siglo pasado, se sabe que su lesión provo-
ma de regulación de la ingesta y del meta- ca afagia, adipsia y consiguiente pérdida
bolismo clave (73-76). Los diversos datos de peso. Por otra parte, los núcleos del
apuntan a que se puede hipotetizar la hipotálamo medial, forman parte del cen-
existencia de un mecanismo reflejo de tro de la saciedad, dado que su estimula-
control de la ingesta. En este reflejo, la ción provoca pérdida del apetito. A ambos
integración la realizaría el núcleo arcuato. centros llegan las terminaciones nerviosas
Este centro cerebral recibe aferencias des- procedentes de neuronas del núcleo
de: i) el hígado y otros órganos del siste- arcuato. Entre estas neuronas cabe desta-
ma digestivo, indicando su ocupación por car las que producen neuropéptido Y
alimentos (CCK, GLP-1 —inhibiendo la (NPY), proopiomelanocortina (POMC),
ingesta—, ghrelina y el péptido YY —que péptido relacionado con agouti (AgRP) y
activan la ingesta—), y contribuyendo a la transcrito regulado por cocaína y anfeta-
señalización de saciedad; ii) el tejido adi- mina (CART). Tanto el NPY como AgRP
poso (leptina —que atravesaría la barrera estimulan el centro de la ingesta, mientras
hematoencefálica mediante la forma cor- que derivados de la proopiomelanocorti-
ta del receptor expresado en endotelio—, na y el CART estimulan el centro de la
adiponectina y otras) y el páncreas endo- saciedad, a través de la interacción con su
crino (insulina), indicando reservas de receptor, el MC4-R (80, 81). De hecho, en
energía; iii) el torrente circulatorio, con la relación a RI, se puede establecer que exis-
presencia de neuronas con capacidad de te una regulación por parte de insulina y
reconocimiento de la cantidad y calidad leptina en dos de los tipos celulares más
de nutrientes (aminoácidos, glucosa, lípi- relevantes en este centro. Así, la insulina,
dos) presentes en el plasma (77), y iv) cór- a través de la unión a su receptor en neu-
tex y otras zonas cerebrales, traduciendo ronas POMC y AgRP estimula la vía de
estímulos cognitivos, aprendizaje, estrés y autofosforilación y su señalización (descri-
ritmos circadianos, entre otras. El núcleo ta en la parte inicial de este capítulo).
arcuato, a su vez, integraría estas informa- Cabe mencionar la participación de PTEN,
ciones respondiendo mediante el sistema atenuando la señalización. Dicha enzima,
simpático y parasimpático, a través de la ya ha sido mencionada como diana de
modulación de la ingesta, resultando en la oxidación reversible y, por tanto, al mar-
regulación de la adiposidad, la glucemia y gen de actuar en músculo esquelético,
la lipemia (78, 79). puede ser una diana de intervención a
El núcleo arcuato se halla en íntima rela- nivel neuronal. En cualquier caso, la acti-
ción anatómica y funcional con otros dos vación de AKT subsiguiente a la señaliza-
centros hipotalámicos, del hipotálamo ción insulínica comporta su entrada en
lateral y medial. Por una parte, el hipotá- núcleo donde fosforila a FOXO1, permi-
lamo lateral secreta la hormona MCH tiendo su desplazamiento a localización
(melanin-concentrating hormone) y orexi- citosólica y su inactivación funcional.
na, cuya liberación estimula la ingesta, Dado que FOXO1 en neuronas POMC
siendo conocida esta localización como el inhibe su expresión, a través de competir
47
con STAT3 fosforilado en el promotor de horarios laborales cambiantes, se ha descri-

POMC, la acción insulínica comporta un to la influencia de los sistemas de control
aumento en la cantidad de POMC libera- circadiano cerebral en el desarrollo de RI en
do, aumentando la sensación de sacie- modelos murinos. Así, los ratones con una
dad. En contraste, en neuronas producto- mutación en el gen CLOCK, un factor de
ras de AgRP FOXO1 aumenta la expresión transcripción clave en el reloj molecular cir-
de AgRP, con lo que la exclusión nuclear cadiano de las neuronas marcapaso del
de FOXO1 disminuye la cantidad de AgRP núcleo supraquiasmático hipotalámico, tie-
producido, inhibiendo la ingesta (82, 83). nen una menor sensibilidad a la influencia
El caso de leptina, al estimular una vía de lumínica sobre el ritmo de ingesta, resul-
señalización diferente, depende de la acti- tando hiperfágicos y obesos, con desarro-
vación de vías JAK-STAT, permite la di- llo de síndrome metabólico con hiperlepti-
merización de STAT3 y su fosforilación, nemia, hiperlipidemia, hepatoesteatosis e
desplazándose hacia el núcleo, donde hiperglicemia. La expresión de RNA para
aumenta la transcripción de POMC y dis- péptidos hipotalámicos de regulación de la
minuye la de AgRP. No obstante, los JAK- ingesta, como CART, orexina y ghrelina,
STAT dependientes de leptina pueden disminuía significativamente en estos rato-
aumentar los niveles de inositol-trifosfato, nes, sugiriendo que el mantenimiento de
mejorando la señalización insulínica. De un ritmo vigilia-sueño constante puede ser
modo relevante, parece aceptado que un factor relevante para la prevención de la
igual que existe una resistencia a la insu- RI en mamíferos (84-87).
lina a nivel somático, pueden existir los
mismos fenómenos en estas neuronas, Conclusiones
permitiendo una insensibilización y la no
La resistencia a insulina es una respues-
respuesta a los altos niveles de leptina e
ta fisiológica frente a necesidades de
insulina que caracterizan el estado de RI.
adaptación metabólica. Sin embargo, su
Adicionalmente a estas señales se cuenta
activación continuada se asocia a defec-
la participación de neurotransmisores
tos de señalización celular desencadena-
monoaminérgicos, como: i) noradrenali-
dos/modulados por: i) acumulación de
na, que incrementa la ingesta, a través
tejido adiposo y cambios fenotípicos del
esencialmente de los receptores α-2 (en
mismo, asociados a hipoxia e inflama-
contraste con los α-1 o los β-2, que dismi-
ción; ii) alteraciones metabólicas en bio-
nuyen la ingesta); ii) dopamina, que admi-
energética y estrés oxidativo, sin necesa-
nistrada en el hipotálamo lateral, inhibe su
riamente aumento del mismo, y iii)
actuación, mientras que liberada en
cambios en la regulación de la ingesta y
núcleo accumbens incrementa la ingesta,
gasto calórico en sistema nervioso cen-
y iii) la serotonina, cuyos efectos netos tral. Por tanto, el abordaje etiopatogéni-
dependen de la localización anatómica de co de esta condición debe tener en cuen-
su administración y el tipo de receptor ta la diversidad de factores implicados,
implicado. con el fin de permitir una recuperación
Por último, y explicando hechos como la de la homeostasis de la señalización insu-
mayor incidencia de RI en individuos con línica de modo fisiológico.
48
Bibliografía mation and autoimmunity. Endocr Regul.

2009; 43(4):157-68.
1. Fauci AS. Harrison, principios de medicina
interna. 2008: 344. 14. Scacchi M, Ida Pincelli A, Cavagnini F.
Nutritional status in the neuroendocrine con-
2. Mostyn A, Symonds ME. Early program- trol of growth hormone secretion: the model
ming of adipose tissue function: a large-ani- of anorexia nervosa. Front Neuroendocrinol.
mal perspective. Proc Nutr Soc. 2009; 2003; 24(3):200-24.
68(4):393-400.
15. Kasuga M. Insulin resistance and pancre-
3. Boden G. Pathogenesis of type 2 diabetes. atic beta cell failure. J Clin Invest. 2006;
Insulin resistance. Endocrinol Metab Clin 116(7):1.756-60.
North Am. 2001; 30(4):801-15, v.
16. Pascual-Leone Pascual AM, Ruiz Amil M.
4. Hay WW. Early postnatal nutritional requi-
Visión endocrina actual de las interconexio-
rements of the very preterm infant based on a
nes celulares: la familia de la insulina. 2001;
presentation at the NICHD-AAP workshop on
85.
research in neonatology. J Perinatol. 2006; 26
(suppl. 2):S13-8. 17. Korenman SG. Atlas of clinical endocrino-
logy. Philadelphia: Current Medicine. 1999;
5. Hay WW, Jr. Placental-fetal glucose
2.000.
exchange and fetal glucose metabolism.
Trans Am Clin Climatol Assoc. 2006; 18. DeFronzo RA. Current issues in the treat-
117:321-39; discussion 339-40. ment of type 2 diabetes. Overview of newer
agents: where treatment is going. Am J Med.
6. McIntyre HD, Zeck W, Russell A. Placental
2010; 123(3 Suppl.):S38-48.
growth hormone, fetal growth and the IGF
axis in normal and diabetic pregnancy. Curr 19. Gade W, Gade J. Obesity and metabolic
Diabetes Rev. 2009; 5(3):185-9. syndrome overview. Clin Lab Sci. 2010;
7. Muhlhausler B, Smith SR. Early-life ori- 23(1):37-8.
gins of metabolic dysfunction: role of the 20. Gade W, Schmit J, Collins M, Gade J.
adipocyte. Trends Endocrinol Metab. 2009; Beyond obesity: the diagnosis and pathophy-
20(2):51-7. siology of metabolic syndrome. Clin Lab Sci.
8. Muhlhausler BS, Adam CL, McMillen IC. 2010; 23(1):51-61; quiz 62-5.
Maternal nutrition and the programming of 21. Gual P, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF.
obesity: The brain. Organogenesis. 2008; Positive and negative regulation of insulin
4(3):144-52. signaling through IRS-1 phosphorylation.
9. Kaaja RJ. Metabolic syndrome and the me- Biochimie. 2005; 87(1):99-109.
nopause. Menopause Int. 2008; 14(1):21-5. 22. Hirosumi J, Tuncman G, Chang L, Gorgun
10. Rennie MJ. Anabolic resistance in criti- CZ, Uysal KT, Maeda K, et al. A central role
cally ill patients. Crit Care Med. 2009; 37(10 for JNK in obesity and insulin resistance.
Suppl.):S398-9. Nature. 2002; 420(6913):333-6.
11. Steinberg GR. Inflammation in obesity is 23. Chiang SH, Bazuine M, Lumeng CN,
the common link between defects in fatty Geletka LM, Mowers J, White NM, et al. The
acid metabolism and insulin resistance. Cell protein kinase IKKepsilon regulates energy
Cycle. 2007; 6(8):888-94. balance in obese mice. Cell. 2009;
138(5):961-75.
12. McMillen IC, Adam CL, Muhlhausler BS.
Early origins of obesity: programming the 24. Farrell GC. Signalling links in the liver:
appetite regulatory system. J Physiol. 2005; knitting SOCS with fat and inflammation. J
565(Pt. 1):9-17. Hepatol. 2005; 43(1):193-6.
13. Stofkova A. Leptin and adiponectin: from 25. Ueki K, Kondo T, Tseng YH, Kahn CR.
energy and metabolic dysbalance to inflam- Central role of suppressors of cytokine signa-
49
ling proteins in hepatic steatosis, insulin resis- 36. Muhlhausler BS. Nutritional models of
tance, and the metabolic syndrome in the type 2 diabetes mellitus. Methods Mol Biol.
mouse. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 2009; 560:19-36.
101(28):10.422-7. 37. Schenk S, Saberi M, Olefsky JM. Insulin
26. Copps KD, Hancer NJ, Opare-Ado L, Qiu sensitivity: modulation by nutrients and
W, Walsh C, White MF. Irs1 serine 307 pro- inflammation. J Clin Invest. 2008; 118(9):
motes insulin sensitivity in mice. Cell Metab. 2.992-3.002.
2010; 11(1):84-92. 38. Muoio DM, Newgard CB. Mechanisms of
27. Brachmann SM, Ueki K, Engelman JA, disease: molecular and metabolic mecha-
Kahn RC, Cantley LC. Phosphoinositide 3- nisms of insulin resistance and beta-cell failu-
kinase catalytic subunit deletion and regula- re in type 2 diabetes. Nat Rev Mol Cell Biol.
tory subunit deletion have opposite effects 2008; 9(3):193-205.
on insulin sensitivity in mice. Mol Cell Biol. 39. Dube JJ, Amati F, Stefanovic-Racic M,
2005; 25(5):1.596-607. Toledo FG, Sauers SE, Goodpaster BH.
28. Cornier MA, Bessesen DH, Gurevich I, Exercise-induced alterations in intramyocellu-
Leitner JW, Draznin B. Nutritional upregulation lar lipids and insulin resistance: the athlete's
of p85alpha expression is an early molecular paradox revisited. Am J Physiol Endocrinol
manifestation of insulin resistance. Diabeto- Metab. 2008; 294(5):E882-8.
logia. 2006; 49(4):748-54. 40. Szczepaniak LS, Dobbins RL, Metzger
29. Sopasakis VR, Liu P, Suzuki R, Kondo T, GJ, Sartoni-D'Ambrosia G, Arbique D,
Winnay J, Tran TT, et al. Specific roles of the Vongpatanasin W, et al. Myocardial trigly-
p110alpha isoform of phosphatidylinsositol cerides and systolic function in humans: in
3-kinase in hepatic insulin signaling and vivo evaluation by localized proton spec-
metabolic regulation. Cell Metab. 2010; troscopy and cardiac imaging. Magn Reson
11(3):220-30. Med. 2003; 49(3):417-23.
30. Muscelli E, Camastra S, Catalano C, 41. Sharma S, Adrogue JV, Golfman L, Uray I,
Galvan AQ, Ciociaro D, Baldi S, et al. Lemm J, Youker K, et al. Intramyocardial lipid
Metabolic and cardiovascular assessment in accumulation in the failing human heart
moderate obesity: effect of weight loss. J Clin resembles the lipotoxic rat heart. FASEB J.
Endocrinol Metab. 1997; 82(9):2.937-43. 2004; 18(14):1.692-700.
31. Lago F, Diéguez C, Gómez-Reino J, 42. Maedler K, Oberholzer J, Bucher P, Spinas

Gualillo O. Adipokines as emerging mediators GA, Donath MY. Monounsaturated fatty
of immune response and inflammation. Nat acids prevent the deleterious effects of palmi-
tate and high glucose on human pancreatic
Clin Pract Rheumatol. 2007; 3(12):716-24.
beta-cell turnover and function. Diabetes.
32. Shulman GI. Cellular mechanisms of 2003; 52(3):726-33.
insulin resistance. J Clin Invest. 2000;
43. De Vries JE, Vork MM, Roemen TH, de
106(2):171-6.
Jong YF, Cleutjens JP, van der Vusse GJ, et al.
33. Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. In- Saturated but not mono-unsaturated fatty
flammation and insulin resistance. J Clin acids induce apoptotic cell death in neonatal
Invest. 2006; 116(7):1.793-801. rat ventricular myocytes. J Lipid Res. 1997;
34. Copps KD, White MF. Breathing room: 38(7):1.384-94.
the (un)natural history of adipose microhypo- 44. Listenberger LL, Ory DS, Schaffer JE.
xia and insulin resistance. Diabetes. 2009; Palmitate-induced apoptosis can occur through
58(1):26-7. a ceramide-independent pathway. J Biol Chem.
35. Coppack SW. Pro-inflammatory cytokines 2001; 276(18):14.890-5.
and adipose tissue. Proc Nutr Soc. 2001; 45. Lee Y, Naseem RH, Park BH, Garry DJ,
60(3):349-56. Richardson JA, Schaffer JE, et al. Alpha-lipoic
50
acid prevents lipotoxic cardiomyopathy in 54. Koves TR, Ussher JR, Noland RC, Slentz D,
acyl CoA-synthase transgenic mice. Biochem Mosedale M, Ilkayeva O, et al. Mitochondrial
Biophys Res Commun. 2006; 344(1):446-52. overload and incomplete fatty acid oxidation
46. Ye G, Metreveli NS, Donthi RV, Xia S, Xu contribute to skeletal muscle insulin resistan-
M, Carlson EC, et al. Catalase protects car- ce. Cell Metab. 2008; 7(1):45-56.
diomyocyte function in models of type 1 55. Brookheart RT, Michel CI, Schaffer JE. As a
and type 2 diabetes. Diabetes. 2004; matter of fat. Cell Metab. 2009; 10(1):9-12.
53(5):1.336-43.
56. Cao H, Gerhold K, Mayers JR, Wiest MM,
47. Inoguchi T, Li P, Umeda F, Yu HY, Watkins SM, Hotamisligil GS. Identification of
Kakimoto M, Imamura M, et al. High glucose a lipokine, a lipid hormone linking adipose
level and free fatty acid stimulate reactive tissue to systemic metabolism. Cell. 2008;
oxygen species production through protein 134(6):933-44.
kinase C--dependent activation of NAD (P)H
57. Stefan N, Kantartzis K, Celebi N, Staiger
oxidase in cultured vascular cells. Diabetes.
H, Machann J, Schick F, et al. Circulating pal-
2000; 49(11):1.939-45.
mitoleate strongly and independently pre-
48. Listenberger LL, Han X, Lewis SE, Cases S, dicts insulin sensitivity in humans. Diabetes
Farese RV,Jr, Ory DS, et al. Triglyceride accu- Care. 2010; 33(2):405-7.
mulation protects against fatty acid-induced
58. Lim CT, Kola B, Korbonits M. AMPK as a
lipotoxicity. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;
mediator of hormonal signalling. J Mol
100(6):3.077-82.
Endocrinol. 2010; 44(2):87-97.
49. Borradaile NM, Han X, Harp JD, Gale
59. Steinberg GR, Kemp BE. AMPK in
SE, Ory DS, Schaffer JE. Disruption of endo-
plasmic reticulum structure and integrity in Health and Disease. Physiol Rev. 2009;
lipotoxic cell death. J Lipid Res. 2006; 89(3):1.025-78.
47(12):2.726-37. 60. Long YC, Zierath JR. AMP-activated pro-
50. Moffitt JH, Fielding BA, Evershed R, tein kinase signaling in metabolic regulation. J
Berstan R, Currie JM, Clark A. Adverse phy- Clin Invest. 2006; 116(7):1.776-83.
sicochemical properties of tripalmitin in 61. Zhang BB, Zhou G, Li C. AMPK: an emer-
beta cells lead to morphological changes ging drug target for diabetes and the metabo-
and lipotoxicity in vitro. Diabetologia. 2005; lic syndrome. Cell Metab. 2009; 9(5):407-16.
48(9):1.819-29.
62. Negre-Salvayre A, Salvayre R, Auge N,
51. Song B, Scheuner D, Ron D, Pennathur Pamplona R, Portero-Otin M. Hyper-
S, Kaufman RJ. Chop deletion reduces oxi- glycemia and glycation in diabetic compli-
dative stress, improves beta cell function, cations. Antioxid Redox Signal. 2009;
and promotes cell survival in multiple 11(12):3.071-109.
mouse models of diabetes. J Clin Invest.
63. Sanz A, Pamplona R, Barja G. Is the mito-
2008; 118(10):3.378-89.
chondrial free radical theory of aging intact?
52. Liu L, Zhang Y, Chen N, Shi X, Tsang B, Yu Antioxid Redox Signal. 2006; 8(3-4):582-99.
YH. Upregulation of myocellular DGAT1 aug-
64. Maher J, Yamamoto M. The rise of antio-
ments triglyceride synthesis in skeletal muscle
xidant signaling--the evolution and hormetic
and protects against fat-induced insulin resis-
actions of Nrf2. Toxicol Appl Pharmacol.
tance. J Clin Invest. 2007; 117(6):1.679-89.
2010; 244(1):4-15.
53. Cacicedo JM, Yagihashi N, Keaney JF, Jr,
65. Martinon F. Signaling by ROS drives
Ruderman NB, Ido Y. AMPK inhibits fatty
inflammasome activation. Eur J Immunol.
acid-induced increases in NF-kappaB tran-
2010; 40(3):616-9.
sactivation in cultured human umbilical vein
endothelial cells. Biochem Biophys Res 66. Long EK, Picklo MJ S. Trans-4-hydroxy-2-
Commun. 2004; 324(4):1.204-9. hexenal, a product of n-3 fatty acid peroxida-
51
tion: make some room HNE. Free Radic Biol allows the median eminence and the arcuate
Med. 2010; 49(1):1-8. nucleus to enjoy private milieus: the former
opens to the portal blood and the latter to
67. Ristow M, Zarse K, Oberbach A, Kloting
the cerebrospinal fluid. Peptides. 2010;
N, Birringer M, Kiehntopf M, et al.
31(4):757-76.
Antioxidants prevent health-promoting
effects of physical exercise in humans. Proc 78. Suzuki K, Simpson KA, Minnion JS,
Natl Acad Sci USA. 2009; 106(21):8.665-70. Shillito JC, Bloom SR. The role of gut hormo-
nes and the hypothalamus in appetite regula-
68. Loh K, Deng H, Fukushima A, Cai X,
tion. Endocr J. 2010.
Boivin B, Galic S, et al. Reactive oxygen spe-
cies enhance insulin sensitivity. Cell Metab. 79. Grill HJ. Leptin and the systems neuros-
2009; 10(4):260-72. cience of meal size control. Front
69. Hu R, Saw CL, Yu R, Kong AN. Regulation Neuroendocrinol. 2010; 31(1):61-78.
of Nrf2 Signaling for Cancer Chemopre- 80. Kageyama H, Takenoya F, Shiba K,
vention: Antioxidant Coupled with Anti- Shioda S. Neuronal circuits involving ghrelin
inflammatory. Antioxid Redox Signal. 2010. in the hypothalamus-mediated regulation of
70. Asmar M, Holst JJ. Glucagon-like peptide feeding. Neuropeptides. 2010; 44(2):133-8.
1 and glucose-dependent insulinotropic poly- 81. Mountjoy KG. Functions for pro-opiome-
peptide: new advances. Curr Opin Endocrinol lanocortin-derived peptides in obesity and
Diabetes Obes. 2010; 17(1):57-62. diabetes. Biochem J. 2010; 428(3):305-24.
71. Thomas C, Gioiello A, Noriega L, Strehle 82. Belgardt BF, Okamura T, Bruning JC.
A, Oury J, Rizzo G, et al. TGR5-mediated Hormone and glucose signalling in POMC
bile acid sensing controls glucose homeos- and AgRP neurons. J Physiol. 2009; 587(Pt.
tasis. Cell Metab. 2009; 10(3):167-77. 22):5.305-14.
72. Cheung GW, Kokorovic A, Lam CK, Chari 83. Hill JW, Elmquist JK, Elias CF. Hypothalamic
M, Lam TK. Intestinal cholecystokinin con- pathways linking energy balance and repro-
trols glucose production through a neuronal duction. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;
network. Cell Metab. 2009; 10(2):99-109. 294(5):E827-32.
73. Caspi L, Wang PY, Lam TK. A balance of 84. Begriche K, Sutton GM, Fang J, Butler
lipid-sensing mechanisms in the brain and AA. The role of melanocortin neuronal path-
liver. Cell Metab. 2007; 6(2):99-104. ways in circadian biology: a new homeostatic
74. Kievit P, Howard JK, Badman MK, output involving melanocortin-3 receptors?
Balthasar N, Coppari R, Mori H, et al. Obes Rev. 2009; 10 (suppl. 2):14-24.
Enhanced leptin sensitivity and improved glu- 85. Garaulet M, Lee YC, Shen J, Parnell LD,
cose homeostasis in mice lacking suppressor Arnett DK, Tsai MY, et al. CLOCK genetic varia-
of cytokine signaling-3 in POMC-expressing tion and metabolic syndrome risk: modulation by
cells. Cell Metab. 2006; 4(2):123-32.
monounsaturated fatty acids. Am J Clin Nutr.
75. Obici S, Zhang BB, Karkanias G, Rossetti 2009; 90(6):1.466-75.
L. Hypothalamic insulin signaling is required
86. Turek FW, Joshu C, Kohsaka A, Lin E,
for inhibition of glucose production. Nat
Ivanova G, McDearmon E, et al. Obesity and
Med. 2002; 8(12):1.376-82.
metabolic syndrome in circadian Clock mutant
76. Schwartz MW, Porte D,Jr. Diabetes, mice. Science. 2005; 308(5.724):1.043-5.
obesity, and the brain. Science. 2005;
87. Maury E, Ramsey KM, Bass J. Circadian
307(5.708):375-9.
rhythms and metabolic syndrome: from expe-
77. Rodríguez EM, Blázquez JL, Guerra M. rimental genetics to human disease. Circ Res.
The design of barriers in the hypothalamus 2010; 106(3):447-62.
JORNADASOBRE
INFLAMACIÓN Y
PATOGENICIDAD.
LA RESPUESTA INFLAMATORIA
EN PATOLOGÍAS
CARDIOVASCULARES Y EN EL
ENVEJECIMIENTO
7 DE ABRIL DE 2010
La inflamación como causa de patogenicidad
en enfermedades cardiovasculares
Lisardo Boscá Gomar. Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (Centro
Mixto CSIC-UAM).
Resumen reguladores del metabolismo lipídico aso-

ciado a las patologías aterioescleróticas
Los recientes progresos en terapia cardio- (p. ej.: el ictus o trombosis cerebral, la
vascular apenas han logrado disminuir el colitis isquémica y la isquemia arterial de
impacto de esta enfermedad y la patolo- los miembros inferiores —claudicación
gía coronaria sigue siendo una de las prin- intermitente—). Los receptores nucleares
cipales causas de muerte y de incapaci- constituyen una superfamilia de factores
dad, con predicciones epidemiológicas de transcripción dependientes de ligando
que apuntan a que su morbimortalidad que regulan múltiples aspectos del desa-
superará a la del cáncer y las enfermeda- rrollo, la homeostasis celular, la reproduc-
des infecciosas en los próximos años en ción y la respuesta inmune. Aunque el
todos los países del mundo. Este hecho se receptor de glucocorticoides es el mejor
asocia con el aumento de la prevalencia conocido dentro de esta familia, en los
de la aterosclerosis, proceso lento y silen- últimos años se han identificado nuevos
cioso caracterizado por el engrosamiento receptores (conocidos como receptores
de las paredes arteriales que conlleva la huérfanos/adoptados) como importantes
formación de la placa ateroesclerótica, moduladores tanto del metabolismo lipí-
desempeñando un papel fundamental en dico como de la respuesta inflamatoria.
la misma el depósito de colesterol, la infla- Muchos de estos receptores están regula-
mación, la generación y aumento de la dos por ácidos biliares, ácidos grasos oxi-
matriz extracelular y la trombosis. Su prin- dados y por derivados del colesterol pre-
cipal manifestación es el infarto agudo de sentes en las lipoproteínas circulantes,
miocardio debido a la ruptura de la placa siendo estos últimos captados por los
ateroesclerótica inestable, produciendo macrófagos, donde regulan negativa-
una oclusión trombótica de la arteria mente la respuesta inflamatoria y favore-
coronaria, y haciendo necesaria la prácti- cen su biotransformación y disponibili-
ca de una revascularización de urgencia. dad. Dentro de esta superfamilia de
Dentro de los avances realizados en el receptores nucleares destaca el papel de
estudio de la aterogénesis en el campo de los LXRs (Liver X Receptors) y de los PPARs
la enfermedad cardiovascular (ECV), los (Peroxisome Proliferator Activated Recep-
receptores nucleares han emergido como tors) en la patología cardiovascular. La
protectores primarios frente a los proce- capacidad de los PPARs y LXRs de integrar
sos inflamatorios vasculares, así como señalización metabólica e inflamatoria
56
hace de ellos dianas particularmente atrac- hasta bien entrada la década de 1970 en
tivas en el tratamiento no sólo de enferme- que Rusell Ross formula una primera hipó-
dades metabólicas, sino de patologías que tesis inflamatoria como causa del daño
combinan ambas facetas: metabolismo e vascular (Ross y Agius, 1992; Ross et al.,
inflamación, como es el caso de la ateros- 1977). El punto final de la ECV es la apari-
clerosis. En este capítulo se revisarán las ción de una placa ateromatosa (de
bases moleculares que permiten compren- athero = blando, y skleros = duro) que pue-
der el papel de la respuesta inflamatoria en de incluso calcificarse, en la que se encuen-
el desarrollo de las patologías cardiovascu- tran depósitos cristalizados de colesterol,
lares a través de su contribución a la atero- matriz extracelular y elementos fibrosos
génesis y a la disfunción endotelial. debidos a la hiperproliferación de la mus-
culatura vascular lisa y su infiltración por
parte de macrófagos y diversas poblacio-
La inflamación como causa nes linfocitarias (Ball et al., 1995).
inicial de enfermedad
Sin embargo, a pesar de este aumento en
Durante los últimos 30 años se han produ- el conocimiento de las bases celulares y
cido avances importantes en el conoci- moleculares de la patología, la epidemiolo-
miento de los aspectos moleculares, gené- gía marca con claridad cómo para muchas
ticos, ambientales y terapéuticos de la enfermedades altamente prevalentes (cán-
mayoría de las enfermedades. Este es tam- cer, enfermedades pulmonares, cardio-
bién el caso de la ECV, en la que si bien des- vasculares, entero-hepáticas, renales, ictus,
de antiguo resultó evidente la participación etc.), el progreso realizado no se ha tradu-
de sustancias de naturaleza lipídica en la cido en un cambio en la tendencia de las
generación de las placas de ateroma, no curvas de morbimortalidad tanto en EE.UU.
estuvo claro su mecanismo etiopatogénico como en Europa (figura 1). Esta observa-
Cáncer Cardiovascular Gastro/hepát. Ictus VIH/Sida
40
Muertes por 100.000 habitantes
30
20
10
0
80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 02 04 06 08
Año
Figura 1. Líneas de tendencia de morbimortalidad en USA en población de 25-44 años. La figura muestra la evo-
lución para estas patologías, en muchos casos de tipo monogénico, para la población de Estados Unidos, sien-
do similares las tendencias en Europa. Fuente: CDC (Centers for Diseases Control and Prevention, USA), datos
acumulados de 2008.
La inflamación como causa de patogenicidad en enfermedades cardiovasculares
57
ción un tanto sorprendente contrasta con hasta mediados de la década de los 90,
los avances en la fisiopatología menciona- presentó un rápido cambio de tendencia
dos anteriormente y obliga a considerar la debido sobre todo a dos factores: la
existencia de un déficit en la transferencia introducción de una potente farmacolo-
del conocimiento básico a la clínica; es más, gía antirretroviral, resultado de la trans-
abre el camino a valorar mecanismos etio- ferencia a la terapéutica de los avances
patogénicos distintos a los considerados en el conocimiento sobre los mecanis-
tradicionalmente, uno de ellos es el com- mos de replicación viral, capaz de repri-
ponente inflamatorio como inicio de estas mir la viremia, y a un cambio en la con-
patologías (Capewell y Graham, 2010; ducta social que frenó la expansión de la
Chawla, 2010; Grivennikov et al., 2010; Lin infección. Por eso, se ha pensado que un
y Karin, 2007; Mantovani, 2010; Nahren- enfoque en este sentido de la patología
dorf et al., 2010; Nathan, 2002; Nathan y cardiovascular permitiría reducir la ten-
Ding, 2010; Terzic et al., 2010). Este nuevo dencia de estas curvas, iniciando un cam-
enfoque es el que algunos autores denomi- bio en la pendiente de las mismas que
nan “inflamación como causa primaria de reflejaría, por un lado, un transvase de
patogenicidad”, incluyendo también las conocimiento hacia el paciente, y por
patologías asociadas a la resolución de la otro lado, una mejora en el estilo de vida
inflamación (sobre todo patologías fibróti- (dieta, ejercicio, hábitos más saludables,
cas), así como la patogenicidad asociada a etc.) contribuyendo ambos factores en el
la denominada “no-resolución de la infla- perfil de las curvas (Hegele, 2009; Johan-
mación” (Nathan, 2002; Nathan y Ding, sen y Hegele, 2009; Rosamond et al.,
2010; Terzic et al., 2010). Hay que resaltar 2008; Weiss, 2001). Uno de los cambios
que los datos del gráfico de la figura 1 conceptuales que se ha producido en
corresponden a un tramo de edad en el este campo ha sido la consideración de la
que se manifiestan especialmente patolo- reacción inflamatoria como causa inicial
gías que tienen un alto componente gené- de patogenicidad, responsable de pro-
tico-ambiental; sin embargo, no es menos mover el desarrollo de muchas de estas
cierto que si se examina la etapa siguiente patologías en cuyas bases figuran los fac-
al periodo señalado (por encima de los 50 tores de riesgo antes mencionados, des-
años), la medicina actual ha permitido pro- de las causas genéticas a las ambientales
longar la vida media en patologías como el (Hegele, 2009; Swirski et al., 2009; Tes-
cáncer y la enfermedad cardiovascular aun- lovich et al., 2010). Hoy en día se consi-
que constatándose la existencia de un dera que la mayoría de las patologías
mayor número de incidencias que a su vez relevantes se inician mediante el desarro-
se presentan con más gravedad y de forma llo de una respuesta inflamatoria cuya
mucho más recurrente (Mathers y Loncar, evolución posterior viene muy condicio-
2006; Mendelsohn y Karas, 2005). nada por la predisposición genética de
Frente a estas curvas de tendencia de las los individuos (tabla 1). Un reciente
principales patologías, merece la pena metaanálisis de identificación de genes
destacar la incidencia de la muerte por de predisposición al desarrollo de la ate-
SIDA que, tras un aumento exponencial rosclerosis a nivel genómico, que inclu-
58
Tabla 1. La inflamación como causa de patogenicidad.
Como causa inicial

• Alzheimeer • Esclerosis múltiple
• Anafilaxias • Osteoartritis
• Asma • Psoriasis
• Dermatitis atópica • Artritis reumatoide
• Aterosclerosis • Lupus sistémico
• Enfermedad de Crohn • Diabetes tipo I
• Daño por isquemia-reperfusión • Rechazo primario
(oclusión embólica/infarto de miocardio)
• Cáncer?
Como evento post-inflamatorio (fibrosis)
• Fibrosis pulmonar
• Rechazo de trasplante
• Fibrosis pulmonar idiopática
• Cirrosis hepática
Breve enumeración de patologías en cuyo inicio se identifica un proceso inflamatorio, o cuya resolución de
la inflamación conduce a la aparición de patología. En rojo se señalan las relevantes en la ECV.
ye 46 cohortes y más de 100.000 indivi- sión de las HDL (Galnt2, una enzima de
duos, ha puesto de manifiesto la existen- la familia de las N-acetil-galactosamina
cia de alrededor de 95 genes con varian- transferasas), y que acaban conforman-
tes alélicas o posicionales dentro de los do el fenotipo aterogénico al interaccio-
cromosomas, que están implicados en la nar con factores ambientales y dietéti-
regulación de los niveles lipídicos en el cos, típicos de una inflamación de perfil
plasma (Teslovich et al., 2010). Lo más bajo, pero persistente (Musunuru et al.,
sorprendente de este análisis sin prece- 2010; Waldo et al., 2008). Además de
dentes por su calidad muestral, es que en esta consideración de la inflamación
59 de estos genes se desconocía su como primum movens de la enferme-
implicación en la homeostasis vascular dad, en el caso de las fibrosis es la etapa
del colesterol y de los triglicéridos. Esta de resolución de la inflamación la que no
línea de trabajo, que además ha permiti- se realiza correctamente debido a una
do integrar datos previos sobre polimor- remodelación inapropiada de la matriz
fismos en genes de susceptibilidad a ate- extracelular, lo que ocasiona la aparición
rosclerosis (Musunuru et al., 2010), de alteraciones en las propiedades físicas
muestra con claridad el aspecto aditivo y dinámicas de la misma. Esto es espe-
de pequeñas alteraciones en genes que cialmente importante en tejidos como el
regulan, por ejemplo, el nivel de expre- pulmón, hígado, tejido muscular liso de
59
los vasos y corazón y forma parte de las liar, las cardiomiopatías y las arritmias car-
dificultades de endo-regeneración inclu- diacas. Sin embargo, la susceptibilidad a
so en aquellos casos en los que los órga- la enfermedad cardiovascular en la mayo-
nos disponen de una importante capaci- ría de la población se asocia con variantes
dad regenerativa, como es el hígado. genéticas comunes, débilmente pene-
trantes, que interaccionan con factores
Genética e inflamación en ambientales. Diversos estudios epidemio-
lógicos sugieren que las variantes indivi-
patología cardiovascular
duales modulan la mitad del riesgo cardio-
El conocimiento del papel de los factores vascular, potenciando o protegiendo, lo
genéticos sobre la susceptibilidad a la que en determinados casos de susceptibi-
enfermedad cardiovascular sigue siendo lidad fácil de determinar hace que merez-
un campo dificultoso aunque paradigmá- can un detallado estudio genético debido
tico y cuyo rápido desarrollo es previsible a su relevancia clínica (Hansson y Libby,
debido a los avances en el campo de la 2006; Hansson et al., 2002; Johansen y
secuenciación masiva de genomas (Hege- Hegele, 2009). Por otro lado, existe un
le, 2009; Musunuru et al., 2010; Teslovich amplio número de estudios en cohortes
et al., 2010). Esta complejidad es debida que relacionan factores genéticos con
sobre todo a los polimorfismos genéticos ambientales; baste citar las asociaciones
y su heterogeneidad; a variaciones en la del genotipo ApoE4 con el tabaquismo,
“penetrancia génica” y a la importancia hipertensión y dieta, o mutaciones en el
de la interacción genoma-ambiente. De receptor de las LDL/hipercolesterolemia,
hecho, aunque un reducido número de también con la dieta (Teslovich et al.,
enfermedades son causadas por mutacio- 2010). En la tabla 2 se resumen algunos
nes con alta penetrancia en un único gen, de los sistemas de regulación de la home-
las patologías más frecuentes resultan de ostasis vascular y genes candidatos rele-
la interacción entre múltiples variantes de vantes en patología cardiovascular.
genes débilmente penetrantes y factores
ambientales, incluido el estilo de vida; un Uno de los problemas que afronta la
buen ejemplo de esta complejidad lo detección precoz de la ECV es la falta de
constituye la diabetes, donde existe un biomarcadores reproducibles, sensibles y
amplio abanico de “diabetogenes” que a fácilmente accesibles para poder evaluar
través de pequeños cambios hormonales, el denominado “riesgo cardiovascular”.
de señalización y metabólicos, acaban Existen diversas escalas para evaluar este
estableciendo un cuadro patológico con riesgo atendiendo tanto a factores objeti-
unas características fenotípicas bien defi- vos (género, edad, predisposición genéti-
nidas. ca, etc.) como ambientales (dieta, hábitos
como sedentarismo, tabaquismo, hiper-
Sólo un reducido número de enfermeda- tensión, etc.). Pese a ello, los marcadores
des cardiovasculares son debidas a muta- biológicos han demostrado ser bastante
ciones altamente penetrantes en un úni- esquivos y la determinación de factores
co gen, entre las que cabe destacar las pro-inflamatorios, como TNF-α, IL-1 o IL-6,
canalopatías, la hipercolesterolemia fami- quimioquinas, proteína C reactiva, etc.,
60
Tabla 2. Factores genéticos, ambientales y dietéticos que participan en la elevación

de los lípidos plasmáticos y contribuyen al desarrollo de la aterogénesis.
Lípidos, lipoproteínas y colesterol Hipertensión: renina-angiotensina,

canales y receptores
• Apolipoproteínas (Apo) A, B, CII y E
• Kalicreína/Bradiquinina
• Proteína de unión de ácidos grasos (FABP3)
• NO sintasa endotelial (NOS3)/PKG
• Proteínas de unión de esteroles (CETP, SRBP)
• Endotelina 1 y su receptor
• Hidroximetilglutaril CoA reductasa (HMGCR)
• Aldosterona sintasa y receptor de
• Lipoproteína lipasa (LPL, PTLP) mineralocorticoides
• Receptor de LDL y VLDL • Epithelial Na channel (Liddle’s locus)
• Receptores “limpiadores” (scavenger; • Antiportador Na/H (NHE3)
CD36, SR-BI)
• Canales de Na
• Paraoxonasa (PON1,2,3)
• Na/K-ATPasa
• PPARγ, LXRα
• Receptores adrenérgicos
FACTORES TROMBOGÉNICOS Y FIBROGÉNICOS OBESIDAD, DIABETES Y RESISTENCIA

A INSULINA
• Antitrombina III
• Leptina y su receptor
• Factor V y VII
• Proteína desacoplante UCP2
• TGF-β: receptores y genes diana (TRβ, PAI-1)
• Señalización β-adrenérgica
• Fibrinógeno
• TNF-α
• PDGF
• Receptor de glucagón e insulina
• Receptor de glicoproteínas en plaquetas
• Receptor de melanocortina
• Trombomodulina
• Glucoquinasa, enzimas del glucógeno
• Tromboxanos, leucotrienos y sus receptores
(TBXA2R; LTBs)
Se han agrupado en familias metabólicas, funcionales y patológicas, señalando dianas cuya contribución a
la ECV está suficientemente acreditada.
han contribuido escasamente a la deter- tales. Sólo en aquellos casos en los que
minación del nivel de riesgo. Sólo recien- una o más de las múltiples mutaciones
temente, mediante el acceso a tecnolo- que afectan a los genes de las lipoproteí-
gías de secuenciación masiva y lo que se nas o a la síntesis/transporte de triglicéri-
denomina “metaanálisis” de los datos, se dos tienen un acusado efecto fenotípico,
han realizado progresos significativos en se pueden realizar predicciones basadas
el campo de la genética. Sin embargo, en estos estudios genéticos (p. ej.: lipo-
estos mismos datos de metaanálisis sugie- chips de uso comercial para la detección
ren que el tema es extraordinariamente de mutaciones en el receptor de las LDL y
complejo debido a las influencias ambien- proteínas relacionadas). Por otro lado, la
61
detección de la formación y características inflamación, responsables últimos del

de los ateromas mediante técnicas eco- proceso. Como detalle importante de la
gráficas o de imagen de alta resolución, inflamación en el sistema cardiovascular,
utilizando sondas que interaccionan con hay que señalar el aumento en la produc-
el ateroma, ofrecen unas perspectivas sig- ción de especies reactivas de oxígeno
nificativas para el diagnóstico (Nahrendorf (anión superóxido y agua oxigenada) y en
et al., 2008 y 2010). mucho menor grado la de óxido nítrico
En cuanto a la inflamación, se trata de un (NO) en primates, mientras que en el res-
concepto intuitivo en el que hay que to de mamíferos la vía del NO es especial-
matizar los aspectos moleculares y celula- mente relevante, lo que conlleva a la for-
res para tener una idea precisa. Baste mación de peroxinitrito al reaccionar el
decir que su regulación presenta particu- anión superóxido con el NO. Este peroxi-
laridades que dependen de la especie ani- nitrito es una molécula con un alto poder
mal, y dentro de una especie, incluso de oxidante sobre proteínas, lípidos y ácidos
los tejidos implicados (Nathan, 2002). En nucleicos de las células en que se produ-
la tabla 3 se resumen brevemente las cau- ce, contribuyendo además junto con el
sas más habituales de la reacción inflama- anión superóxido a la oxidación de las
toria, incluyendo las células que partici- lipoproteínas circulantes. También la dife-
pan y los principales mediadores de renciación de los linfocitos T en Th1 vs.
Tabla 3. La reacción inflamatoria: principales causas de inicio, células involucradas y

mediadores de inflamación.
⎧ Bacterias y patógenos
⎪ Tumores
⎪
Causas ⎨ Alteraciones matriz extracelular
⎪ Infiltración celular
⎪
⎩ Remodelado tisular
⎧ Monocito/Macrófago/Neutrófilo…
⎪ Kupffer, microglía y astrocitos
Células ⎨
⎪ Linfocitos T y B
⎩
Citoquinas pro-inflamatorias (TNFα, IL-1)
⎧
⎪ C-C, C-X-C quimioquinas
⎪ ROI: H2O2; O2
Moléculas ⎨
NO y peroxinitrito
⎪
⎪ PGs, TBXs LTBn
⎩ APP, Abs
PG:prostaglandinas; TBX: tromboxanos; LTBn: leucotrienos; APP: proteínas de fase aguda sintetizadas por el
hígado; Abs: Anticuerpos.
62
Th2 y la generación de linfocitos T regu- remodelado tisular y reparación de la

ladores (Treg) tiene un papel importante matriz extracelular del área afectada,
en la naturaleza de la inflamación, sobre regenerando la estructura característica
todo por los mediadores generados que del vaso y resolviendo por tanto la infla-
pueden ser en mayor o menor grado des- mación (Andersson et al., 2010; Hansson
de pro- a anti-inflamatorios (Galkina et y Libby, 2006; Libby, 2002; Libby et al.,
al., 2006; Galkina y Ley, 2009; Li et al., 2002). Este proceso incluye la producción
2008). En la vasculatura humana, una de por parte de los neutrófilos y macrófagos
las características de la inflamación es el de moléculas oxidantes (estrés oxidativo
papel desempeñado por los macrófagos y nitrosativo) que modifican la naturaleza
en la eliminación de productos de oxida- de las proteínas y lípidos del torrente san-
ción, sobre todo de lípidos, y la muerte guíneo. Una de las moléculas más sensi-
posterior por apoptosis de las células bles frente a la oxidación es la lipoproteí-
implicadas en su captación (Gyrd-Hansen na de baja densidad (LDL) que, entre
y Meier, 2010), constituyendo ésta la fase otras funciones, participa en el transpor-
de resolución del proceso, lo que restitu- te de colesterol y derivados del mismo
ye la funcionalidad vascular (Curtiss y (colesteril-ésteres), triglicéridos, ácidos
Tobias, 2009; Li y Karin, 1999; Mukho- grasos y moléculas de naturaleza lipídica
padhyay et al., 2009; Mullick et al., 2005 en general (figura 2). Estas LDL oxidadas
y 2008). Una resolución ineficiente de (LDLox), alteradas, son reconocidas efi-
este proceso constituye una de las causas cazmente por los macrófagos, que son
más importantes del desarrollo del proce- monocitos extravasados a la íntima, y
so aterogénico, como veremos más ade- normalmente tienen suficiente capacidad
lante. para incorporar en su interior y procesar
estas moléculas lipídicas modificadas,
exportando los productos del metabolis-
Aterogénesis vascular:
mo, entre otros el colesterol, a través de
factores implicados
un mecanismo de transporte reverso alta-
En condiciones normales, las lesiones en mente regulado por la propia acumula-
los vasos (infecciones, lesiones mecáni- ción de estos metabolitos en el interior
cas, alteraciones de flujo sanguíneo, etc.) del macrófago. Sin embargo, cuando
promueven un proceso inflamatorio en el persiste un grado de activación inflama-
que se reclutan células circulantes hacia toria elevado, estos macrófagos, aunque
la lesión. En primer término infiltran los captan eficazmente las LDLox a través de
neutrófilos que liberan múltiples media- los denominados receptores “limpiado-
dores de inflamación y factores quimio- res” (scavenger; CD36, SR-BI) (Aslanian y
tácticos, seguidos por la acción de mono- Charo, 2006; Greaves y Gordon, 2009),
citos/macrófagos y linfocitos que inician son incapaces de procesar adecuadamen-
los procesos de defensa típicos de la reac- te los lípidos (sobre todo los ésteres de
ción inflamatoria y que, en el caso de la colesterol), que de esta forma se acumu-
presencia de patógenos, implica la libera- lan en el interior del macrófago convir-
ción de moléculas con actividad citotóxi- tiéndose en lo que se denominan células
ca y citostática junto con un proceso de espumosas, que son las que contribuyen
63
Figura 2. Representación esquemática de una partícula de LDL. Las partículas de LDL sirven, entre otras fun-
ciones para el transporte del colesterol, triglicéridos y ácidos grasos. Estas moléculas pueden sufrir procesos
de oxidación y otras transformaciones (nitración, etc.) como resultado de la interacción con moléculas reactivas
presentes en la circulación. Son reconocidas por los macrófagos y por otras células que poseen receptores para
las LDL o para moléculas alteradas transportadas en las mismas.
al desarrollo del ateroma (Ball et al., en sí mismos un problema, salvo cuando

1995; Mantovani et al., 2009; Shibata y se inicia un nuevo y más probable even-
Glass, 2009). La situación que de forma to inflamatorio, ya que en el ateroma
simple se acaba de describir es realmente encuentran refugio con frecuencia diver-
más compleja, pues además del monoci- sos patógenos (p. ej.: Clamydia pneumo-
to/macrófago, otras células del sistema niae), así como pueden desencadenar
inmune contribuyen a esta inflamación procesos aterotrombóticos con mayor
vascular estimulando la proliferación de facilidad. Cuando se repiten estas nuevas
las células musculares lisas del vaso, de rondas de inflamación, el proceso implica
fibroblastos, así como un desarrollo exce- la liberación de metaloproteinasas de
sivo de la matriz extracelular que contri- matriz extracelular que, al participar en la
buye a la formación de la lesión ateroma- remodelación del ateroma, pueden con-
tosa (Li et al., 2008; Raines y Ross, 1993). ducir a su inestabilidad y desprendimien-
En la figura 3 se muestra la clasificación to y, por tanto, causar una trombosis,
de la lesión según el criterio fijado por la isquemia miocárdica y/o infarto, depen-
American Heart Association (AHA) para diendo de la posición del mismo y del
caracterizar la progresión de la enferme- grado de alteración. La relevancia de la
dad vascular. Estos ateromas, aunque estabilización de la placa ateromatosa
causan una notable perturbación dinámi- como medida preventiva frente a la ate-
ca en el flujo sanguíneo, no constituyen rotrombosis queda de manifiesto por el
64
Figura 3. Clasificación de las etapas de desarrollo de la patología vascular según la clasificación de la American
Heart Association (AHA). El esquema muestra los cinco estadios reconocidos en la disfunción/lesión vascular. La
formación del ateroma resulta de la superposición de elementos lipídicos y proteínas de la matriz extracelular.
Puede incluir restos celulares, así como células que incorporan calcio, lo que puede conducir a la calcificación
de la placa.
relativo éxito de los estudios clínicos utili- macrófagos especiales, denominados

zando fármacos destinados al manteni- “células espumosas”, cuya característica
miento de la integridad de la misma para más notable es la captación de lípidos y
evitar su remodelación y fragmentación ésteres de colesterol que son retenidos
(Ball et al., 1995; Heeneman et al., 2008; por estas células, pero sin la fase de pro-
Libby y Aikawa, 2002; Waldo et al., cesamiento y exportación, dando lugar a
2008). su aspecto “espumoso”. Estos macrófa-
Una de las causas mayoritarias de la enfer- gos diferenciados terminalmente en célu-
medad cardiovascular aparece pues como las espumosas mueren por necrosis, en
resultado de la disfunción vascular y el vez de la habitual muerte apoptótica aso-
desarrollo de procesos aterogénicos. Aun- ciada a la resolución de los procesos infla-
que es un campo en el que se ha estudia- matorios. La consecuencia de esta ne-
do intensamente la contribución genéti- crosis y la falta de un eficaz mecanismo
ca, ambiental y nutricional, sólo en la fagocítico es la formación de acúmulos
última década se ha consolidado el papel lipídicos y cristales de colesterol caracterís-
relevante que desempeñan en la misma ticos de la lesión ateroesclerótica. No sólo
los monocitos que se extravasan a los los macrófagos son constituyentes del
vasos y que en determinadas circunstan- ateroma sino que, como resultado de la
cias acaban diferenciándose en esos reacción inflamatoria en la que participan,
65
aparecen diversas poblaciones de células culas clave en la ECV, por ejemplo, déficit
del sistema inmune y de proliferación local en el receptor de LDL, o expresando
que amplifican esta señalización iniciada transgenes que favorecen aspectos par-
por la célula espumosa. La pregunta clave ciales de la patología (Ross y Agius,
en este punto es comprender cómo este 1992). También se han desarrollado otros
proceso, que cuando ocurre de forma modelos donde la alteración genética
fisiológica es capaz de resolver la inflama- conduce a la formación de pequeños ate-
ción vascular de forma eficaz y “limpia”, romas, que son indicativos de ECV en
sin generar depósitos, en determinadas humanos; por ejemplo, los que expresan
ocasiones, casi siempre asociadas a una algunas quimioquinas que favorecen la
exacerbación de la reacción inflamatoria, extravasación de células circulantes, ani-
es incapaz de procesar los lípidos altera- males deficientes en LXR, etc. (Aslanian y
dos en las LDLox, lo que acaba formando Charo, 2006; Charo y Ransohoff, 2006;
el ateroma y desarrollando la parte vascu- Galkina et al., 2006; Kalaany y Mangels-
lar de la patología aterotrombótica. dorf, 2006; Li et al., 2008). Son mejores
Un problema relevante en el estudio de la modelos los ateromas desarrollados en
ECV es la dificultad en la generación de conejos y cerdos alimentados con dietas
modelos animales que reproduzcan de grasas y ricas en colesterol, donde la ECV
forma aceptable la patología humana. se manifiesta con severidad. Estos últimos
Los grandes avances en la modificación modelos sirven para el desarrollo de pro-
genética de roedores han permitido rea- tocolos de diagnóstico de la patología,
lizar aproximaciones parciales a la patolo- siendo este un campo en el que la aplica-
gía humana, sobre todo en el campo de ción de técnicas no invasivas está adqui-
la aterosclerosis. Así, se han generado riendo un gran relieve (Kircher et al.,
ratones carentes de apolipoproteína E 2008; Nahrendorf et al., 2010).
(ApoE) que son capaces de presentar ate- Este aspecto unívoco de la patología car-
romas si se les alimenta con dietas ricas diovascular en su aspecto inflamatorio se
en grasa y colesterol. Sin embargo, se ha debe al alto grado de conservación entre
visto que esta susceptibilidad al desarro- los mamíferos de las señales que integran
llo de ateromas es muy dependiente del la respuesta inflamatoria. Uno de los com-
fondo genético del ratón (p. ej.: C57BL/6 ponentes más importante es la activación
vs. Swiss o Balb/c), del sexo del animal y de NF-κB (Vallabhapurapu y Karin, 2009).
de la dieta (cabe recordar que la dieta de Este elemento señalizador permite la con-
laboratorio suele ser rica en soja y flavo- vergencia de múltiples vías de comunica-
noides, y muy poco en grasas saturadas) ción celular cuyos receptores se sitúan en
(Mandillo et al., 2008; Plump y Breslow, la membrana plasmática (TLRs, receptores
1995; Rosenthal y Brown, 2007). Por otro de citoquinas pro-inflamatorias, etc.), así
lado, estos animales no suelen desarrollar como en el interior celular (los denomina-
procesos aterotrombóticos, a pesar de la dos NLRs, que son receptores intracelula-
generación de grandes placas en la circu- res de “marcas” asociadas a patógenos).
lación coronaria. Existen además mode- La activación de NF-κB pone en marcha la
los de ratones deficientes en otras molé- expresión de genes que intensifican la
66
respuesta (citoquinas pro-inflamatorias la figura 4. Es en el núcleo donde dirige la

como TNF-α e IL-1 entre otras), moléculas expresión de genes diana, típicos de la
de adhesión y efectores de inflamación reacción inflamatoria (oscila entre 200 y
como la óxido nítrico sintasa tipo 2 (la 700, dependiendo de los estímulos pues-
enzima que produce grandes cantidades tos en marcha para su activación). Buena
de NO) y la ciclooxigenasa 2 (que produce prueba de la eficacia de este mecanismo
de forma continua grandes cantidades de señalizador es que NF-κB constituye una
prostaglandinas). Un elemento clave en la de las dianas más relevantes en la regula-
activación de NF-κB es la activación del ción farmacológica de la reacción inflama-
complejo de la IκB quinasa, una enzima toria.
que es el verdadero integrador de la seña-
lización y responsable de la fosforilación
Receptores nucleares,
de NF-κB, una de cuyas subunidades, IκB,
inflamación y metabolismo
es degradada como resultado de la mis-
ma, permitiendo la traslocación al núcleo
lipídico
de la forma transcripcionalmente activa Uno de los avances conceptuales más
del complejo NF-κB. Esto se representa en relevantes en la comprensión de la pato-
Figura 4. NF-κB integra la señalización pro-inflamatoria en el macrófago. El macrófago expresa receptores para
“motivos asociados a la presencia de patógenos”, así como múltiples receptores de citoquinas proinflamatorias.
Estos receptores señalizan a través de una ruta común, además de otras alternativas, que convergen en la acti-
vación del complejo de la IκBquinasa (IKK), una diana que a su vez es regulada por otras vías de señalización
intracelular. La activación de IKK promueve la fosforilación y degradación de IκB, una proteína inhibidora del
complejo NF-κB que lo retiene en el citosol de la célula. Una vez liberado del inhibidor, el complejo p50.p65
de NF-κB migra al núcleo, donde dirige la transcripción de una serie de genes implicados en la generación de
la respuesta inflamatoria.
67
logía vascular relacionada con la ateros- reconocen, así como la afinidad y especi-
clerosis ha sido la identificación del papel ficidad de los mismos, ha generado una
regulador ejercido sobre la misma por los diversidad de receptores que se resume en
receptores nucleares, en particular PPARs la tabla 4. Los receptores nucleares funcio-
y LXRs (Andersson et al., 2010; Chawla, nan como homo o heterodímeros, siendo
2010; Glass y Saijo, 2010; Huang y Glass, el receptor del ácido 9-cis-retinoico (RXR)
2010; Marx et al., 2001; Straus y Glass, el comodín en la mayoría de los complejos
2007). Los receptores nucleares constitu- heterodiméricos (Chawla et al., 2001;
yen una familia de factores de transcrip- Mangelsdorf y Evans, 1995; McKenna et
ción con un importante grado de conser- al., 2009). Como muestra la tabla, los
vación filogenética. A lo largo de la receptores nucleares clásicos presentan
evolución, tanto las secuencias del DNA a alta afinidad por su agonista (que suele
las que se unen, como los ligandos que ser una hormona; p. ej.: glucocorticoides,
Tabla 4. La superfamilia de los receptores nucleares.
Receptores endocrinos Receptores huérfanos Receptores huérfanos

Alta afinidad adoptados Desconocidos
Lípidos hormonales Baja afinidad
Lípidos dieta
ERα,β Estrógeno RXRα,β,γ 9-cis RA, DHA SF-1 ?
PR Progesterona PPARα,β,γ Prostanoides, FA LRH-1 ?
AR Andrógeno LXRα,β Oxi-esteroles SHP ?
GR Glucocorticoide FXR Ácidos biliares TLX ?
MR Mineralocortic. PXR/SXR Xenobióticos PNR ?
RARα,β Retinoico CAR Xenobióticos NGFI-Bα,β,γ ?
TRα,β,γ H. tiroidea RORα,β,γ ?
VDR Vitamina D ERRα,β,γ ?
RVRα,β,γ ?
GCNF ?
TR2,4 ?
HNF ?
HNF-4 ?
COUP-TFα,β,γ
Se han agrupado en tres grandes bloques: los receptores del sistema endocrino; los receptores
“adoptados”, al identificarse sus probables ligandos fisiológicos (la mayoría metabolitos relacionados con
lípidos de la dieta y sus formas oxidadas); los receptores huérfanos, en los que no ha sido posible
identificar con claridad sus activadores. La mayor parte de los receptores huérfanos forma heterodímeros
con RXR, aunque en ocasiones se han identificado formas homodiméricas e incluso algunas formas
heterodiméricas alternativas.
68
hormona tiroidea, etc.), mientras que exis- los derivados de las tiazolidindionas
ten otros que son activados por moléculas (TZDs), ampliamente empleadas en la sen-
de naturaleza lipídica relacionadas con sibilización a la insulina en pacientes dia-
elementos nutricionales o procedentes del béticos y cuyo uso clínico puso de mani-
metabolismo celular (receptores “adopta- fiesto que tenía efectos cardioprotectores
dos”, pues hasta hace poco se desconocía que iban más allá de su acción pro-insulí-
quienes eran sus activadores) (Mangels- nica y activadora en el tejido adiposo
dorf y Evans, 1995). Así, los PPARs son (Kalaany y Mangelsdorf, 2006; Kucharo-
activados por ácidos grasos insaturados, va y Farkas, 2002; Tontonoz y Mangels-
por productos de oxidación de los mis- dorf, 2003). Estudios farmacológicos muy
mos, por lípidos producidos por la cicloo- amplios han puesto de manifiesto que las
xigenasa (prostaglandinas como PGE2, TZDs ejercen un papel antiinflamatorio en
tromboxanos, etc.), y por pro-fármacos, una gran variedad de tejidos, entre los
como los fibratos, etc. (tabla 5). En el caso que cabe destacar por su interés en este
de PPARγ, que es el que se expresa en el contexto los macrófagos que infiltran el
macrófago de forma preponderante, el tejido adiposo y que revisten una gran
activador fisiológico son los ácidos grasos importancia en la patología de la obesi-
oxidados y el activador farmacológico son dad y diabetes, y en la conversión de los
Tabla 5. Mecanismos fisiológicos y farmacológicos de activación de los PPARs.
PPARα PPARγ PPARδ
Expresión hígado adiposo ubicua

riñón bazo
corazón intestino/colon
músculo monocitos → macrófago
Activadores
⎧ ácidos grasos PUFAs ácidos grasos
⎪
Fisiológicos ⎨ 8-HETE 15dPGJ2 carbaprostaciclina
⎪ LTB4 9/13-HODE
⎩
Farmacológicos Fibratos Tiazolidindionas (TZDs)
Se han caracterizado tres tipos de receptores de activadores peroxisomales (PPARs) con una expresión tisular
específica. Los ligandos fisiológicos y los farmacológicos, algunos de ellos de uso terapéutico están reseñados.
Los monocitos expresan niveles muy bajos de PPARγ, exacerbando su expresión al diferenciarse a macrófagos.
LTB, leucotrienos; 15dPGJ2, 15-deoxiprostaglandina J2.
69
monocitos circulantes en macrófagos son y Libby, 2006; Hansson et al., 2002;

diferenciados en células espumosas, res- Li y Glass, 2007).
ponsables de parte de la lesión aterogéni- La línea deficiente en PPARγ carece de la
ca en el lecho vascular (Chawla, 2010; capacidad de expresar este receptor, así
Galkina y Ley, 2009; Li y Glass, 2007). como de SR-BI, de la misma familia de
Esta acción antiinflamatoria y antiatero- “scavengers”, o ApoE (un receptor de lipo-
génica de PPARγ se ha puesto de mani- proteínas regulado por esta vía). Por otro
fiesto utilizando macrófagos que carecen lado, uno de los genes diana de PPARγ es
de PPARγ y, por otro lado, estimulando
farmacológicamente PPARγ en células
que lo expresan para asegurar su com- 350
IL1
Contenido relativo (%)

300 TNFα
pleta activación. Como se muestra en la 250 IL6
figura 5 utilizando una línea celular de 200
macrófagos control y otra que carece de 150
100
PPARγ, al exponer las células a un estímu-
50
lo proinflamatorio como el lipopolisacá- 0
rido de la pared bacteriana (LPS), se pro-
350
duce una gran activación en la expresión NO
Contenido relativo (%)
300
PGE2
de genes inflamatorios en los macrófa- 250 CD36
gos que carecen de PPARγ, comparado 200
150
con la situación observada en las células
100
equivalentes que lo expresan. Esto se 50
aprecia muy claramente cuando se eva- 0
lúa la producción de citoquinas como TZD – – + – – +

LPS – + + – + +
TNF-α, IL1-β, IL-6, o mediadores de infla-
PPARγ +/+ PPARγ –/–
mación como el óxido nítrico o la PGE2.
Por otro lado, cuando se consigue la
máxima activación de la vía mediante Figura 5. Activación proinflamatoria de macrófagos
rosiglitazona, que es un fármaco agonis- carentes de PPARγ. Papel de este receptor nuclear en
la expresión de marcadores de inflamación. La línea
ta de PPARγ, previamente a la estimula- celular macrofágica RAW264.7 es interferida para
ción con LPS, se observa que todavía asegurar la completa ausencia de PPARγ, por debajo
existe una capacidad notable de activa- de niveles de respuesta a estimuladores farmacoló-
gicos como la rosiglitazona, una tiazolidindiona
ción de la función de este receptor nu- (TZD). Estos macrófagos se estimulan con LPS o con
clear que reduce la expresión de genes TZD y a continuación LPS, determinándose la acu-
mulación en el medio de cultivo de IL-1, TNF-α e IL-
inflamatorios en más de un 40-60% por 6 (panel superior), o la acumulación de nitritos y
término medio. Para confirmar la funcio- prostaglandina E2 como marcadores de la actividad
nalidad de PPARγ, se ha analizado la de la óxido nítrico sintasa 2 y ciclooxigenasa 2, res-
pectivamente. Los niveles de expresión de CD36, un
expresión de un gen diana como es el receptor tipo “scavenger” altamente sensible a la
receptor tipo “scavenger” CD36, que activación de PPARγ, se muestra en el panel inferior.
Los datos corresponden a experimentos realizados
participa activamente en la captación de en nuestro laboratorio tras 18 h de incubación de las
LDL oxidadas (Becker et al., 2010; Hans- células con los estímulos indicados.
70
LXRα que es sobre-expresado de forma evitando su transformación en célula

secuencial tras la activación de PPARγ y de espumosa, tal como se resume en la figu-
esta forma es capaz de percibir la presen- ra 6. Entre otros mecanismos, la exporta-
cia (y acumulación) de ésteres de coleste- ción del colesterol y lípidos a través de los
rol en el interior del macrófago y, a través transportadores de la familia ABC
de la expresión de sus genes diana, (ABCA1, ABCG, etc.) es muy dependien-
desempeña una acción de procesamiento te de la expresión y activación de LXRα
de estos lípidos. (Becker et al., 2010; Hansson y Libby,
Un punto importante dentro de esta 2006; Li y Glass, 2007).
secuencia de eventos es el aspecto de Tanto en modelos animales carentes de
acción concertada entre PPARγ y LXRα de PPARγ como de LXRα ha sido posible
manera que promueven una mejora del poner de manifiesto que, en ausencia de
metabolismo lipídico en el macrófago, la acción coordinada de estos receptores
Figura 6. Integración de la acción de receptores nucleares en la regulación de la dinámica de lípidos y coleste-

rol en el macrófago. La presencia de LDL con productos oxidados o alterados, condición asociada con frecuen-
cia a los procesos inflamatorios, regula positivamente la expresión de receptores tipo “scavenger” que favore-
cen la captación de estas moléculas (colesterol y derivados; ácidos grasos y ácidos grasos oxidados) que se
acumulan en el macrófago. Los ácidos grasos activan al receptor nuclear PPARγ, muy abundante en el macró-
fago extravasado, y promueven la expresión de más receptores scavenger y de otros receptores nucleares como
LXRα. A su vez, los ésteres de colesterol activan a LXRα que promueve la transcripción de un reducido número
de genes implicados en el procesamiento de lípidos (p. ej.: ácido graso sintasa), transporte de lípidos y coleste-
rol (SERBPs) y transportadores de membrana del tipo de los “cassettes ABC” que están implicados en la expor-
tación del colesterol desde el macrófago, evitando su acumulación en estas células. A su vez, tanto PPARs como
LXRs son potentes reguladores negativos de la activación de la transcripción dependiente de NF-κB, Satat-1 e
IRF-1 (estos últimos, factores de transcripción regulados por IFNγ). De esta forma, los receptores nucleares favo-
recen el procesamiento lipídico y atenúan la inflamación.
71
nucleares, la sensibilidad al desarrollo de que los monocitos aislados de sangre peri-

lesiones ateromatosas y la respuesta infla- férica y diferenciados in vitro a macrófa-
matoria están notablemente exacerbadas. gos mediante tratamiento con una
Es más, estos receptores desempeñan un pequeña dosis de ésteres de forbol, pre-
papel dual, pues en conjunto contribuyen sentan una marcada resistencia a la expre-
a disminuir la inflamación y, por otro lado, sión de LXRα cuando se estimulan con
potencian el metabolismo y procesamien- rosiglitazona en estas condiciones. Es
to de lípidos y colesterol a través de la más, en estos macrófagos se ha podido
regulación de sus genes diana, como la constatar que la expresión de genes diana
ácido graso sintasa, los transportadores de LXRα, tales como ABCA1 o SREBP-1c
de la familia ABC, la expresión de proteí- está muy disminuida frente a la que se
nas de transporte de colesterol (SREBP- observa en macrófagos de pacientes con
1c), las enzimas implicadas en metabolis- niveles normales de colesterol y lipopro-
mo de colesterol y ácidos biliares, etc. Por teínas, poniendo de manifiesto el control
otro lado, la acción antiinflamatoria se fisiológico que ejercen los colesteril éste-
desarrolla a través de mecanismos de res sobre la actividad de LXR.
trans-represión que se ejercen sobre los Así pues, el sistema PPARγ/LXRα y en
factores clave de regulación de la respues- menor grado RXRα que participa en la
ta inflamatoria, tales como NF-κB, Stat- formación de los heterodímeros con estos
1α, IRF-1 y en menor grado AP-1. Esto se receptores nucleares, tiene un claro papel
ha podido poner de manifiesto, tanto a dual antiinflamatorio y metabólico sobre
través de la regulación de la expresión de ácidos grasos, lípidos y colesterol, favore-
genes inflamatorios como del estudio en ciendo su procesamiento y tráfico, inclui-
detalle de los promotores de los mismos do el transporte reverso del colesterol
(Castrillo y Tontonoz, 2004; Marathe et hacia el exterior del macrófago (A-Gonzá-
al., 2006). La mayor parte de estos estu- lez et al., 2009; Castrillo y Tontonoz,
dios proceden de experimentación realiza- 2004; Chawla, 2010; Chawla et al.,
da en modelos animales (rata y ratón), sin 2001). Esta acción dual supone un punto
embargo, aunque con ciertos matices, el de vista innovador dentro del campo de
mismo tipo de regulación parece existir en los receptores nucleares, pues asocia su
el hombre. En este aspecto, hay que con- función con dos actividades que previa-
siderar dos puntos: a) la existencia de poli- mente no se habían relacionado, aunque
morfismos y formas de “corte y empal- existía evidencia experimental sobre la
me” específicas de PPARγ que tienen existencia de alguna forma de regulación
sobre todo un efecto sobre su actividad cruzada: inflamación y metabolismo/tráfi-
como transrepresores, y b) la concatena- co de lípidos y colesterol en el sistema
ción jerárquica entre PPARγ y LXRα que inmune. Estos factores de transcripción
parece más restrictiva en el hombre que puestos en el contexto de la superfamilia
en roedores. Experimentos preliminares de los receptores nucleares revelan una
realizados en pacientes con hipercoleste- acción mucho más selectiva que la desa-
rolemia familiar no tratada (asintomáticos rrollada por el receptor de glucocorticoi-
en la fase de diagnóstico) han mostrado des a nivel sistémico. Así, a diferencia de
72
la antiinflamación ejercida por estos a tra- induce la expresión de receptores “sca-

vés de su unión al receptor GR, los meta- venger” de la familia de TIM-4 que están
bolitos derivados de los ácidos grasos oxi- especializados en la fagocitosis de células
dados y del colesterol son los activadores apoptóticas con exposición de fosfatidil-
de estas familias de PPARs y LXRs, con la serina en su membrana plasmática, una
ventaja adicional de su regulación “a la de las huellas inequívocas de las células
carta”, ya que es la propia aparición de que han iniciado este proceso de muer-
ácidos grasos oxidados, debidos al estrés te celular. Es más, PPARδ es capaz de
oxidativo típico de la activación de la res- favorecer esta fagocitosis por un meca-
puesta innata, la que inicia la cascada de nismo alternativo también dependiente
señales que finalmente promoverán la de su activación por ácidos grasos y es a
captación de las LDLox a través de los través de la síntesis y secreción de pro-
receptores “limpiadores” y la metaboliza- teínas como MFGE-8, que participa en la
ción de los lípidos alterados evitando de opsonización, junto con la proteína C1q
esta manera una retención patológica en del complemento, para favorecer la inter-
el macrófago que incide en su transfor- acción de células apoptóticas con las
mación en célula espumosa, contribuyen- integrinas y permitir su fagocitosis de una
do de esta manera a la aterogénesis. forma todavía más eficaz, tal como se
Además de lo expuesto anteriormente resume en la figura 7. Por otro lado, la
sobre el mecanismo de acción concate- activación de LXR por oxiesteroles pro-
nado del sistema PPARγ/LXR en lo que se mueve la expresión de otro receptor de
refiere a captación de LDL modificadas y células apoptóticas, MER, que tiene la
el procesamiento de las moléculas lipídi- peculiaridad de reconocer además otras
cas que transportan, existe un segundo proteínas específicas de la célula apoptó-
proceso que sinergiza con el anterior y tica, como son la proteína S y GAS-6. De
que es llevado a cabo por PPARδ (expre- esta manera, se produce una acción con-
sado ubicuamente en prácticamente certada de reconocimiento molecular de
todos los tipos celulares) y LXRα poten- las células que han participado en una
ciando la actividad fagocítica del macró- respuesta inflamatoria, siendo etiqueta-
fago (A-González et al., 2009; Lee et al., das para su rápido reconocimiento y
2003; Mukundan et al., 2009). Estos fagocitosis por macrófagos más funcio-
efectos cuya relevancia fisiopatológica nales que todavía no han expresado estas
sigue en estudio, revelan que a través de marcas de apoptosis. No cabe duda que
la expresión de receptores específicos de la correcta actuación de este mecanismo
membrana implicados en el reconoci- señalizador refuerza e integra el papel de
miento de células apoptóticas, el macró- diversos miembros de la familia de PPAR
fago es capaz de fagocitar y procesar a y de LXR en una acción concertada desti-
otras células, incluidos macrófagos car- nada a la resolución de la inflamación,
gados de lípidos, a través de un mecanis- condición ésta que es esencial para evitar
mo específico de “etiquetado” de células los procesos de inflamación crónica o de
destinadas a muerte celular programada. depósitos de lípidos por muerte necróti-
La activación de PPARδ se ha visto que ca de las células que los habían captado.
73
Figura 7. Cooperación entre receptores nucleares durante el proceso fagocítico del macrófago. Los receptores
nucleares de la familia de PPAR (más en particular PPARδ, expresado ubicuamente en las células) y LXR promue-
ven la expresión de receptores que potencian la fagocitosis del macrófago a través de dos vías convergentes:
PPARδ promueve la vía de Tim4/MFGE8 y de unión de C1q —una proteína del complemento—, mientras que
LXR promueve la expresión de Mer, un receptor implicado en la vía fagocítica. De esta forma, los receptores
nucleares contribuyen sinérgicamente a la eliminación de células fagocíticas que pueden estar, a su vez, en con-
diciones de apoptosis. Esta redundancia de mecanismos de eliminación justifica en parte la eficacia del macró-
fago en la eliminación de células que acumulan lípidos en su interior, sobre todo macrófagos implicados en cap-
tación a través de receptores “scavenger”, y evitan la diferenciación terminal a células espumosas, una de las
causas de la disfunción vascular y la generación de ateromas.
Perspectivas entre otros, pero de forma prioritaria, de

estatinas en la regulación de la coleste-
Los avances realizados en la compren- rolemia.
sión de los mecanismos moleculares
implicados en el proceso aterogénico, la
integración entre inflamación y procesa- Bibliografía recomendada
miento/transformación de los lípidos
alterados transportados por las lipopro- A-González N, Bensinger SJ, Hong C, Beceiro
teínas de la sangre y la fagocitosis de las S, Bradley MN, Zelcer N, Deniz J, Ramírez C,
células apoptóticas, permiten intuir nue- Díaz M, Gallardo G, et al. Apoptotic cells pro-
mote their own clearance and immune tole-
vas vías de intervención farmacológica rance through activation of the nuclear
en el tratamiento de la enfermedad car- receptor LXR. Immunity. 2009; 31:245-58.
diovascular. Por otro lado, estos datos Andersson J, Libby P, Hansson GK. Adaptive
sirven para reforzar el papel de la farma- immunity and atherosclerosis. Clin Immunol.
cología tradicional basada en el uso, 2010; 134:33-46.
74
Aslanian AM, Charo IF. Targeted disruption of Greaves DR, Gordon S. The macrophage sca-
the scavenger receptor and chemokine venger receptor at 30 years of age: current
CXCL16 accelerates atherosclerosis. Circu- knowledge and future challenges. J Lipid Res
lation. 2006; 114:583-90. 2009; 50 suppl.:S282-6.
Ball RY, Stowers EC, Burton JH, Cary NR, Grivennikov SI, Greten FR, Karin M.
Skepper JN, Mitchinson MJ. Evidence that the Immunity, inflammation, and cancer. Cell.
death of macrophage foam cells contributes 2010; 140:883-99.
to the lipid core of atheroma. Atherosclerosis.
1995; 114:45-54. Gyrd-Hansen M, Meier P. IAPs: from caspase
inhibitors to modulators of NF-kB, inflamma-
Becker L, Gharib SA, Irwin AD, Wijsman E, tion and cancer. Nat Rev Cancer. 2010;
Vaisar T, Oram JF, Heinecke JW. A macrophage 10:561-74.
sterol-responsive network linked to atheroge-
nesis. Cell Metab. 2010; 11:125-35. Hansson GK, Libby P. The immune response
in atherosclerosis: a double-edged sword.
Capewell S, Graham H. Will Cardiovascular Nat Rev Immunol. 2006; 6:508-19.
Disease Prevention Widen Health Inequa-
lities? PLoS Med. 2010; 7:e1000320. Hansson GK, Libby P, Schonbeck U, Yan, ZQ.
Innate and adaptive immunity in the patho-
Castrillo A, Tontonoz P. PPARs in atherosclero- genesis of atherosclerosis. Circ Res. 2002;
sis: the clot thickens. J Clin Invest. 2004; 91:281-91.
114:1538-40.
Heeneman S, Lutgens E, Schapira KB,
Curtiss LK, Tobias PS. Emerging role of Toll-
Daemen MJ, Biessen EA. Control of atheros-
like receptors in atherosclerosis. J Lipid Res.
clerotic plaque vulnerability: insights from
2009; 50 Suppl:S340-5.
transgenic mice. Front Biosci. 2008;
Charo IF, Ransohoff RM. The many roles of 13:6.289-313.
chemokines and chemokine receptors in
Hegele RA. Plasma lipoproteins: genetic
inflammation. N Engl J Med. 2006;
influences and clinical implications. Nat Rev
354:610-21.
Genet. 2009; 10:109-21.
Chawla A. Control of macrophage activation
and function by PPARs. Circ Res. 2010; 106: Huang W, Glass CK. Nuclear receptors and
1.559-69. inflammation control: molecular mechanisms
and pathophysiological relevance. Arte-
Chawla A, Repa JJ, Evans RM, Mangelsdorf rioscler Thromb Vasc Biol. 2010; 30:1.542-9.
DJ. Nuclear receptors and lipid physiology:
opening the X-files. Science. 2001; Johansen CT, Hegele RA. Predictive genetic
294:1.866-70. testing for coronary artery disease. Crit Rev
Clin Lab Sci. 2009; 46:343-60.
Galkina E, Kadl A, Sanders J, Varughese D,
Sarembock IJ, Ley K. Lymphocyte recruit- Kalaany NY, Mangelsdorf DJ. LXRS and FXR:
ment into the aortic wall before and during the yin and yang of cholesterol and fat meta-
development of atherosclerosis is partially bolism. Annu Rev Physiol. 2006; 68:159-91.
L-selectin dependent. J Exp Med. 2006; Kircher MF, Grimm J, Swirski FK, Libby P,
203:1.273-82. Gerszten RE, Allport JR, Weissleder R.
Galkina E, Ley K. Immune and inflammatory Noninvasive in vivo imaging of monocyte
mechanisms of atherosclerosis. Annu Rev trafficking to atherosclerotic lesions.
Immunol. 2009; 27:165-97. Circulation. 2008; 117:388-95.
Glass CK, Saijo K. Nuclear receptor transre- Kucharova S, Farkas R. Hormone nuclear
pression pathways that regulate inflamma- receptors and their ligands: role in program-
tion in macrophages and T cells. Nat Rev med cell death (review). Endocr Regul. 2002;
Immunol. 2010; 10:365-76. 36:37-60.
75
Lee CH, Chawla A, Urbiztondo N, Liao D, Marathe C, Bradley MN, Hong C, López F,
Boisvert WA, Evans RM, Curtiss LK. Ruiz de Galarreta CM, Tontonoz P, Castrillo A.
Transcriptional repression of atherogenic The arginase II gene is an anti-inflammatory
inflammation: modulation by PPARδ. Science. target of liver X receptor in macrophages. J
2003; 302:453-7. Biol Chem. 2006; 281:32.197-206.
Li AC, Glass CK. Use of mouse models to eva- Marx N, Libby P, Plutzky J. Peroxisome prolife-
luate roles of nuclear receptors and their rator-activated receptors (PPARs) and their
ligands in the pathogenesis and treatment of role in the vessel wall: possible mediators of
atherosclerosis. Curr Drug Targets. 2007; cardiovascular risk? J Cardiovasc Risk. 2001;
8:1.273-87. 8:203-10.
Li G, Sanders JM, Bevard MH, Sun Z, Mathers CD, Loncar D. Projections of global
Chumley JW, Galkina EV, Ley K, Sarembock IJ. mortality and burden of disease from 2002 to
CD40 ligand promotes Mac-1 expression, 2030. PLoS Med. 2006; 3:e442.
leukocyte recruitment, and neointima forma-
tion after vascular injury. Am J Pathol. 2008; McKenna NJ, Cooney AJ, DeMayo FJ,
172:1.141-52. Downes M, Glass CK, Lanz RB, Lazar MA,
Mangelsdorf DJ, Moore DD, Qin J, et al.
Li N, Karin M. Is NF-kB the sensor of oxidati- Minireview: Evolution of NURSA, the Nuclear
ve stress? FASEB. 1999; J 13:1.137-43. Receptor Signaling Atlas. Mol Endocrinol.
Libby P. Inflammation in atherosclerosis. 2009; 23:740-6.
Nature. 2002; 420:868-74. Mendelsohn ME, Karas RH. Molecular and
Libby P, Aikawa M. Stabilization of atheros- cellular basis of cardiovascular gender diffe-
clerotic plaques: new mechanisms and clini- rences. Science. 2005; 308:1.583-7.
cal targets. Nat Med. 2002; 8:1.257-62. Mukhopadhyay S, Pluddemann A, Gordon S.
Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation Macrophage pattern recognition receptors in
and atherosclerosis. Circulation. 2002; immunity, homeostasis and self tolerance.
105:1.135-43. Adv Exp Med Biol. 2009; 653:1-14.
Lin WW, Karin MA. Cytokine-mediated link Mukundan L, Odegaard JI, Morel CR, Heredia
between innate immunity, inflammation, and JE, Mwangi JW, Ricardo-González RR, Goh
cancer. J Clin Invest. 2007; 117:1.175-83. YP, Eagle AR, Dunn SE, Awakuni JU, et al.
Mandillo S, Tucci V, Holter SM, Meziane H, PPAR-δ senses and orchestrates clearance of
Banchaabouchi MA, Kallnik M, Lad HV, Nolan apoptotic cells to promote tolerance. Nat
PM, Ouagazzal AM, Coghill EL, et al. Med. 2009; 15:1.266-72.
Reliability, robustness, and reproducibility in Mullick AE, Soldau K, Kiosses WB, Bell TA,
mouse behavioral phenotyping: a cross-labo- 3rd, Tobias PS, Curtiss LK. Increased endot-
ratory study. Physiol Genomics. 2008; helial expression of Toll-like receptor 2 at
34:243-55. sites of disturbed blood flow exacerbates
Mangelsdorf DJ, Evans RM. The RXR hetero- early atherogenic events. J Exp Med. 2008;
dimers and orphan receptors. Cell. 1995; 205:373-83.
83:841-50. Mullick AE, Tobias PS, Curtiss LK. Modulation
Mantovani A. Molecular pathways linking of atherosclerosis in mice by Toll-like recep-
inflammation and cancer. Curr Mol Med. tor 2. J Clin Invest. 2005; 115:3.149-56.
2010; 10:369-73. Musunuru K, Strong A, Frank-Kamenetsky
Mantovani A, Garlanda C, Locati M. M, Lee NE, Ahfeldt T, Sachs KV, Li X, Li H,
Macrophage diversity and polarization in Kuperwasser N, Ruda VM, et al. From non-
atherosclerosis: a question of balance. coding variant to phenotype via SORT1 at
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; the 1p13 cholesterol locus. Nature
29:1.419-23. 466:714-9.
76
Nahrendorf M, Pittet MJ, Swirski FK. Ross R, Glomset J, Harker L. Response to

Monocytes: protagonists of infarct inflamma- injury and atherogenesis. Am J Pathol. 1977;
tion and repair after myocardial infarction. 86:675-84.
Circulation. 2010; 121:2.437-45. Shibata N, Glass CK. Regulation of macropha-
Nahrendorf M, Sosnovik D, Chen JW, ge function in inflammation and atherosclero-
Panizzi, P, Figueiredo JL, Aikawa E, Libby P, sis. J Lipid Res. 2009; 50 suppl.: S277-81.
Swirski FK, Weissleder R. Activatable mag- Straus DS, Glass CK. Anti-inflammatory
netic resonance imaging agent reports actions of PPAR ligands: new insights on
myeloperoxidase activity in healing infarcts cellular and molecular mechanisms. Trends
and noninvasively detects the antiinflam- Immunol. 2007; 28:551-8.
matory effects of atorvastatin on ischemia-
reperfusion injury. Circulation. 2008; Swirski FK, Weissleder R, Pittet MJ.
117:1.153-60. Heterogeneous in vivo behavior of monocyte
subsets in atherosclerosis. Arterioscler
Nathan C. Points of control in inflammation. Thromb Vasc Biol. 2009; 29:1.424-32.
Nature. 2002; 420:846-52.
Terzic J, Grivennikov S, Karin E, Karin M.
Nathan C, Ding A. Nonresolving inflamma- Inflammation and colon cancer. Gastro-
tion. Cell. 2010; 140:871-82. enterology. 2010; 138:2.101-14 e2.105.
Plump AS, Breslow JL. Apolipoprotein E and Teslovich TM, Musunuru K, Smith AV,
the apolipoprotein E-deficient mouse. Annu Edmondson AC, Stylianou IM, Koseki M,
Rev Nutr. 1995; 15:495-518. Pirruccello JP, Ripatti S, Chasman DI, Willer
Raines EW, Ross R. Smooth muscle cells and CJ, et al. Biological, clinical and population
the pathogenesis of the lesions of atheroscle- relevance of 95 loci for blood lipids. Nature.
rosis. Br Heart J. 1993; 69:S30-7. 2010; 466:707-13.
Rosamond W, Flegal K, Furie K, Go A, Tontonoz P, Mangelsdorf DJ. Liver X receptor
Greenlund K, Haase N, Hailpern SM, Ho M, signaling pathways in cardiovascular disease.
Howard V, Kissela B, et al. Heart disease and Mol Endocrinol. 2003; 17:985-93.
stroke statistics-2008 update: a report from Vallabhapurapu S, Karin M. Regulation and
the American Heart Association Statistics function of NF-kB transcription factors in the
Committee and Stroke Statistics Sub- immune system. Annu Rev Immunol. 2009;
committee. Circulation. 2008; 117:e25-146. 27:693-733.
Rosenthal N, Brown S. The mouse ascending: Waldo SW, Li Y, Buono C, Zhao B, Billings
perspectives for human-disease models. Nat EM, Chang J, Kruth HS. Heterogeneity of
Cell Biol. 2007; 9:993-9. human macrophages in culture and in athe-
Ross R, Agius L. The process of atherogene- rosclerotic plaques. Am J Pathol. 2008;
sis; cellular and molecular interaction: from 172:1.112-26.
experimental animal models to humans. Weiss RA. Gulliver's travels in HIVland.
Diabetologia. 1992; 35 (suppl. 2):S34-40. Nature. 2001; 410:963-7.
Efectos beneficiosos de la alimentación
con complementos con soja sobre los genes
de longevidad
José Viña Ribes y Gloria Olaso González. Departamento de Fisiología.
Facultad de Medicina. Valencia.
Los genes de longevidad: ten a la longevidad manipulando estos

descripción y modulación de genes con cambios en la nutrición o en la
los mismos fisiología (por ejemplo, el ejercicio). Natu-
ralmente, en este momento está fuera de
Los genes de longevidad son aquellos lugar la idea de hacer terapia génica con
cuya modulación resulta en un alarga- los genes de longevidad. Modificar gené-
miento de la duración de la vida o en una ticamente a un ser humano para intentar
mejora en la calidad de la misma. Una que viva más en este momento presenta
excelente revisión sobre estos genes de muchísimos más inconvenientes que ven-
longevidad fue publicada en Scientific tajas. Sin embargo, la modificación nutri-
American (1). En ella los autores se pre- cional, fisiológica o quizá farmacológica
guntaban literalmente si el DNA puede de estos genes puede alargar la vida y,
parar el tiempo. Naturalmente no se trata sobre todo, mejorar la calidad de la misma
del tiempo cosmológico sino del tiempo en las etapas finales sin los enormes ries-
biológico. Un enlentecimiento de este gos de la terapia génica.
paso del tiempo inmediatamente condu-
ce a un alargamiento de la vida. Un claro ejemplo de activación de genes
de longevidad mediante una modifica-
Entre los principales genes de longevidad
ción nutricional es la restricción calórica.
que se han identificado están los antioxi-
Ésta consiste en suministrar al organismo
dantes (2), las sirtuinas (1), las hormonas
un 70 u 80% de las calorías que comería
del eje de señalización relacionadas con la
espontáneamente, manteniendo, sin
somatomenina C (hoy más conocida
embargo, el aporte óptimo de proteínas,
como IGF1), el p53 (3), la telomerasa (4) o
minerales, vitaminas y otros micronu-
más recientemente y, aún no publicado
trientes. El problema de este tipo de
por nuestro laboratorio, el RAS/GRF1. En
manipulaciones es que es muy incómoda.
nuestro laboratorio hemos contribuido a
Muy poca gente está dispuesta a mante-
identificar los antioxidantes, la telomera-
nerse en restricción calórica durante
sa, el p53 y el RAS como genes de longe-
periodos largos de la vida. Un reto actual
vidad.
es encontrar manipulaciones que sean
En realidad, lo que buscamos es identifi- más prácticas que la restricción calórica y
car genes de longevidad para después que nos permitan alargar la vida tanto
poder encontrar modificaciones que afec- como ésta.
78
Por qué la hembra vive más demostrar que los estrógenos actúan
que el macho. Los estrógenos como antioxidantes porque activan genes
activan genes de longevidad de longevidad. De hecho, se unen a
receptores estrogénicos β presentes en la
En la especie humana, y en muchas otras membrana de muchas células y median-
especies, se ha observado que la hembra te la vía de señalización MAP kinasa/NFKB
vive más que el macho. Esto no es verdad activan la expresión de genes antioxidan-
en todas las especies pero sí ciertamente tes tales como la superóxido dismutasa y
lo es en la nuestra. Hace aproximadamen- glutatión peroxidasa. La figura 1 (tomada
te 10 años nos planteamos en el laborato- de la referencia 7) nos muestra esta vía de
rio estudiar cuál era la razón por la que señalización por la cual el estradiol actúa
este fenómeno ocurre. Ciertamente no se activando los genes antioxidantes de lon-
trata de factores sociales. En animales de gevidad.
laboratorio, como la rata Wistar, la hem-
bra también vive más que el macho. La
primera observación que hicimos fue que La menopausia y los genes de
las mitocondrias de la hembra producen longevidad
mucho menos radicales libres que las del
macho. Este efecto beneficioso desapare- La menopausia conlleva una obvia dismi-
cía cuando se sometía a las hembras a una nución en los niveles de estradiol. Esto,
ovariectomía. Y de hecho, reaparecía que es un proceso normal en todas las
cuando la hembra ovariectomizada se tra- mujeres alrededor de los 50 años de edad,
taba con estrógenos. Por tanto, pudimos lleva asociado una serie de cambios que
identificar los estrógenos como responsa- se manifiestan en situaciones tan dispares
bles del efecto beneficioso sobre la longe- como la aparición de sofocos, la disminu-
vidad del ser hembra (5, 6). Una posibili- ción de la densidad ósea o la disminución
dad para explicar los efectos beneficiosos del apetito sexual. En muchos casos, la
de los estrógenos es que estos son anti- administración de estradiol evita casi com-
oxidantes. Sin embargo, la cantidad de pletamente los efectos de la menopausia.
estrógenos que se administran a una Sin embargo, el estradiol (que en mujeres
señora después de la menopausia como que no hayan sido histerectomizadas nun-
tratamiento hormonal sustitutivo es del ca debe administrarse sin las correspon-
orden de 50 microgramos al día. Esto es dientes dosis de progesterona natural)
unas 8.000 veces menos que la dosis puede presentar algunos efectos indesea-
habitual que se administra de una de las bles, tales como el aumento de la inciden-
más populares vitaminas antioxidantes, cia de cáncer genital o de mama o el
esto es la vitamina E cuya dosis habitual es aumento de enfermedades cardiovascula-
400 mg/día. De este sencillo cálculo se res. En este sentido, la terapia hormonal
desprende la idea de que los estrógenos sustitutiva con estradiol solamente debe
no podían actuar como antioxidantes por hacerse bajo estricto control médico y en
su carácter químico sino más bien por su determinadas mujeres, no en todas. Sin
carácter hormonal. Estudios detallados en embargo, existe una importante variedad
nuestro laboratorio nos permitieron de sustancias llamadas fitoestrógenos que
Efectos beneficiosos de la alimentación con complementos con soja sobre los genes de longevidad
79
Figura 1. Mecanismo de la acción antioxidante del estradiol (tomada de la referencia 7). El estradiol se une a
un receptor de membrana (tipo beta, β) y desencadena una cascada de señalización que implica a la ERK-MAP
kinasa y al NFκB, cuya forma activa entra en el núcleo y estimula la expresión de genes antioxidantes tales como
la glutatión peroxidasa y la superóxido dismutasa.
son similares al estradiol (véase figura 2) OH

y que no presentan los efectos indesea- Estradiol
bles del mismo. Entre las más conocidas
está la genisteína y la daizdeína. Ambas
sustancias son muy efectivas para evitar, al
menos parcialmente, los sofocos que ocu- HO
rren con la menopausia. Además, nos sir- OH
ven para evitar en parte la pérdida de Genisteína
OH O
masa ósea que se asocia al envejecimien-
to y, en concreto, a la postmenopausia.
No queda claro cuál es el auténtico meta- HO
bolito activo de genisteína o daizdeína. O
Hay varios estudios que indican que posi-

blemente ecuol sea la forma activa ya que Figura 2. Las estructuras químicas de la genisteína y
del estradiol son muy similares. Esto hace que la
aquellas personas que tienen aumento del genisteína se una a receptores estrogénicos (espe-
metabolismo microbiano de daizdeína a cialmente los β).
80
ecuol (por parte de las bacterias intestina- la glutamil cisteinil ligasa o la superóxido
les) presentan una mayor acción benefi- dismutasa, sino que también tenía otros
ciosa de la daizdeína. efectos fisiológicos beneficiosos, tales
como la disminución de la tensión arte-
Por otra parte, es cierto que podemos
rial (8). Esa disminución era significativa.
administrar fitoestrógenos en forma
En nuestro laboratorio continuamos con
farmacológica, pero también podemos
estas observaciones y buscamos cuál
hacerlo en forma de suplementos dietéti-
podría ser el mecanismo de la acción salu-
cos. El aumento de la cantidad de soja en
dable de la genisteína. Nos dimos cuenta
la dieta tiene, sin duda, un considerable
que era muy poco probable que la genis-
efecto beneficioso para la salud. La Food
teína actuase como un antioxidante dado
and Drug Administration, en 1999, seña-
que las tasas de absorción de la misma
ló que las dietas con bajo contenido en
son muy bajas. Pensamos entonces que
grasa saturada y en colesterol y con 25 g
podría ocurrir que la genisteína activase
de proteína de soja al día pueden reducir
genes de longevidad de un modo similar
el riesgo de enfermedad cardiaca. Así
al que habíamos visto con el estradiol.
pues, no se trata sólo de administrar fito-
Experimentos con células en cultivo nos
estrógenos sino también de la administra-
permitieron observar que la genisteína se
ción de proteínas de soja con los mismos.
une a receptores estrogénicos β, los cua-
En cualquier caso, la administración de les activan la cadena de la señalización de
soja, y en concreto de fitoestrógenos tales las MAP kinasas, que a su vez activan al
como la genisteína y la daizdeína, no cabe factor de transcripción NFκB y éste esti-
duda que son efectivas para prevenir efec- mula la síntesis de superóxido dismutasa.
tos indeseables de la menopausia. En Un esquema de esta vía se ve en la figu-
nuestro laboratorio hemos estudiado cuál ra 3 (tomada de la referencia 9). Se puede
es el mecanismo por el que la administra- observar una gran similitud entre la acción
ción de soja puede activar los genes de
de la genisteína (figura 3) y la del propio
longevidad. Esto es objeto del siguiente
estradiol (figura 1). Creemos que los
capítulo.
mecanismos de acción de los fitoestróge-
nos y de los estrógenos son similares.
Componentes de la soja Podemos concluir, por tanto, que existe la
activan genes de longevidad y posibilidad real de activar genes de longe-
protegen contra la vidad no sólo por los estrógenos, que
enfermedad de Alzheimer como hemos visto tiene inconvenientes,
sino por los fitoestrógenos, que en reali-
Estudios en nuestro laboratorio, y algunos dad presentan muy pocos efectos secun-
en colaboración con el Prof. Giovanni darios desagradables. Es más, la suple-
Mann del Departamento de Fisiología del mentación dietética con alimentos que
King’s College en Londres, nos permitie- contengan altas cantidades de soja o de
ron demostrar que la alimentación de ani- sus productos derivados puede mejorar la
males con dieta rica en soja no sólo acti- salud en la menopausia; por tanto, pode-
vaba algunos genes de longevidad, como mos contemplar una dieta específica para
81
Figura 3. El mecanismo de la acción antioxidante de la gesnisteína es muy similar al del estradiol (tomada de
la referencia 9). Tal y como se ha indicado en la Figura 1 para el estradiol, la genisteína se une a un receptor de
membrana (tipo beta, β) y desencadena una cascada de señalización que implica a la ERK-MAP kinasa y al
NFκB, cuya forma activa entra en el núcleo y estimula la expresión de genes antioxidantes tales como la glu-
tatión peroxidasa y la superóxido dismutasa.
este importante grupo de personas en la de machos aumenta en presencia del pép-

cual esta dieta esté especialmente enri- tido β amiloide, no siendo así en el caso de
quecida en soja y sus derivados. las hembras. Esto es paradójico dado que
la incidencia de la enfermedad de Alzhei-
La soja (y los fitoestrógenos que contiene)
mer es mayor en la mujer que en el hom-
no solamente puede ser beneficiosa para
bre. Sin embargo, esta aparente parado-
poblaciones normales sino que incluso
ja se resolvió cuando medimos el efecto
puede retrasar la aparición de los signos
del péptido β amiloide sobre la produc-
precoces de la enfermedad de Alzheimer. ción de radicales libres por mitocondrias
Hace ya unos años nos planteamos la de animales hembras pero viejas. En este
posibilidad de que el péptido β amiloide caso, la producción de radicales libres era
de la enfermedad de Alzheimer causase tan grande como en el macho o incluso
un aumento en la producción mitocon- superior (10). Nos planteamos entonces si
drial de los radicales libres. La figura 4 la genisteína o el propio estradiol podrían
muestra que, efectivamente, la produc- evitar el aumento de radicales libres aso-
ción de radicales libres por mitocondrias ciados a la proteína β amiloide e incuba-
82
0,10
** *
0,05
0 NS
Machos jóvenes Hembras jóvenes Hembras viejas
Figura 4. El péptido β amiloide de la enfermedad de Alzheimer estimula la producción mitocondrial de radica-

les libres. Cuando se incuban mitocondrias con péptido β amiloide (1- 42, barras rojas) se estimula la produc-
ción de radicales si las mitocondrias provienen de machos o de hembras viejas, pero no cuando vienen de hem-
bras jóvenes. El péptido β amiloide inverso (42- 1, barras verdes) no produce nigún efecto.
mos neuronas de ratón cultivadas en pre- importantes para la prevención de la

sencia del péptido β amiloide y estradiol o muerte neuronal asociada a la incubación
genisteína. La figura 5a muestra que tan- con péptido β amiloide. La figura 5b
to el estradiol como la genisteína son (tomada de la referencia 11) muestra que
Figura 5a Figura 5b
1,6
LDH 120
*
Cell viability, % of control
1,4
100
1,2 # #
nmoles/min.
# 80
1
0,8 60
*
0,6
40
0,4
20
0,2
0 0
C Aβ Aβ+E2 Aβ+G C A+p-38 Aβ Aβ+p-38
Inhibitor Inhibitor
Figura 5. El estradiol (E2) o la genisteína (G) protegen contra muerte neuronal causada por péptido β amiloi-
de (panel a). Los efectos son mediados por la MAP kinasa p38 (panel b). Cuando se incuban neuronas de rata
con péptido β amiloide (1- 42) éste causa muerte neuronal. La preincubación con estradiol o genisteina pro-
tege contra el efecto deletéreo péptido β amiloide. En el panel b se muestra que los efectos dañinos del pép-
tido β amiloide están mediados por p38 (figura tomada de la referencia 11).
83
la producción de radicales libres mediada medades asociadas al envejecimiento

por péptido β amiloide activa la fosforila- mediante la administración de fitoestró-
ción de la MAP kinasa p38, la cual desen- genos tanto en forma farmacológica
cadena una serie de reacciones que llevan (como suplementos) como en forma
a la muerte celular. Estos efectos son par- nutricional, es decir, mediante la adminis-
cialmente evitados por la incubación de tración de alimentos funcionales ricos en
las neuronas con estradiol o genisteína. soja y en sus componentes específicos.
Conclusiones Bibliografía
De lo anteriormente expuesto podemos 1. Sinclair DA, Guarente L. Unlocking the
concluir una serie de hechos que pueden Secrets of Longevity Genes, Scientific
tener repercusión en la práctica. En primer American. 2006; 16:68-75.
lugar, es importante intentar encontrar 2. Orr WC, Sohal RS. Extension of life-span
genes de longevidad, es decir, genes cuya by overexpression of superoxide dismutase
manipulación nos alargue la vida. Una and catalase in Drosophila melanogaster,
Science. 1994 ; 263(5150):1.128-30.
consecuencia inmediata de lo anterior es
que debemos intentar investigar cómo 3. Matheu A, Maraver A, Klatt P, Flores I,
García-Cao I, Borrás C, Flores JM, Viña J,
activarlos por medios fisiológicos, nutri-
Blasco MA, Serrano M. Delayed aging
cionales o farmacológicos. Es notable through damage protection by the Arf/p53
constatar que los estrógenos, y algunos pathway Nature. 2007; 448:375-9.
componentes de soja, activan estos genes 4. Tomás-Loba A, Flores I, Fernández-Marcos
de longevidad. Más aún, los componen- PJ, Cayuela ML, Maraver A, Tejera A, Borrás
tes de la soja no solamente activan los C, Matheu A, Klatt P, Flores JM, Viña J,
genes de longevidad en personas norma- Serrano M, Blasco MA. Telomerase reverse
les, sino que hemos podido demostrar transcriptase delays aging in cancer-resistant
mice Cell. 2008; 14; 135(4):609-22.
que protegen eficazmente contra la toxi-
cidad del péptido β amiloide de la enfer- 5. Borrás C, Sastre J, García-Sala D, Lloret A,
Pallardó FV, Viña J. Mitochondria from fema-
medad de Alzheimer. La terapéutica hor-
les exhibit higher antioxidant gene expression
monal sustitutiva tanto con estrógenos and lower oxidative damage than males. Free
como con fitoestrógenos debe iniciarse Radic Biol Med. 2003; 34(5):546-52.
inmediatamente después de la menopau- 6. Viña J, Borrás C, Gambini J, Sastre J,
sia. Muchos de sus efectos beneficiosos se Pallardó FV. Why females live longer than
pierden si uno espera probablemente más males? Importance of the upregulation of
de 1 año después del comienzo de la longevity-associated genes by oestrogenic
menopausia. Finalmente, hacen falta compounds. FEBS Lett. 2005; 9;579(12):
2.541-5.
estudios controlados para determinar el
efecto de la alimentación con soja sobre la 7. Borras C, Gambini J, Gomez-Cabrera MC,
Sastre J, Pallardo FV, Mann GE, Vina J.
longevidad y sobre la prevención de enfer-
17beta-oestradiol up-regulates longevity-
medades asociadas al envejecimiento. No related, antioxidant enzyme expresión via
se trata sólo de mejorar la longevidad sino the ERK1 and ERK2 [MAPK]/NFkappaB cas-
también de mejorar y prevenir las enfer- cade. Aging Cell. 2005; 4:113-8.
84
8. Mahn K, Borrás C, Knock GA, Taylor P, 10. Lloret A, Buj J, Badia MC, Sastre J,
Khan IY, Sugden D, Poston L, Ward JP, Sharpe Morera J, Viña J. Obstructive sleep apnea:
RM, Viña J, Aaronson PI, Mann GE. Dietary arterial oxygen desaturation coincides with
soy isoflavone induced increases in antioxi- increases in systemic oxidative stress mar-
dant and eNOS gene expression lead to kers measured with continuous monitoring
improved endothelial function and reduced Free Radical Biology and Medicine. 2007;
blood pressure in vivo. FASEB J. 2005; 42:893-4.
19(12):1.755-7.
9. Borrás C, Gambini J, Gómez-Cabrera MC, 11. Vallés SL, Borrás C, Gambini J, Furriol J,
Sastre J, Pallardó FV, Mann GE, Viña J. Ortega A, Sastre J, Pallardó FV, Viña J.
Genistein, a soy isoflavone, up-regulates Oestradiol or genistein rescues neurons
expression of antioxidant genes: involvement from amyloid beta-induced cell death by
of estrogen receptors, ERK1/2, and NFkB The inhibiting activation of p38 Aging Cell.
FASEB Journal. 2006; 20(12):2.136-8. 2008; 7(1):112-8.
JORNADASOBRE
NUTRIGENÓMICA Y
METABOLÓMICA
NUTRICIONAL
28 DE ABRIL DE 2010
Nutrición personalizada y nutrigenómica
Estíbaliz Goyenechea Soto. Departamento de Ciencias de la Alimentación,
Fisiología y Toxicología. Universidad de Navarra, Pamplona. Instituto BioDonostia.
Hospital Donostia. San Sebastián-Donostia.
Itziar Abete Goñi, M.ª Ángeles Zulet Alzorriz y J. Alfredo Martínez Hernández.
Departamento de Ciencias de la Alimentación, Fisiología y Toxicología. Universidad
de Navarra, Pamplona.
Resumen la nutrigenómica, que se basan en el

conocimiento de las variantes genéticas
La nutrición personalizada es un elemen- que afectan al metabolismo y destino bio-
to importante para una alimentación salu- químico de los nutrientes y el impacto de
dable dadas las características fenotípicas la nutrición sobre la expresión génica, res-
y genotípicas singulares de cada indivi- pectivamente. Un objetivo de la nutrición
duo. Esta apreciación no es sólo relevante molecular consiste en lograr una “nutri-
para personas con errores congénitos del ción individualizada” basada en las carac-
metabolismo, intolerancias, alergias ali- terísticas genéticas propias del paciente,
mentarías, etc., sino también en el contex- que logre mantener la salud y prevenir,
to de una alimentación destinada tanto al mitigar o revertir la enfermedad en fun-
tratamiento de enfermedades específicas ción de las características singulares de
como al mantenimiento de la homeosta- cada persona (Razquin y col., 2011).
sis y la salud en el organismo.
Adicionalmente, algunas patologías como Introducción

la obesidad y ciertas complicaciones aso-
La alimentación del ser humano ha evolu-
ciadas, como la enfermedad cardiovascu-
cionado notablemente desde que el hom-
lar, diabetes tipo 2, cáncer, etc., están
bre se encuentra sobre la tierra, sin que
causadas por la interacción de rasgos
aparentemente su componente genético
genotípicos y de factores exógenos, tales
haya sido modificado sustancialmente
como agentes ambientales o el estilo de
(Eaton, 2006). De hecho, el ser humano
vida. Algunas situaciones de enfermedad,
sólo presenta un 1,6% de variación en
no presentan un patrón hereditario y la
cuanto a la base genética respecto a pri-
diversidad de factores etiológicos que
mates evolucionados. En efecto, en los
interacciona con el genotipo dificulta la
seres humanos variaciones del 0,1% en la
estimación del riesgo, el diagnóstico y el
herencia genética son responsables de las
tratamiento basado en criterios de nutri-
diferencias en las manifestaciones exter-
ción personalizada.
nas (pelo y color de piel, altura, peso, etc.)
En los últimos años ha surgido la genética y una susceptibilidad individual diferencia-
nutricional, que se fundamenta en el estu- da para la enfermedad, y determinadas
dio de las interacciones entre genes y situaciones nutricionales (Novo-Villaverde,
nutrientes. Así aparecen la nutrigenética y 2007).
88
El conjunto de caracteres observables en to con el conocimiento de la secuencia del

un individuo (fenotipo) es el resultado genoma humano han permitido el desa-
de la interacción de la información con- rrollo de nuevas disciplinas en nutrición
tenida en los genes (genotipo) con fac- molecular: la nutrigenómica y la nutrige-
tores externos como la dieta, actividad nética (Pisabarro, 2006). La nutrigenética
física, etc. (figura 1). En este contexto, engloba el análisis retrospectivo de las
diversos genes del genoma humano variantes genéticas o polimorfismos de los
codifican proteínas o péptidos que individuos que condicionan la respuesta
median procesos nutricionales (Marti y fenotípica a los nutrientes (Gillies, 2003).
col., 2008). Las múltiples interacciones Los individuos responden de manera dife-
entre la nutrición y el genoma contribu- rente a la misma dieta debido a su heren-
yen a la regulación integrada de la cia/predisposición genética. Un ejemplo
homeostasis del organismo. claro es la variabilidad interindividual en
Los avances metodológicos en biología los niveles de colesterol en plasma y la pre-
molecular, las tecnologías “ómicas”, han sión arterial de sujetos que comparten la
facilitado el estudio de enfermedades misma dieta. El término de nutrigenómica
genéticas y sus interacciones con el hace referencia al análisis prospectivo de
ambiente. El uso de nuevas técnicas de las diferencias inducidas por los nutrientes
análisis genético, el desarrollo de las cien- con respecto a la regulación de la expre-
cias de la alimentación y la nutrición, jun- sión de genes (figura 1), como, por ejem-
NUTRIGENÉTICA
POLIMORFISMOS
GENOTIPO AMBIENTE
NUTRIGENÓMICA
EXPRESIÓN DE GENES
GENES NUTRIENTES/DIETA
FENOTIPO
SALUD/ENFERMEDAD
Figura 1. Nutrición personalizada, nutrigenética y nutrigenómica. Las relaciones entre los genes, el ambiente
y desarrollo de la enfermedad son dinámicas.
89
plo, el efecto supresor que ejercen los áci- Nutrigenética: respuesta

dos grasos poliinsaturados (PUFA) sobre la metabólica a la dieta
expresión génica de la enzima ácido gra- condicionada por las variantes
so sintasa (Marti y col., 2005). El control genéticas
de la expresión génica por parte de los
nutrientes puede realizarse sobre los pro- Un aspecto fundamental del enfoque
cesos de transcripción (ARN a ARN), trans- genético de la enfermedad es el reconoci-
locación (paso de RNA del núcleo al cito- miento de la variación humana: su natu-
plasma) y traducción (ARN a proteína), así raleza y alcance, el origen y mantenimien-
como sobre la síntesis y estabilidad del to, su distribución entre las familias y
ARN y procesos postraduccionales. Los poblaciones, las interacciones con el
mecanismos íntimos de regulación de la ambiente, sobre todo la dieta y el ejerci-
expresión génica por parte de los nutrien- cio, y las consecuencias para el desarrollo
tes tienen lugar especialmente sobre la y la homeostasis del organismo (Panagio-
síntesis de factores de transcripción y su tou y Nielsen, 2009).
unión a ADN/ARN (Ordovas y Mooser, Las enfermedades crónicas como la car-
2004). El examen de las respuestas indivi- diopatía coronaria, la hipertensión, la dia-
duales a la alimentación se está llevando a betes, el cáncer y la obesidad son de ori-
cabo con las mismas herramientas y gen poligénico y multifactorial. En este
métodos usados en farmacogenómica sentido, diferentes genes y polimorfismos
(análisis de SNP, perfiles de expresión genéticos han sido investigados por su
genética, proteómica, metabolómica y participación en distintas rutas metabóli-
bioinformática) y biología de sistemas cas y funciones fisiológicas, junto a las
(Cortéis-Theulaz y col., 2005). posibles implicaciones en la susceptibili-
En definitiva, el progreso de la nutrige- dad o resistencia a algunas enfermeda-
nómica y nutrigenética viene ligado a la des, que pueden conferir ciertos genes o
futura utilización de dietas personaliza- mutaciones de los mismos en función de
das, que se fundamenten en el conoci- la dieta (Loktionov, 2003). Por otra parte,
miento de los requerimientos nutri- diversos nutrientes (glucosa, aminoácidos,
cionales dependientes del genotipo ácidos grasos, minerales y vitaminas) par-
individual, para prevenir, mitigar o curar ticipan en los procesos de expresión géni-
las enfermedades crónicas, como es el ca, de forma directa o indirecta, a través
caso de la obesidad, la diabetes, la de diversos receptores, vías de señaliza-
enfermedad cardiovascular y el cáncer, ción, factores de transcripción, etc. La
entre otras (Marti y col., 2005). La nutri- variación genética y las relaciones genes-
ción en diferentes errores congénitos del nutrientes también son importantes en el
metabolismo (fenilcetonuria, lipoidosis, metabolismo de los fármacos y las reac-
intolerancia a la lactosa, etc.) también va ciones adversas a los medicamentos (Vella
a beneficiarse de los avances de la genó- y Camilleri, 2008).
mica nutricional, así como en situacio- Las interacciones entre genes y nutrientes
nes de hipotiroidismo, insuficiencia renal pueden explorarse cuando se dispone de
crónica, etc. marcadores genéticos y medidas adecua-
90
das para valorar el estado nutritivo. Estas das y detectadas a través de ciertos
interacciones pueden evaluarse siguiendo nutrientes, como es el caso de la fenilce-
diversas estrategias. Primeramente, la tonuria y la galactosemia, entre otras. Así,
valoración de la expresión de un gen en suplementos dietéticos ricos en tirosina y
poblaciones de diferentes bases étnicas y bajos en fenilalanina o dietas libres de
culturales (Chandalia y Abate, 2007). Un galactosa se emplean con éxito en el tra-
segundo método consiste en comparar tamiento de la fenilcetonuria tipo 1 y la
los efectos de mutaciones en un gen entre galactosemia, respectivamente (Gillies,
subgrupos de una misma población 2003). Más reciente es el descubrimiento
(Goyenechea y col., 2007), categorizados del gen de la metilentetrahidrofolatore-
en función de diversas variables (edad, ductasa (MTHFR), que viene modulado
sexo, índices fisiopatológicos, etc.). Un por la ingesta de folato. Alteraciones en
tercer método consiste en evaluar la res- este gen producen un aumento de la
puesta a una intervención nutricional homocisteína plasmática, que es un
entre individuos con diferente genotipo importante factor de riesgo vascular. La
para un gen concreto (Goyenechea y col., detección en grupos de riesgo de un poli-
2006). Una dificultad añadida que conlle- morfismo con alta prevalencia en este gen
van estos estudios de asociación es que permite prevenir eventos cardiovascula-
los polimorfismos deben cumplir varias res, mientras que la simple suplementa-
características para que su implicación sea ción con folato y vitamina B12 puede
considerada de relevancia en nutrigenó- corregir los niveles de este marcador de
mica. Así, el polimorfismo debe presentar- riesgo (Nishio y col., 2008).
se con cierta prevalencia en la población
general, debe modificar o regular proteí- La intervención dietética directa para la
nas que ocupen posiciones relevantes en prevención o el tratamiento de las enfer-
rutas metabólicas (pasos limitantes, etc.), medades crónicas poligénicas, como es el
además de disponer de marcadores rela- caso de la obesidad, diabetes tipo 2 y
cionados con el efecto clínico (Marti y col., demás comorbilidades, es inherentemen-
2005; Yamada y col., 2001). te más difícil, ya que normalmente múlti-
ples genes interactúan entre sí y con las
Un concepto básico es que la progresión variables ambientales contribuyendo a la
desde un fenotipo sano a un fenotipo de etiología de la enfermedad (Marti y col.,
disfunción crónica puede explicarse por 2008; Martínez y col., 2008). La identifi-
cambios en la expresión genética o por cación de los genes que contribuyen
diferencias en las actividades de proteínas mayoritariamente al inicio o progresión de
y enzimas, controlados genéticamente estas patologías y comprender su regula-
(Marti y col., 2005). El fenotipo depende ción a través de los componentes de la
de la interacción del genotipo (DNA) con dieta es un paso necesario y objetivo pri-
factores dependientes de la dieta y activi- mordial de la genética nutricional. Diver-
dad física, etc. (figura 1). En este contex- sos estudios de asociación de la dieta con
to, se conocen diversas enfermedades genes candidatos de enfermedad parecen
monogénicas (causadas por una única mostrar la idoneidad de esta estrategia
variación genética) que pueden ser trata- con respecto a diversas enfermedades
91
(Uusitupa, 2005). De esta forma, el cono- actualidad, la epigenética estudia los

cimiento de las variantes genéticas, así mecanismos celulares que afectan la
como la expresión de distintos genes expresión de genes sin cambiar la
implicados en las distintas patologías per- secuencia del ADN. Las marcas epigené-
mitirá predecir y desarrollar tratamientos ticas incluyen procesos tales como la
específicos para cada alteración (Marti y remodelación de la cromatina, la metila-
col., 2005). ción del DNA, etc., los cuales pueden ser
Un ejemplo evidente de las interacciones heredados y modificados durante toda
entre genotipo y dieta en enfermedades la vida (Campion y col., 2009). Las modi-
crónicas poligénicas es el caso de la ficaciones epigenéticas durante periodos
hipercolesterolemia y la diabetes tipo 2. críticos al principio del desarrollo, como
La respuesta a la dieta de los niveles de la embriogénesis, tienen un efecto
colesterol plasmáticos es genotipo-de- mayor sobre el fenotipo. La exposición
pendiente (López-Miranda y col, 1994). fetal en los primeros años de vida se ha
De hecho, varios estudios han mostrado asociado a numerosos resultados en la
cómo la mutación ε2/ ε3/ ε4 del gen que salud, incluida la obesidad. Los cambios
codifica para la apolipoproteína E modu- en las marcas y envoltura del ADN pue-
la los niveles de colesterol en presencia den explicar la influencia del medio
de distintos tipos de dietas (distribución ambiente sobre la expresión génica
de macronutrientes o alimentos), y con- durante toda la vida de una persona e
dicionadas a su vez por la presencia de incluso entre generaciones (Martin y
complicaciones asociadas, como son la Zhang, 2007). Así, la identificación de
obesidad, el hipotiroidismo o la diabetes aquellos individuos que puedan presen-
(Mahley y col., 1991; Cobb y col., 1992). tar cambios en el perfil de metilación de
En el caso de la diabetes, mientras unos determinados genes a edades tempra-
pacientes controlan los síntomas de la nas ayudaría a predecir la futura suscep-
patología incrementando la actividad tibilidad de los mismos al desarrollo de
física y reduciendo el consumo de calo- obesidad, así como a prevenir y desarro-
rías, otros requieren un tratamiento far- llar nuevos enfoques terapéuticos perso-
macológico personalizado. En los sujetos nalizados (Campion y col., 2009).
que responden satisfactoriamente a las
modificaciones conductuales, la expre- Aplicaciones de la nutrigenética
sión de la información genómica se en la obesidad
modifica por el cambio de las variables La nutrigenética busca el conocimiento de
del estilo de vida tales como la dieta y el la influencia de la base genética (presen-
ejercicio (Arab, 2004). cia de polimorfismos) de un individuo
Sin embargo, muchas enfermedades sobre la respuesta coordinada a una
crónicas no muestran la plasticidad del determinada dieta. Esta rama de la nutri-
fenotipo observada en algunos casos de ción trata de identificar las causas de las
diabetes tipo 2, es decir, los síntomas no diferencias o variabilidad de las distintas
son reversibles después de algún even- personas respecto al metabolismo de los
to iniciador (Marti y col., 2005). En la componentes de los alimentos (Marti y
92
col., 2005). Por tanto, la nutrigenética proopiomelanocortina (POMC) y el recep-

supone un papel fundamental en el estu- tor de melanocortina 4 (MC4R). Sin em-
dio del inicio y progresión del desequili- bargo, en la mayoría de los casos, la etio-
brio energético, que cursa con exceso de logía de la obesidad es de origen
peso corporal, concurriendo en la altera- poligénico o multifactorial, involucrando
ción metabólica conocida como obesidad a diversos tipos de genes (Farooqi y col.,
(Arkadianos y col., 2007). 2000; Rankinen y col., 2006). En la litera-
El componente genético de la obesidad se tura científica se pueden encontrar múl-
comenzó a valorar en las primeras déca- tiples genes relacionados con la homeos-
das del siglo XX, pero únicamente en los tasis energética (Rankinen y col., 2006),
últimos años se ha empezado a disponer por su participación en la regulación del
de datos objetivos sobre los posibles apetito (leptina, ghrelina, receptores de
genes involucrados en el desarrollo de la melanocortina, de NPY), la termogénesis
misma (Rankinen y col., 2006). El trazado y el metabolismo energético (ADRB2,
del mapa genético de la obesidad supone ADRB3, UCP’s…), así como en diferentes
identificar los loci donde residen los distin- procesos, incluyendo la adipogénesis
tos caracteres involucrados en la etiología (PPAR, RXR, adiponectina…).
de la obesidad (Martínez y col., 2007). Las En este contexto, los avances en nutrige-
investigaciones realizadas con enfermeda- nética están permitiendo identificar sub-
des de transmisión genética mendeliana grupos de riesgo de obesidad, así como
con manifestación clínica de obesidad, de sus alteraciones metabólicas asociadas,
con sistemas modelo de animales de como la insulinorresistencia, la diabetes
experimentación, barridos genéticos ines- tipo 2 y el síndrome metabólico (Korner y
pecíficos, estudios de asociación y liga- col., 2008). Ya es posible identificar poli-
miento han permitido identificar más de morfismos que predisponen a obesidad
600 genes y marcadores genéticos poten- ante una nutrición no saludable (Pisabarro
cialmente implicados en la obesidad, don- y col., 2004). El riesgo de padecer comor-
de todos los cromosomas del genoma bilidades puede disminuirse modificando
humano contienen loci relacionados con la ingesta nutricional fundamentándose
el exceso de peso corporal, excepto el cro- en el conocimiento del genotipo del indi-
mosoma Y (Rankinen y col., 2006). De ahí viduo obeso (Elliot y Ong, 2002). En este
que se sugiera que entre el 40-70% de la sentido, un estudio reciente confirmaba la
variación en los fenotipos de la obesidad asociación entre el peso corporal y el poli-
está mediada genéticamente (Hebebrand morfismo rs9939609 de FTO (Razquin y
y col., 2001), sin olvidarse de la importan- col., 2010). Sin embargo, aunque los por-
cia de los factores exógenos, tales como el tadores del alelo A se asociaban con un
ambiente o el estilo de vida. mayor peso corporal inicial, 3 años des-
Hay casos de obesidad monogénica en pués del seguimiento de una dieta medi-
los que una mutación en un único gen terránea registraron una menor ganancia
puede ser responsable de la obesidad del de peso corporal con respecto a los suje-
sujeto (Tao, 2010), como sucede con los tos no portadores de este alelo (Razquin y
genes de la leptina y de su receptor, la col., 2010).
93
Por otro lado, los ejemplos de genes que Nutrigenómica: efecto de los
participan en la regulación del metabolis- nutrientes sobre la expresión
mo energético y cuya interacción con la génica
nutrición se ha demostrado tanto en estu-
dios de asociación como de intervención La nutrigenómica estudia la influencia de
es amplia e incluye al PPAR, los receptores la nutrición/nutrientes sobre la función
adrenérgicos, las proteínas desacoplantes, genómica. Los nutrientes pueden consi-
entre otros muchos genes (Ochoa y col., derarse señales de la dieta, que son
2007; De Luis y col., 2008). Entre los detectados por los sistemas celulares, e
muchos estudios, cabe destacar que los influyen en la expresión de genes y pro-
individuos portadores de la mutación teínas y, como consecuencia, en la regu-
Gln27Glu del gen ADRB2 o del polimorfis- lación metabólica. La nutrigenómica ana-
mo Pro12Ala del gen PPARG2 que presen- liza la influencia de la dieta sobre células
tan además una ingesta elevada de car- específicas, tejidos y organismos, y su
bohidratos poseen mayor riesgo relativo influencia sobre homeostasis celular. Por
de obesidad (Marti y col., 2002; Martínez otro lado, identifica genes que influyen
y col., 2003). Asimismo, se han descrito en el riesgo de enfermedades relaciona-
estudios longitudinales de intervención das con la dieta en una escala genómica
nutricional en los que la respuesta a la y para comprender los mecanismos que
regulación del peso corporal o la evolu- subyacen a esta predisposición genética
ción de ciertas alteraciones metabólicas (Müler, 2003). Concretamente, engloba
viene condicionada por el genotipo de los a todos aquellos cambios fisiológicos
individuos obesos (Goyenechea y col., inducidos por la nutrición sobre el geno-
2006; Sesti y col., 2005; Minihan y col., ma, proteoma y metaboloma (Mutch y
2007). A su vez, otros autores encuentran col., 2005), orientados en gran medida a
interacciones entre factores genéticos y la descripción de biomarcadores trans-
ambientales, tales como la actividad físi- cripctómicos, proteómicos y metabolómi-
ca, en el riesgo de obesidad (Shiwaku y cos orientados a la prevención de la
col., 2003). enfermedad (figura 2).
Por tanto, el desarrollo de la genética En los últimos años han aumentado con-
nutricional en los últimos años está permi- siderablemente las aplicaciones de con-
tiendo conocer la interacción de la dieta ceptos de biología molecular a los estu-
con la base genética, junto con los meca- dios de los componentes de los alimentos
nismos implicados en la expresión de la y nutrientes esenciales, como factores
información génica y su trascendencia en involucrados en el control de la expresión
la obesidad y otras enfermedades meta- génica (Rucker y Tinker, 1986; Pisabarro,
bólicas. De esta manera, los avances cien- 2006). En términos de enfermedades
tíficos están permitiendo acercarse a la crónicas, los efectos de colesterol de la
nutrición individualizada, basándose en dieta y los ácidos grasos son de especial
las características genéticas de cada importancia. El colesterol dietético ejer-
paciente obeso, que logre prevenir, miti- ce una inhibición profunda sobre la
gar o revertir el exceso de peso corporal. transcripción del gen de la β-hidroxi-
94
NUTRIENTE
FUNCIONES
Transportador METABOLÓMICA
BIOMARCADORES
Factores de PROTEÓMICA
NUTRIGENÓMICOS Y
transcripción Proteínas DIANAS TERAPÉUTICAS
ADN
mARN TRANSCRIPTÓMICA PREVENCIÓN DE

NÚCLEO LA ENFERMEDAD
Figura 2. Nutrición molecular y nutrigenómica. Los sistemas biológicos nutricionales engloban la identificación
de biomarcadores transcripctómicos, proteómicos y metabolómicos. Estos biomarcadores pretenden lograr la
intervención dietética temprana y personalizada para revertir o prevenir la aparición de la enfermedad relacio-
nada con la dieta.
metil-glutaril (HMG)-CoA reductasa crados en procesos aterogénicos e infla-

(Simopolous, 2010). Los ácidos poliinsa- matorios (Llorente-Cortes y col., 2010).
turados (PUFA) procedentes de la dieta,
En un estudio clínico prospectivo (GEMI-
pueden suprimir la expresión hepática de
NAL) en el que se analizaron la modula-
proteínas lipogénicas y dependiendo del
ción de la expresión génica tras interven-
grado de instauración de los mismos
ción nutricional (dieta baja en grasa, alta
(Pérez-Echarri y col., 2009). Así, el ácido
en vegetales, etc.) y de estilo de vida (téc-
eicosapentanoico (EPA) y ácido docosahe-
nicas de control de estrés, ejercicio físico
xaenoico (DHA) en forma de aceites de
y apoyo psicológico) en pacientes con
pescado son más eficientes que el ácido
cáncer de próstata, se identificaron cam-
araquidónico (AA) en la modulación de la
bios en la expresión de genes relaciona-
exposición génica (Clarke y Jump, 1993).
dos con la tumorogénesis, incluyendo el
Los ácidos omega-3 reducen los niveles de
metabolismo proteico y la fosforilación
expresión del gen del factor de crecimien-
de las proteínas, sugiriendo que los cam-
to derivado de las plaquetas (PDGF) y de la
bios dietéticos y ambientales modulan la
interleuquina 1 β (IL-1β), indicando así
expresión génica prostática (Carter y col.,
una regulación transcripcional (Kaminski
2002).
y col., 1993; Simopoulus, 1996). Asimis-
mo, un estudio reciente observó que el El desarrollo y la progresión del síndrome
seguimiento a corto plazo de una dieta metabólico vienen condicionados por la
tradicional mediterránea modulaba la interacción de la dieta, actividad física y la
expresión de determinados genes involu- predisposición genética (Lakka y col., 2002).
95
Una de las grandes cuestiones es investigar estudios han sido realizados en células
el papel de estas interacciones y su influen- mononucleares de sangre periférica
cia sobre la expresión génica. Un estudio (PBMC), ya que pueden constituir una
reciente analiza la influencia de dos dietas buena fuente de ARNm. Así, el análisis de
con distinto índice glicémico en la expre- los cambios inducidos por diversos
sión del tejido adiposo subcutáneo de nutrientes o por intervenciones dietéticas
pacientes con síndrome metabólico, indi- sobre el perfil de expresión génica en
cando que las modificaciones de la dieta PBMC (Aljada y col., 2006) es de gran
modulan la expresión génica independien- ayuda para comprender los mecanismos
temente de la pérdida de peso (Kallio y implicados en la regulación del ARNm
col., 2007). Otro estudio analiza la influen- (Ghanim y col., 2004), así como poder
cia de la variación del gen que codifica personalizar una intervención en función
para el gen asociado a la masa grasa y la de las características metabólicas de cada
obesidad (FTO) en la obesidad, diabetes paciente obeso. En este sentido, los nive-
tipo II y complicaciones asociadas (An- les de expresión de genes proinflamato-
dreasen y col., 2008), describiendo que la rios, como son los relacionados con la vía
actividad física parece acentuar el efecto de señalización TNFα/NFκB, son modula-
de la variación rs9939609 en la acumulados, además de por la restricción energé-
ción de grasa corporal, interacción obser- tica, por la posterior evolución del mante-
vada también al describir el efecto sobre la nimiento del peso corporal (Goyenechea
sensibilidad a la insulina. y col., 2009). Asimismo, la evaluación de
Varios autores han analizado la influencia la expresión de estos genes permite com-
de la restricción energética sobre los cam- prender los mecanismos implicados en
bios de expresión génica del tejido adipo- dichos procesos, así como facilitar la des-
so (Dahlman y col., 2005). Este mismo tra- cripción de biomarcadores transcripciona-
bajo concluyó que la distribución de les en el contexto de la regulación del
macronutrientes tiene un papel secundario peso corporal y tratamiento nutricional,
en los cambios en la expresión génica del como es el caso de los genes que codifi-
adipocito, y que la modificación más llama- can para las sirtuinas, TNFα y RIPK3, entre
tiva tras la restricción energética es la otros (Crujeiras y col., 2008b; Goyene-
reducción de la expresión de genes que chea y col., 2008), así como en la respues-
regulan la producción de PUFA. Otro traba- ta a la exposición de nutrientes (Van Erk y
jo describió que la regulación de la expre- col., 2006) y en relación a las patologías
sión es independiente del contenido de asociadas al exceso de peso corporal (Alja-
grasa de la dieta, pero está afectado por la da y col., 2006; Zhao y col., 2007), sugi-
restricción calórica (Vigerie y col., 2005). riendo a este tipo de muestras como can-
didatas para llevar a cabo estudios de
Investigaciones de nuestro grupo han des- nutrigenómica.
crito cómo los niveles de expresión de
genes relacionados con las vías de la infla-
Conclusiones
mación y el estrés oxidativo se ven modu-
lados tras la pérdida de peso en pacientes El control y expresión del genoma huma-
obesos (Crujeiras y col., 2008a). Estos no es sensible al entorno nutricional y
96
otros procesos metabólicos, de forma que ta y ejercicio físico), podrá facilitar el

los componentes de la dieta pueden alte- desarrollo de tratamientos específicos
rar la expresión génica directa o indirecta- (Marti y col., 2005). Por tanto, el objeti-
mente (Daniel, 2002). Los campos de la vo central de muchos grupos de investi-
nutrigenética y nutrigenómica surgieron gación consiste en el estudio de genes
con distintas aproximaciones para carac- candidatos involucrados en el control de
terizar la interacción de la dieta con los la homeostasis o interacciones con los
genes, con el objetivo común de lograr nutrientes de la dieta, para poder diseñar
una nutrición personalizada que lograra una intervención dietética personalizada.
optimizar la salud humana. Así, el conocimiento de los requerimien-
La herencia genética participa activamen- tos nutricionales asociados al genotipo
te en la regulación del apetito, adipogéne- del paciente podrá prevenir, mitigar o
sis, metabolismo lipídico, proteico e hidro- tratar la enfermedad, como es el caso de
carbonado, termogénesis y diferenciación la obesidad y otras de etiología genética
celular, de ahí su impacto sobre la home- (Marti y col., 2008) y facilitar la prescrip-
ostasis energética y en la composición cor- ción de dietas individualizadas para dis-
poral (Bell y col., 2005). Además, la home- tintas alteraciones del metabolismo
ostasis corporal viene regulada por (errores congénitos, intolerancias, etc.) y
diversos genes, que participan en el con- patologías crónicas (Steemburgo y col.,
trol de las rutas metabólicas de la ingesta 2009).
y gasto energético (Marti y col., 2004a).
Asimismo, diversos factores genéticos Bibliografía recomendada
podrían estar involucrados en la respues-
ta diferente a la restricción energética y Andreasen CH, Stender-Petersen KL,
Mogensen MS, Torekov SS, Wegner L,
composición de macronutrientes de la
Andersen G, Nielsen AL, Albrechtsen A,
dieta (Moreno-Aliaga y col., 2005). Borch-Johnsen K, Rasmussen SS, Clausen JO,
En ese contexto, un número de estudios Sandbaek A, Lauritzen T, Hansen L,
Jørgensen T, Pedersen O, Hansen T. Low phy-
de asociación de la dieta con genes can-
sical activity accentuates the effect of the FTO
didatos de enfermedad parece mostrar la rs9939609 polymorphism on body fat accu-
idoneidad de este análisis con respecto a mulation. Diabetes. 2008; 57:95-101.
diversas enfermedades (Uusitupa, 2005; Arab L. Individualized nutritional recom-
De Luis y col., 2007a; Marti y col., 2008). mendations: do we have the measurements
La intervención dietética directa para la needed to assess risk and make dietary
prevención o el tratamiento de la enfer- recommendations? Proc Nutr Soc. 2004;
63:167-72.
medad es inherentemente más difícil, ya
que múltiples genes interactúan entre sí Arkadianos I, Valdes AM, Marinos E, Florou
A, Gill RD, Grimaldi KA. Improved weight
y con las variables ambientales, contribu-
management using genetic information to
yendo a la etiología de la misma. Sin personalize a calorie controlled diet. Nutr J.
embargo, el conocimiento de las varian- 2007; 6:29.
tes genéticas implicadas en las distintas Campión J, Milagro FI, Martínez JA. Indi-
enfermedades, así como el conocimien- viduality and epigenetics in obesity. Obes Rev.
to de sus interacciones con el medio (die- 2009; 10:383-92.
97
Carter HB,Walsh PC, Landis P, Epstein JI. Eaton SB. The ancestral human diet: what
Expectant management of nonpalpable pros- was it and should it be a paradigm for con-
tate cancer with curative intent: preliminary temporary nutrition? Proc Nutr Soc. 2006;
results. J Urol 2002. 167:1.231-4. 65:1-6.
Chandalia M, Abate N. Metabolic complica- Elliott R, Ong TJ. Nutritional genomics. BMJ.
tions of obesity: inflated or inflamed? J 2002; 324:1.438-42.
Diabetes Complications. 2007; 21:128-36. Farooqi IS, O'Rahilly S. Recent advances in
Clarke SD, Jump DB. Polyunsaturated fatty the genetics of severe childhood obesity.
acid regulation of hepatic gene transcription. Arch Dis Child. 2000; 83:31-4.
Lipids. 1996; 31:7-11. Gillies PJ. Nutrigenomics: the Rubicon of
Cobb MM, Teitlebaum H, Risch N, Jekel J, molecular nutrition. J Am Diet Assoc. 2003;
Ostfeld A. Influence of dietary fat, apolipo- 103:S50-5.
protein E phenotype, and sex on plasma lipo- Goyenechea E, Crujeiras AB, Abete I,
protein levels. Circulation. 1992; 86:849-57. Martínez JA. Expression of two inflamma-
tion-related genes (RIPK3 and RNF216) in
Corthesy-Theulaz I, den Dunnen JT, Ferre P,
mononuclear cells is associated with weight-
Geurts JM, Muller M, van Belzen N, et al.
loss regain in obese subjects. J Nutrigenet
Nutrigenomics: the impact of biomics tech-
Nutrigenomics 2009; 2:78-84.
nology on nutrition research. Ann Nutr
Metab. 2005; 49:355-65. Goyenechea E, Dolores Parra M, Alfredo
Martínez J. Weight regain after slimming
Crujeiras AB, Parra D, Goyenechea E, induced by an energy-restricted diet depends
Martínez JA. Sirtuin gene expression in on interleukin-6 and peroxisome-proliferator-
human mononuclear cells is modulated by activated-receptor-gamma2 gene polymorp-
caloric restriction. Eur J Clin Invest. 2008; hisms. Br J Nutr. 2006; 96:965-72.
38:672-8.
Goyenechea E, Parra D, Crujeiras AB, Abete I,
Crujeiras AB, Parra D, Milagro FI, Martínez JA. A nutrigenomic inflammation-
Goyenechea E, Larrarte E, Margareto J, related PBMC-based approach to predict the
Martínez JA. Differential expression of oxi- weight-loss regain in obese subjects. Ann
dative stress and inflammation related Nutr Metab. 2009; 54:43-51.
genes in peripheral blood mononuclear cells
Goyenechea E, Parra D, Martínez JA. Impact
in response to a low-calorie diet: a nutrige-
of interleukin 6 -174G>C polymorphism on
nomics study. OMICS. 2008; 12:251-61.
obesity-related metabolic disorders in people
Dahlman I, Linder K, Arvidsson Nordström E, with excess in body weight. Metabolism.
Andersson I, Lidén J, Verdich C, Sørensen TI, 2007; 56:1.643-8.
Arner P. Changes in adipose tissue gene Hebebrand J, Sommerlad C, Geller F, Gorg T,
expression with energy-restricted diets in Hinney A. The genetics of obesity: practical
obese women. Am J Clin Nutr. 2005; implications. Int J Obes Relat Metab Disord.
81:1.275-85. 2001; 25:10-8.
Daniel H. Genomics and proteomics: impor- Kallio P, Kolehmainen M, Laaksonen DE,
tance for the future of nutrition research. Br J Kek¨al¨ainen J, Salopuro T, et al. 2007. Kallio
Nutr. 2002; 87:305-11. P, Kolehmainen M, Laaksonen DE, Kekäläinen
De Luis DA, González Sagrado M, Aller R, J, Salopuro T, Sivenius K, Pulkkinen L,
Izaola O, Conde R. Influence of Lys656Asn Mykkänen HM, Niskanen L, Uusitupa M,
polymorphism of the leptin receptor gene on Poutanen KS. Am J Clin Nutr. 2007;
insulin resistance in nondiabetic obese 85:1.417-27.
patients. J Diabetes Complications. 2008; Kaminski WE, Jendraschak C, Kiefl R, von
22:199-204. Schacky C. Dietary omega-3 fatty acids lower
98
levels of platelet-derived growth factor Marti A, Martínez-González MA, Martínez JA.

mRNA in human mononuclear cells. Interaction between genes and lifestyle fac-
Blood.1993; 81:1871-79. tors on obesity. Proc Nutr Soc. 2008; 67:1-8.
Kaput J, Rodríguez RL. Nutritional genomics: Marti A, Moreno-Aliaga MJ, Zulet A,
the next frontier in the postgenomic era. Martínez JA. Advances in molecular nutrition:
Physiol Genomics. 2004; 16:166-77. nutrigenomics and/or nutrigenetics. Nutr
Hosp. 2005; 20:157-64.
Korner A, Kiess W, Stumvoll M, Kovacs P.
Polygenic contribution to obesity: genome- Martin C, Zhang Y. Mechanisms of epigene-
wide strategies reveal new targets. Front tic inheritance. Curr Opin Cell Biol. 2007;19:
Horm Res. 2008; 36:12-36. 266-72.
Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen Martínez JA, Corbalán MS, Sánchez-Villegas
LK, Kumpusalo E, Tuomilehto J, Salonen JT. A, Forga L, Marti A, Martínez-González MA.
The metabolic syndrome and total and cardio- Obesity risk is associated with carbohydrate
vascular disease mortality in middle-aged men. intake in women carrying the Gln27Glu
JAMA. 2002; 288:2.709-16. beta2-adrenoceptor polymorphism. J Nutr.
2003; 133:2549-54.
Llorente-Cortés V, Estruch R, Mena MP, Ros E,
González MA, Fitó M, Lamuela-Raventós RM, Martínez JA, Enríquez L, Moreno-Aliaga MJ,
Badimon L. Effect of Mediterranean diet on Martí A. Genetics of obesity. Public Health
the expression of pro-atherogenic genes in a Nutr. 2007; 10:1.138-44.
population at high cardiovascular risk. Martínez JA, Parra MD, Santos JL, Moreno-
Atherosclerosis. 2010; 208:442-50. Aliaga MJ, Marti A, Martínez-González MA.
Loktionov A. Common gene polymorp- Genotype-dependent response to energy-
hisms and nutrition: emerging links with restricted diets in obese subjects: towards
pathogenesis of multifactorial chronic dise- personalized nutrition. Asia Pac J Clin Nutr.
ases (review). J Nutr Biochem. 2003; 2008; 17 (suppl.: 1):119-22.
14:426-51. Minihane AM, Jofre-Monseny L, Olano-Martin
E, Rimbach G. ApoE genotype, cardiovascular
López-Miranda J, Ordovas JM, Mata P,
risk and responsiveness to dietary fat manipu-
Lichtenstein AH, Clevidence B, Judd JT,
lation. Proc Nutr Soc. 2007; 66:183-97.
Schaefer EJ. Effect of apolipoprotein E phe-
notype on diet-induced lowering of plasma Nishio K, Goto Y, Kondo T, Ito S, Ishida Y,
low density lipoprotein cholesterol. J Lipid Kawai S, et al. Serum folate and methylene-
Res. 1994; 35:1.965-75. tetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T
polymorphism adjusted for folate intake. J
Mahley RW,Weisgraber KH, Innerarity TL, Rall
Epidemiol. 2008; 18:125-31.
SC. Genetic defects in lipoprotein metabo-
lism: Elevation of atherogenic lipoproteins Novo Villaverde FJ. Genética Humana.
caused by impaired catabolism. JAMA. 1991; Madrid: Pearson, 2007.
265:78-83. Ochoa MC, Santos JL, Azcona C, Moreno-
Marti A, Corbalán MS, Martínez-González Aliaga MJ, Martínez-González MA, Martínez
MA, Forga L, Martínez JA. CHO intake alters JA, et al. Association between obesity and
obesity risk associated with Pro12Ala poly- insulin resistance with UCP2-UCP3 gene
morphism of PPARgamma gene. J Physiol variants in Spanish children and adolescents.
Biochem 2002; 58:219-20. Mol Genet Metab. 2007; 92:351-8.
Marti A, De Miguel C, Jebb SA, Lafontan M, Ordovas JM, Mooser V. Nutrigenomics and nu-
Laville M, Palou A, et al. Methodological trigenetics. Curr Opin Lipidol. 2004; 15:101-8.
approaches to assess body-weight regulation Panagiotou G, Nielsen J. Nutritional systems
and aetiology of obesity. Proc Nutr Soc. 2000; biology: definitions and approaches. Annu
59:405-11. Rev Nutr. 2009; 29:329-39.
99
Pérez-Echarri N, Pérez-Matute P, Marcos- Folli F. Impact of common polymorphisms in

Gómez B, Marti A, Martínez JA, Moreno- candidate genes for insulin resistance and
Aliaga MJ. Down-regulation in muscle and obesity on weight loss of morbidly obese sub-
liver lipogenic genes: EPA ethyl ester treat- jects after laparoscopic adjustable gastric
ment in lean and overweight (high-fat-fed) banding and hypocaloric diet. J Clin
rats. J Nutr Biochem. 2009; 20:705-14. Endocrinol Metab. 2005; 90:5.064-9.
Pisabarro R. Nutrigenética y nutrigenómica: Shiwaku K, Nogi A, Anuurad E, Kitajima K,
la revolución sanitaria del nuevo milenio. Enkhmaa B, Shimono K, et al. Difficulty in
Implicancias clínicas en síndrome metabólico losing weight by behavioral intervention for
y diabetes tipo 2. Rev Med Urug. 2006; women with Trp64Arg polymorphism of the
22:100-7. beta3-adrenergic receptor gene. Int J Obes
Pisabarro RE, Sanguinetti C, Stoll M, Prendez Relat Metab Disord. 2003; 27:1.028-36.
D. High incidence of type 2 diabetes in pero- Simopoulos AP. The role of fatty acids in gene
xisome proliferator-activated receptor expression: health implications. Ann Nutr
gamma2 Pro12Ala carriers exposed to a high Metab. 1996; 40:303-11.
chronic intake of trans fatty acids and satura-
ted fatty acids. Diabetes Care. 2004; Steemburgo T, Azevedo MJ, Martínez JA.
27:2.251-2. Gene-nutrient interaction and its association
with obesity and diabetes mellitus. Arq Bras
Rankinen T, Zuberi A, Chagnon YC, Endocrinol Metabol. 2009; 53:497-508.
Weisnagel SJ, Argyropoulos G, Walts B, et al.
The human obesity gene map: the 2005 Tao YX. The Melanocortin-4 Receptor:
update. Obesity (Silver Spring). 2006; Physiology, Pharmacology, and Patho-
14:529-644. physiology. Endocr Rev. 2010 (in press).
Razquin C, Martínez JA, Martínez-González Uusitupa M. Gene-diet interaction in relation

MA, Bes-Rastrollo M, Fernández-Crehuet J, to the prevention of obesity and type 2 dia-
Marti A. A 3-year intervention with a betes: evidence from the Finnish Diabetes
Mediterranean diet modified the association Prevention Study. Nutr Metab Cardiovasc Dis.
between the rs9939609 gene variant in FTO 2005; 15:225-33.
and body weight changes. Int J Obes (Lond). Vella A, Camilleri M. Pharmacogenetics:
2010; 34:266-72. potential role in the treatment of diabetes
Razquin C, Marti A, Martínez JA. Evidences on and obesity. Expert Opin Pharmacother.
three relevant obesogenes: MC4R, FTO and 2008; 9:1.109-19.
PPARγ. Approaches for personalized nutrition. Viguerie N, Poitou C, Cancello R, Stich V,
Mol Nutr Food Res. 2011; 55:136-49. Clement K, Langin D. Transcriptomics applied
Rucker R, Tinker D. The role of nutrition in to obesity and caloric restriction. Biochimie.
gene expression. A fertile field for the appli- 2005; 87:117-23.
cation of molecular biology. J Nutr. 1986; Yamada K, Chen Z, Rozen R, Matthews RG.
116:177-89. Effects of common polymorphisms on the
Sesti G, Perego L, Cardellini M, Andreozzi F, properties of recombinant human methyle-
Ricasoli C, Vedani P, Guzzi V, Marchi M, netetrahydrofolate reductase. Proc Natl Acad
Paganelli M, Ferla G, Pontiroli AE, Hribal ML, Sci USA. 2001; 98:14.853-8.
Avances en metabolómica
nutricional
Isabel Bondia Pons. Doctora en Ciencia y Tecnología de los Alimentos, Licenciada y
Máster en Química por la Universidad de Barcelona. Investigadora Posdoctoral.
Colaborador investigador de la Universidad de Navarra.
J. Alfredo Martínez Hernández. Catedrático de Nutrición. Universidad de Navarra.
Resumen tinal ha sido considerado como una de las

prioridades en la era metabolómica para
La metabolómica es la disciplina ómica
la próxima década, ya que muchas enfer-
dedicada al estudio global del metabolo-
medades, entre ellas la diabetes, obesi-
ma o conjunto de metabolitos endógenos
dad, y los desórdenes de carácter autoin-
y exógenos de bajo peso molecular
mune están ligados a un deteriorado
(< 1.000 Da) presentes en un sistema bio-
estado de salud intestinal y desequilibrios
lógico. Esta tecnología está enfocada a
microbianos.
estudiar la dinámica, composición, interac-
ciones y respuestas multiparamétricas del El elevado número de artículos en el cam-
metaboloma a estímulos fisiopatológicos, po demuestra que la metabolómica no es
cambios del entorno, tales como interven- sólo un nuevo concepto “ómico” sino
ciones nutricionales, o modificaciones una emergente y valiosa herramienta para
genéticas. La caracterización del perfil estudiar fenotipos y sus cambios causados
metabólico no dirigido en muestras bioló- por la dieta, enfermedad, o cambios en el
gicas es la estrategia utilizada en este cam- genotipo.
po en los últimos años, y puede resultar de En el presente capítulo se define el térmi-
gran utilidad para la identificación de nue- no de la metabolómica en el contexto de
vos biomarcadores de salud, enfermedad los estudios nutricionales y se resalta el
y/u otros procesos patológicos, además de interés de esta disciplina nutrigenómica
nuevos marcadores que reflejen la inges- para la búsqueda de nuevos biomarcado-
ta de determinados alimentos. res y aplicaciones actuales. Asimismo se
El metabolismo humano en sí está fuerte- describen las etapas necesarias para la
mente influenciado por las interacciones consecución de los estudios metabolómi-
de nuestros propios genes y las activida- cos nutricionales, finalizando con casos
des de la microbiota del tracto intestinal, reales que muestran la potencialidad del
así como por factores nutricionales y uso de la metabolómica en la nutrición.
ambientales. Los productos de esta inter-
acción tienen una influencia directa, y en Metabolómica nutricional.
muchos casos aún desconocida, en la sus- Definición e interés
ceptibilidad a la enfermedad. Determinar
cómo los procesos metabólicos humanos Definir el estado de salud de un individuo
interactúan con los de la microbiota intes- es extremadamente complejo. Los indivi-
102
duos sanos tienen una notable capacidad te, la metabolómica es la disciplina ómica
para mantener la homeostasis, a través de dedicada al estudio global del metabolo-
varios procesos, como la regulación meta- ma. El metaboloma es el conjunto de
bólica directa, y efectivos mecanismos de metabolitos endógenos (procedentes de
defensa y reparación del estrés oxidativo rutas metabólicas tanto intracelulares
e inflamatorio. Sin embargo, estos proce- como extracelulares) y de metabolitos
sos difieren considerablemente de aque- exógenos (procedentes de alimentos, fár-
llos implicados en la aparición temprana macos, contaminantes, etc.), todos ellos
de enfermedades relacionadas con la obe- de bajo peso molecular (inferior a 1.000
sidad y la nutrición (Van Ommen et al., Da), que se hallan presentes en un siste-
2008). Desde una perspectiva muy dife- ma biológico (Ellis et al., 2007). La meta-
rente a la nutrición tradicional, centrada bolómica estudia principalmente la di-
en proveer nutrientes para alimentar a la námica, composición, interacciones y
población, la nutrición moderna tiene respuestas multiparamétricas de los
como objetivo principal la promoción de metabolitos a estímulos fisiopatológicos,
la salud y la prevención de enfermedades cambios del entorno, o modificaciones
(Kussmann et al., 2006). El desarrollo de genéticas (Oresic, 2009). Cuando los
nuevas dietas y de alimentos funcionales cambios del entorno son debidos a una
o nutricionalmente mejorados que ayu- intervención de carácter nutricional se
den a prevenir o retardar la aparición de habla de metabolómica nutricional.
enfermedades, en su mayoría crónicas,
exige conocer primero los mecanismos de Son muchos los factores que influyen en
dicha prevención y protección; identifi- el metabolismo humano, y consecuente-
cando las moléculas bioactivas implicadas mente en el metaboloma. Se diferencian
en dichos mecanismos, evaluando y dos tipos de factores, los intrínsecos y los
demostrando su eficacia (Rezzi et al., extrínsecos. Entre los primeros destacan la
2007). En este sentido, el desarrollo de las composición corporal, el genotipo, la
disciplinas ómicas, tales como la transcrip- edad, el ritmo circadiano, y el estado
tómica, la proteómica y la metabolómica, reproductivo. Entre los factores extrínse-
aporta herramientas versátiles y comple- cos, provenientes del exterior, figuran los
mentarias de gran utilidad para llegar a tipos de nutrientes y no nutrientes, la acti-
elucidar y entender las funciones biológi- vidad física, la microflora colónica y los
cas en el organismo humano a través de medicamentos (Gibney et al., 2005; Goo-
diferentes niveles de organización biomo- dacre, 2007). La interacción de todos
lecular y la “Biología de sistemas”. estos factores con el metaboloma huma-
no añade un mayor grado de complejidad
La nutrigenómica aborda las interaccio- a su estudio. Asimismo, las concentracio-
nes entre nutrición y genes, tanto la nes de metabolitos y sus cambios cinéti-
influencia de los nutrientes sobre la cos en células, tejidos y órganos represen-
expresión génica como el papel de la tan puntos finales reales de todos los
base genética y de ciertas mutaciones procesos fisiológicos regulatorios que tie-
sobre el metabolismo y la utilización nen lugar en el organismo humano. Las
nutritiva de los alimentos. Concretamen- estrategias metabolómicas tienen como
Avances en metabolómica nutricional
103
objetivo detectar estos cambios dinámicos El estudio y comparación de perfiles meta-

en la distribución y concentración de miles bólicos es de gran utilidad para la identifi-
de metabolitos presentes en el organismo cación de biomarcadores de salud, enfer-
para poder ser posteriormente interpreta- medad y/u otros procesos patológicos
dos biológicamente. En concreto, la meta- (Fonville et al., 2010; Tang et al., 2009;
bolómica nutricional se centra en identifi- Young y Wallace, 2009). En este punto
car aquellos metabolitos que “marcan la hay que destacar que el metabolismo
diferencia” entre los efectos de diferentes humano en sí está fuertemente influen-
nutrientes, compuestos bioactivos y/o die- ciado por las interacciones de nuestros
tas en las diferentes rutas metabólicas de propios genes y las actividades de la
nuestro organismo, profundizando en el microbiota presente en el tracto intestinal,
conocimiento de la salud humana y en los así como por multitud de factores nutri-
papeles reguladores de la nutrición. cionales y ambientales (Dibaise et al.,
2008). Los productos de esta interacción
El estudio del perfil metabólico de mues- tienen una influencia directa, y en muchos
tras biológicas (más conocido con el térmi- casos aún desconocida, en la susceptibili-
no anglosajón “metabolic profiling”) es el dad a la enfermedad. La determinación de
enfoque estratégico utilizado en metabo- las interacciones de los procesos metabó-
lómica. Desde un punto de vista técnico licos humanos con los de la microbiota
comprende dos tipos de aproximaciones: intestinal es, pues, una de las prioridades
las estrategias de caracterización del per- en la era metabolómica para la próxima
fil metabolómico dirigidas (“targeted década. Este interés se debe a que
approaches”) y las no dirigidas (“non-tar- muchas enfermedades, entre ellas la dia-
geted approaches”). La primera de ellas se betes, obesidad y los desórdenes de carác-
basa en el análisis cuantitativo de un gru- ter autoinmune, están ligadas a un dete-
po de metabolitos relacionados con una riorado estado de salud intestinal y a
ruta metabólica específica o con una desequilibrios microbianos (Kinross et al.,
determinada familia química de metabo- 2009; Tsai y Coyle, 2009; Turnbaugh y
litos (ie.: aminoácidos, lípidos, azúcares, Gordon, 2009; Waldram et al., 2009).
ácidos grasos, ácidos biliares, esteroides). Entre los principales objetivos de la meta-
En el segundo caso, las estrategias no diri- bolómica nutricional figura establecer el
gidas se basan en comparar perfiles o estado metabólico exacto que separa la
“huellas metabólicas” (“fingerprints”) de condición de salud de la de enfermedad,
metabolitos cambiantes en respuesta a ya que es esa etapa en la que se podría
una enfermedad, una alteración ambien- incidir precozmente nutricionalmente
tal (ej.: intervención nutricional) y/o una para evitar el desarrollo de las manifesta-
alteración genética (Hollywood et al., ciones clínicas de la enfermedad, y evitar
2006). Conviene destacar que este tipo de consecuentemente el tratamiento farma-
enfoque no parte de hipótesis preestable- cológico. La aplicación temprana de tera-
cidas, ya que la misma aproximación es la pias nutricionales óptimas, y en muchos
encargada de generar hipótesis a posterio- casos personalizadas, basadas principal-
ri en función de los resultados obtenidos. mente en cambios de patrones dietéticos
104
y estilo de vida, es la estrategia de actua- de terapia farmacológica para su trata-

ción. La figura 1 muestra de forma esque- miento. El uso de estrategias metabolómi-
mática los cambios dependientes del cas para detectar la presencia y evaluar el
tiempo de los perfiles metabólicos de cambio de biomarcadores en las etapas
hipotéticos biomarcadores durante la pro- preclínicas de la enfermedad es una herra-
gresión del estado de salud al estado de mienta útil a la hora de poder diseñar
enfermedad en un individuo (Rist et al., actuaciones nutricionales tempranas. Así
2006). En cuanto los marcadores se des- pues, uno de los mayores retos para la
vían del intervalo de variación natural comunidad científica es llegar a compren-
establecido, se entra en una etapa decisi- der la relación entre nutrición y enferme-
va y crítica en la que los marcadores bioló- dades crónicas. Los enfoques metaboló-
gicos indican alteraciones preclínicas tem- micos pueden ser utilizados para predecir
pranas, que no pueden ser detectadas de la susceptibilidad a los desórdenes meta-
otra forma. En este punto es cuando bólicos y poder dilucidar los mecanismos
intervenciones nutricionales tempranas, moleculares que pueden explicar los efec-
unidas a estilos de vida saludables, pue- tos beneficiosos de las intervenciones
den contribuir a evitar la aparición de las nutricionales (Lodge, 2010).
manifestaciones clínicas de la enferme-
dad, que de no ser consideradas en su La metabolómica nutricional también se
momento, podrían terminar requiriendo utiliza para demostrar la eficacia de inter-
Marcadores de detección precoz

de enfermedad
ENFERMEDAD
Marcadores tardíos
de enfermedad
SALUD
Transcriptómica
Proteómica
Perfil metabólico
In vivo imaging
BIOMARCADORES
TIEMPO
Variación del estado de salud
para mantener la homeostasis
TIEMPO
Figura adaptada de Rist et al., 2009. (Rist MJ, Wenzel U, Daniel H. Nutrition and food science go geno-
mic. Trends in Biotechnology 2006; 24(4):172-178.)
Figura 1. Potencial de la metabolómica en la detección temprana de enfermedades.

105
venciones nutricionales mediante el estu- sonalizadas, con el fin de ayudar a los indi-
dio del efecto de las mismas en el meta- viduos a mantener un estado saludable
bolismo de individuos sanos (Gibney previniendo enfermedades crónicas (Go
et al., 2005; Zivkovic y German, 2009). et al., 2005). La idoneidad de las dietas
Entre los marcadores a identificar por personalizadas está basada en la enorme
medio de la metabolómica, se hallan los variación interindividual en el genotipo y
“marcadores de ingesta”, herramientas fenotipo humano, que implica una res-
objetivas a la hora de estimar el cumpli- puesta diferente a la dieta en función de
miento de dietas en los estudios (Favé la persona. Esta situación se traduce a su
et al., 2009), que puede resultar de gran vez en una variabilidad interindividual
utilidad especialmente en estudios epide- muy amplia en los perfiles metabólicos de
miológicos, donde el número de indivi- la población, que requiere de estudios
duos es cada vez más elevado. Un segun- personalizados.
do tipo de marcador es el “biomarcador
de efecto”, que suele ser un metabolito
endógeno que se encuentra modificado El estudio metabolómico
por acción de la intervención. La aplica- nutricional de principio a fin
ción de la metabolómica en el campo de
Los estudios metabolómicos requieren de
la nutrición supone a su vez un verdade-
un diseño experimental muy cuidadoso
ro reto tecnológico, debido a la comple-
debido a la enorme variación bioquímica
jidad añadida que aporta el denominado
interindividual. En este sentido, el diseño
“metaboloma del alimento” (“food
más apropiado es el de tipo cruzado, ya
metabolome”) al estudio del metabolo-
que cada individuo que se somete a la
ma humano en general. El metaboloma
intervención es a su vez su propio control.
humano consiste en un metaboloma
Estudios controlados aleatorios cruzados
endógeno propio y un metaboloma exó-
son la opción más segura para obtener
geno. Este último se compone del meta-
resultados fiables. En cuanto al número de
boloma del alimento, del metaboloma
participantes necesarios, éste ha de fijar-
microbiano (que cohabita con el indivi-
se de acuerdo a requerimientos estadísti-
duo) y del xenometaboloma (resultante
cos, de forma que haya un número sufi-
del efecto de medicamentos, alérgenos,
ciente por grupo de intervención para
contaminantes ambientales, etc.). Todos
poder aplicar modelos estadísticos robus-
estos metabolomas contribuyen al reper-
tos e interpretables que puedan ser valida-
torio metabólico característico del orga-
dos previamente a su uso. Los criterios de
nismo humano, siendo los efectos de sus
inclusión y exclusión de los voluntarios
múltiples interacciones en gran parte
han de escogerse en función del proble-
desconocidos en la actualidad.
ma que se pretenda resolver con el estu-
Finalmente, la metabolómica también dio. En cualquier caso, se aconseja que
pretende proporcionar información crítica sean lo más homogéneos para contrarres-
para transformar las recomendaciones tar posibles fuentes de variación causadas
nutricionales basadas en poblaciones en por edad, sexo, medicación, estado repro-
futuras recomendaciones dietéticas per- ductivo, entre otros.
106
Todo estudio metabolómico comprende clave de los análisis metabolómicos en

una serie cronológica de etapas necesarias humanos. Los biofluidos son muestras de
(Moco et al., 2007) para su correcta ejecu- fácil recogida y contienen una amplia
ción y que consisten en: diversidad de información metabólica,
1. Etapa de muestreo, que puede ser capturada usando las téc-
nicas analíticas utilizadas en metabolómi-
2. Etapa analítica de adquisición de datos,
ca (Hu et al., 2009; Issaq et al., 2009). Las
3. Etapa de procesamiento de datos,
muestras de sangre (suero, plasma, eri-
4. Etapa de identificación de biomarca- trocitos) y orina son actualmente los flui-
dores, y dos biológicos más estudiados en el área
5. Etapa de localización de biomarcado- de la metabolómica. La sangre es una
res en rutas metabólicas para la inter- fuente rica de metabolitos (nutrientes y
pretación biológica de los resultados otros compuestos bioactivos) en tránsito
(figura 2). desde un órgano a otro. Estos metaboli-
tos son retenidos en la sangre el mayor
Etapa de muestreo tiempo posible y solamente son expulsa-
Desde un punto de vista práctico, el aná- dos en la orina cuando sus concentracio-
lisis de fluidos y tejidos biológicos es la nes en sangre se elevan por encima de los
1. Muestreo 4. Identificación de
biomarcadores
Toma de biofluidos (plasma,
orina, agua fecal) y/o tejidos Variables discriminantes
Uso de bases de datos
(HMDB, KEGG, METLIN)
2. Adquisición de datos
Plataformas metabolómicas
basadas en RMN & MS
5. Interpretación biológica
Estrategias de perfil metabólico
dirigidas o no dirigidas Inserción de los
biomarcadores en rutas
metabólicas
3. Procesamiento de datos
Pre-procesamiento de datos
(filtrado, normalización, etc.)
Análisis estadístico multivariable:
No supervisado (p. ej.: PCA)
Supervisado (p. ej.: O-PLS-DA)
Figura 2. Esquema de las etapas del estudio metabolómico.

107
valores fisiológicos normales y exceden su Etapa de adquisición de datos

valor renal umbral. La sangre es el bioflui- La adquisición de datos es la etapa analí-
do de elección si se desea estudiar princi- tica de todo estudio metabolómico. La
palmente metabolitos endógenos que complejidad del metaboloma impide el
reflejen el impacto biológico de una inter- uso de una única plataforma analítica
vención nutricional, mientras que la orina para su estudio (Issaq et al., 2009) por lo
es aconsejable en aquellos casos en que que se requiere de metodologías comple-
el interés se centre en metabolitos exóge- mentarias para obtener el mayor volumen
nos resultantes de las transformaciones de información disponible. Las técnicas
químico-físicas y de la acción microbiana analíticas actuales de mayor rigor en
del tracto gastrointestinal de compuestos metabolómica nutricional son la resonan-
derivados de los alimentos ingeridos. La cia magnética nuclear (RMN) y la espec-
vida media de un compuesto es también trometría de masas (MS) acoplada o no a
un factor importante a valorar a la hora separación cromatográfica, que puede ser
de elegir el biofluido óptimo en el que líquida (LC) o gaseosa (GC).
pueda ser identificado y finalmente cuan-
tificado. La orina, por ejemplo, acumula Históricamente, la RMN ha sido la plata-
muchos productos finales del metabolis- forma analítica de elección y aún repre-
mo, y varía considerablemente su compo- senta la metodología más común en el
sición en función de la dieta. La composi- campo de la metabolómica (Lodge, 2010;
ción de otros fluidos del organismo Scalbert et al., 2009). La principal ventaja
puede controlarse más rígidamente, de esta técnica radica en que no requiere
variando la excreción de muchos metabo- de tratamiento previo de la muestra, por
litos en orina. En este contexto, Walsh y lo que el espectro contiene información
colaboradores demostraron que contro- de proteínas además de sobre los meta-
bolitos de bajo peso molecular. La mayor
lando rigurosamente la dieta durante las
limitación de esta técnica en comparación
24 horas previas a la recogida de muestra
con la MS, es su baja sensibilidad (Martin
reducen el grado de variación en los per-
et al., 2007), que está siendo mejorada
files metabólicos de orina, pero no en los
gracias a los últimos avances en instru-
de plasma recogida en condiciones de
mentación. Las plataformas basadas en
ayuno o en los de saliva (Walsh et al.,
espectrometría de masas ofrecen infor-
2006, 2007). El uso de heces, bien liofili-
mación espectral (masa exacta del ión
zadas o en forma de agua fecal, es rela-
molecular, patrones de fragmentación)
tivamente nuevo y puede ser muy útil
que, sumadas a la alta sensibilidad de la
para investigaciones de microbiota intes-
técnica, contribuyen a la identificación de
tinal (Lodge, 2010). El análisis de tejidos y
metabolitos (Dettmer et al., 2007).
células requiere de mayor especialización
y está todavía en sus inicios en el campo Entre los enfoques utilizados, el finger-
de la metabolómica nutricional. Entre los printing basado en MS comenzó a utilizar-
tejidos de interés destaca el tejido adipose en el campo de la nutrición a partir de
so por su interés en aplicaciones de lipi- 2008 en estudios de animales (Fardet et
dómica (Mattila et al., 2008). al., 2008; Kuhl et al., 2008; Shen et al.,
108
2008), siendo su aplicación muy recien- entre muestras en forma de agrupaciones

te en nutrición humana (Scalbert et al., o clústeres según su perfil metabólico.
2009). La mayoría de métodos utilizan Entre las etapas básicas del procesamien-
una etapa cromatográfica de separación to de datos figuran la clasificación de
previa a la detección por masas. El uso de muestras, la reducción de la dimensiona-
GC presenta la ventaja de ofrecer separa- lidad, su visualización y la diferenciación
ciones eficientes a tiempos de retención de perfiles (Broadhurst y Kell, 2006). Las
reproducibles. Como los compuestos a técnicas de análisis multivariable pueden
analizar por GC han de ser volátiles, en la ser supervisadas o no supervisadas. Entre
mayoría de los casos se requiere de una las últimas figura la técnica más utilizada
etapa de derivatización de los metabolitos actualmente, denominada análisis de
en estudio. Una opción más robusta a la componentes principales (PCA). Los com-
GC clásica es la GC bidimensional (Koek ponentes principales representan la
et al., 2008), cuya aplicación en estudios variancia entre muestras, de forma que
clínicos humanos es todavía muy incipien- aquellas muestras que presentan un per-
te (Oresic et al., 2008). La cromatografía fil metabólico similar aparecen agrupadas
líquida permite el uso de un variado ran- en una representación gráfica denomina-
go de detectores dependiendo de la reso- da “scores plot” (Lodge, 2010). Un segun-
lución que se desee y requiere casi siem- do gráfico, el “loadings plot”, es el encar-
pre de análisis adicionales por MS/MS gado de mostrar aquellos marcadores
para caracterizar las estructuras de los responsables del agrupamiento de las
metabolitos analizados. Alternativamen- muestras en el “score plot” (figura 3). En
te, existen plataformas metabolómicas el caso de una plataforma basada en LC-
basadas en infusión directa o FIE-MS (flow MS, cada marcador (ión) viene caracteri-
injection electrospray ionization), caracte- zado por su masa molecular exacta, su
rizadas por no presentar etapa de separa- tiempo de retención y su intensidad,
ción cromatográfica (Boernsen et al., generándose una lista de biomarcadores
2005; Beckmann et al., 2008). potencialmente responsables de las dife-
rencias halladas entre muestras. Las técni-
Etapa de procesamiento cas supervisadas (ej.: Partial Least Squares
de datos Discriminant Analysis; PLSDA) incluyen
información a priori de la clasificación de
El elevado número de datos generados en las muestras, pero deben ser validadas
la etapa de adquisición de datos requiere cuidadosamente previamente a su aplica-
de un tratamiento estadístico específico ción, con el fin de evitar falsos positivos
para su procesado, conocido como aná- (Westerhuis et al., 2010).
lisis estadístico multivariable. Las técnicas
quimiométricas más utilizadas se basan Los métodos de clustering o agrupación
en herramientas de compresión de datos. selectiva son importantes para visualizar
Su fundamento consiste en reducir la grupos de muestras con perfiles metabó-
dimensionalidad de los datos para poder licos diferentes, pero una vez conseguida
facilitar su visualización gráfica de forma la separación de grupos, es necesario
que se puedan observar separaciones identificar aquellos metabolitos responsa-
109
SCORES PLOT LOADING PLOT
Figura 3. Ejemplo de gráficos obtenidos en el análisis de componentes principales (PCA).
bles de la variación entre los grupos de La etapa de identificación de biomarcado-

muestras (biomarcadores potenciales), ya res se basa en determinar la estructura
que esta información puede ser utilizada química de aquellos metabolitos que va-
directamente en el análisis de rutas meta- rían significativamente en función de la
bólicas (Lodge, 2010). intervención nutricional y que pueden
contribuir significativamente a explicar el
Etapa de identificación de efecto biológico que dicha intervención
biomarcadores tiene sobre el metabolismo humano.
La identificación de metabolitos es una La identificación de metabolitos se lleva a
parte esencial de cualquier experimento cabo comparando los datos espectrales
metabolómico. Lamentablemente, debi- (masa exacta y masa de fragmentos) en el
do a que la identificación de metabolitos caso de plataformas MS y de frecuencias
es una de las etapas más difíciles y que en el caso de plataformas de RMN, con los
conlleva un tiempo considerable en meta- datos disponibles en bases de datos de
bolómica, este proceso crucial es, a menu- compuestos, o por comparación con
do, relegado a las etapas finales del es- patrones. A pesar del gran esfuerzo de
tudio y en muchas ocasiones, queda compilar el máximo de información
inacabado o es ignorado. Sin una identifi- estructural por parte de las bases de datos
cación rigurosa de metabolitos, el descu- (Go, 2010) disponibles en el campo de la
brimiento de diferentes patrones metabó- metabolómica (tabla 1), en la actualidad
licos mediante los análisis estadísticos no más del 10% de los iones observados
multivariables deja de tener sentido (Scal- por espectrometría de masas de alta reso-
bert et al., 2009). lución puede llegar a ser identificado
110
Tabla 1. Bases de datos para la identificación de metabolitos.
Nombre Dirección de la web Plataforma

(si procede)
Human Metabolome Database www.hmdb.ca MS y RMN

Phenol-Explorer www.international.inra.fr/partnerships/ MS
with_the_private_sector/live_from_
the_labs/phenol_explorer
Functional Glycomics Gateway www.functionalglycomics.org
MassBank www.massbank.jp MS
Lipids Maps www.lipidmaps.org MS
METLIN www.metlin.scripps.edu MS
CyberCell Database www.redpoll.pharmacy.ualberta.ca
HORA suite www.paternostrolab.org
Biological Magnetic Resonance www.bmrb.wisc.edu RMN
Data Bank
SpecInfo http://cds.dl.ac.uk/cds/datasets/spec/ MS y RMN
specinfo/specinfo.html
Spectral Database for Organic http://riodb01.ibase.aist.go.jp/sdbs/ MS y RMN
Compounds cgi-bin/cre_index.cgi
The Magnetic Resonance www.liu.se/hu/md/main RMN
Metabolomics Database
Chemspider http://www.chemspider.com/ –
mediante la comparación de masas exac- gico), hasta que es finalmente excretado

tas en librerías de metabolitos de libre (Issaq et al., 2009).
acceso. De hecho, un elevado porcentaje
Recientemente se han publicado una serie
de potenciales biomarcadores de inter-
de pautas y recomendaciones con el fin de
venciones nutricionales permanece aún
estandarizar la etapa de identificación de
sin identificar. Parte de la complejidad
metabolitos en los estudios metabolómicos
para identificar metabolitos se debe a la
nutricionales (Scalbert et al., 2009). Estas
gran diversidad de modificaciones quími-
recomendaciones surgen de las conclusio-
cas (principalmente: hidroxilaciones, meti-
nes derivadas del seminario “Tools y Met-
laciones, epoxidaciones, esterificaciones,
hods for Mass Spectrometry Metabolomics
glicosilaciones, oxidaciones, reducciones
in Nutrition”, organizado por la Organiza-
e isomerizaciones) que tienen lugar en el
ción Europea de Nutrigenómica (NuGO) en
organismo humano desde que el metabo-
2007. Entre ellas destacan:
lito es ingerido, se metaboliza, interaccio-
na (por ejemplo, con otros metabolitos o • La identificación y la cuantificación de
con la microbiota presente en el tracto metabolitos debe ser una prioridad en
intestinal) y actúa en nuestro organismo cualquier experimento metabolómico
produciendo un efecto (biológico, fisioló- basado en espectrometría de masas.
111
• Los metabolitos deben ser clasificados Cuando un metabolito es identificado y se

como: a) desconocido (si no se ha incorpora a una ruta metabólica, su loca-
logrado su identificación); b) pertene- lización en dicha ruta puede servir a su vez
ciente a una familia química específi- como punto de partida para identificar
ca (ej.: tipo de polifenol); c) putativa- otros metabolitos adicionales hasta
mente identificado por su patrón de entonces desconocidos, pero que, al estar
fragmentación al aplicar tándem MS; relacionados estructuralmente, pueden
d) confirmado mediante el uso de un acabar perteneciendo a esa misma vía
patrón de referencia. metabólica (Isaaq et al., 2009). En la
• Las bases de datos, tanto para GC-MS tabla 2 se citan las principales páginas
como para LC-MS, deben ser de libre web de rutas metabólicas conocidas has-
acceso a toda la comunidad científica. ta el momento. Entre las rutas metabóli-
cas más estudias destacan las relacionadas
• El uso de patrones de referencia (”gol-
con el metabolismo energético (Yang
den standards”), consistentes en
et al., 2008), el metabolismo de la colina
muestras sintéticas de plasma, orina y
(Baykal et al., 2008) y el metabolismo de
fluido cerebroespinal, deben poder
los aminoácidos.
usarse por todos los grupos de inves-
tigación que trabajen en el campo de
Tabla 2. Webs de las principales rutas
la metabolómica, con el fin de aplicar
metabólicas.
protocolos en curso, comprobar la efi-
cacia de nuevos protocolos y poder Nombre Dirección de la web
verificar la reproducibilidad ínter e Reactome www.reactome.org
intra-laboratorio.
KEGG www.genome.jp
• Los patrones de referencia deben com-
ExPASy www.expasy.org
prender un mínimo de 50 compuestos
BioCyc www.biocyc.org
de origen químico diverso, y estar pre-
sentes en biofluidos en un rango SGD www.yeastgenome.org
amplio de concentraciones (pM a mM). NuGO www.nugowiki.org
Etapa de inserción de
biomarcadores en rutas El éxito de una correcta interpretación
metabólicas biológica radica en poder dar respuesta al
final del estudio metabolómico a pregun-
La última etapa del estudio metabolómi- tas tales como:
co nutricional es interpretar en un contex-
to biológico los cambios observados en • ¿Se ha logrado comprender la fun-
los biomarcadores, para poder evaluar si ción biológica del metabolito X en la
existe o no un efecto beneficioso deriva- matriz estudiada?
do de la intervención, y en el caso de que • ¿Se ha logrado entender la relevancia
sí exista, poder dilucidar el mecanismo de de los cambios en la concentración
acción por el que el biomarcador o bio- encontrados en determinados meta-
marcadores ejerce su efecto. bolitos en los biofluidos estudiados?
112
• ¿Han conseguido las huellas metabó- datos para filtrar cualquier variación siste-
licas (“fingerprints”) halladas aportar mática presente en los datos que no estu-
más información que la suma de los viera relacionada con la ingestión de la
componentes por separado? soja. La intervención con soja provocó
A pesar de los esfuerzos realizados en cambios en concentraciones de determi-
establecer conexiones claras entre bio- nados metabolitos. En todos los indivi-
marcadores y rutas metabólicas, actual- duos se observó una reducción de los
mente todavía es muy difícil interpretar los niveles de azúcares en plasma y un incre-
cambios en la concentración de un meta- mento en los de lactato, indicando un
bolito en un contexto dado. incremento en el metabolismo anaeróbi-
co. También se observaron variaciones
sujeto-específicas en aminoácidos gluco-
Ejemplos de estudios en génicos (isoleucina y valina), triglicéridos y
metabolómica nutricional colina. El incremento observado en los
El primer estudio metabolómico real apli- niveles de lactato, sumado al de los ami-
cado al campo de la nutrición humana se noácidos glucogénicos, sugiere que la
llevó a cabo hace tan sólo 7 años, hecho gluconeogénesis se ve inhibida por la
que muestra que la metabolómica está acción de la intervención con soja. En
todavía en una etapa de crecimiento y resumen, los resultados obtenidos del
desarrollo en comparación con la aplica- estudio sugirieron cambios tanto en el
ción del resto de disciplinas “ómicas” a la metabolismo glucídico como en el meta-
nutrición humana. La tabla 3 muestra a bolismo energético atribuibles a la inges-
ta de isoflavonas de soja.
modo de resumen diferentes tipos de
estudios metabolómicos en nutrición
Ejemplo 2. Búsqueda de marcadores
humana. Cuatro de estos estudios se
comentan más detalladamente en este y cambios metabólicos sutiles para
capítulo. diferenciar alimentos similares.
El ejemplo del té negro y el té verde
Ejemplo 1. El primer estudio
Una de las aplicaciones de la metabolómi-
metabolómico nutricional
ca nutricional es poder diferenciar los
En el primer estudio metabolómico nutri- efectos metabólicos de alimentos simila-
cional, Solanky y colaboradores aplicaron res. Un buen ejemplo de esta aplicación es
1H-RMN para analizar los efectos bioquí- el estudio llevado a cabo por el grupo de
micos de isoflavonas procedentes de una Van Dorsten (Van Dorsten et al., 2006). El
dieta con soja en el perfil de plasma de objetivo del estudio era comparar los efec-
mujeres premenopáusicas sanas. Para tos que tienen la ingesta de té negro y de
minimizar la variabilidad biológica inhe- té verde en el metabolismo humano. Para
rente, los autores controlaron los periodos ello, se reclutaron 17 hombres sanos, que
de control y de ingesta de soja (60 g/día; consumieron té negro, té verde (1 g/día) y
45 mg isoflavonas) de forma estricta. Asi- cafeína (placebo; 360 mg) en el contexto
mismo, se utilizaron algoritmos matemá- de una dieta baja en polifenoles siguien-
ticos específicos en el procesamiento de do un diseño cruzado.
113
Tabla 3. Estudios metabolómicos nutricionales.
Referencia Plataforma Descripción del estudio Muestra
Solanky et al., 2003 RMN Efecto de la ingesta de isoflavonas por mujeres sanas Plasma
y 2005 premenopáusicas en el metabolismo oxidativo humano. n = 5 y orina
Lenz et al., 2004 RMN Comparación de poblaciones con hábitos nutricionales diferentes
(UK vs. Suecia), no intervención. n = 30 Orina
Daykin et al., 2005 RMN Estudio de los efectos del consumo de té negro en el Orina
metabolismo humano. Toma única de té en el contexto
de una dieta baja en polifenoles. n = 3
Wang et al., 2005 RMN Estudio de los efectos de la ingesta de té de camomila Orina
en el metabolismo humano. n = 14
Stella et al., 2006 RMN Búsqueda de biomarcadores de ingesta de carne. Orina
Comparación de dietas vegetarianas, de baja ingesta de carne,
de alta ingesta de carne. n = 12
Van Dorsten et al., 2006 RMN Estudio del efecto del metabolismo intestinal bacteriano Plasma
de los flavanoles del té negro y del té verde. y orina
Rezzi et al., 2007 RMN Estudio del efecto de las preferencias dietéticas. Plasma
Ingesta de chocolate por parte de individuos a los que les gusta
el chocolate y a los que no. 5 días. n = 22
Walsh et al., 2007 RMN Estudio de los efectos de la estandarización de la dieta en el Orina, plasma,
metaboloma de diferentes biofluidos. n = 30 saliva
Jacobs et al., 2008 RMN Estudio de la fermentación microbiana de zumo de uva Heces
y de extracto de vino en heces. n = 53
Grün et al., 2008 GC-MS Efecto de la fermentación microbiana de extractos ricos Plasma, orina,
en polifenoles y té verde en diferentes muestras. heces
Shaham et al., 2008 LC-MS Estudio del efecto de una prueba oral de glucosa en población Plasma
joven y de edad avanzada.
Lankinen et al., 2009 UPLC-MS Estudio del efecto de la ingesta de pescado blanco y pescado Plasma
azul en el perfil sérico de los lípidos de individuos con enfermedad
coronaria. n = 33
Martin et al., 2009 RMN Estudio de los efectos metabólicos de la ingesta de chocolate Plasma
negro en el metabolismo energético, la microbiota intestinal y orina
y el metabolismo del estrés en individuos sanos. n = 30
Zhao et al., 2009 LC-MS Estudio de los cambios ocasionados por un test oral de tolerancia Plasma
a la glucosa (OGTT). n = 16
Lankinen et al., 2010 GC-MS Estudio del efecto de una modificación en carbohidratos Plasma
y LC-MS en los perfiles metabólicos del suero de individuos
con síndrome metabólico.
Van Dorsten et al., 2010 GC-MS Estudio del impacto metabólico de la ingesta de vino tinto y Orina
zumo de uva ricos en polifenoles en individuos sanos. n = 58
Xu et al., 2010 RMN Identificación de cambios bioquímicos en orina Orina
de lactovegetarianos. n = 161
114
Los perfiles metabólicos, tras analizar total de 33 pacientes distribuidos equita-

muestras de orina de 24 horas y de plas- tivamente entre los grupos de interven-
ma por 1H-RMN, mostraron que la inges- ción (pescado azul, pescado blanco; cua-
ta de té verde y té negro resultó en un tro raciones diarias de pescado) y el grupo
aumento similar de excreción en orina de control.
dos productos finales de la degradación Los resultados de los análisis por UPLC-EI-
de los flavonoides del té por parte de bac- MS y GC-MS mostraron diferencias signi-
terias colónicas (ácido hipúrico y de 1,3- ficativas en una gran variedad de lípidos
dihidroxifenil-2-O-sulfato). La ingesta de bioactivos en función de la intervención.
ambos tipos de té también tuvo un Ceramidas, lisofosfatidilcolinas y diacilgli-
impacto en metabolitos endógenos. La ceroles disminuyeron sus niveles de forma
ingesta de té verde causó un aumento significativa a consecuencia de la interven-
más elevado de diversos metabolitos ción con pescado azul, mientras que tras
intermedios del ciclo del ácido cítrico, la intervención con pescado blanco,
sugiriendo un efecto de los flavanoles del aumentaron determinados ésteres de
té verde en el metabolismo energético colesterol y triglicéridos de cadena larga.
oxidativo humano. Los autores proponen que los cambios
observados en los niveles de ceramidas y
Ejemplo 3. Un estudio metabolómico
diacilgliceroles pueden ser debidos a una
nutricional lipidómico
relación entre ácidos grasos ω-3 y resis-
Los lípidos son un grupo muy diverso de tencia a la insulina. La disminución de liso-
metabolitos caracterizado por sus mu- fosfatidilcolina en el grupo de interven-
chas funciones biológicas claves para el ción de pescado azul puede estar también
buen funcionamiento de nuestro orga- relacionada con un efecto antiinflamato-
nismo, ya que son componentes estruc- rio de los ácidos grasos ω-3.
turales imprescindibles en las membra-
nas de las células, son fuente de reserva Ejemplo 4. La relación de fenotipos
energética e intervienen en diversas rutas metabólicos con preferencias
metabólicas de señalización (Oresic, alimentarias
2009). Debido a sus múltiples funciones Las preferencias dietéticas y los hábitos ali-
y su diversidad en estructuras, existe una mentarios, que son predominantemente
rama de la metabolómica exclusivamen- de origen cultural, afectan indudablemen-
te dedicada a los lípidos a la que se deno- te a la salud de los individuos. La elección
mina lipidómica. de un alimento es un proceso de decisión
Lankinen y colaboradores aplicaron la lipi- que integra múltiples determinantes de
dómica en un estudio destinado a investi- tipo biológico, socioeconómico, psicológi-
gar cómo la ingesta de pescado azul y de co y de comportamiento. Entre los proce-
pescado blanco en la dieta afecta al perfil sos biológicos que guían a la persona a
sérico lipidómico de individuos con enfer- realizar sus preferencias por determinados
medad coronaria (Lankinen et al., 2009). productos destacan los aspectos relacio-
El estudio, a escala piloto, consistió en un nados con la saciedad, el hambre, la pala-
diseño en paralelo de 8 semanas con un tabilidad y las propiedades organolépticas
115
y sensoriales del alimento. Hasta hace metabotipos determinados en base a pre-

poco no se había considerado relacionar ferencias por ciertos alimentos. Los auto-
diferentes “metabotipos” (fenotipo meta- res puntualizan que el “metabolito choco-
bólico) con diferentes preferencias ali- late” debe depender posiblemente de
mentarias. En este sentido, Rezzi y colabo- otros alimentos y hábitos alimentarios, y
radores diseñaron un estudio basado en no únicamente de la preferencia por este
RMN para identificar si se podían distin- producto, por lo que la preferencia por el
guir diferentes subclases metabólicas chocolate sólo debe ser uno de los indica-
específicas de individuos, i.e., diferentes dores objetivos de una preferencia ali-
metabotipos en función de la preferencia mentaria más compleja.
por un determinado alimento. Para ello, Los principales determinantes metabóli-
se analizaron a través de plataformas cos en los metabotipos hallados en el
metabolómicas de RMN muestras de plas- estudio fueron la disminución de la con-
ma y orina de varones sanos a los que se centración de LDL y los elevados niveles de
les dio 50 g de chocolate (intervención) o albúmina en el grupo con un “deseo
50 g de pan (control) en un estudio con- intenso de comer chocolate”. Curiosa-
trolado doble cruzado de 5 días de dura- mente, este grupo mostró un estado
ción. Al inicio del estudio, los voluntarios intrínseco lipídico y de lipoproteínas inclu-
fueron clasificados en dos fenotipos de so en ausencia de la estimulación con los
comportamiento en base a sus preferen- 50 g de chocolate.
cias por el chocolate. El uso de un cuestio-
nario de hábitos y preferencias alimenta- Asimismo, la caracterización de los meta-
rias permitió clasificar a los individuos en botipos también se vio reflejada en los
dos grupos: un primer grupo caracteriza- perfiles de metabolitos en orina, sugirien-
do por “un deseo intenso de comer cho- do un metabolismo energético y micro-
colate” y un segundo grupo caracteriza- biano diferente para ambos grupos. La
do por un “deseo indiferente de comer elevada excreción en orina de fenilacetil-
chocolate”. Para evitar variabilidad inter- glutamina y citrato en el caso del grupo
individual causada por la dieta, durante con “un deseo intenso de comer choco-
los 5 días del estudio, todos los participan- late” sugiere una diferente modulación
tes siguieron una dieta común controlada, del ciclo del ácido cítrico, así como varia-
que evitaba el consumo de café, chocola- ciones en el pH tubular renal y sus con-
te y derivados, bebidas refrescantes y secuentes cambios en la actividad de la
energéticas, comidas picantes y bebidas aconitasa. Por otra parte, los niveles rela-
alcohólicas. tivamente elevados de carnitina y N-ace-
til-carnitina en la orina del grupo con un
Los resultados del estudio mostraron que “deseo indiferente de comer chocolate”
la ingesta de los 50 g de chocolate duran- podrían estar relacionados con un meta-
te el periodo de intervención no tuvo nin- bolismo basal energético diferente, por
gún efecto en la separación de los meta- ejemplo, oxidación lipídica, en relación
botipos, debido a que la discriminación con la tendencia observada con la excre-
entre grupos ya se consiguió al inicio del ción de los cuerpos cetónicos acetona y
estudio. Este hecho confirma que existen acetoacetato.
116
Así pues, los resultados del estudio mos- Este avance en el estudio del microbioma
traron diferencias inherentes en las activi- y su interacción con la salud nutricional
dades metabólicas de la microbiota de los del individuo puede ayudar a clarificar las
individuos dependiendo de sus prefe- rutas metabólicas y los mecanismos de
rencias alimentarias. Estas diferencias acción de ciertos metabolitos en enferme-
podrían ser de importancia para la salud dades crónicas, tales como la diabetes, y
del individuo a largo plazo y requieren de los desórdenes de carácter autoinmune,
nuevos estudios en el campo de la carac- que se cree están ligados a un deteriora-
terización del microbioma. do estado de salud intestinal y a desequi-
En definitiva, la comparación de biomar- librios microbianos.
cadores metabólicos asociados con dife-
rentes hábitos alimentarios puede ser útil Bibliografía recomendada
a la hora de proveer de una futura base
objetiva para clasificar respuestas a deter- Baykal AT, Jain MR, Li H. Aberrant regula-
tion of choline metabolism by mitochon-
minadas dietas o alimentos y aplicar una
drial electron transport system inhibition in
nutrición personalizada optimizada en neuroblastoma cells. Metabolomics. 2008;
base a las diferencias entre diferentes 4(4):347-56.
metabotipos. Beckmann M, Parker D, Enot DP, Duval E,
Draper J. High-throughput, nontargeted
metabolite fingerprinting using nominal mass
Conclusiones flow injection electrospray mass spectro-
Los actuales estudios metabolómicos metry. Nat Protoc. 2008; 3(3):486-504.
demuestran que la metabolómica no es Boernsen KO, Gatzek S, Imbert G.
Controlled protein precipitation in combina-
sólo un nuevo concepto “ómico” sino
tion with chip-based nanospray infusion
una emergente, objetiva y valiosa herra- mass spectrometry. An approach for meta-
mienta para estudiar fenotipos y sus cam- bolomics profiling of plasma. Anal Chem.
bios metabólicos causados por acción de 2005; 77(22):7.255-64
la dieta, de diversas patologías y/o de un Broadhurst DI, Kell DB. Statistical strategies
determinado genotipo. for avoiding false discoveries in metabolo-
mics and related experiments. Metabolomics.
Gracias a los avances tecnológicos en 2006; 2(4):171-96.
metabolómica, en un futuro se podrán lle-
Ellis DI, Dunn WB, Griffin JL, Allwood JW,
gar a caracterizar nuevos marcadores en Goodacre R. Metabolic fingerprinting as a
forma de perfiles metabólicos que reflejen diagnostic tool. Pharmacogenomics 2007;
de forma objetiva la ingesta no sólo de ali- 8(9):1.243-66.
mentos específicos, sino también de Daykin CA, Van Duynhoven JP, Groenewegen
patrones dietarios completos. Con la iden- A, Dachtler M, Van Amelsvoort JM, Mulder
tificación de nuevos metabolitos en mues- TP. Nuclear magnetic resonance spectrosco-
pic based studies of the metabolism of black
tras biológicas menos exploradas, tales tea polyphenols in humans. J Agric Food
como las heces, se abre una nueva posibi- Chem. 2005; 53(5):1.428-34.
lidad para establecer el papel que el Dettmer K, Aronov PA, Hammock BD. Mass
microbioma ejerce en la salud de los indi- spectrometry-based metabolomics. Mass
viduos, que actualmente es desconocido. Spectrom Rev. 2007; 26(1):51-78.
117
DiBaise JK ZH, Crowell MD, Krajmalnik- se biomarker discovery. J Chromatogr B

Brown R, Decker GA, Rittmann BE. Gut Analyt Technol Biomed Life Sci. 2009;
microbiota and its possible relationship with 877(26):2.836-46.
obesity. Mayo Clin Proc. 2008; 83(4):460-9.
Issaq HJ, Van QN, Waybright TJ, Muschik
Fardet A, Llorach R, Orsoni A, Martin JF, GM, Veenstra TD. Analytical and statistical
Pujos-Guillot E, Lapierre C, Scalbert A. approaches to metabolomics research. J Sep
Metabolomics provide new insight on the Sci 2009; 32(13):2183-99. Proteomics 2006;
metabolism of dietary phytochemicals in rats. 6(17):4.716-423.
J Nutr. 2008; 138(7):1.282-7.
Jacobs DM, Deltimple N, Van Velzen E et al.
Favé G, Beckmann ME, Draper JH, Mathers 1H-NMR metabolite profiling of feces as a
JC. Measurement of dietary exposure: a cha- tool to assess the impact of nutrition on the
llenging problem which may be overcome human microbiome. NMR Biomed. 2008;
thanks to metabolomics? Genes Nutr. 2009; 21:615-26.
4(2):135-41.
Kinross J, Von Roon AC, Penney N, Holmes E,
Fonville JM, Maher AD, Coen M, Holmes E, Silk D, Nicholson JK, et al. The gut microbio-
Lindon JC, Nicholson JK. Evaluation of Full- ta as a target for improved surgical outcome
Resolution J-Resolved 1H NMR Projections of and improved patient care. Curr Pharm Des.
Biofluids for Metabonomics Information 2009; 15(13):1537-45.
Retrieval and Biomarker Identification. Anal
Koek MM, Muilwijk B, Van Stee LL,
Chem. 2010; 82(5):1.811-21.
Hankemeier T. Higher mass loadability in com-
Gibney MJ, Walsh M, Brennan L, Roche HM, prehensive two-dimensional gas chromato-
German B, Van Ommen B. Metabolomics in graphy-mass spectrometry for improved
human nutrition: opportunities and challen- analytical performance in metabolomics
ges. Am J Clin Nutr. 2005;82(3):497-503. analysis. J Chromatogr A. 2008; 4(1-2):420-9.
Go EP. Database resources in metabolomics: Kuhl J, Moritz T, Wagner H, Stenlund H,
an overview. J Neuroimmune Pharmacol. Lundgren K, Bavenholm P et al. Metabo-
2010; 5(1):18-30. lomics as a tool to evaluate exercise-induced
Go VL, Nguyen CT, Harris DM, Lee WN. improvements in insulin sensitivity.
Nutrient-gene interaction: metabolic genoty- Metabolomics 2008; 4:273-82.
pe-phenotype relationship. J Nutr. 2005; Kussmann M, Raymond F, Affolter M.
135(12 Suppl.):3.016-20. OMICS-driven biomarker discovery in nutri-
Goodacre R. Metabolomics of a superorga- tion and health. J Biotechnol. 2006;
nism. J Nutr. 2007; 137(1 Suppl.):259S-66S. 124(4):758-87.
Grün CH, Van Dorsten FA, Jacobs DM, Le Lankinen M, Schwab U, Erkkilä A, Seppänen-
Belleguic M, Van Velzen EJ, Bingham MO, Laakso T, Hannila ML, Mussalo H, Lehto S et
Janssen HG, Van Duynhoven JP. GC-MS metal. Fatty fish intake decreases lipids related to
hods for metabolic profiling of microbial fer- inflammation and insulin signaling--a lipido-
mentation products of dietary polyphenols in mics approach. PLoS One. 2009; 4(4):e5258.
human and in vitro intervention studies. J Lankinen M, Schwab U, Gopalacharyulu PV,
Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Seppänen-Laakso T, Yetukuri L, Sysi-Aho M,
Sci. 2008; 871(2):212-9. Kallio P et al. Dietary carbohydrate modifica-
Hollywood K, Brison DR, Goodacre R. tion alters serum metabolic profiles in indivi-
Metabolomics: current technologies and duals with the metabolic syndrome. Nutr
future trends. Metab Cardiovasc Dis. 2010; 20(4):249-57.
Hu C, Van der Heijden R, Wang M, Van der Lenz EM, Bright J, Wilson ID, Hughes A,
Greef J, Hankemeier T, Xu G. Analytical stra- Morrisson J, Lindberg H, Lockton A. Metabo-
tegies in lipidomics and applications in disea- nomics, dietary influences and cultural diffe-
118
rences: a 1H NMR-based study of urine sam- Scalbert A, Brennan L, Fiehn O, Hankemeier

ples obtained from healthy British and T, Kristal BS, Van Ommen B, Pujos-Guillot E,
Swedish subjects. J Pharm Biomed Anal. Verheij E, Wishart D, Wopereis S. Mass-spec-
2004; 36(4):841-9. trometry-based metabolomics: limitations
Lodge JK. Symposium 2: Modern approaches and recommendations for future progress
to nutritional research challenges: Targeted with particular focus on nutrition research.
and non-targeted approaches for metabolite Metabolomics. 2009; 5(4):435-58.
profiling in nutritional research. Proc Nutr Shaham O, Wei R, Wang TJ, Ricciardi C, Lewis
Soc. 2010; 69(1):95-102. GD, Vasan RS, Carr SA, Thadhani R, Gerszten
Martin FP, Dumas ME, Wang Y, Legido- RE, Mootha VK. Metabolic profiling of the
Quigley C, Yap IK, Tang H, Zirah S, Murphy human response to a glucose challenge reve-
GM, Cloarec O, Lindon JC, Sprenger N, Fay als distinct axes of insulin sensitivity. Mol Syst
LB, Kochhar S, van Bladeren P, Holmes E, Biol. 2008; 4:214.
Nicholson JK. A top-down systems biology Shen Q, Li X, Qiu Y, Su M, Liu Y, Li H et al.,
view of microbiome-mammalian metabolic Metabonomic and metabolomic profiling in
interactions in a mouse model.Mol Syst Biol. the amniotic fluid of malnourished pregnant
2007; 3:112. rats. J Proteome Res. 2008; 7:2.151-7.
Mattila I, Seppänen-Laakso T, Suortti T, Oresic Solanky KS, Bailey NJ, Beckwith-Hall BM,
M. Application of lipidomics and metabolo- Bingham S, Davis A, Holmes E, Nicholson JK,
mics to the study of adipose tissue. Methods Cassidy A. Biofluid 1H NMR-based metabo-
Mol Biol. 2008; 456:123-30. nomic techniques in nutrition research- meta-
Moco S, Vervoort J, Bino RJ, De Vos, R. bolic effects of dietary isoflavones in humans.
Metabolomics technologies and metabolite J Nutr Biochem. 2005; 16(4):236-44.
identification. Trends Anal Chem. 2007; Solanky KS, Bailey NJ, Beckwith-Hall BM, Davis
26(9):855-66. A, Bingham S, Holmes E, Nicholson JK, Cassidy
Oresic M. Metabolomics, a novel tool for stu- A. Application of biofluid 1H nuclear magnetic
dies of nutrition, metabolism and lipid dys- resonance-based metabonomic techniques for
function. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009; the analysis of the biochemical effects of die-
19(11):816-24. tary isoflavones on human plasma profile.
Anal Biochem. 2003; 323(2):197-204.
Oresic M, Simell S, Sysi-Aho M, Näntö-
Salonen K, Seppänen-Laakso T, Parikka V et Stella C, Beckwith-Hall B, Cloarec O, Holmes
al. Dysregulation of lipid and amino acid E, Lindon JC, Powell J, Van der Ouderaa F,
metabolism precedes islet autoimmunity in Bingham S, Cross AJ, Nicholson JK.
children who later progress to type 1 diabe- Susceptibility of human metabolic phenoty-
tes. J Exp Med. 2008; 205(13):2.975-84. pes to dietary modulation. J Proteome Res.
2006; 5(10):2.780-8.
Rezzi S, Ramadan Z, Fay LB, Kochhar S.
Nutritional metabonomics: applications and Tang J, Tan CY, Oresic M, Vidal-Puig A.
perspectives. J Proteome Res. 2007; 6(2): Integrating post-genomic approaches as a
513-25. strategy to advance our understanding of
health and disease. Genome Med. 2009;
Rezzi S, Ramadan Z, Martin FP, Fay LB, Van
1(3):35.
Bladeren P, Lindon JC, Nicholson JK, Kochhar
S. Human metabolic phenotypes link directly Tsai F, Coyle WJ. The microbiome and obesity:
to specific dietary preferences in healthy indivi- is obesity linked to our gut flora? Curr
duals. J Proteome Res. 2007; 6(11):4.469-77. Gastroenterol Rep. 2009; 11(4):307-13.
Rist MJ, Wenzel U, Daniel H. Nutrition and Turnbaugh PJ, Gordon JI. The core gut micro-
food science go genomic. Trends in biome, energy balance and obesity. J Physiol.
Biotechnology. 2006; 24(4):172-8. 2009; 1:4.153-8.
119
Van Dorsten FA, Daykin CA, Mulder TP, Van intake on human urinary metabolomic profi-
Duynhoven JP. Metabonomics Approach To les. Am J Clin Nutr. 2007; 86(6):1.687-93.
Determine Metabolic Differences between Wang Y, Tang H, Nicholson JK et al. A metabo-
Green Tea and Black Tea Consumption. J. nomic strategy for the detection of the metabo-
Agric. Food Chem. 2006; 54:6929-38. lic effects of chamomile (Matricaria recutita L)
Van Dorsten FA, Grun C, Van Velzen E, ingestion. J Agric Food Chem. 2005; 53:191-6.
Jacobs DM, Draijer R, Van Duynhoven JP. The Westerhuis JA, Van Velzen EJ, Hoefsloot HC,
metabolic fate of red wine and grape juice Smilde AK. Multivariate paired data analysis:
polyphenols in humans assessed by metabo- multilevel PLSDA versus OPLSDA. Meta-
lomics. Mol. Nutr. Food Res. 2010; 54:1-12. bolomics. 2010; 6(1):119-28.
Van Ommen B, Keijer J, Kleemann R, Elliott R, Xu J, Yang S, Cai S, Dong J, Li X, Chen Z.
Drevon CA, McArdle H, et al. The challenges Identification of biochemical changes in lac-
for molecular nutrition research 2: quantifica- tovegetarian urine using 1H NMR spectros-
tion of the nutritional phenotype. Genes copy and pattern recognition. Anal Bioanal
Nutr. 2008; 3(2):51-9. Chem. 2010; 396(4):1.451-63.
Waldram A, Holmes E, Wang Y, Rantalainen Yang WC, Sedlak M, Regnier FE, Mosier N,
M, Wilson ID, Tuohy KM, et al. Top-down sys- Ho N, Adamec J. Simultaneous quantification
tems biology modeling of host metabotype- of metabolites involved in central carbon and
microbiome associations in obese rodents. J energy metabolism using reversed-phase
Proteome Res. 2009; 8(5):2.361-75. liquid chromatography-mass spectrometry
Walsh MC, Brennan L, Malthouse JP, Roche and in vitro 13C labeling. Anal Chem. 2008;
HM, Gibney MJ. Effect of acute dietary stan- 15(24):9.508-16.
dardization on the urinary, plasma, and sali- Young SP, Wallace GR. Metabolomic analysis
vary metabolomic profiles of healthy of human disease and its application to the
humans. Am J Clin Nutr. 2006; 84(3):531-9. eye. J Ocul Biol Dis Infor. 2009; 2(4):235-42.
Walsh MC, Brennan L, Pujos-Guillot E, Zvikovic AM, German JB. Metabolomics for
Sébédio JL, Scalbert A, Fagan A, Higgins DG, assessment of nutritional status. Curr Opin
Gibney MJ.Influence of acute phytochemical Nutr Metab Care 2009; 12:501-7.
JORNADA SOBRE
CONDICIONANTES
FISIOPATOLÓGICOS Y
NUTRICIONALES DE LA
ANEMIA FERROPÉNICA
16 DE JUNIO DE 2010
El déficit de hierro
Ángel F. Remacha Sevilla. Jefe del Servicio de Hematología del Complejo
Hospitalario de Toledo.
Concepto al ser el pool dinámico más importante

(turnover diario de 30 mg/d) es vital.
El hierro (Fe) debe mantener un balance
entre las necesidades y la incorporación Ese Fe transportado por la Tf se une a su
de ese principio. Una alteración de ese receptor celular, una vez en el interior de la
balance lleva a un déficit de Fe, cuya célula es liberado y se incorpora a las prote-
principal manifestación clínica es la pre- ínas que usan este metal o bien a la Ft, don-
sencia de una anemia ferropénica (AF). de se acumula. Existe una pequeña pérdi-
Como se desprende de lo anterior, antes da diaria, por la descamación, orina, etc.,
de llegar a la AF deben pasarse una serie que ha de ser compensada por la ingesta.
de etapas (disminución de Fe en depósi-
tos, eritropoyesis ferropénica). Absorción del Fe (figura 1)
El Fe de los alimentos se absorbe a nivel

Fisiología del metabolismo del intestino delgado. Funcionalmente
del Fe (1-5) hay dos vías de absorción diferenciadas, la
El Fe en solución existe en dos formas el del Fe heme y la Fe no-heme. Desde hace
Fe2+ y el Fe3+, el primero puede donar años se conoce que la absorción intestinal
electrones y el segundo aceptarlos. Esta está regulada por el nivel de hepcidina.
reacción tan simple está en la base de la En la primera etapa (membrana apical) el
vida, pero no está exenta de problemas; la Nramp2 (sinónimos: MDT1 o DCT1) trans-
carencia de Fe impide estas reacciones y el porta el Fe y probablemente otros metales
exceso la aparición de radicales libres cau- bivalentes. En el paso del Fe desde la mem-
santes de daño peroxidativo celular. brana basolateral del enterocito al plasma
hay implicadas dos proteínas: la ferroporti-
Distribución del Fe (figura 1) na (sinónimos: SLC11A3, Ireg1) que es una
El Fe está en una concentración de 45 a proteína transmembrana que transporta el
55 mg/kg de peso, el 60-70% en forma Fe del interior del enterocito al plasma,
de Hb, el 10% en otras hemoproteínas pero como es Fe2+ debe oxidarse a Fe3+; el
(mioglobina, citocromos, etc.) y el resto proceso de oxidación precisa de una cupro-
(20-30%), en los depósitos unido a la proteína, la hephaestina, que posee una
ferritina (Ft). Sólo un 1% (unos 3 mg) se gran similitud con la ceruloplasmina, pero
encuentra unido a la transferrina (Tf), pero que sólo actúa a nivel intestinal.
124
El transporte plasmático del Fe rada al RcTf en la superficie celular, des-

(figura 1) pués se internaliza el complejo RcTf-Tf-Fe
Aunque escaso, el Fe plasmático es fun- formando los siderosomas. La Tf libera el
cionalmente muy importante, al ser la vía Fe al pH más ácido del citoplasma
de comunicación de todos los comparti- (pH 5,3), ese Fe liberado formará parte del
mentos férricos. La mayor parte del Fe se pool-lábil intracelular que se usará por las
transporta por Tf, esta molécula puede diferentes moléculas celulares (en la mito-
transportar 1, 2 o ninguna molécula del condria, ferritina). El Nramp2 es la molé-
Fe3+; usualmente el 30% de la Tf se cula encargada de la extracción del Fe
encuentra saturada por Fe. desde el siderosoma.
Captación celular del Fe El proceso del Fe intracelular

Se realiza mediante la interacción Tf-RcTf. En el interior de la célula el Fe es almacena-
Es el mecanismo por el cual las células do en forma de ferritina o bien es incorpo-
adquieren Fe desde el plasma. Consta de rado a las hemoproteínas (hemoglobina,
varias fases: inicialmente se une la Tf satu- mioglobina, citocromos, etc.) o a enzimas
Hierro de la dieta
Duodeno
Utilización promedio, Utilización
(1-2 mg al día)
Transferrina Reserva Transferrina

de hierro
funcional
Músculo Médula
(mioglobina) Eritrocitos ósea
(300 mg) circulantes (300 mg)
(hemoglobina)
Almacenamiento (1.800 mg)
de hierro
Células mucosas desprendidas

Descamación/menstruación
Hemorragias
(promedio, 1-2 mg al día) Macrófagos
Hígado
(1.000 mg) reticuloendoteliales
Hierro perdido (600 mg)
Figura 1. Distribución y almacenamiento del Fe corporal.

125
que poseen cluster Fe-S (aconitasa, etc.) telial obtiene el Fe fundamentalmente al

implicadas en la cadena respiratoria mito- reciclar el Fe del grupo heme que se libera
condrial u otros grupos (Fe-Ni), dando lugar después de la eritrofagocitosis (reutiliza-
al denominado ciclo mitocondrial del Fe. ción del Fe); en cambio, el hepatocito
obtiene el Fe fundamentalmente por la vía
En el ciclo mitocondrial del Fe hay dos vías
plasmática (vía unión Tf-RcTf).
importantes, la formación de heme, que
es regulada por la enzima delta-aminole- Liberación del Fe desde los
vulínico sintetasa (ALAS), y de los grupos depósitos
Fe-S, que es regulada por la frataxina.
El Fe acumulado en los macrófagos y
El almacenamiento de Fe hepatocitos es liberado desde la Ft, el
paso al torrente sanguíneo es muy similar
Se realiza mediante una proteína de depó-
al de la membrana basolateral de la célu-
sito, la ferritina (Ft). La molécula de Ft es un
la intestinal y se hace a través de la ferro-
multipolímero de 24 subunidades de cade-
portina. Este Fe2+ ha de oxidarse a Fe3+
nas ligeras (Ft L) y pesadas (Ft H) que es
antes de unirse a la proteína de transpor-
capaz de almacenar en su core hasta 4.000
te transferrina, esta actividad ferrioxidasa
moléculas de Fe3+ en forma de Fe3+-oxihi-
la realiza la ceruloplasmina.
droxifosfato. El Fe2+ penetra por vía de los
canales de la Ft y debe oxidarse 3+ para Interrelación entre los diferentes
almacenarse; la Ft H con actividad ferrioxi- compartimentos del Fe
dasa se encarga del proceso, mientras que
El complejo sistema de compartimentaliza-
la Ft L es la nucleadora del Fe en su core. ción del Fe se pone en comunicación
Las células del sistema reticuloendotelial y mediante la transferrina, la proteína plas-
los hepatocitos son las encargadas de mática transportadora de Fe, y está fina-
almacenar el Fe. El sistema reticuloendo- mente regulado por la hepcidina (figura 2).
Exceso de hierro Disminución absorción intestinal

Inflamación Retención de Fe en macrófago
ELEVACIÓN HEPCIDINA
HEPCIDINA
DISMINUCIÓN HEPCIDINA
Eritropoyesis acelerada Aumento absorción intestinal

Hipoxia Liberación de Fe por macrófago
Figura 2. La hepcidina y sus estímulos reguladores en el metabolismo férrico.

126
El papel de la hepcidina en la tor), la hipoxia y la inflamación. Los estí-

homeostasis férrica (figura 2) mulos derivados de la hipoxia (13) y la eri-
tropoyesis acelerada (12) aumentan la
Los estudios de la última década y media absorción de hierro, mientras que los deri-
han puesto de manifiesto en qué consis- vados del exceso de hierro (12) y la infla-
ten muchos de los mecanismos que mación (14) disminuyen la absorción férri-
regulan la homeostasis férrica. Una vein-
ca. En muchas situaciones, en realidad,
tena de nuevas proteínas se han implica-
existe una mezcla de dos o más de estos
do en este metabolismo, aunque todos
estímulos, a veces, antagónicos.
los estudios convergen en el papel cen-
tral de la hepcidina en la regulación del En consecuencia, la elevación de hepcidi-
metabolismo férrico (5, 6). na produce una disminución de la absor-
ción de Fe a nivel intestinal y un secuestro
Desde el descubrimiento de la hepcidina
del hierro en el macrófago, con lo que la
en 2001 por Nicolas et al. (7, 8), un pép-
disponibilidad de hierro para la eritropo-
tido de síntesis hepática, numerosos tra-
yesis —y para otras cadenas metabóli-
bajos han puesto de manifiesto que juega
cas— disminuye. Es decir, la elevación per-
un papel clave en la regulación de la
sistente de hepcidina provoca déficit de
homeostasis férrica. La hepcidina es un
hierro (15).
reactante de fase aguda, que se eleva
como respuesta al incremento de IL-6. Su Por el contrario, la eritropoyesis acelerada
diana es la ferroportina, una proteína y la hipoxia disminuyen la producción de
exportadora de hierro, que se encuentra hepcidina, aumentando la absorción de
en el enterocito duodenal, macrófagos y hierro a nivel intestinal y facilitando la libe-
hepatocitos. La unión a la hepcidina indu- ración de hierro macrofágico (16). Es
ce la degradación de la ferroportina, el decir, hay una “competencia” reguladora
resultado es una menor absorción duode- entre los diferentes estímulos (figura 2),
nal y una menor liberación de Fe por el que se efectúa a nivel del control genéti-
macrófago (9). La ferroportina se conside- co de la producción de hepcidina. Se ha
ra funcionalmente como el receptor de la podido comprobar que el estímulo más
hepcidina (10). potente es el estímulo eritropoyético
(cuyo paradigma sería el estímulo por la
El contenido de hierro en depósito se con-
Epo) (16).
trola a nivel de la absorción intestinal, ya
que no hay un mecanismo de excreción Estos datos explicarían las diferencias en
de hierro. Cuando hay una falta de hierro las concentraciones de hepcidina y su pro-
se produce un aumento de la absorción y ducción hepática en pacientes con ane-
cuando hay un exceso de hierro esta mia de tipo crónico (ATC) (elevada la hep-
absorción disminuye (8, 11). Esto es lo que cidina), anemia ferropénica (disminuida) y
se denominó la señal reguladora de los anemia mixta ferropénica-inflamatoria
depósitos de hierro (stores regulator) (12). (valores intermedios de hepcidina), lo que
Sin embargo, se han identificado otros explicaría la presencia de una absorción
tres estímulos, que son: la actividad eritro- intestinal de Fe en estos casos con anemia
poyética medular (erythropoietic regula- mixta (17).
127
Es decir, en una situación teórica de anemia Etiología y patogenia (3, 4, 20,

se ponen en marcha varios mecanismos 22, 23).
que tienden a disminuir a la hepcidina:
Etiología (tabla 1)
• La anemia provoca hipoxia que induce
disminución de la hepcidina. El déficit se debe a un balance negativo de
esta sustancia.
• La anemia provoca una eritropoyesis
aumentada que disminuye la hepcidi- Inadecuada ingesta de hierro
na (18,19). Un hombre precisa entre 1 y 3 mg/d. En la
mujer y en los periodos de crecimiento las
Epidemiología necesidades son de dos a cinco veces
La patología del Fe es la más frecuente
en la humanidad, los datos de los orga- Tabla 1. Causas de la deficiencia
nismos oficiales identifican algunos seg- de hierro.
mentos de la población con más riesgo.
Balance negativo:
Entre ellos están los niños (40-60% con
déficit), las gestantes (50-100%) y las Disminución de la ingesta.
mujeres en edad gestacional (20-80%). Malabsorción.
Debemos distinguir claramente entre los Aumento de los requerimientos:
países en vías de desarrollo y los países Embarazo.
desarrollados, donde las cifras son Lactancia.
importantes, pero circunscritas a grupos Infancia.
poblacionales (20).
Crecimiento.
En los países desarrollados, un 10% de Aumento de las pérdidas:
las mujeres en edad gestacional presen-
Digestivas:
tan ferropenia. Un 25% de las embara-
Gastroesofágicas.
zadas tienen déficit de Fe y un tercio de
ellas AF. Intestino delgado.
Colon.
En cuanto a los niños, se considera que un
5% presentan déficit, siendo más fre- Recto.
cuente en los prematuros y en la lactancia Ginecológicas.
materna exclusiva (20). Renales:
En España (21), en una muestra represen- Hematuria.
tativa de la población adulta, se observó Hemoglobinuria.
que entre mayores de 50 años, un 0,9% Respiratorias:
presentaba depleción férrica (0,4% de los Hemoptisis.
varones y 1% de las mujeres) y un 0,7% Flebotomías:
ferropenia (0,4% de los varones y 1% de
Donación.
las mujeres). Entre los que tenían 50 años
Nosocomial.
o menos, el 7,9% presentaba depleción
férrica (1% de los varones y 14,8% de las Autoinducidas.
mujeres). Terapéuticos (P. Vera).
128
mayores. La malabsorción de hierro pue- Tabla 2. Clínicas de la ferropenia.

de provocar ferropenia (por patología gás-
trica con hipo o aclorhidria gástrica o Motivo de consulta:
enfermedad intestinal, como la celiaquía). Síndrome anémico.
Pérdidas excesivas de Fe Causa de la ferropenia.
Según su localización anatómica, tenemos: Hallazgo casual.
Las pérdidas ginecológicas, especialmen- Manifestaciones clínicas:

te la hipermenorrea. Síndrome anémico:
Las pérdidas digestivas se deben a diferen- Hb < 80g/l > 80% tienen clínica.
tes causas (ulcus, neoplasias de tubo Hb 80 y 120 g/l: no hay relación
digestivo); hay que recordar algunas difí- entre clínica y grado de anemia.
ciles de valorar: Estado ferrodeficitario: astenia.
• La ingesta de antiinflamatorios no Síntomas musculares: Disminución de
esteroideos. la capacidad de trabajo.
Síntomas neurológicos:
• La hernia de hiatus.
Trastornos comportamiento,
• Las hemorroides. desarrollo y escolarización (niños).
• Las pérdidas hemorrágicas por intesti- Pica.
no delgado. Epiteliales:
• La presencia de Helicobacter pilori. Boca: glositis.Estomatitis angular,
Entre las causas de pérdidas no digestivas, Faringe-esófago: disfagia.
están la hemodonación, la hemoglobinu- Estómago: gastritis (75% casos).
ria asociada a la hemólisis (valvulares), las H. pilori. Anemia perniciosa (7%).
pérdidas urinarias o pulmonares y, por Inmunidad:
último, en caso de lesiones autoinducidas
Disminución resistencia a la infección
(anemia ficticia). in vivo (?).
Incremento de las demandas Alteraciones inmunidad celular in
vitro.
Hay tres circunstancias fisiológicas: el cre-
cimiento, la lactancia y el embarazo. Esplenomegalia: (10%).
Alteraciones esqueléticas: en niños, si
Situaciones no fisiológicas: déficits de vita-
la anemia ferropénica es prolongada.
mina B12 y/o folato, y los síndromes mie-
loproliferativos y el tratamiento con eritro-
poyetina (déficit funcional de hierro). El síndrome anémico se caracteriza por
astenia, disnea y palidez de piel y muco-
Clínica (3, 4, 20, 22, 23) sas. Sin embargo, existe una correlación
La clínica del déficit de hierro viene marca- mala entre clínica y grado de anemia.
da por: el síndrome anémico, la causa de La causa de la anemia puede condicionar
la ferropénica y otras manifestaciones de la clínica, como en el caso de un ulcus o
la ferropenia (tabla 2). una neoplasia digestiva.
129
Otras manifestaciones de la ferropénica: trocitaria, la valoración del hierro en

La anemia en el embarazo provoca emba- algunos órganos, etc.
razos pretérmino, bajo peso del recién El nivel de Fts que define una ferropenia
nacido y aumento de la mortalidad peri- aceptado es < 12 μg/l o bien si la Hb es
natal. Aunque los hijos al nacer presentan baja y la Fts es < 20 μg/l (24).
escasas evidencias de déficit de Fe, sin
La situación más difícil es la valoración de
embargo, pueden presentar una anemia
la Fts en la zona gris entre 20-100 μg/l, en
ferropénica en relación con el bajo peso y
esta zona es de gran utilidad la valoración
la prematuridad.
del RcTf (25).
En los niños, la anemia ferropénica se ha
asociado a trastornos del comportamien- Estadios del déficit de hierro
to psicomotor y de la función cognitiva. Se distinguen: el déficit latente de hierro,
Las alteraciones de las mucosas, como la en el que hay una falta de hierro en los
glositis, la caída del cabello, las rágades y depósitos (disminución de la Fts y el resto
la coiloniquia. de parámetros normales), la eritropoyesis
Por último, la pica. ferropénica (disminución de la Fts, dismi-
Un segundo aspecto clínico fundamental es nución de la sideremia, elevación de la
que los tests de laboratorio son esenciales, capacidad total de transporte y disminu-
dado que los síntomas clínicos son inespecí- ción de la saturación de la transferrina; en
ficos o difíciles de detectar. Se considera ane- el hemograma la Hb todavía es normal, y
mia leve entre 100 y 120 g/l de Hb, modera- la AF donde, además de lo anterior, existe
da entre 70 y 100 y grave < 70 g/l (24). anemia (3, 4, 21, 23) (tabla 3).
Diagnóstico y diagnóstico Tabla 3. Estadios del déficit de Fe.

diferencial del déficit de Fe
Normal SFD EFP AF
Diferenciaremos: las pruebas de laborato- Fe
rio, la clasificación de los estadios del défi- SM 2+ 0 0 0
cit el diagnóstico diferencial, las anemias Hb N N N D
mixtas y el estudio de la causa de la anemia. VCM N N N-D D
CAP N N-A A A
Diagnóstico por el laboratorio
SAT N N-D D D
(3, 4)
Fts N D D D
Las pruebas imprescindibles serán el RcTf N N-A A A
hemograma completo y el estudio del
Depósito
metabolismo férrico: la sideremia, la
capacidad total de transporte y el índice Hemático
de saturación. Otras pruebas relevantes
son: la ferritina sérica (Fts), que valora los Fe SM: Fe en sistema macrofágico.
depósitos de hierro, el receptor soluble PPE: protoporfirina eritrocitaria. SFD: estado
ferrodeficitario. EFP: eritropoyesis ferropénica.
de la transferrina (RcTf), los test de AF: anemia ferropénica.
absorción de hierro, la protoporfirina eri- N. Normal. A. Aumentado. D. Disminuido.
130
Se deben tener en cuenta los valores que Es muy importante recalcar que una dis-
miden la hemoglobinización de los reticu- minución de la sideremia puede observar-
locitos (CHr y Ret-He), pues la presencia se tanto en las anemias ferropénicas
de reticulocitos hipocrómicos (disminu- como en las inflamatorias. La consecuen-
ción de CHr y Ret-He) sugiere la presencia cia inmediata es la importancia de hacer el
de ferropenia. Así, se ha objetivado que si bloque férrico en conjunto.
una anemia tiene cifras normales de esas
El aspecto importante es diferenciarla
variables en ningún caso se detecta ferro-
de una talasemia; como exploración ini-
penia. Es decir, en caso de anemia el CHr
cial hay algunos índices basados en los
o Ret-He nos puede orientar en el diag-
datos del hemograma y en la pseudopo-
nóstico y en el tratamiento. Además, sin
liglobulia microcítica que existe en la
anemia la disminución de esas variables
talasemia.
sugiere ferropenia (26, 27, 28).
Índice de England-Fraser: VCM en fl - (Hb
En cuanto al receptor soluble de la transferri-
en g/dl x 5 + número de hematíes x 1012/l
na su elevación sugiere ferropenia, lo mismo
+ 8). Si este índice es negativo indica tala-
que su derivado, el cociente ferritina/recep-
semia. Existen otros índices en general
tor soluble de la transferrina (26, 27, 28)
con sensibilidades superiores al 90%.
Diagnóstico diferencial (2, 3, 20,
Las anemias mixtas (2, 3, 20,
23, 24) (tabla 4).
23, 24)
Fundamentalmente hay que hacerlo con
Son frecuentes; así, más de un 10% de
la anemia de la inflamación o de anemia
anemias perniciosas tienen un déficit de
de tipo crónico y con las talasemias.
hierro asociado; en la malabsorción sue-
len afectarse varias vitaminas; la anemia
Tabla 4. Diagnóstico diferencial de las que acompaña a los procesos inflamato-
anemias microcíticas.
rias crónicos (artritis reumatoide) puede
Anemia Talasemia Anemia ser muchas veces mixta, con rasgos de
ferropénica minor inflamatoria inflamatoria y ferropénica y, por último,
Hb D N-D D no es infrecuente encontrar una ferrope-
VCM D D N nia en pacientes con talasemia.
England Positivo Negativo Positivo
Estudio de la causa de la anemia
SID/CAP/
SAT D/A/D N/N/N D/D/N-D (2, 3, 20, 23, 24)
Fts D N-A A No podemos limitarnos a dar un trata-
RCTF A N-A N
miento, se ha de buscar su causa. La
Hemo- anamnesis nos orientará.
globinas N Alteradas N
Hb: hemoglobina. VCM: volumen corpuscular Si nos encontramos con una situación
medio. England: índice de England. SID/CAP/SAT: muy prevalente (hernia de hiatus, hemo-
sideremia; capacidad total de transporte de hierro;
índice de saturación. Ft/RCTF: ferritina
rroides, hipermenorrea), se debe valorar
sérica/receptor de la transferrina. cuidadosamente si hay que realizar más
N. Normal. A. Aumentado. D. Disminuido exploraciones etiológicas.
131
Ante una AF de causa no aclarada o con Aspectos dietéticos del déficit de

alguna de las etiologías anteriores en varo- hierro
nes y mujeres postmenopáusicas, se debe
En la biodisponibilidad del Fe dietético
descartar otras causas asociadas más gra-
influyen dos factores: el tipo de hierro y
ves (cáncer de colon, por ejemplo).
los inhibidores/potenciadores.
Si la causa persiste, hemos de considerar
la ferropenia como una enfermedad cró- Tratamiento con hierro
nica (ejemplo, la anemia ferropénica por Puede administrarse por tres vías: la oral,
hipermenorrea). la intramuscular y la endovenosa. La vía
preferible siempre será la oral, dejando las
Tratamiento del déficit otras dos para casos excepcionales.
de hierro (2, 3, 29) (tabla 5) El objetivo ante una AF ha de ser triple: la
causa del déficit, la corrección del déficit y
Se tratarán: los aspectos dietéticos, los
el relleno de los depósitos.
tipos de tratamiento y la profilaxis.
Terapia oral con hierro
Tabla 5. Esquema de tratamiento con La terapia debe sustentarse en el hierro
hierro. medicinal.
Vía oral. De elección El hierro reducido (ferroso) se absorbe

Dosis: Si Hb > 90 g/l 30-100 mg/d de
mejor; la forma común de administración
hierro como sal ferrosa. es el sulfato ferroso.
Si Hb < 90 g/l 100-200 mg/d. Hay fármacos que interfieren con la absor-
Intolerancia digestiva: Disminuir la dosis. ción del Fe, como las tetraciclinas, los inhi-
Fracaso de la vía oral: bidores de la producción de ácido clorhídri-
Diagnóstico incorrecto de la co (cimetidina, nizaditina, omeprazol) y los
anemia. hidróxidos de Al o Mg. El ácido ascórbico
No efectuar el tratamiento.
Intolerancia digestiva.
favorece su absorción, pero intensifica los
Malabsorción oral. efectos colaterales. Es mejor tomar el hie-
Helicobacter pilori. rro medicinal fuera de las comidas.
Vía parenteral. Alternativo
Efectos colaterales
Vía endovenosa.*
Fundamentalmente son digestivos. Por una
* Las necesidades de Fe endovenoso se calculan
usando la fórmula de Ganzoni: Déficit total de parte tenemos la diarrea y el estreñimiento
hierro [mg] = peso corporal [kg] x (Hb objetivo que no dependen de la dosis; en cambio,
– Hb real) [g/l] x 0,24** + depósito hierro [mg].
las náuseas, los vómitos y las epigastralgias,
Menos de 35 kg de peso corporal: Hb objetivo =
130 g/l y depósito hierro = 15 mg/kg peso sí se relacionan con la dosis. Los preparados
corporal. protectores y de liberación lenta mejoran la
35 kg de peso corporal o más: Hb objetivo = 150 g/l sintomatología adversa digestiva.
y depósito hierro = 500 mg.
** Factor 0,24 = 0,0034 x 0,07 x 1.000 Dosis y pauta de tratamiento
(contenido de hierro de la hemoglobina
≈ 0,34%; volumen de sangre ≈ 7% del peso En adultos la dosis recomendada en la
corporal; factor 1.000 = conversión de g a mg). mayoría de los textos es 200 mg/d de Fe
132
elemental dividido en varias tomas sepa- g) La pérdida de sangre es tan rápida

radas de las comidas. Las formas de libe- que el tratamiento oral es incapaz de
ración lenta tienen especial indicación en conseguir un control adecuado
caso de intolerancia gástrica. (Rendu Osler, en la hemodiálisis o la
El Institute of Medicine recomienda valo- autodonación sanguínea).
res más bajos entre 60 y 120 mg día (60 h) La falta de diagnóstico de la enferme-
mg 1 ó 2 veces/día) (24). dad causal.
Valoración de la respuesta Terapia parenteral

Los pacientes han de seguirse hasta que Sus indicaciones son muy reducidas.
se normalicen las cifras del hemograma y
El hierro-sorbitol es de uso exclusivo
las del metabolismo férrico, incluida la Fts
intramuscular. Contiene 50 mg/ml y difun-
(Fts de 30 μg/l en mujeres y de 50 μg/l en
de rápidamente. Se suele administrar 100
hombres); sin olvidar que si la causa per-
mg en una sola inyección cada 1-3 días.
siste debe considerarse como una enfer-
Desde hace unos años no existe en España.
medad crónica y realizar una pauta de
mantenimiento. El hierro-dextrano es una suspensión
coloidal de complejos Fe-dextrano. La for-
Tratamiento de mantenimiento ma comercial es de 50 mg de Fe elemen-
El paradigma es la hipermenorrea; se pue- tal/ml, a pesar de ser la forma referencia-
de dar 50-60 mg/d de hierro oral durante 7 da en casi todos los libros, pues era la
días al mes coincidiendo con la menstrua- forma más usada en EE.UU. y Reino Uni-
ción y realizar controles a los 6-12 meses do hasta hace poco. Previamente a su
para ajustar la periodicidad del tratamiento. administración ha de hacerse una prueba
de tolerancia, ya que puede dar reaccio-
Fracaso del tratamiento oral nes anafilácticas graves.
Puede deberse a. El hierro dextrano de bajo peso mo-
a) Un diagnóstico erróneo de la anemia. lecular es un derivado del anterior que se
b) La falta de cumplimiento del trata- puede administrar mediante perfusión
miento. intravenosa por goteo; de elección, pues
ayuda a disminuir los episodios de hipo-
c) La dosis o el tipo de hierro (formas
tensión, o mediante una inyección intra-
férricas) son inadecuados.
venosa lenta. También se puede adminis-
d) La presencia de una anemia mixta. trar como solución sin diluir, por vía
e) Malabsorción del hierro. intramuscular. Este fármaco ha sustituido
f) Intolerancia al hierro oral. Es sin duda al Fe-dextrano, pues las reacciones anafi-
la causa más frecuente de fracaso. lácticas son raras.
Para corregirla se pueden intentar: La pauta normal de dosificación que se
disminuir la dosis, ingerir el Fe con las recomienda es de 100-200 mg de hierro,
comidas, utilizar preparados protecto- que corresponden a 2-4 ml, dos o tres
res e, incluso, dar antiácidos (afectan veces a la semana, dependiendo del nivel
la absorción). de hemoglobina. No obstante, si las cir-
133
cunstancias clínicas requieren un suminis- ción) deberían ser perfundidos como una
tro rápido de hierro a los depósitos de hie- dosis de prueba durante un periodo de 15
rro corporal, el Fe-dextrano de bajo peso minutos (5, 29, 30).
molecular se puede administrar como per- El Fe (III) isomaltosido (Fe-oligosacári-
fusión total de la dosis (PTD) hasta la dosis do) (31,32) es un Fe para administración
de sustitución total correspondiente a 20 endovenosa de última generación recien-
mg de hierro/kg de peso corporal. En cada temente registrado. Es un coloide con Fe
administración, los primeros 25 mg de (III) unido a carbohidratos formando par-
hierro se deben infundir a lo largo de un tículas esféricas. Cada partícula consiste
periodo de 15 minutos. Si no se producen en un core de Fe y un escudo de carbohi-
reacciones adversas durante este tiempo, dratos que lo envuelve formado por iso-
la porción restante de la infusión se debe maltosidos. Esta estructura le confiere
administrar a una velocidad de perfusión gran estabilidad, semejando a la ferritina,
no superior a 100 ml en 30 minutos. Es un y lo protege contra la toxicidad del Fe
Fe con amplio uso en EE.UU. y Reino Uni- libre. Este Fe puede administrarse una vez
do (29,30). a la semana a la dosis de 200-1.000 mg
El hierro sacarato es un complejo de hasta completar la dosis total de Fe nece-
hidróxido férrico-sucrosa compuesto por saria. Es un Fe recientemente introducido
un core de Fe (III) envuelto por azúcares en el mercado europeo y que puede
(sacaratos) que lo protegen y lo estabili- administrarse a dosis altas.
zan, recordando a la estructura de la ferri- El Fe-carboximaltosa (33-35) es tam-
tina. Se presenta en ampollas que contie- bién un Fe para administración endoveno-
nen 100 mg de Fe en cada ampolla de 5 sa a altas dosis de última generación. Este
ml. Se administra endovenoso diluido. Es fármaco fue desarrollado para superar las
un hierro muy bien tolerado, del que se desventajas del hierro dextrano y del Fe-
dispone de amplia experiencia en Europa. sacarato. El Fe-dextrano se asocia con
La dosis total única no debe superar 200 efectos colaterales serios de anafilaxia. El
mg de hierro, que se administrarán como nuevo complejo tiene una alta estabilidad
máximo tres veces por semana. Si la dosis similar a la del dextrano pero con un
necesaria total supera la dosis máxima úni- mejor perfil de tolerabilidad. Respecto al
ca permitida, entonces habrá que dividir la hierro sucrosa, causa menos efectos cola-
administración. 5 ml de Fe sacarato (100 terales pero la aplicación era larga y cir-
mg de hierro) se han de diluir en un máxi- cunscrita a como máximo 200 mg de
mo de 100 ml de suero fisiológico; 10 ml hierro. Además, como tiene un peso
de Fe-sacarato (200 mg de hierro), en un molecular de 150 kDa, tiene mínima eli-
máximo de 200 ml de suero fisiológico. La minación renal. A pH fisiológico de alrede-
dilución debe efectuarse inmediatamente dor de 7, los hidróxidos de hierro general-
antes de la perfusión y la solución deberá mente son insolubles, sin embargo,
administrarse: 100 mg de hierro en 15 cuando se combinan con moléculas orgá-
minutos como mínimo y 200 mg de hierro nicas, tales como la carboximaltosa, ellos
en 30 minutos como mínimo. Los primeros se pueden mantener en solución como
25 mg de hierro (es decir, 25 ml de solu- partículas coloidales con un core de
134
hidróxido de Fe (III). La matriz de molécu- ha observado en estudios en adultos que

las de hidróxido férrico proporciona una cuando existe una anemia ferropénica y
solubilidad comparable a la ferritina. además existe la infección por Helicobac-
La alta estabilidad y lenta liberación de los ter pilori, la anemia ferropénica no res-
complejos de hidróxido de hierro asegu- ponde bien al tratamiento con hierro y
ran que la transición al sistema retículo- puede responder al tratamiento erradica-
endotelial ocurra sin liberación de hierro dor del Helicobacter pilori con/sin hierro
iónico. concomitante. En los casos con anemia
ferropénica refractaria al tratamiento se
Presenta como ventajas la rapidez de su ha de investigar la presencia de Helicobac-
administración (200 mg en bolo o ter pilori. Si es positivo ha de tratarse ade-
1.000 mg en perfusión de 15 minutos). cuadamente esta infección, pues se ha
No precisa dosis de prueba. demostrado que la erradicación, conjun-
tamente con la suplementación férrica,
Efectos secundarios del Fe parenteral
corrigen estas anemias ferropénicas rebel-
La administración endovenosa puede pro- des al tratamiento (37, 39).
vocar tromboflebitis o dolor en la vena;
reacciones sistémicas de gravedad inter- Anemia de tipo crónico (ATC)
media. Otras reacciones son graves en for- vs. anemia ferropénica
ma de shock anafiláctico o reacciones
retardadas en forma de enfermedad del Es una anemia en la que hay una mala uti-
suero; sobre todo se han descrito con el lización del hierro. La ATC presenta nume-
Fe-dextrano. Con los otros tipos de Fe rosas anomalías del metabolismo férrico
endovenosos las reacciones anafilácticas que han de diferenciarse de la AF, con la
son raras, lo que ha aumentado su uso (4, que presenta similitudes (tabla 4).
30, 31, 33). En la ATC existe una mala utilización del
Fe y una malabsorción del Fe intestinal. El
Profilaxis del déficit de hierro Fe queda retenido en los macrófagos (en
La malnutrición de micronutrientes puede la ferritina) y en la célula intestinal, estas
reducirse hasta niveles aceptables. En el células son incapaces de liberarlo, por ello
caso del Fe se suelen usar cuatro medidas hay una eritropoyesis ferrodeficitaria
básicas para solventar el problema: medi- (sideroblastos disminuidos) y una absor-
das dietéticas, alimentos fortificados, ción disminuida (el enterocito no lo libera
suplementación en periodos de mayor a través de su membrana basolateral al
necesidad y el control de algunas infeccio- plasma). Este mecanismo está mediado
nes (36) (tabla 6). por proteínas implicadas en el metabolis-
mo férrico, especialmente la hepcidina (5,
15, 39, 40).
Ferropenia y Helicobacter pilori
La ATC se produce como consecuencia de
Un aspecto importante a recordar es la los estímulos de la inflamación. En conse-
relación existente entre anemia ferropéni- cuencia en las situaciones de inflamación
ca y la presencia de Helicobacter pilori. Se crónica (enfermedades autoinmunes,
135
Tabla 6. Beneficios de los programas de control de la ferropenia.
Grupo poblacional Beneficios
Niños Mejoría del comportamiento y del desarrollo cognitivo.

Mejoría de la supervivencia de los niños donde la anemia es frecuente.
Adolescentes Mejoría del desarrollo cognitivo.
En las niñas, mejores depósitos de hierro para posteriores embarazos.
Embarazadas y sus hijos Disminución de niños de bajo peso y de la mortalidad perinatal.
Donde la anemia severa es común, disminuye la mortalidad materna y
las complicaciones obstétricas.
Todos los individuos Mejoría de la capacidad física y de la capacidad de trabajo.
Mejoría de la capacidad cognitiva.
enfermedades infecciosas crónicas y en el solventará controlando el tratamiento

cáncer), la anemia se observa frecuente- y usando hierro, casi siempre, endove-
mente como consecuencia de la produc- noso, añadido al tratamiento con Epo
ción de citokinas por los macrófagos y los en los casos con este déficit (41).
linfocitos T, que estimularían la produc-
ción de hepcidina, lo que lleva a la malab- Déficit funcional de hierro
sorción del Fe y al secuestro del hierro en durante el tratamiento con
los macrófagos del sistema retículo-endo-
Epo
telial y, por lo tanto, a la retención del hie-
rro en esas células, ya que su liberación Es una de las causas más frecuentes de
está impedida. Además, estas citokinas fracaso de tratamiento con Epo en una
inhiben directamente la eritropoyesis y la anemia susceptible de ser tratada con
producción de eritropoyetina (Epo) (5, 15, Epo, como la de los pacientes en diálisis y
39, 40). la anemia relacionada con el cáncer. Se
debe investigar periódicamente y antes de
De estos mecanismos fisiopatológicos
comenzar el tratamiento.
obtenemos importantes consecuencias de
cara al tratamiento de los pacientes con El déficit funcional de hierro representa
ATC relacionada con el cáncer: una falta de balance entre las necesida-
des de hierro de la eritropoyesis, y el nivel
• La inhibición de la eritropoyesis de abastecimiento de hierro puede
mediada por las citokinas y la produc- deberse a unos depósitos bajos de hierro
ción inapropiada de Epo pueden ser o una disminución de la capacidad de
compensadas por un tratamiento a movilización de ese hierro depositado,
dosis adecuadas de Epo. como se explicó en la fisiopatología de la
• La mala utilización del Fe es el origen ATC.
del déficit funcional de Fe. El déficit Se diagnostica por la presencia de una
funcional de Fe es la principal causa saturación de la transferrina < 20% y/o un
de fracaso del tratamiento con Epo; se aumento de hematíes hipocromos > 10%,
136
y debemos sospechar que se producirá 7. Nicolas G, Bennoun M, Devaux I, Beau-

cuando la cifra de ferritina antes del trata- mont C, Grandchamp B, Kahn A, Vaulont S.
Lack of hepcidin gene expression and severe
miento sea inferior a 100 microg/l (41, 42).
tissue iron overload in upstream stimulatory
Más recientemente se ha demostrado el factor 2 (USF2) knockout mice. Proc Natl
valor diagnóstico del contenido de Hb en Acad Sci USA. 2001; 98:8.780-5.
los reticulocitos, que reciben diferentes 8. Nicolas G, Bennoun M, Porteau A, et al.
denominaciones dependiendo del tipo de Severe iron deficiency anemia in transgenic
mice expressing liver hepcidin. Proc Natl Acad
contador celular que se use en su determi-
Sci USA. 2002; 99:4.596-601.
nación (Ret-He, CHr). Estos parámetros
9. Frazer DM, Anderson GJ. Hepcidin compa-
descienden cuando hay una ferropenia
red with prohepcidin: an absorbing store. Am
asociada a una ATC o cuando se desarro- J Clin Nutr. 2009; 89:475-6.
lla un déficit funcional de Fe después del
10. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn
tratamiento con Epo (tabla 4). Son varia- MB, Donovan A, Ward DM, Ganz T, Kaplan J.
bles que complementan otros parámetros Hepcidin regulates cellular iron efflux by bin-
del metabolismo férrico, como la ferritina ding to ferroportin and inducing its internali-
y el receptor soluble de la transferrina. zation. Science. 2004; 306:2.090-3.
Con todos ellos se puede realizar una cla- 11. Lesbordes-Brion JC, Viatte L, Bennoun M,
sificación diferencial de las ATC, anemias Lou DQ, Ramey G, Houbron C, Hamard G,
Kahn A, Vaulont S. Targeted disruption of the
ferropénicas y formas mixtas (27, 28). Con hepcidin 1 gene results in severe hemochro-
estos parámetros se pueden elaborar matosis. Blood. 2006; 108:1.402-5.
unos nomogramas diagnósticos y tera- 12. Finch C. Regulators of iron balance in
péuticos dinámicos para el uso racional humans. Blood. 1994; 84:1.697-1702.
del hierro y de la Epo (nomogramas de 13. Raja KB, Simpson RJ, Pippard MJ, Peters
Thomas) (27). TJ. In vivo studies on the relationship betwe-
en intestinal iron (Fe3+) absorption, hypoxia
and erythropoiesis in the mouse. Br J
Bibliografía Haematol. 1988; 68:373-8.
1. Andrews NC. Disorders of iron metabolism 14. De Domenico I, Ward DM, Kaplan J.
N Engl J Med. 1999; 341:1.986-95. Hepcidin regulation: ironing out the details. J
Clin Invest. 2007; 117:1.755-8.
2. Andrews NC, Levy JE. Iron is hot: An upta-
ke on the pathophysiology of hemochroma- 15. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chro-
tosis. Blood. 1998; 92:1.845-51. nic disease. N Engl J Med. 2005; 352:1.011-23.
3. Beck N. Diagnostic Hematology. Springer 16. Huang H, Constante M, Layout A, Santos
Verlag Eds. London. 2009. MM. Contribution of STAT3 and SMAD 4
pathways to the regulation of hepcidin by
4. Remacha A. Anemias por déficit de hierro.
opposing stimuli. Blood. 2009; 113:3.593-9.
En: Rodes J, Guardia J. Medicina Interna.
Vol. II, segunda edición. Masson Barcelona. 17. Theurl I, Aigner E, Theurl M, Nariz M,
2004; 2.807-13. Seifert M, Schroll A, Sonnweber T, Eberwein
L, Witcher DR, Murphy AT, Wroblewski VJ,
5. Remacha AF, Sardá MP. Prevalencia y cau- Wurz E, Datz C, Wess G. Regulation of iron
sas de anemia en el paciente oncológico. homeostasis in anemia of chronic disease
Anemia. 2009; 2:118-26. and iron deficiency anemia: diagnostic and
6. Andrews NC. Forging a field: the golden therapeutic implications. Blood. 2009;
age of iron biology. Blood. 2008; 112:219-30. 113:5.277-8.
137
18. Pak M, López MA, Gabayan V, Ganz T, ced anemia. V3. 2009. http://www.nccn.org/
Rivera S. Supression of hepcidin during ane- professionals/physician_gls/PDF/anemia.pdf).
mia requires erythropoietic activity. Blood. 30. Del Vecchio L. Novel intravenous iron the-
2006; 108:3.730-5. rapies. Transfusion Alternatives in Transfusion
19. Pinto JP, Ribeiro S, Pontes H, Thowfeequ Medicine. 2010; 11(Suppl. 2): S17.
S, Tosh D, Carvalho F. Porto G. Erythropoietin
31. Wikstrom B, Bhandary S, Barany P, et al.
mediates hepcidin expression in hepatocytes
Monofer (iron isomaltoside 1000), a novel
through EPOR signaling and regulation of
intravenous iron for treatment of iron defi-
C/EBP alpha. Blood. 2008; 111:5.727-33.
ciency in chronic kidney disease (CKD)
20. Iron deficiency anemia. Management, patients. Transfusion Alternatives in
prevention and control. (WHO/NHD/01.3). Transfusion Medicine. 2010; 11(Suppl. 2):47.
2001.
32. Hildebrandt P, Bruun NE, Nielsen OW, et
21. Altés A, Ruiz MA, Castell C, Roure E, al. Intravenous iron supplementation with
Tresserras R. Déficit y sobrecarga de hierro en Monofer improves quality of life assessments
la población adulta de Cataluña. Med Clin in patients with chronic heart failure.
(Barc). 2004;123:131-3. Transfusion Alternatives in Transfusion
22. Spivak JL. The blood in systemic disor- Medicine. 2010; 11(Suppl. 2):47.
ders. Lancet. 2000; 355:1.707-12. 33. Vargas J. Carboximaltosa férrica: Avance
23. Cook JD, Skikne BS. Iron deficiency: defi- farmacológico en Fe intravenoso. Anemia.
nition and diagnosis. J Intern Med. 1989; 2009; 2:28-33.
226: 349-55. 34. Hildebrandt PR, Bruun NE, Nielsen OW, et
24. Food and Nutrition Board, Institute of al. Parenteral iron treatment improves quality
Medicine. Iron deficiency anemia: of life in heart failure patients. European
Recommmended guidelines for the preven- Journal of Heart Failure. 2009; 8(Suppl.):
tion, detection, and management among Abstract 164.
U.S. Children and Women of childbearing 35. Lyseng-Williamson KA, Keating GM.
age. Washington D.C.: National Academy Ferric carboximaltose: a review of its use in
Press. 1993. iron-deficiency anemia. Drugs. 2009;
25. Remacha AF, Sarda MP, Parellada M, 69:739-56.
Ubeda J, Manteiga R. The role of serum 36. Rebecca J. Stoltzfus, Michele L. Dreyfuss,
transferrin receptor in the diagnosis of iron and the International Nutritional Anemia
deficiency. Haematologica. 1998; 83:960-3. Consultative Group (INACG) Guide for the
26. Skikne BS. Serum transferrin receptor.Am use of iron supplements to prevent and treat
J Hematol. 2008; 83:872-5. iron deficiency anemia. ILSI PRESS. 1998.
27. Thomas C, Thomas L. Biochemical mar- 37. Annibale B, Marignani M, Monarca B,
kers and hematologic indices in the diagnosis Antonelli G, Marcheggiano A, Martino G,
of functional iron deficiency. Clin Chem. Mandelli F, Caprilli R, Delle Fave G. Reversal
2002;48:1.066-76. of iron deficiency anemia after Helicobacter
pylori eradication in patients with asympto-
28. Canals C, Remacha AF, Sardá MP,
matic gastritis. Ann Intern Med. 1999;
Piazuelo JM, Royo MT, Romero MA. Clinical
131:668-72.
utility of the new Sysmex XE 2100 parameter
- reticulocyte haemoglobin equivalent - in the 38. Hershko C, Ronson A. Iron deficiency,
diagnosis of anemia. Haematologica. 2005; Helicobacter infection and gastritis. Acta
90:1.133-4. Haematol. 2009; 122:97-102.
29. NCCN (National Comprehensive Cancer 39. Adamson JW. The anemia of inflamma-
Network). Clinical Practice Guidelines in tory/malignancy: mechanisms and manage-
Oncology, Cancer-and chemotherapy-indu- ment. Hematology. 2008; 159-65.
138
40. Schwartz RN. Anemia in patients with can- Anaemia in cancer. ESO updates. Amsterdam:
cer: incidence, causes, impact, management, Elsevier. 2001; 153-65.
and use of treatment guidelines and protocols. 42. Macdougall IC, Cavill I, Hulme, et al.
Am J Health Syst. Pharm. 2007; 64:S5-13. Detection of functional iron deficiency during
41. Beguin Y. Prediction of response to erythropoietin treatment: a new approach. Br
rHuEPO. In: Bokemeyer C, Ludwig H, eds. Med J. 1992; 304:225-6.
La nutrición en la prevención
de la deficiencia de hierro
M.ª Pilar Vaquero Rodrigo. Departamento de Metabolismo y Nutrición,
Instituto de Ciencia y Tecnología de Alimentos y Nutrición (ICTAN), Consejo Superior
de Investigaciones Científicas (CSIC), Madrid.
Resumen utilizarse para incrementar el estado de

La deficiencia de hierro es multifactorial, hierro de las personas que tienen ten-
intervienen en su desarrollo la alimenta- dencia a padecer anemia ferropénica.
ción, la situación fisiológica y la carga Actualmente, las medidas de educación
genética del individuo. nutricional para conocer qué alimentos
Se han establecido las ingestas dietéticas favorecen la absorción de hierro y cuáles
recomendables de hierro para los distintos la inhiben, la forma de combinarlos y el
grupos de población. Pero además de la uso de alimentos enriquecidos en hierro,
cantidad total del nutriente que se ingiere, han demostrado su eficacia y deben pro-
es muy importante la forma en que éste se moverse. También están en marcha una
presente, hemo o no hemo (inorgánico), y serie de estudios con alimentos funciona-
el conjunto de la dieta. Así, el hierro hémi- les e investigaciones de nutrigenómica
co, muy abundante en productos de ori- que nos ayudarán a comprender cómo
gen animal como las carnes rojas, es el más hacer frente a esta deficiencia que tiene
biodisponible, pero prácticamente el 80% un gran impacto en la salud pública.
del hierro de las dietas occidentales es no
hémico, cuya absorción depende de
Introducción
muchos componentes de la dieta. El esti-
mulante más potente de la absorción del El hierro es un nutriente singular. El descu-
hierro que se conoce es el ácido ascórbico brimiento de su esencialidad es antiguo,
y el inhibidor más importante en el contex- se conocen relativamente bien sus funcio-
to de nuestra dieta es el ácido fítico. nes y es posible revertir la anemia ferropé-
Es interesante resaltar que la manipula- nica administrando hierro. Además, el
ción de la dieta para incrementar o dismi- metabolismo del hierro difiere del de la
nuir la absorción del hierro afectará sólo al mayoría de los metales, en que una vez
hierro no hémico. Además, hay que tener absorbido se reutiliza en el organismo, al
en cuenta que para que los estimulantes ser captado por los macrófagos el hierro
o inhibidores de la biodisponibilidad del liberado en la destrucción de los glóbulos
hierro sean eficaces deben actuar duran- rojos. No existe un mecanismo fisiológico
te la digestión. de excreción de hierro, de modo que en
En este capítulo se realizará una revisión condiciones normales las pérdidas corpo-
de las estrategias dietéticas que pueden rales se producen por descamación de la
140
mucosa intestinal y pequeñas pérdidas del mismo que se absorbe y utiliza para las
urinarias. Entonces, ¿por qué es tan pre- funciones normales del organismo.
valente la deficiencia de este micronu- Se han establecido cantidades de hierro
triente? La contestación a esta pregunta recomendables para prevenir su deficien-
debe hacerse desde una perspectiva mul-
cia en distintos grupos de población
tifactorial, como en el caso de todas las
(tabla 1). Dichas cifras, denominadas IR,
enfermedades complejas. Influyen facto-
IDR, RDA o RDI (Ingestas Recomendadas,
res individuales, principalmente la situa-
Ingestas Dietéticas de Referencia, Recom-
ción fisiológica de crecimiento o gesta-
mended Dietary Allowances o Reference
ción, las pérdidas menstruales y la
Dietary Intakes, respectivamente), indican
coexistencia de alteraciones metabólicas
la ingesta suficiente para alcanzar los
diversas, y también factores del entorno.
requerimientos de la mayoría de los indi-
Entre los factores individuales no modifi-
viduos de un grupo poblacional. Es un
cables destacan los genéticos, y entre los
promedio diario para que la mayor parte
ambientales en esta revisión nos centrare-
de los individuos de dicho grupo dispon-
mos en la dieta.
ga de la cantidad de hierro necesaria para
el funcionamiento normal del organismo.
Concepto de biodisponibilidad
En la tabla 2 se presentan los alimentos
La biodisponibilidad de un componente de ricos en hierro. Además de la cantidad
los alimentos se define como la proporción ingerida, el factor fundamental que con-
Tabla 1. Ingestas dietéticas de referencia de hierro para la población española (mg/día).
Edad Varones Mujeres Observaciones

0-6 meses 4,3
7-12 meses 8,0
1-3 años 8,0
4-5 años 8,0
6-9 años 9,0
10-13 años 12 15-18 Valor superior si hay pérdidas menstruales
14-19 años 11 15-18 Valor superior si hay pérdidas menstruales
20-29 años 9,0 18
30-39 años 9,0 18
40-49 años 9,0 18 Antes de la menopausia
50-59 años 9,0 15 Después de la menopausia
60-69 años 10 10
>70 años 10 10
Embarazo 25 Segunda mitad del embarazo
Lactancia 15 Primeros 6 meses de lactancia
Adaptado de Cuervo et al. (2009) y FESNAD (2010).
La nutrición en la prevención de la deficiencia de hierro
141
Tabla 2. Alimentos ricos en hierro.

son ineficaces, los componentes de los
alimentos que afectan su solubilidad y
Alimentos ricos en hierro hemo transporte intestinal, modificarán su
Alimentos de origen animal. El hierro hemo biodisponibilidad. El conocimiento de
de estos alimentos es aproximadamente el dichos factores, estimuladores o inhibi-
40% del hierro total que aportan: dores, puede ser muy útil para las per-
• Carnes rojas. sonas que tienen predisposición a pade-
• Morcilla.
cer anemia ferropénica.
• Vísceras (hígado, riñón, corazón, etc.).
• Aves. A continuación se indican los principales
• Productos cárnicos. factores dietarios que afectan la absorción
Alimentos ricos en hierro no hemo del hierro no hémico (tabla 3).
Alimentos de origen vegetal. El hierro no
hemo es prácticamente el 100% del hierro Factores dietarios que afectan
total que aportan:
• Leguminosas.
la biodisponibilidad del hierro
• Frutos secos. no hémico
• Cereales.
Estimuladores
diciona la biodisponibilidad del hierro es Se ha documentado muy bien el papel

la forma en que éste se presenta en los estimulante de la absorción de hierro que
alimentos, hemo y no hemo o inorgáni- ejerce la vitamina C o ácido ascórbico.
co, siendo más biodisponible la forma Este nutriente actúa por dos mecanismos
hemo. El complejo hierro-porfirina se a la vez: reduce el hierro a la forma Fe II,
absorbe intacto, aunque no se conoce más soluble, y forma en el medio ácido
bien el mecanismo, por lo que práctica- del estómago un complejo ascorbato
mente no interacciona con otros compo- férrico muy estable, que permanece solu-
nentes de la dieta. Sin embargo, la forma ble al pH más alto del duodeno. Dicho
no hémica es la más abundante en todo complejo evita la interacción del hierro
tipo de dietas; por ejemplo, en los países con otros componentes de la dieta. Cons-
desarrollados supone aproximadamente tituye por tanto el mejor potenciador de la
el 80% del total de hierro ingerido. En biodisponibilidad del hierro no hémico
humanos la absorción de hierro hémico que se conoce.
es del 20 al 30% mientras que la del hie- El cocinado ocasiona importantes pérdi-
rro inorgánico es inferior al 15%. Es das de vitamina C, siendo el consumo de
importante resaltar que la manipulación cítricos y vegetales crudos las principales
de la dieta para incrementar o disminuir fuentes de esta vitamina, particularmente
la absorción del hierro afectará sólo al en las dietas mediterráneas. Respecto al
hierro no hémico. procesado industrial de los alimentos, la
Dado que el proceso digestivo consti- adición de una cantidad extra de ácido
tuye el principal regulador fisiológico ascórbico compensa las pérdidas ocurri-
del hierro corporal y que una vez absor- das durante el tratamiento térmico y el
bido los mecanismos para excretarlo almacenamiento posterior.
142
Tabla 3. Estimulantes e inhibidores de la biodisponibilidad de hierro.
Componente Alimento Mecanismo

Estimulantes Ácido ascórbico Cítricos Disminución del pH intestinal
Verduras Formación de un complejo soluble y
estable con el hierro
Reducción del hierro Fe3+ a Fe2+
Tejido animal Carnes, Aves Productos de la digestión se unen al
Pescados hierro y favorecen su absorción
Acidez Ciertas frutas Favorece la solubilidad del hierro
y bebidas
Grasa saturada y Productos cárnicos En comparación con grasa insaturada
monoinsaturada Aceite de oliva permiten la absorción de hierro
Inhibidores Fitatos Cereales integrales Forman complejos insolubles con
Legumbres el hierro
Polifenoles Té, café, vino Forman complejos generalmente
Algunas frutas, solubles con el hierro, que aunque
Algunos cereales se absorban presentan baja
y legumbres biodisponibilidad
Proteínas de vegetales, Soja, huevo, leche, Productos de la digestión se unen
huevo y leche extractos proteicos al hierro y reducen su absorción
Grasa poliinsaturada Suplementos de Forman complejos insolubles
poliinsaturados y ω-3 con el hierro
Calcio Productos lácteos Reducen la absorción de hierro hemo y
no hemo.
Mínima repercusión en el estado del
hierro si el calcio y el hierro sólo
proceden de la dieta
En las dietas vegetarianas, la vitamina C es nas miofibrilares se digieren por acción de

prácticamente el único estimulante de la la pepsina en el estómago, donde se for-
absorción de hierro. marían los péptidos que captarían el hie-
Los alimentos de origen animal (carne, rro impidiendo su precipitación al pH
pescado, pollo, pescado) incrementan la superior del duodeno. Al mismo tiempo,
absorción del hierro. Se han realizado el hierro así unido quedaría a salvo de la
numerosos estudios para conocer el com- interacción con otros componentes de la
puesto responsable y el mecanismo de dieta.
acción implicado. La mayoría de ellos indi- Es interesante que este efecto se produ-
ca que las proteínas del tejido muscular ce independientemente del contenido
dan lugar a una serie de péptidos durante de hierro de dichos alimentos. Así, el
la digestión que son capaces de reducir y pescado, cuyo contenido en hierro es
quelar el hierro, manteniéndolo en una mínimo, es capaz de incrementar la
forma absorbible, mecanismo similar al absorción del hierro de una comida rica
del ácido ascórbico. De hecho, las proteí- en inhibidores.
143
El medio ácido en el intestino favorece la dos fenólicos, flavonoides, polifenoles con-

absorción de los minerales en general, densados), aun siendo solubles, como en el
debido a que se mantienen en solución. café y el té, pueden unirse al hierro fuerte-
Así, el hierro en forma reducida (Fe II) es mente impidiendo su absorción. El té se
más disponible que en forma oxidada (Fe considera el inhibidor más potente de la
III) porque es más soluble (por ejemplo, absorción del hierro (con variaciones
sulfato ferroso frente a sulfato férrico), no dependiendo del tipo y la concentración de
porque las células absortivas muestren la infusión).
una preferencia por uno u otro estado de Otros minerales interaccionan con el hie-
oxidación. La modificación de la acidez rro en el tracto gastrointestinal. Así,
puede realizarse por la inclusión de ácidos ingestas excesivas de calcio y zinc pueden
orgánicos presentes en los alimentos reducir la biodisponibilidad del hierro
naturales. interaccionando en la propia mucosa y
Respecto a la grasa, los ácidos grasos compitiendo en la absorción. Se ha
saturados y el aceite de oliva favorecen la observado que el calcio es capaz de com-
absorción de hierro, mientras que la grasa petir con el hierro hemo y no hemo, sin
más insaturada, particularmente el ácido embargo, la repercusión de dicha interac-
linoleico y los omega-3, reducen la biodis- ción en dietas variadas parece poco rele-
ponibilidad de este micronutriente. vante y dependerá de las cantidades de
calcio y hierro que se consuman, la pre-
Inhibidores sencia de otros componentes interac-
tuantes y el momento en que se consu-
Tradicionalmente se ha considerado que la man los alimentos ricos en calcio y en
fibra dietética es un inhibidor de la absor- hierro.
ción de minerales. Sin embargo, no todos
Es importante tener en cuenta que para
los tipos de fibra son inhibidores e incluso
que los estimulantes o inhibidores de la
es preciso tener en cuenta que los alimen- biodisponibilidad del hierro sean eficaces
tos integrales son ricos en minerales, por lo deben actuar durante la digestión. Por
que el efecto global sobre la biodisponibi- ejemplo, para estimular la absorción
lidad del hierro dependerá del conjunto de deben ingerirse en la misma comida los
la dieta. Asociados a la fibra se distinguen alimentos ricos en hierro y los que aportan
una serie de componentes, como polife- vitamina C (por ejemplo, lentejas y naran-
noles y fitatos, que son capaces de captar ja) y no ingerirse en esa comida té o café,
el hierro y dificultar su absorción. que se consumirán preferentemente entre
El ácido fítico (inositol hexafosfato) es un horas.
potente inhibidor de la absorción del hierro
no hémico. No obstante, por determinados Alimentos tradicionales y
tratamientos culinarios o industriales (lixi- alimentos funcionales para
viación, fermentación, germinación), este prevenir la deficiencia de hierro
ácido pierde grupos fosfatos reduciéndose
en consecuencia su capacidad de secues- Se han llevado a cabo numerosos estu-
trar hierro. Respecto a los polifenoles (áci- dios científicos, intervenciones nutricio-
144
nales a gran escala o ensayos clínicos color y sabor de los alimentos que se pre-
aleatorizados con un control riguroso de tenden fortificar. Por otro lado, el hierro
las condiciones experimentales. En la libre genera radicales libres y puede dete-
mayoría de ellos se obtiene que las dietas riorar la matriz del alimento fácilmente,
habituales no aportan el promedio del durante el procesado industrial o una vez
valor de IR del hierro. Particularmente, producido, acortándose la vida útil. Por
nuestro grupo de investigación ha cons- ello, la búsqueda de la sal de hierro ideal
tatado que las mujeres en edad fértil, para enriquecer alimentos ha sido una
aunque son conscientes de tener riesgo constante a lo largo de décadas. Actual-
de anemia, ingieren aproximadamente mente, la Unión Europea ha publicado
un 20% menos hierro del recomendado. una lista con las formas de hierro permi-
Observamos que el consumo de una die- tidas (tabla 4).
ta rica en carnes rojas, que incluía cinco
raciones a la semana de carne, sólo apor-
Tabla 4. Formas de hierro permitidas en
taba una media de 14 mg/día de hierro, la fabricación de complementos
valor alejado de los 18 mg/día correspon- alimenticios*.
dientes a las IR para dicha población
menstruante. Teniendo en cuenta las Carbonato ferroso
pautas dietéticas respecto a consumo de Citrato ferroso
pescado rico en omega-3, cereales, Citrato férrico de amonio
legumbres y verduras y hortalizas, parece Gluconato ferroso
incompatible añadir un extra de carne a
Fumarato ferroso
la dieta, cuando precisamente el consu-
mo de este alimento aporta grasa satura- Difosfato férrico de sodio
da y ésta debe limitarse para prevenir las Lactato ferroso
enfermedades cardiovasculares. Es ahí Sulfato ferroso
donde una adecuada estrategia dietética Difosfato férrico (pirofosfato férrico)
de combinación de alimentos y el empleo
Sacarato férrico
de alimentos específicos ayudará a incre-
mentar la biodisponibilidad del hierro. Hierro atómico (carbonilo + electrolítico +
hidrógeno reducido)
Los alimentos funcionales enriquecidos
* Directiva 2002/49/CE, del Parlamento Europeo y
en hierro pueden desempeñar un papel del Consejo, de 10 de Junio, relativa a la
en la prevención de la deficiencia de hie- aproximación de las legislaciones de los Estados
Miembros en materia de complementos alimen-
rro cuando la dieta no aporta suficiente ticios.
cantidad del micronutriente o su biodis-
ponibilidad es baja. Los alimentos funcio-
nales ricos en hierro de buena absorción Por tanto, es conveniente que los alimentos
han estado entre nosotros desde el funcionales destinados a población con
siglo XX. No obstante, añadir hierro a los riesgo de anemia ferropénica contengan
alimentos constituye un reto en la tecno- hierro biodisponible, presencia de estimula-
logía de los alimentos. El hierro se oxida dores de su absorción y un contenido míni-
fácilmente, produciendo cambios en el mo o nulo de inhibidores. Además, debe
145
tenerse en cuenta el aporte de hierro por de forma individualizada, dado que la

ración de alimento a consumir y que dicha sobrecarga de hierro en tejidos, hemocro-
ración sea compatible con la dieta habitual. matosis y talasemia, coexisten en nuestra
Aunque se ha avanzado mucho en este población con la anemia ferropénica.
terreno, es preciso comentar que no todas Deben promoverse medidas dietéticas,
las formas de hierro se comportan bien en particularmente centradas en la adecuada
todas las matrices alimentarias. Así, nues- combinación de alimentos y, si es preciso,
tro grupo de investigación estudió la bio- el uso de alimentos funcionales específi-
disponibilidad del pirofosfato férrico micro- cos en población de riesgo.
nizado, encapsulado, incorporado a dos
Como resumen, pueden enumerarse las
matrices diferentes: cacao soluble y un pro-
siguientes pautas:
ducto cárnico enlatado. En los estudios ini-
ciales en animales de experimentación, se • Ingerir cantidad suficiente de hierro.
obtuvo una alta biodisponibilidad del piro- • Evitar dietas hipocalóricas si no se
fosfato férrico del producto cárnico, rico en tiene ni obesidad ni sobrepeso, y
tejido animal, mientras que ésta fue menor nunca seguir dietas sin el adecuado
a la de la sal de referencia (sulfato ferroso) control médico.
en el caso del cacao, probablemente por la
• Combinar en la misma comida ali-
presencia de polifenoles que interaccionan
mentos ricos en hierro con estimulan-
en la absorción del hierro.
tes de su absorción (ej.: legumbre con
Recientemente, utilizando un ensayo carne y fruta cítrica).
aleatorizado doble-ciego controlado con
• Separar el consumo de alimentos que
placebo, y con determinaciones mensua-
contienen inhibidores de la absorción
les, hemos comprobado en mujeres en
de hierro de las comidas principales, al
edad fértil con deficiencia de hierro que el
menos 2 h (ej.: té y café entre horas).
pirofosfato férrico añadido a zumos de
frutas es capaz de mejorar todos los indi- • Evitar donar sangre si se tiene riesgo
cadores hematológicos y bioquímicos del de ferropenia.
estado del hierro. Este buen comporta- • Acudir al especialista en caso de
miento de esta sal en esta matriz alimen- hipermenorrea y otras hemorragias,
taria debe interpretarse por el pH ácido alteraciones digestivas, alteraciones
típico de los zumos de frutas, presencia de hormonales, etc., que podrían contri-
ácido ascórbico y ausencia de inhibidores buir a la anemia ferropénica.
de la biodisponibilidad del hierro.
Bibliografía recomendada
Consideraciones finales
Arroyo-Pardo E, Vaquero MP. Detección de
El hierro es un nutriente esencial y su defi- mutaciones y su implicación en estados pato-
lógicos del metabolismo del hierro. En:
ciencia constituye un problema de salud
Vaquero MP, ed. Genética, nutrición y enfer-
pública incluso en países desarrollados. medad. Consejo Superior de Investigaciones
No obstante, las medidas dietéticas para Científicas, Instituto Tomás Pascual Sanz,
prevenir dicha deficiencia deben aplicarse Edimsa. Madrid, 2008; 147-56.
146
Blanco-Rojo R, Pérez-Granados AM, Toxqui L, Fairweather-Tait SJ, Vaquero MP. Oily fish
Gómez-Vizcayno C, Delgado MA, Vaquero MP increases iron bioavailability of a phytate rich
Efficacy of a microencapsulated iron pyrop- meal in young iron deficient women. J Am
hosphate-fortified fruit juice: a randomised, Coll Nutr. 2008; 27:96-101.
double-blind, placebo-controlled study in
Navas-Carretero S, Pérez-Granados AM,
Spanish iron-deficient women. Br J Nutr., 2011;
Schoppen S, Sarriá B, Carbajal C, Vaquero MP.
105:1.652-9.
Iron status biomarkers in iron deficient women
Cuervo M, Corbalán M, Baladía E, Cabrerizo consuming an oily fish versus a red meat diet.
L, Formiguera X, Iglesias C, Lorenzo H, J Physiol Biochem. 2009; 65:165-74.
Polanco I, Quiles J, Romero de Ávila MD,
Russolillo G, Villarino A, Martínez AJ. Navas-Carretero S, Pérez-Granados AM, Sarriá
Comparativa de las Ingestas Dietéticas de B, Vaquero MP. Iron absorption from meat
Referencia (IDR) de los diferentes países de la pate fortified with ferric pyrophosphate in iron-
Unión Europea, de Estados Unidos (EE.UU.) y deficient women. Nutrition. 2009; 25:20-4.
de la Organización Mundial de la Salud Pérez-Granados AM, Navarro MP, Vaquero
(OMS). Nutr Hosp. 2009; 24:384-414. MP The frying process. Influence on the bio-
Federación Española de Sociedades de availability of dietary minerals. En:
Nutrición, Alimentación y Dietética (FES- Bioavailability of minerals and minor dietary
NAD). Ingestas dietéticas de referencia (IDR) components. Metabolic and technological
para la población española, EUNSA, Pam- aspects (MP Vaquero, T García-Arias, A
plona, 2010. Carbajal, FJ Sánchez-Muniz, eds), Research
Signpost, Trivadrum. 2003; 95-104.
Hurrell R, Egli I. Iron bioavailability and dietary
referente values. Am J Clin Nutr. 2010; Van Dokkum. The concept of mineral bioa-
91(Suppl.):1.461S-7S. vailability. En: Bioavailability of minerals and
Institute of Medicine. Iron. En: Food and minor dietary components. Metabolic and
Nutrition Board Institute of Medicine, ed. technological aspects (MP Vaquero, T
Dietary Reference Intakes for Vitamin A, García-Arias, A Carbajal, FJ Sánchez-Muniz,
Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, eds), Research Signpost, Trivadrum. 2003;
Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, 1-18.
Silicon, Vanadium, and Zinc. National Academy Toxqui L, A de Piero, Courtois V, Bastida S, FJ
Press. Washington, 2001; 290-393. Sánchez-Muniz, Vaquero MP. Deficiencia y
Navas-Carretero S, Pérez-Granados AM, sobrecarga de hierro. Implicaciones en el
Sarriá B, Vaquero MP. A comparative study of estado oxidativo y la salud cardiovascular.
iron bioavailability from cacao supplemented Nutr Hosp. 2010; 25:350-65.
with ferric pyrophosphate or ferric fumarate Vaquero MP. Factores que intervienen en la
in rats. Ann Nutr Metab. 2007; 51:204-7. biodisponibilidad mineral. Prevención de defi-
Navas-Carretero S, Pérez-Granados AM, ciencias. Revista de Nutrición Práctica. 1998;
Sarriá B, Carbajal A, Pedrosa MM, Roe MA, 2:15-21.
JORNADA SOBRE
PAPEL DE LA GRASA
DIETÉTICA EN LA
PREVENCIÓN Y
TRATAMIENTO DE LAS
ENFERMEDADES CRÓNICAS
26 DE OCTUBRE DE 2010
La grasa dietética en la prevención y el
tratamiento de las enfermedades crónicas
Ángel Gil Hernández. Catedrático del Departamento de Bioquímica y Biología
Molecular II, Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos, Centro de
Investigación Biomédica, Universidad de Granada. Presidente de la Fundación
Iberoamericana de Nutrición.
Introducción grasa". A veces, esta grasa es visible para

el consumidor (mantequilla, aceite o
La grasa dietética constituye uno de los tocino, por ejemplo), pero en otras oca-
principios inmediatos de nuestra alimen- siones es invisible, bien porque está mez-
tación, con varias funciones vitales que la clada con los otros componentes de los
convierten en un nutriente fundamental alimentos (en la leche) o porque forme
para el buen funcionamiento del orga- parte de tejidos.
nismo. Así, los lípidos de la dieta son una
fuente de energía muy importante para Otros lípidos alimentarios son los lípidos
el organismo; además, los ácidos grasos, complejos (glicerofosfolípidos y esfingolí-
el colesterol y otros lípidos complejos pidos). Son moléculas con funciones
desempeñan una función estructural en estructurales y funcionales, ya que forman
todas las membranas celulares. Asimis- parte de las membranas biológicas y
mo, los lípidos de la dieta son vehículo de modulan su actividad. Además, algunos
las vitaminas liposolubles y contribuyen a de los ácidos grasos que entran en su
la palatabilidad de los alimentos, a la composición originan unos compuestos
saciedad y a la plenitud. de gran actividad biológica: los eicosanoi-
des y los docosanoides. Los lípidos com-
Los lípidos alimentarios están constitui- plejos tienen poca importancia cualitativa
dos por numerosos compuestos quími- y cuantitativa en cuanto a su aporte dieté-
cos diferentes que comparten su inso- tico.
lubilidad en agua y solubilidad en
disolventes orgánicos. Desde un punto El colesterol es otra sustancia lipídica de
de vista alimentario, los componentes extraordinario interés biológico, ya que
lipídicos cualitativa y cuantitativamente forma parte de las membranas celulares y
más importantes y característicos son los es precursor de esteroides hormonales,
triglicéridos (triacilgliceroles) (TG). Estos ácidos biliares y vitamina D.
compuestos son ésteres del glicerol con El alto contenido energético de los trigli-
ácidos grasos que tienen gran contenido céridos se ha asociado siempre con la obe-
energético: proporcionan alrededor de 9 sidad y algunas de sus comorbilidades,
kcal/g (38 kJ) frente a las 4 kcal/g (17 kJ) como el síndrome metabólico. Asimismo,
que originan los hidratos de carbono y se ha prestado una atención extraordina-
las proteínas. A los triglicéridos se les ria al colesterol y a los diferentes tipos de
suele identificar propiamente como "la ácidos grasos por su relación con las
150
enfermedades coronarias, el cáncer y mos de carbono (fundamentalmente

otras enfermedades crónicas, especial- entre 4 y 26). Son compuestos muy inso-
mente las de base inflamatoria. Como lubles en agua y ricos en energía metabó-
resultado de ello, se preconiza la disminu- lica que forman parte de los TG, de los
ción de los altos contenidos grasos en las lípidos complejos y pueden esterificar el
dietas occidentalizadas, así como el equi- colesterol. Se pueden clasificar en cuatro
librio entre grasa saturada, monoinsatura- grupos, de acuerdo con la longitud de su
da y poliinsaturada. cadena:
El objetivo del presente capítulo es dar a a) Ácidos grasos de cadena corta (4-6
conocer las bases bioquímicas, fisiológicas carbonos).
y los estudios epidemiológicos más impor-
b) Ácidos grasos de cadena media (8-12
tantes que relacionan a la grasa de la die-
carbonos).
ta con la etiología de las enfermedades
crónicas de mayor prevalencia y cómo la c) Ácidos grasos de cadena larga (14-18
utilización de proporciones adecuadas de carbonos).
ácidos grasos en la dieta puede contribuir d) Ácidos grasos de cadena muy larga
a la prevención de las mismas.
(20 o más carbonos).
Existen dos clases básicas de ácidos gra-
Tipos y nomenclatura
sos, los saturados (AGS) y los insatura-
de los ácidos grasos
dos, aunque éstos últimos se clasifican a
Los ácidos grasos de interés biológico son su vez dependiendo del número de insa-
ácidos carboxílicos de número par de áto- turaciones que contengan (tabla 1). Los
Tabla 1. Principales ácidos grasos presentes en los alimentos.
Ácidos grasos saturados (AGS)

Mirístico (14:0) CH3(CH2)12COOH
Palmítico (16:0) CH3(CH2)14COOH
Esteárico (18:0) CH3(CH2)16COOH
Ácidos grasos monoinsaturados (AGMI)
Palmitoleico (16:1 n-9) CH3(CH2)5CH = CH(CH2)7COOH
Oleico (18:1 n-9) CH3(CH2)7CH = CH(CH2)7COOH
Ácidos grasos poliinsaturados de la serie 6 (AGPI n-6)
Linoleico (18:2 n-6) CH3(CH2)4CH = CHCH2CH = CH(CH2)7COOH
Araquidónico (20:4 n-6) CH3(CH2)3(CH2CH) = CH4(CH2)3COOH
Ácidos grasos poliinsaturados de la serie 3 (AGPI n-3)
Linolénico (18:3 n-3) CH3(CH2CH) = CH3(CH2)7COOH
Eicosapentaenoico (20:5 n-3 CH3(CH2CH) = CH5(CH2)7COOH
Docosahexaenoico (22:6 n-3) CH3(CH2CH) = CH6(CH2)7COOH
La grasa dietética en la prevención y el tratamiento de las enfermedades crónicas
151
ácidos grasos monoinsaturados (AGMI) tribuido en las plantas, principalmente

son moléculas hidrocarbonadas que con- en los aceites de semillas vegetales como
tienen un doble enlace, que le proporcio- el maíz, girasol y soja. Es precursor del
na una estructura acodada en ese punto. ácido araquidónico (AA, 20:4 n-6) sinte-
El principal representante es el ácido olei- tizado en los mamíferos y, por lo tanto,
co (AO, cis 18:1 n-9) presente en casi presente en los alimentos de origen ani-
todas las grasas animales y en algunos mal. Por otra parte, el ácido α-linolénico
aceites vegetales, especialmente en el (LNA, 18:3 n-3) es el precursor de los
aceite de oliva, en el que puede alcanzar AGPI n-3 de cadena larga, y predomina
hasta un 80% (tabla 2). Y por otro lado, en plantas de hoja verde oscuro, y en los
los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) aceites de semillas de lino, colza, nueces
contienen más de un doble enlace y, por y grosella, y en la soja. Los peces y otros
lo tanto, estructuralmente se caracteri- animales marinos son ricos en eicosapen-
zan por presentar varios acodamientos. taenoico (EPA, 20:5 n-3) y docosahexae-
La posición de los dobles enlaces se indi- noico (DHA, 22:6 n-3), debido a la inges-
ca con la letra griega ω o con la letra n ta de fitoplancton, ya que éste es una
contando desde el extremo metilo. fuente excelente de AGPI n-3. La figura 1
Siguiendo esta nomenclatura, existen muestra la enumeración y posición de los
dos familias: los AGPI n-6 (ω-6) y los n-3 dobles enlaces de las tres familias o series
(ω-3). El principal ácido graso n-6 es el de ácidos grasos omega-9, omega-6 y
linoleico (LA, 18:2 n-6), ampliamente dis- omega-3 más importantes.
Tabla 2. Composición media en ácidos grasos en aceites comestibles.
AGS AGMI AGPI n-6

(oleico) (linoleico)
Aceite de algodón 25,9% 17,8% 51,9%
Aceite de cacahuete 16,9% 46,2% 32%
Aceite de cártamo 9,1% 12,1% 74,5%
Aceite de coco 86,5% 5,8% 1,8%
Aceite de colza 7,1% 58,9% 29,6%
Aceite de jengibre 18,8% 15,1% 61,7%
Aceite de girasol 10,3% 19,5% 65,7%
Aceite de maíz 12,7% 24,2% 58,7%
Aceite de oliva 13,5% 73,7% 8,4%
Aceite de palma 49,3% 37% 9,3%
Aceite de sésamo 14,2% 39,7% 41,7%
Aceite de soja 14,4% 23,3% 57,9%
Mantequilla 45,09% 24,12% 2,07%
Margarina normal 23,58% 30,96% 16,47%
AGS: ácidos grasos saturados; AGMI: ácidos grasos monoinsaturados; AGPI: ácidos grasos poliinsaturados.
152
Metilo Carboxilo
Ácido esteárico CH3
18:0 COOH
1 3 5 7 9 .......... n - m hasta 18
Ácido oleico CH3 COOH
18:1, ω-9
Los animales pueden colocar
dobles enlaces en estas posiciones
Ácido linoleico CH3
18:2, ω-6 COOH
Los animales no pueden colocar

dobles enlaces en estas posiciones
Ácido α-linoleico CH3 COOH
18:3, ω-3
Figura 1. Enumeración y posición de los dobles enlaces de las tres familias o series de ácidos grasos omega-9,
omega-6 y omega-3 más importantes. Tomada de Gil A. Tratado de Nutrición. Editorial Médica Panamericana,
Madrid 2010.
Funciones biológicas de los dobles enlaces). El proceso de transforma-

ácidos grasos esenciales y de ción más crítico es la desaturación. Los
sus derivados poliinsaturados vegetales pueden desaturar ácidos grasos
saturados en las posiciones omega-9,
El AO, el LA y el LNA originan, por proce- omega-6 y omega-3, por lo cual pueden
sos enzimáticos de elongación y de desa- biosintetizar AO, LA y LNA a partir de áci-
turación, ácidos grasos de mayor tamaño dos grasos saturados o de menor insatura-
de cadena y con mayor grado de insatura- ción. Los animales, particularmente los ver-
ción, que se identifican como ácidos gra- tebrados (entre ellos los mamíferos), sólo
sos poliinsaturados de cadena larga pueden introducir insaturaciones a partir
(AGPICL). La transformación de los precur- del carbono omega-9 en adelante y en
sores (AO, LA y LNA) en AGPICL ocurre dirección hacia el grupo carboxilo. No pue-
principalmente en el retículo endoplasmá- den desaturar en las posiciones omega-6 y
tico celular liso (estructuras conocidas omega-3. Por esta razón, para los mamífe-
como microsomas) en una primera etapa, ros el LA y el LNA son ácidos grasos esen-
y posteriormente en los peroxisomas, en el ciales (AGE) ya que al estar estos animales
caso de los derivados metabólicos de la impedidos de sintetizarlos a partir de pre-
familia omega-3. Estas transformaciones cursores de menor insaturación, deben
son realizadas por enzimas identificadas estar presentes en la dieta en determinada
genéricamente como elongasas (aumen- cantidad y proporción entre ellos. El AO no
tan el tamaño de la cadena hidrocarbona- es un ácido graso esencial para los mamí-
da) y desaturasas (introducen nuevos feros, ya que puede ser formado a partir
153
del ácido esteárico (AE, 18:0). De esto se tejidos neuronales, como el cerebro y la
deduce que la principal fuente de AGE retina, y algunos tejidos ajenos al sistema
para el mundo animal la constituyen los ali- nervioso central presentan altas concen-
mentos provenientes del reino vegetal. La traciones de DHA. Esta distribución espe-
figura 2 muestra las vías de desaturación y cífica del DHA en los tejidos apunta hacia
de elongación del AO, del LA y del LNA. posibles funciones importantes de este
Los AGPI de cadena larga constituyen el ácido graso en esos lugares.
21-26% de los ácidos grasos en las mem- Los ácidos grasos n-6 y n-3 que forman
branas celulares, pero la proporción de parte de los fosfolípidos de membrana
ácidos grasos de 20 ó 22 átomos de car- ejercen un control metabólico, ya que son
bono varía en los diferentes tejidos. Mien- precursores de los eicosanoides, que son
tras que el AA está ampliamente distri- liberados en cantidades muy pequeñas
buido en la mayoría de los tejidos, el DHA para actuar rápidamente en su entorno
es más específico en su distribución: los inmediato, principalmente en situaciones
Ácido oleico Ácido linoleico Ácido a-linolénico

18:1 ω-9 18:2 ω-6 18:2 ω-6
Δ6-Desaturasa Δ6-Desaturasa
18:2 ω-9 Ácido γ linolénico 18:4 ω-3
Elongasa 18:3 ω-6
Elongasa
20:2 ω-9
Δ5-Desaturasa Ácido dihomo-
γ-linolénico
Ácido 20:3 ω-6 20:4 ω-3
eicosatrienoico Δ5-Desaturasa
20:3 ω-9
Ácido Ácido
araquidónico eicosapentaenoico
20:4 ω-6 20:5 ω-3
Elongasa
22:4 ω-6 22:5 ω-3
Elongasa
24:4 ω-6 24:5 ω-3
Δ6-Desaturasa
24:5 ω-6 24:6 ω-3

Retroconversión β-Oxidación
peroxisomal
Ácido Ácido
docosapentaenoico docosahexaenoico
22:5 ω-6 22:6 ω-3
Figura 2. Vías de desaturación y de elongación del AO, LA y LNA. Tomada de Gil A. Tratado de Nutrición. Edi-
torial Médica Panamericana, Madrid 2010.
154
patológicas (figura 3). Por otro lado, tam- cuentes en las sociedades occidentales,
bién son precursores de otros compuestos enfermedades trombóticas, apoplejía e
biológicamente activos, como algunos hiperreactividad alérgica; no obstante, el
factores de coagulación, cuya síntesis AA es absolutamente necesario para el
depende de los AGPI situados en la posi- organismo.
ción 2 de los fosfolípidos, siendo estimu-
Aproximadamente el 95% del LA que
lada por el AA y disminuida por la presen-
aporta la dieta es oxidado en la mitocon-
cia de ácidos grasos de la serie 3. Un
dria con la finalidad de obtener energía y
exceso de ácidos grasos n-6 estimula la sólo un pequeño porcentaje (5%) es
formación de AA, precursor de prosta- transformado en AA, el principal produc-
glandinas (PG) y otros eicosanoides impli- to metabólico de la familia omega-6. La
cados en los procesos inflamatorios, lo transformación del LA en AA ocurre prin-
que aumenta el riesgo de sufrir artritis y cipalmente en el hígado, desde donde es
otras enfermedades crónicas inflamato- transportado hacia los tejidos periféricos,
rias, así como distintos tipos de cáncer fre- incorporado a los fosfolípidos y a los trigli-
Ácido Ácido
linoleico α-linolénico
AGPI-CL ω-6 AGPI-CL ω-3
Ácido Ácido
araquidónico eicosapentaenoico
Fosfolípidos
de membranas
Fosfolipasa A2
Ácido araquidónico
Ácido eicosapentaenoico
Ciclooxigenasa Lipooxigenasa
Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanos Leucotrienos
Figura 3. Formación de eicosanoides a partir de ácidos grasos poliinsaturados. Tomada de Gil A. Tratado de
Nutrición. Editorial Médica Panamericana, Madrid 2010.
155
céridos que forman las lipoproteínas de ocurre durante el embarazo, donde este
muy baja densidad (VLDL). También es tejido actúa como un reservorio temporal
transformado en un lisofosfolípido (prin- del ácido graso. Un producto intermedio
cipalmente como sn-2 araquidoneil fosfa- de la transformación del LNA en DHA es el
tidilcolina) que se transporta ligado a la EPA, el cual tiene también importantes
albúmina plasmática. Ambos sistemas de funciones fisiológicas que serán discutidas
transporte, que al parecer se complemen- más adelante. Sin embargo, las funciones
tan, permiten que el ácido graso se distri- del EPA serían sólo relevantes cuando este
buya prácticamente a todos los tejidos. El ácido graso se consume como tal (a par-
AA transportado en la forma de lisofosfo- tir de fuentes marinas o de suplementos,
lípidos sería especialmente dirigido al por ejemplo), ya que su principal destino
cerebro, ya que esta es la forma de mayor cuando se forma a partir del LNA en los
biodisponibilidad para el transporte de microsomas es su transformación en
AGPI CL a través de la barrera hemato- DHA. Recientemente se ha propuesto que
encefálica. También existe cierta especifi- la mitocondria tendría, además del pero-
cidad para dirigir el AA al órgano visual y xisoma, la capacidad para formar DHA a
a los testículos, aunque no está claro si el partir del 24:6, omega-3. Esta retrocon-
transporte ocurre a través de un lisofosfo- versión sería exclusiva para los derivados
lípido o a través de lipoproteínas. La pla- omega-3 y no para los omega-6 y ocurri-
centa es particularmente permeable a los ría principalmente en el cerebro, particu-
AG, trasnportados por lisofosfolípidos larmente en los astrocitos de la glía. Estas
unidos a albúmina. células tienen como función proveer de
DHA a las neuronas para quienes el ácido
El LNA que aporta la dieta es también oxi-
graso es fundamental para mantener la
dado en una alta proporción (sobre el
fluidez de la membrana plasmática del
85%) y el resto se transforma por desatu-
soma, del cono axonal y de las vesículas
ración y elongación en DHA, su principal
sinápticas.
producto metabólico final. El LNA se
transforma en DHA especialmente en el El AA puede ser liberado intracelularmen-
hígado y desde este órgano sería trans- te desde los fosfolípidos por la acción de
portado de la misma forma que el AA, la enzima fosfolipasa A2, la cual es activa-
como un lisofosfolípido a través de la da por un tipo de proteína G en respuesta
albúmina plasmática y casi exclusivamen- a señales endocrinas. La activación de la
te al cerebro, al órgano visual, a los tes- fosfolipasa permite que el AA liberado dé
tículos y a la placenta. Las VLDL de origen origen a una serie de productos metabó-
hepático no transportan DHA, lo que mar- licos de gran actividad biológica identifi-
ca una diferencia con el transporte del cados genéricamente como eicosanoides
AA. Se ha propuesto que el DHA se acu- (por poseer 20 átomos de carbono).
mularía en el tejido adiposo, su principal La acción de la enzima ciclooxigenasa
reservorio junto con el hígado, mediante sobre el AA forma primero endoperóxi-
un mecanismo de transporte que involu- dos, los cuales por oxidación posterior,
cra también a los lisofosfolípidos. La acu- dan origen a los productos metabólicos
mulación de DHA en el tejido adiposo sólo conocidos genéricamente como prosta-
156
glandinas, siendo los más importantes las por lipasa pancreática en el intestino (con
prostaglandinas (propiamente tales), los especificidad sn-1 y sn-3), absorbiéndose
tromboxanos y las prostaciclinas. La enzi- como un lisofosfolípido si proviene de fos-
ma ciclooxigenasa transforma en las pla- folípidos, o como un monoglicérido si pro-
quetas al AA en tromboxanos de la serie 2 viene de triglicéridos de la dieta. Tampoco
(TXA2) y en las células endoteliales el AA es liberado desde los quilomicrones por la
es convertido en prostaglandinas de la lipoproteín lipasa (LPL) vascular, retornan-
serie 2 (PG2) y en prostaciclinas de la do así al hígado. Este EPA es “exportado”
serie 2 (PCI2). Por otro lado, en los leuco- por el hígado en la misma forma que el
citos el AA es transformado por la enzima AA, con el cual potencialmente puede
lipo-oxigenasa en los leucotrienos de la competir en la formación de los fosfolípi-
serie 4 (LT4). Los TXA2 ejercen un podero- dos de las membranas celulares. Al ser
so efecto estimulante de la agregación liberado por la acción de la fosfolipasa A2,
plaquetaria y son vasoconstrictores. Por el el EPA participa de la cascada de los eico-
contrario, la PCI2 liberada por las células sanoides, dando origen, por la acción de la
endoteliales tiene un efecto inhibidor de enzima ciclooxigenasa, a los tromboxanos
la agregación plaquetaria y es vasodilata- de la serie 3 (TX3), a las prostaglandinas de
dora. De esta forma, entre otros factores, la serie 3 (PG3) y a las prostaciclinas de la
la homeostasis vascular depende del ade- serie 3 (PCI3). La enzima lipooxigenasa, a
cuado equilibrio en la formación de TXA2 su vez, transforma al EPA en los leucotrie-
y PCI2. Los LT4 liberados por los leucocitos nos de la serie 5 (LT5). Los productos de la
ejercen efectos proinflamatorios, quimio- acción de la ciclooxigenasa y de la lipooxi-
táxicos y estimulan la adhesión celular. La genasa sobre el EPA tienen generalmente
PG2 regula procesos inflamatorios y la muy poca actividad biológica o presentan
liberación de citoquinas. De esta forma, efectos antagónicos a los productos de las
los ácidos grasos omega-6, a través del mismas enzimas sobre el AA. Es así como
AA, pueden ejercer importantes efectos el TXA3 plaquetario es biológicamente
reguladores en la homeostasis celular al inactivo, en tanto que la PCI3 formada en
ser transformados en prostaglandinas, las células endoteliales tiene efectos inhi-
prostaciclinas y tromboxanos de la serie 2 bidores de la agregación plaquetaria y es
y en leucotrienos de la serie 4. vasodilatadora. La PG3 presenta escasa
actividad biológica, y el LT5 formado en los
Los ácidos grasos omega-3 también parti-
leucocitos tiene efectos antiinflamatorios,
cipan de la cascada de los eicosanoides a
e inhibe la quimiotaxis y la adhesión celu-
partir del EPA. Este ácido graso, principal-
lar. De esta forma se produce una compe-
mente de origen dietético, puede ser
tencia entre los productos del metabolis-
almacenado en el hígado a partir de los
mo de los ácidos grasos omega-6 (AA) y
quilomicrones remanentes que capta este
de los ácidos grasos omega-3 (EPA), y
tejido y que transportan los lípidos de la
cuyas consecuencias en la salud cardiovas-
dieta. El EPA ocupa generalmente la posi-
cular se discutirán en la próxima sección.
ción sn-2 de los fosfolípidos y triglicéridos
de origen marino que forman parte de Más recientemente se ha descubierto que
nuestra dieta, por lo cual no es liberado el DHA también forma derivados metabó-
157
licos oxidados de 22 carbonos, identifica- está claro, pero algunos estudios han
dos como docosanoides o “resolvinas”. Es demostrado un efecto sobre los niveles
poco lo que se sabe aún de estos deriva- de RNAm, lo que sugiere un nivel de
dos metabólicos; algunos, como la neuro- acción transcripcional.
protectina, inhiben la apoptosis de las neu-
ronas y la mayoría de ellos son potentes En los últimos años se ha comprobado
compuestos antiinflamatorios implicados que los ácidos grasos libres o esterificados
en la resorción de las heridas. La figura 3 con coenzima A pueden actuar como
muestra las transformaciones metabólicas mediadores intracelulares capaces de
de los AGE omega-6 y omega-3 que con- regular la expresión génica de distintas
ducen a la formación de los eicosanoides y moléculas. Es importante destacar esta
la figura 4 sus efectos antagónicos en la función de los ácidos grasos sobre la
homeostasis vascular. expresión de genes que codifican enzimas
que intervienen en el metabolismo de lípi-
Las citoquinas, las interleuquinas (IL) y los dos, hidratos de carbono y proteínas, así
factores de necrosis tumoral (TNF) son como en la regulación del crecimiento
una familia de proteínas producidas y celular (genes de respuesta temprana
liberadas por las células implicadas en los inmediata).
procesos inflamatorios y en la regulación
del sistema inmunitario. El mecanismo La modulación de la expresión genética
mediante el cual los ácidos grasos n-3 depende de la estructura y el metabolis-
afectan a la síntesis de las citoquinas no mo de los ácidos grasos y lo hacen a tra-
Células endoteliales Células endoteliales Células endoteliales
AA EPA AA EPA AA EPA

Vía ciclooxigenasa Vía ciclooxigenasa Vía lipooxigenasa
Tromboxano A2 Tromboxano A3 Protaciclina I2 Protaciclina I3

Pr Leucotrieno 4 Leucotrieno 5
Agregante Biológicamente Va
Vasodilatador Vasodilatador Proinflamatorio Antiinflamatorio
plaquetario inactivo A
Antiagregante Antiagregante Quimiotáctico No quimiotáctico
Vasoconstrictor pl
plaquetario plaquetario Adhesión celular Inhibe adhesión
Figura 4. Efectos antagónicos de los eicosanoides derivados de los ácidos grasos poliinsaturados de las series
n-6 y n-3 en la homeostasis vascular. Tomada de Gil A. Tratado de Nutrición. Editorial Médica Panamericana,
Madrid 2010.
158
vés de distintos mecanismos de acción. Al carroñeaba le aportaba cantidades sufi-

parecer, la regulación negativa es induci- cientes de AA. La carne de peces y otros
da por los ácidos grasos de más de 18 car- productos del mar le aportaban EPA y
bonos y con, al menos, dos dobles enla- DHA, y los vegetales verdes LA y LNA. De
ces, mientras que la regulación positiva es esta forma, el aporte de AGE era muy
independiente de la longitud de la cadena equilibrado y prácticamente cercano a una
y del grado de insaturación. Parece ser relación 1:1 en peso de AGE omega-6 y
que los ácidos grasos pueden interaccio- omega-3. Más aún, se estima que el con-
nar directamente con los factores de sumo total de grasa en la dieta de este
transcripción para controlar su actividad y antepasado no superaba en promedio el
alterar la transcripción de los genes impli- 20% de su ingesta calórica. Los cereales
cados en la síntesis o metabolismo de se incorporaron a la alimentación del
eicosanoides y otros factores, o de forma hombre hace 10.000 años, es decir, cuan-
indirecta modificando su actividad o con- do comenzó la evolución de la agricultu-
centración en el núcleo. Así, el conoci- ra. A partir de esta etapa, los humanos
miento de estos mecanismos moleculares aprendieron a cultivar sus propios alimen-
permitirá establecer nuevas estrategias tos y comenzó la domesticación de los
terapéuticas para controlar el metabolis- animales, con lo cual su alimentación
mo lipídico, los niveles sanguíneos de TG comenzó a provenir de los productos de
y colesterol, y otros factores de riesgo su propia cosecha y de los animales de
importantes para algunas enfermedades crianza (carne, leche, huevos). El adveni-
inflamatorias, cardiovasculares, varios miento de la agricultura, si bien modificó
tipos de cáncer e incluso enfermedades el perfil nutricional del humano, ya que
neuronales degenerativas. incorporó a los cereales en la alimenta-
ción, particularmente el trigo, el maíz y el
arroz, no produjo cambios sustanciales en
Fuentes dietéticas y la disponibilidad y en la cantidad de AGE
disponibilidad de AGE y y de grasa total de su ingesta. Durante
de AGPI este periodo, el aporte de AGE de la die-
ta era también cercano a una relación 1:1
La disponibilidad de AGE no ha sido la
entre ácidos grasos omega-6 y omega-3.
misma y tampoco ha sido constante
durante la evolución del hombre moder- Fue la Revolución Industrial, iniciada en la
no. Cuando el hombre era un cazador- segunda mitad del siglo XIX, la que modi-
recolector (más bien un carroñero) —el ficó sustancialmente la disponibilidad de
Homo ergaster de hace 40.000 años—, los alimentos y la ingesta de AGE. Duran-
su alimentación era particularmente te esta etapa, el hombre desarrolló proce-
abundante en carnes magras, peces, sos para la obtención industrial de los ali-
vegetales verdes, frutas, raíces y miel, mentos y para su conservación por
todos alimentos que en su conjunto le periodos largos. En el caso particular de las
aportaban una adecuada cantidad de materias grasas, desarrolló procedimientos
AGE omega-6 y omega-3. La carne de (prensado, extracción por solventes, coc-
animales terrestres que cazaba o que ción, destilación, interesterificación, etc.)
159
para su obtención en forma masiva a par- disponibilidad de grasas para el procesa-

tir de tejidos animales y de semillas vege- miento industrial de los alimentos, pero
tales. A partir de los tejidos animales y a una disminución importante del aporte de
través del procesamiento de grasa de AGE, ya que estos ácidos grasos, por su
depósito y/o de vísceras, se obtienen gra- mayor insaturación, son los más afectados
sas y aceites con una composición alta de por la hidrogenación. La hidrogenación
ácidos grasos saturados (AE principalmen- produce, además, isómeros trans, por lo
te) y monoinsaturados (AO), pero muy cual el consumo de productos hidrogena-
pequeñas cantidades de AGE. Los aceites dos, muy comunes en nuestra alimenta-
de origen vegetal aportan mayoritaria- ción, generó un aumento del consumo de
mente AO y LA, y proporcionalmente ácidos grasos con isomería trans, cuyos
pequeñas cantidades de LNA. Algunos efectos en la salud son muy negativos. Los
aceites aportan ácido palmítico (16:0) y isómeros trans son aterogénicos y modifi-
ácidos grasos saturados de menor tamaño can la formación de los AGPICL derivados
de cadena (12:0 y 14:0). Mas aún, el pro- del LA y del LNA ya que, entre otros efec-
ceso de hidrogenación introducido indus- tos, inhiben la actividad de la enzima Δ-6
trialmente a comienzos del siglo XX y desa- desaturasa, con lo cual reducen la forma-
rrollado para lograr un mejor manejo y ción de AGPICL omega-6 y omega-3.
estabilidad de los aceites de origen vegetal
y animal (aceites marinos, por ejemplo), De esta forma, a partir de la Revolución
significó un aumento considerable de la Industrial comenzó, en forma creciente, a
ETAPAS
Cazador/recolector Agrícola Industrial

40
Energía de grasas (%)
30 Grasa total
20
Grasas saturadas Isómeros trans

10
ω-6
ω-3
0
–4 × 106 –10.000 1.800 1.900 2.000
Tiempo (años)
Figura 5. Esquema hipotético sobre la evolución del consumo de grasas y de ácidos grasos esenciales duran-
te el desarrollo del hombre moderno. Tomada de Gil A. Tratado de Nutrición. Editorial Médica Panamerica-
na, Madrid 2010.
160
aumentar el consumo de grasas, hasta se en perjudiciales, y constituyendo el

superar en algunos países el 40% de la mecanismo patogénico de reacciones de
ingesta calórica. Además, la masiva dispo- hipersensibilidad secundarias al efecto de
nibilidad de aceites vegetales ricos en LA fármacos, sustancias tóxicas y picaduras
y de productos hidrogenados (sin aporte de insectos, y también de algunas de las
de AGE) produjo una notable despropor- enfermedades crónicas más frecuentes en
ción en la relación de consumo de AGE la actualidad, como la artritis reumatoide,
omega-6 y omega-3, que en algunos paí- la aterosclerosis, la fibrosis pulmonar y la
ses puede ser tan dispar como 16:1 ó 20:1 cirrosis hepática, entre otras. El objetivo
entre AGE omega-6 y omega-3. También, de los fármacos antiinflamatorios es el de
el mayor consumo de grasas hidrogena- controlar los efectos adversos de la infla-
das ha producido un importante aumen- mación, potenciando al mismo tiempo sus
to de la ingesta de isómeros trans de ori- efectos saludables.
gen tecnológico. Además, el bajo En las últimas décadas se ha observado
consumo de productos del mar en algu- que la modificación del perfil lipídico de la
nos países hace más crítico el desequilibrio dieta puede modular de forma beneficio-
omega-6:omega-3, ya que además del sa los procesos inflamatorios y así dismi-
bajo consumo de LNA, ya comentado, nuir la necesidad del uso de unos fár-
también consumen muy poco EPA y DHA. macos antiinflamatorios que provocan
Esta desproporción afecta mucho más al grandes efectos adversos. Se ha observa-
mundo occidental que al oriental, ya que do que una elevada ingesta de aceite de
en estas poblaciones las tradiciones culi- pescado y de aceite de oliva favorece una
narias utilizan mucho los productos del respuesta adecuada ante un determinado
mar (vegetales, peces y mariscos), que patógeno y aminora los efectos perjudi-
aportan cantidades significativas de EPA y ciales ocasionados por la cronificación de
DHA. La figura 5 muestra un esquema estos procesos.
hipotético sobre la evolución del consumo
de grasas y de AGE durante el desarrollo Los macrófagos que acuden al tejido
del hombre moderno. fagocitan al agente lesivo y presentan
antígenos propios de éste en su superficie,
Efectos de los lípidos de la activando así la respuesta inmunológica
de los linfocitos, que producen anticuer-
dieta sobre los procesos
pos específicos frente a ese patógeno.
inflamatorios y el sistema
Además, durante estos procesos las célu-
inmunológico las implicadas liberan estímulos quimio-
La inflamación es un proceso muy com- tácticos y enzimas para la reparación tisu-
plejo cuyo objetivo es eliminar el agente lar que influyen en el proceso inflamatorio
causante y reconstruir los tejidos adyacen- y van a ocasionar los síntomas caracterís-
tes dañados. Por lo tanto, la respuesta ticos de esta respuesta. Dentro de los
inflamatoria es fundamentalmente una mediadores químicos de la inflamación
respuesta de carácter protector. Sin destacan los eicosanoides, cuya forma-
embargo, el problema aparece cuando ción a partir de AA y de EPA ya se ha
estos procesos se cronifican, convirtiéndo- comentado anteriormente.
161
Las dietas ricas en AGPI n-3 disminuyen lipopolisacárido que el EPA, ya que es
los mediadores de inflamación en nume- capaz de disminuir el TNF-α, IL-1β e IL-6
rosas circunstancias experimentales y clí- antes y con menores dosis que el EPA, lo
nicas. Se ha descrito una relación inversa cual puede estar mediado por una mayor
y exponencial entre el contenido de EPA activación del factor nuclear NF-κB por
en las membranas de las células mononu- parte del DHA.
cleares y su capacidad para la formación Al igual que ocurre con las dietas ricas en
de algunas citoquinas proinflamatorias: n-3, y al contrario de lo que ocurre cuan-
IL-1β y TNF-α; la síntesis de estas citoqui- do las dietas son ricas en LA, la produc-
nas alcanza un mínimo cuando la canti- ción de PGE2 y de LTB4 por macrófagos y
dad de EPA en las membranas supone un leucocitos polimorfonucleares en mode-
1% del total de los ácidos grasos. Se des- los de experimentación animal y en suje-
conocen los mecanismos moleculares restos humanos, disminuye cuando son ali-
ponsables de estas acciones, pero pare- mentados con dietas ricas en ácido
ce ser que la inhibición de la síntesis de oleico. Los principales estudios que han
TNF-α inducida por el EPA se realiza a tra- evaluado el efecto de los ácidos grasos
vés de la modulación del factor nuclear sobre la enfermedad inflamatoria
NF-κB). Recientemente se ha comproba- intestinal (EII) concluyen que tanto los
do que la intervención nutricional con AGMI, particularmente el ácido oleico,
aceite de pescado modula la respuesta como los AGPI n-3 de cadena larga tie-
inflamatoria alveolar mediante la dismi- nen propiedades antiinflamatorias debi-
nución de PGE2, TNF-α e IL-8 en compa- do a la modulación de la síntesis de
ración con los efectos que produce la gra- mediadores químicos de la inflamación,
sa animal y el aceite de girasol. especialmente eicosanoides y citoquinas
Sin embargo, los resultados acerca del proinflamatorias, y que su administración
efecto de los ácidos grasos de la serie 3 por vía oral resulta útil para el control clí-
sobre el sistema inmunitario han sido con- nico de toda una serie de enfermedades
tradictorios, debido a la dificultad a la inflamatorias de naturaleza autoinmune,
hora de diseñar estudios adecuados. El la artritis reumatoide y la EII.
efecto puede variar dependiendo de las Los primeros estudios epidemiológicos
dosis utilizadas, de la duración de la suple- que evidenciaron la importancia de la
mentación, además del tipo de ácido gra- ingesta dietética en los ácidos grasos n-3
so que se utilice. La suplementación con observaron una menor incidencia de EII
4,9 g/día de DHA durante 4 semanas, pre- en los esquimales. Posteriormente, diver-
viene la activación de algunos parámetros sos estudios han apoyado el uso de estos
de linfocitos T en humanos sanos, mien- ácidos grasos como coadyuvantes tera-
tras que este efecto no se observa cuando péuticos en el tratamiento de varias
los individuos fueron suplementados con enfermedades inflamatorias, incluida la
EPA. Por otro lado, un estudio reciente ha EII. El efecto parece estar mediado por
demostrado que el DHA es más efectivo una menor producción de LTB4, que se
en controlar el efecto proinflamatorio encuentra elevado en la mucosa intesti-
inducido en macrófagos activados con nal inflamada, y por la inhibición de la
162
síntesis de algunas citoquinas proinfla- en la dieta de cantidades elevadas de áci-

matorias. dos grasos n-3 procedentes del aceite de
pescado puede disminuir algunos pará-
Los enfermos con EII, y concretamente los
metros indicativos de esta enfermedad, y
pacientes con colitis ulcerosa, se carac-
permitiría reducir el uso de los fármacos
terizan por perfiles plasmáticos anormales
antiinflamatorios no esteroideos.
de AGPI n-3, lo que indica que durante
estas enfermedades se produce una alte- La ingesta de una dieta rica en aceite de
ración del metabolismo de estos AGPI. pescado en pacientes con artritis reuma-
Nuestro grupo de trabajo ha demostrado toide, disminuye la producción de IL-1 por
que tanto la administración de aceite de los monocitos en un 38%. Por otra parte,
oliva virgen como de aceite de oliva virgen la producción de IL-2 y de su receptor en
conjuntamente con un suplemento de los linfocitos disminuye cuando son ali-
pescado, reduce las alteraciones histológi- mentados con dietas enriquecidas en
cas macro y microscópicas en un modelo aceite de oliva, tanto en modelos experi-
experimental de colitis ulcerosa inducido mentales como en sujetos humanos
por inyección intrarrectal de trinitroben- sanos. Asimismo, la producción de IL-6
censulfónico. por fibroblastos humanos cultivados es
menor en presencia de ácido oleico, mien-
Por otro lado, se ha demostrado que el LA tras que el consumo de aceite de oliva vir-
induce la producción de IL-8 en las células gen durante un periodo de 2 meses, da
del músculo liso intestinales de pacientes lugar a un aumento en la formación de la
con enfermedad de Crohn, mientras molécula de adhesión MCA-1 por los leu-
que la suplementación con aceite de pes- cocitos, lo que sugiere unas implicaciones
cado modifica la composición de las célu- relevantes que ofrece el consumo de áci-
las periféricas de la sangre y provoca una do oleico en la prevención de las enferme-
disminución de su síntesis de PGE2 e IFN-γ. dades inflamatorias. Finalmente, cabe
Además, los infartos gastrointestinales destacar que el efecto beneficioso del
multifocales, que constituyen uno de los aceite de pescado sobre esta enfermedad
primeros pasos en el desarrollo de la se incrementa al combinarlo con aceite de
enfermedad de Crohn, sugieren que las oliva, lo que constituye una nueva terapia
plaquetas y el TXA2 pueden desempeñar para su tratamiento.
un papel fundamental en esta enferme-
dad. Por todo esto, el tratamiento con
aceites de pescado podría ser recomenda- Efectos de los lípidos de la
ble para disminuir la respuesta plaqueta- dieta sobre las enfermedades
ria en estos pacientes. cardiovasculares
Otra enfermedad ampliamente extendida La aterosclerosis representa un conjunto
es la artritis reumatoide. Existen eviden- de alteraciones del endotelio vascular
cias de la menor prevalencia de esta enfer- común a varias enfermedades del sistema
medad en los países mediterráneos, aun- cardiovascular (ECV) que cursa con acu-
que se desconocen las razones de este mulación de lípidos en la pared arterial,
hecho. Se ha demostrado que la inclusión crecimiento de la íntima y aumento de la
163
producción de proteínas de matriz extra- ácidos grasos trans producen efectos

celular. Actualmente se considera a la ate- diferentes a sus isómeros cis. A diferencia
rosclerosis como una enfermedad de base del ácido oleico, que eleva los niveles de
inflamatoria, ya que los procesos inflama- HDL, su isómero trans 18:1 n-9 (elaídico)
torios participan en cada una de las etapas tiende a elevar los niveles séricos de LDL y
de desarrollo de la enfermedad, desde la a reducir los de HDL, por lo que el efecto
disfunción vascular hasta las complicacio- sobre el cociente entre colesterol total y
nes trombóticas finales. HDL parece ser más desfavorable cuando
El tipo de grasa de la dieta puede influir, se ingieren ácidos grasos trans que con
directa o indirectamente, sobre algunos cantidades equivalentes de oleico. Por lo
de los mediadores de la respuesta infla- tanto, el consumo elevado de estos áci-
matoria que participan en el desarrollo de dos grasos no es conveniente y se desco-
la aterosclerosis, sobre los niveles de lípi- noce si son más o menos perjudiciales
dos circulantes, así como sobre la suscep- que los AGS.
tibilidad a la oxidación de las lipoproteínas, Diversos estudios aleatorizados controla-
lo que también influye en la activación de dos en humanos han demostrado los
moléculas de adhesión y otros factores beneficios de los AGPICL (EPA + DHA)
inflamatorios. sobre la frecuencia cardiaca, la presión
En cuanto a los efectos de la grasa de la arterial y las concentraciones plasmáticas
dieta sobre los lípidos plasmáticos, la sus- de triglicéridos y probablemente sobre la
titución de grasa saturada por otras relajación y la eficiencia cardiaca, las res-
mono o poliinsaturadas en la dieta origi- puestas inflamatorias, la función endote-
na descensos significativos de los niveles lial, el tono autonómico y la proteinuria.
de colesterol plasmático y LDL colesterol Diversos experimentos en animales, inclui-
(LDL-c) (lipoproteínas de baja densidad), dos primates, también han demostrado
hecho ampliamente aceptado y que con- los efectos antiarrítmicos de los ácidos
cuerda con los resultados obtenidos por grasos omega-3. Asimismo, varios estu-
nuestro grupo de investigación en cone- dios prospectivos de cohortes de gran
jos con aterosclerosis experimental. La tamaño han generado evidencia directa
influencia de los AGMI de la dieta, mayo- de la influencia de estos ácidos grasos
ritariamente a través del aceite de oliva, sobre variables directamente relacionadas
sobre los lípidos plasmáticos tiene un con el riesgo de ECV. Los metaanálisis dis-
efecto favorable, principalmente debido a ponibles indican de forma consistente que
un incremento de HDL colesterol (HDL-c) el consumo de AGPICL n-3 se asocia a una
(lipoproteínas de alta densidad) y a una menor incidencia de enfermedad corona-
caída en los niveles de colesterol total y ria y una reducción significativa de los
LDL-c. En cambio, las dietas ricas en AGPI eventos cardiacos, así como de la mortali-
n-6 disminuyen las concentraciones de dad.
colesterol total, HDL-c y LDL-c. Por otro Por lo que se refiere al consumo de LNA,
lado, la acción principal de los AGPI n-3 aunque también puede reducir el riesgo
en humanos es la reducción de la concen- de ECV, la evidencia no es tan fuerte
tración de TG en plasma. Por último, los como para los AGPICL n-3. El consumo
164
de LNA afecta favorablemente a algunos ción de las células espumosas. Es conoci-

biomarcardores implicados en la función do que la resistencia a la oxidación lipídi-
plaquetaria, la inflamación, la función ca de las lipoproteínas puede ser modifi-
endotelial y la presión arterial. Un meta- cada por el perfil de ácidos grasos en la
análisis de 14 estudios ha mostrado un dieta y por su contenido en antioxidantes.
beneficio sobre la glucosa plasmática y el Se ha demostrado que el consumo de una
fibrinógeno. dieta rica en aceite de oliva virgen o refi-
nado en conejos con aterosclerosis expe-
En relación con los AGPI n-6, se han
rimental protege a las partículas de LDL
demostrado efectos beneficiosos claros
frente a la oxidación.
sobre los lípidos plasmáticos, incluida la
disminución de LDL-colesterol, triglicéri- Por otro lado, es importante destacar el
dos y la proporción de colesterol total a papel que puede jugar la presencia de
HDL-colesterol. En un análisis de 11 estu- compuestos minoritarios con carácter
dios de cohortes, la mayor ingesta de antioxidante en la fracción insaponificable
AGPI n-6 se asoció con una menor incide los aceites vegetales. Nuestro grupo de
dencia de enfermedad coronaria. Asimis- investigación ha demostrado que el acei-
mo, en un metaanálisis de los estudios de te de oliva virgen protege mejor a la LDL
intervención aleatorizados controlados frente a la oxidación en comparación con
disponibles hasta 2009 se ha observado el aceite de girasol, a pesar del alto conte-
una reducción similar en los eventos car- nido en vitamina E de este último, en
diacos cuando la grasa saturada se susti- pacientes con patología vascular periféri-
tuye por AGPI n-6. ca, atribuyendo este efecto a la presencia
de otros compuestos de carácter antioxi-
El inicio de la formación de la estría grasa dante en el aceite de oliva virgen extra;
consiste en la captación y acumulación de resultados que también han sido obteni-
las lipoproteínas en monocitos y macrófa- dos tras la suplementación con hidroxiti-
gos que terminarán formando las células rosol, uno de los compuestos fenólicos
espumosas. La velocidad de captación más importantes del aceite de oliva y
depende de la composición lipídica de las quercetina, un flavonoide presente en los
lipoproteínas. Los quilomicrones enrique- vegetales. Todos estos resultados abren
cidos en AGS y AGMI son captados más una nueva línea en la investigación de la
rápidamente que los enriquecidos en aterosclerosis, destacando el papel pro-
AGPI n-6 y n-3, sin embargo, esta mayor tector que puede jugar la presencia de
velocidad de captación conlleva una sustancias antioxidantes naturales, princi-
mayor acumulación lipídica en el interior palmente polifenoles y tocoferoles, pre-
de los macrófagos, únicamente en el caso sentes en la fracción insaponificable del
de las partículas enriquecidas con aceite aceite de oliva virgen extra, sobre el desa-
saturado. rrollo de las ECV.
La oxidación de la LDL provoca una alte- Los datos encontrados en la literatura
ración de la misma que permite el recono- científica sobre la influencia de los lípidos
cimiento por los receptores "scavenger” de la dieta en la producción de algunas
de los macrófagos, llevando a la forma- citoquinas y factores de crecimiento
165
importantes en el desarrollo tanto de tesis de promotores del proceso inflama-

estrías grasas como de capa fibrosa, son torio como son la PGE2 y LTB4.
diferentes, sin llegar a conclusiones con-
tundentes. Los AGPI n-6 ejercen una En segundo lugar y como ya se ha comen-
acción proinflamatoria, especialmente el tado en este artículo, los AGPI n-3 de la
AA; el LA se puede considerar como un dieta y sus metabolitos pueden influir
ácido graso aterogénico, ya que activa la directamente sobre la expresión génica de
expresión génica de las citoquinas media- muchos mediadores de la respuesta inmu-
doras de la respuesta inmune en la pared ne, regulando la activación de factores de
vascular al incrementar el estrés oxidativo. transcripción a través de la modificación
Por otro lado, una dieta rica en colesterol de los procesos de fosforilación, proteóli-
y grasa saturada puede incrementar la sis o unión covalente, y alterando así su
expresión de VCAM-1 y E selectina de las expresión génica. La expresión génica de
membranas endoteliales de babuinos, las citoquinas y de las moléculas de adhe-
mientras que, por el contrario, el DHA dis- sión está regulada por el NF-κB, de mane-
minuye significativamente la expresión de ra que la fosforilación del mismo por la
estas moléculas junto con la molécula de proteín-kinasa C y la consecuente diso-
adhesión intracelular (ICAM-1), tanto en ciación de su inhibidor, el I-κB, da lugar a
cultivos de células endoteliales, como en la activación de citoquinas como la IL-2 e
humanos. Se ha demostrado que los lin- IL-6, y de moléculas de adhesión como la
focitos de ratones alimentados con dietas ICAM-1.
ricas en aceite de pescado, producen nive-
Por último, se ha demostrado que los
les inferiores de RNAm de IL-1β que aque-
AGPI n-3 pueden influir sobre la produc-
llos alimentados con sebo de ternera. Este
ción de óxido nítrico (NO), ya que dismi-
efecto parece estar asociado a una inhibi-
nuye la expresión del TNF-κ a través del
ción de la transcripción génica de esta
factor de transcripción NF-κB, inhibiendo,
citoquina, aunque se desconoce el meca-
por tanto, la estimulación de VCAM-1 e
nismo molecular. Por otro lado, la suple-
ICAM-1. El NO presenta una acción redox
mentación con aceite de pescado en
por la que interacciona con los radicales
conejos sometidos a un daño quirúrgico
libres y, dependiendo de su concentra-
en la carótida previene la formación de la
ción puede provocar una inducción o una
neoíntima al reducir la activación celular
inhibición de la peroxidación lipídica.
en la media y adventicia.
Numerosos estudios han destacado el
Para explicar el efecto de los AGPI n-3 importante papel que juega el NO en el
sobre la expresión de las moléculas de desarrollo de la aterosclerosis, y parece
adhesión se han propuesto tres posibles estar ampliamente aceptado el posible
mecanismos. El primero es a través de la efecto estimulador del aceite de pescado
alteración de los eicosanoides derivados sobre la producción de NO; sin embargo,
del AA, activadores de las citoquinas que los resultados no están del todo claros, ya
estimulan la adhesión celular. El enrique- que se han observado efectos activado-
cimiento de AGPI n-3 en las membranas res, neutros o incluso inhibidores de la
celulares conlleva una inhibición de la sín- producción de NO.
166
Efectos de los lípidos para la prevención del deterioro cognitivo

de la dieta sobre otras o la demencia. No obstante, hay una serie
enfermedades crónicas de estudios que apoyan el uso de los AGPI
omega-3 en la prevención del deterioro
Se ha observado que los lípidos de la die- cognitivo asociado al envejecimiento. Así,
ta pueden afectar algunos parámetros de una revisión de 10 estudios epidemio-
indicativos del estado de otras enferme- lógicos sobre el riesgo de deterioro cogni-
dades que cursan con algunas alteracio- tivo, ocho mostraron resultados positivos.
nes del sistema inmune y procesos infla- Además, la revisión de cuatro pequeños
matorios, aunque su patología no sea estudios de intervención con aceite de
exclusivamente inflamatoria. Estos efectos pescado y dos con otros nutrientes, como
pueden ser ejercidos a través de una lipoato, UMP y vitaminas del complejo B,
acción antiinflamatoria. De manera que ofrecieron resultados también positivos.
enfermedades renales (nefropatía), pul- En cualquier caso, los ensayos clínicos rea-
monares (asma y fibrosis quística), neuro- lizados hasta 2010 sugieren que el DHA o
nales (Alzheimer, depresión, esquizofre- el aceite de pescado disminuye la patogé-
nia, hiperreactividad, esclerosis múltiple, nesis de la demencia senil y posiblemen-
isquemia y en los desórdenes peroxisómi- te de la demencia vascular, aunque hay
cos), así como enfermedades de la piel, resultados controvertidos. El DHA es ple-
como la dermatitis atópica, pueden mejo- yotrópico y actúa en varias vías metabóli-
rar con terapias basadas en una suple- cas y de señalización celular implicadas en
mentación con ácidos grasos de la serie la producción del péptido mieloide. Ade-
n-3. Este tratamiento se basa en la premi- más, el DHA y el aceite de pescado pue-
sa de que los AGPI n-3 pueden limitar la den disminuir la progresión de los estados
producción y la acción de citoquinas y iniciales de la demencia relacionada con la
eicosanoides inducida por un daño inmu- edad, pero los efectos son específicos y
nológico crónico, además de la reducción dependen del genotipo específico de la
de LT proinflamatorios. apoE. En ese sentido, una investigación
reciente derivada de un estudio de inter-
En relación con el grado de evidencia para
vención aleatorizado a doble ciego, con-
los ácidos grasos omega-3 en la preven-
trolado por placebo, utilizando una dosis
ción y el tratamiento de las demencias
oral de 700 mg/día de AGPI n-3 (200 mg
relacionadas con la edad, en una revisión
EPA + 500 mg DHA), frente a aceite de oli-
sistemática reciente se ha indicado que
va en una cohorte de 867 sujetos del Rei-
existe un creciente cúmulo de pruebas a
no Unido, indica que la función cognitiva
partir de estudios biológicos, observacio- no difiere entre los dos grupos en los dos
nales y epidemiológicos que sugiere un años de estudio pero los que no tenían el
efecto protector de los AGPI omega-3 alelo apo-E4 experimentaron un menor
contra la demencia. Sin embargo, hasta deterioro cognitivo en el grupo que reci-
que se disponga de datos de ensayos bió el suplemento de AGPI n-3.
aleatorios para el análisis, no existen prue-
bas de calidad para apoyar el uso dietéti- Por otra parte, se están estudiando los
co o suplementario de AGPI omega-3 efectos potencialmente beneficiosos de
167
los AGPI n-3 en el desarrollo y progresión posible e insuficiente). En el año 2008, el

del cáncer, especialmente de los cánceres Comité de Expertos conjunto de la
en humanos que han sido relacionados OMS/FAO sobre grasa y ácidos grasos ha
con el estilo de vida, el ejercicio físico y con emitido un nuevo informe, en este caso
la dieta, tales como el cáncer de colon, específico para las recomendaciones de
mama, próstata y ovarios. Se ha sugerido ingesta de grasa y de ácidos grasos y su
que una ingesta relativamente elevada de influencia sobre la prevención de las
AGPI n-3 podría inhibir, al menos en par- enfermedades crónicas de mayor interés
te, los procesos apoptóticos en las células desde el punto de vista de la salud públi-
tumorales, inducir su diferenciación e inhi- ca; en este nuevo informe se continúan
bir la angiogénesis alrededor del tumor, utilizando los cuatro niveles de evidencia.
impidiendo su crecimiento y modulando
los mecanismos de interferencia en la acti- Las recomendaciones de consumo de gra-
vidad de enzimas y proteínas relacionadas sa y de ácidos grasos se enmarcan en las
con señales intracelulares y con la prolife- metas de ingesta de grasa para la pobla-
ración celular. Algunos de estos efectos ción general. Estas recomendaciones se
podrían estar relacionados con la mejora han formulado con la idea de incluir los
en la función de los macrófagos y linfoci- países donde la ingesta habitual de grasas
tos T inducida por el aceite de pescado. es superior al 30% de la energía total,
Por otro lado, estudios preclínicos han como también para aquellas poblaciones
indicado que, además, estos ácidos grasos donde la ingesta habitual es muy baja
pueden beneficiar a los pacientes que (inferior al 15% de la energía total). Una
están siendo tratados con quimioterapia e ingesta de energía procedente de las gra-
incluso mejorar la sintomatología secun- sas de, al menos, un 20% se considera
daria de algunos tipos de cáncer, como el compatible con un buen estado de salud.
de páncreas. No obstante, los grupos de población con
una marcada actividad física y con una ali-
mentación rica en verduras, legumbres,
Recomendaciones dietéticas frutas y cereales, pueden tener una inges-
de ingesta de ácidos grasos ta total de grasas de hasta un 35% de la
en la salud y la enfermedad energía sin exponerse a un aumento de
peso y a efectos perjudiciales en la salud
La Organización Mundial de la Salud, con- derivados del mayor consumo de grasa.
juntamente con la FAO, emitió un informe Por otro lado, en poblaciones donde la
en el año 2003 sobre recomendaciones ingesta habitual de grasas se sitúa entre el
de dieta y nutrición para la prevención de 15 y el 20% de la energía, no es recomen-
las enfermedades crónicas; en dicho infor- dable aumentar el consumo de grasa has-
me se evaluaron particularmente los efec- ta alcanzar las recomendaciones, si el res-
tos de la grasa y de diferentes tipos de áci- to de la energía es aportada en forma
dos grasos sobre las enfermedades equilibrada. En la actualidad se considera
cardiovasculares y la obesidad, utilizando tan importante como la cantidad de gra-
cuatro niveles para determinar la eviden- sa que se consume, la calidad de ésta.
cia disponible (convincente, probable, Entendiendo por tal el que contenga una
168
adecuada cantidad y proporción de AGE El AMDR para los AGPI n-6 se sitúa en 2,5-
omega-6 y omega-3, una adecuada can- 9% E, el EAR en 2,5% E y la AI en 2-3%.
tidad de ácidos grasos monoinsaturados, Para el caso de los AGPI n-3, el AMDR se
una baja cantidad de ácidos grasos satu- ha establecido en 0,5-2% E y el nivel míni-
rados, e idealmente ausencia de ácidos mo de ingesta para el LNA en 0,5% E. En
grasos con isomería trans. Basándose en el caso concreto de los AGPICL omega-3,
estas recomendaciones, se han elaborado particularmente del EPA y del DHA, y debi-
las guías actuales para la ingesta de grado a que su mejor fuente son los produc-
sa para la población en general. Estas tos del mar, la recomendación para los
metas se resumen en la tabla 3, que adultos es el consumo regular de peces
muestra las recomendaciones de ingesta (dos o tres raciones a la semana), especial-
para los adultos de ácidos grasos satura- mente de especies grasas (atún, salmón,
dos, monoinsaturados, AGPI totales, AGE sardina, anchoa, etc.). Cada ración en
y AGPICL omega-3. Estas recomendacio- promedio debería aportar 200-500 mg de
nes se establecen como rango aceptable EPA + DHA. Esto debería satisfacer el
de distribución de macronutrientes AMDR, que se ha establecido en un rango
(AMDR), ingesta adecuada (AI) —cuando de 0,250 a 2 g, este último valor para la
no se dispone del AMDR— y de requeri- prevención secundaria de enfermedad
miento medio estimado (EAR). Asimismo, cardiaca.
cuando es posible, se han establecido los
El periodo gestacional determina un
límites superiores e inferiores de ingesta
requerimiento importante de DHA por
como porcentaje de la energía total, basa-
parte del feto, especialmente durante el
do en una dieta de 2.000 kcal, y en algu-
último tercio del embarazo. Se sugiere
nos casos como los AGPICl omega-3
que la madre reciba como mínimo
expresados como g/día.
300 mg/día de DHA. Los vegetarianos
Los AMDR para la grasa saturada es de absolutos deben cuidar su ingesta de AGE
10% E y para AGPI totales de 6-11%. El omega-3 (LNA), ya que, como se comen-
AMDR de ácidos grasos monoinsaturados tó anteriormente, este ácido graso es sólo
se obtiene por diferencia del total de áci- aportado en pequeñas cantidades por
dos grasos saturados, AGPI totales y ácidos algunos vegetales. El aporte de LNA pue-
grasos trans, por lo cual se deduce que de ser compensado con el consumo de
para una ingesta de grasa equivalente al pequeñas cantidades de aceite de soja,
30% de la energía, los ácidos grasos canola (raps) o linaza.
monoinsaturados deben constituir el ma-
El Comité de Expertos conjunto de la
yor aporte (aproximadamente, 24% de la
OMS/FAO también ha dictado las reco-
energía). El bajo consumo de ácidos grasos
mendaciones de ingesta de ácidos grasos
trans sugerido (< 1% E) para la ingesta
para la edad pediátrica, si bien éstas no se
adecuada de materias grasas constituye
comentan aquí por considerar que están
una indicación para evitar el consumo de
fuera del alcance de este capítulo.
alimentos que contienen grasa hidrogena-
da, como también la reutilización de los En las nuevas recomendaciones de inges-
aceites utilizados en procesos de fritura. ta de grasa de la OMS/FAO es importante
Tabla 3. Ingestas recomendadas de grasa total y de ácidos grasos para los adultos de la FAO/OMS (2008).
Grasa/ácido Ingesta Cantidad Nivel de evidencia

graso recomendada Convincente Probable Posible Insuficiente
Grasa Total AMDR 20-35% E Sin relación con los Riesgo de diabetes,
U-AMDR 35% E eventos cardiacos, componentes del SM,
L-AMDR 15% E infartos, cáncer total adiposidad y peso
o subtipos corporal
AGS U-AMDR 10% E C12-C16 ↑LDL y Col/HDL ↑Riesgo de diabetes Riesgo de hipertensión,
respecto a AGMI o adiposidad y peso
AGPI;↑LDL y sin efecto en corporal
Col/HDL respecto CHO
AGMI AMDR Por diferencia ↓LDL y Col/HDL al sustituir ↓Riesgo de los componentes Riesgo de diabetes,
por AGS (12:0-16:0) del SM adiposidad y peso
corporal, eventos ECV,
cáncer total o subtipos
AGPI totales AMDR 6-11% E Ver arriba para intercambio ↓Riesgo de los componentes Riesgo de adiposidad y
U-AMDR 11% E con AGS o AGPI del SM y diabetes cáncer total o subtipos
L-AMDR 6% E Esenciales LA y LNA ↑Peroxidación lipídica con
AI 2,5-3,5% E ↓Riesgo de eventos de ECV consumo elevado de AGPI y
cuando los AGPI sustituyen a bajo de tocoferol
AGS Mínimo específico para
prevenir la deficiencia no claro
AGPI n-6 AMDR (LA) 2,5-9% E Ver arriba para intercambio ↓Riesgo de los Mínimo específico para Riesgo de adiposidad y
EAR 2% E (SD 0,5%) con AGS o AGPI componentes del SM prevenir la deficiencia no claro cáncer total o subtipos
AI 2-3% E LA esencial y diabetes
AGPI n-3 AMDR (n-3) 0,5-2% E ↓Riesgo de eventos fatales ↓Riesgo de eventos de ECV e
L-AMDR (ALA) ≥ 0,5% E de ECV infarto
AMDR (EPA + 0,250-2 g/día LNA esencial Mínimo específico para
DHA) prevenir la deficiencia no claro
AG trans UL < 1% E ↓HDL y ↑Col/HDL respecto a ↑Riesgo de eventos Riesgo de peso corporal/
AGS (C12-C16:0), AGMI o de ECV fatales e adiposidad, diabetes y
AGPI infarto (EPA + DHA) cáncer total o subtipos
↑Riesgo de eventos de ECV ↑Riesgo de los
componentes del SM
y de diabetes
AG: ácidos grasos; AGS: ácidos grasos saturados; AGMI: ácidos grasos monoinsaturados; AGPI: ácidos grasos poliinsaturados; ALA: ácido α-liolénico; AI: ingesta adecuada;
169
AMDR: rango de distribución aceptable de ingesta de macronutriente; L-AMDR: nivel mínimo tolerable de ingesta; U-AMDR: nivel máximo tolerable de ingesta; % E: porcentaje de la
energía; ECV: enfermedad cardiovascular; EPA: ácido eicosapentaenoico; DHA: ácido docosahexaenoico; LA: ácido linoleico; SD: desviación estándar; SM: síndrome metabólico.
170
señalar que si bien se han tenido en cuen- también beneficioso en este tipo de enfer-
ta los estudios de experimentación ani- medades, principalmente en la ateroscle-
mal, así como los transversales, los estu- rosis, no sólo por su efecto directo sobre
dios ecológicos y los estudios prospectivos parámetros inflamatorios, sino también
de cohortes en humanos, especialmente por su efecto sobre los procesos oxidati-
en lo que se refiere a posibles hipótesis de vos que contribuyen al desarrollo de esta
los efectos de la grasa sobre las enferme- enfermedad. Al contrario, los AGPI de la
dades crónicas, únicamente se han tenido serie 6, aunque necesarios, pueden resul-
en cuenta para establecer las recomenda- tar perjudiciales en determinadas situacio-
ciones los estudios aleatorizados y contro- nes patológicas, especialmente las que
lados, debido a que las variables confuso- tienen una base inflamatoria.
ras están minimizadas. Cuando no se El Comité de Expertos conjunto de la
disponía de variables directamente rela- OMS/FAO para el estudio de la grasa y de
cionadas con el riesgo de la enfermedad, los ácidos grasos ha recomendado que la
se han considerado variables secundarias ingesta diaria de EPA y DHA debe ser de
de tipo fisiológico. 0,250 a 2 g/día. Estas cifras sólo se alcan-
zan en sujetos que comen pescado y otros
alimentos marinos de forma habitual. El
Conclusiones
consumo de 30-60 g/día de pescado azul
La calidad de la dieta, mucho más que la permite cubrir los requerimientos. Sin
cantidad, desempeña un papel funda- embargo, muchos sectores de la pobla-
mental en la etiología de las enfermeda- ción no comen suficiente pescado, por lo
des crónicas más prevalentes, en particu- que cubrir la ingesta recomendada se
lar de las ECV. Cantidades elevadas de hace a menudo muy difícil. Lo importante
ácidos grasos saturados (> 10% E) y de es buscar el equilibrio de los componentes
ácidos grasos trans (> 1% E) en la dieta se grasos ingeridos sin renunciar a ningún
asocian con una mayor incidencia de ECV tipo de alimento, para asegurar niveles
y de otras enfermedades de base inflama- adecuados de todos los nutrientes nece-
toria, mientras que el consumo de can- sarios.
tidades moderadas de AGPI (6-11% E) y
de cantidades relativamente altas de AGPI
n-3 (0,25-2 g/día) tienen una influencia Bibliografía recomendada
muy positiva en la prevención de las ECV
y de otras patologías de base inflamatoria. Aguilera CM, Mesa MD, Ramírez-Tortosa
MC, Nestares MT, Ros E, Gil A. Sunflower oil
Los ácidos grasos omega-3 se utilizan con does not protect against LDL oxidation as vir-
ventaja en el tratamiento de numerosas gin olive oil does in patients with peripheral
enfermedades crónicas debido a su papel vascular disease. Clin Nutr. 2004; 23:673-81.
como precursores de mediadores quími- Aguilera CM, Ramírez Tortosa MC, Mesa MD,
cos, con escasa actividad proinflamatoria, Ramírez-Tortosa CL, Gil A. Sunflower, virgin
olive and fish oils differentially affect the pro-
y a sus efectos en la disminución de la pro- gression of aortic lesions in rabbits with expe-
ducción de varias citoquinas inflamato- rimental atherosclerosis. Atherosclerosis.
rias. Por otro lado, el ácido oleico resulta 2002; 162:335-44.
171
Aguilera CM, Ramírez-Tortosa MC, Mesa MD, results of a controlled trial. Eur J Clin Nutr.
Gil A. Protective effect of monounsaturated 2003; l57:193-200.
and polyunsaturated fatty acids on the deve- Burr ML, Fehily AM, et al. Effects of changes in
lopment of cardiovascular disease. Nutr Hops. fat, fish, and fibre intakes on death and myo-
2001; 16:78-91. cardial reinfarction: diet and reinfarction trial
Akabas S, Deckelbaum R. N-3 Fatty acids: (DART). Lancet. 1989; 2:757-61.
Recommendations for therapeutics and Calder PC, Dangour AD, Diekman C,
prevention. Am J Clin Nutr. 2006; Eilander A, Koletzko B, Meijer GW, et al.
83(S):1.451-1.538. Essential fats for future health. Proceedings
Alzoghaibi MA, Walsh SW, Willey A, Yager of the 9th Unilever Nutrition Symposium,
DR, Fowler AA 3rd, Graham MF. Linoleic 26-27 May 2010. Eur J Clin Nutr. 2010 Dec;
acid induces interleukin-8 production by 64(suppl. 4):S1-13.
Crohn's human intestinal smooth muscle Calder PC, Yaqoob P, Thies F, Wallace FA, Miles
cells via arachidonic acid metabolites. Am J EA. Fatty acids and lymphocyte functions. Br J
Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004; Nutr. 2002; 87:S31-48.
286:G528-7.
Calder PC. n-3 fatty acids, inflammation, and
Bazan NG. Cell survival matters: docosahe- immunity--relevance to postsurgical and criti-
xaenoic acid signaling, neuroprotection and cally ill patients. Lipids. 2004; 39:1.147-61.
photoreceptors. Trends in Neurosci. 2006;
29:263-71. Carrero JJ, Martín-Bautista E, Baro L, et al.
Cardiovascular effects of omega 3-fatty acids
Bazan NG. Neuroprotectin D1 (NPD1): a DHA- and alternatives to increase their intake. Nutr
derived mediator that protects brain and reti- Hops. 2005; 20:63-9.
na against cell injury-induced oxidative stress.
Brain Pathol. 2005; 15:159-66. Carty E, Rampton DS, Schneider H, Rutgeerts
P, Wright JP. Lack of efficacy of ridogrel, a
Belluzzi A. Polyunsaturated fatty acids (n-3 thromboxane synthase inhibitor, in a placebo-
AGPIs) and inflammatory bowel disease (IBD): controlled, double-blind, multi-centre clinical
pathogenesis and treatment. Eur Rev Med trial in active Crohn's disease. Aliment
Pharmacol Sci. 2004; 8:225-9. Pharmacol Ther. 2001; 15:1.323-9.
Berbert AA, Kondo CR, Almendra CL, Matsuo Caughey GE, Mantzioris E, Gibson RA, Cleland
T, Dichi I. Supplementation of fish oil and olive LG, James MJ. The effect on human tumor
oil in patients with rheumatoid arthritis. necrosis factor alpha and interleukin 1 beta
Nutrition. 2005; 21:131-6. production of diets enriched in n-3 fatty acids
Bhattacharya A, Sun D, Rahman M, Fernandes from vegetable oil or fish oil. Am J Clin Nutr.
G. Different ratios of eicosapentaenoic and 1996; 63:116-22.
docosahexaenoic omega 3 fatty acids in com- Chlopicki S, Lomnicka M, Gryglewski RJ.
mercial fish oils differentially alter pro-inflam- Obligatory role of lipid mediators in platelet-
matory cytokines in peritoneal macrophages neutrophil adhesion. Thromb Res. 2003;
from C57BL/6 female mice. J Nutr Biochem. 15:287-92.
2007; 18:23-30.
Cole G, Fraustchy SA. DHA may prevent
Bougnoux P. n-3 polyunsaturated fatty acids age-related-dementia J Nutr. First published
and cancer. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. ahead of print April 2010: 140; 4 as doi:
1999; 2:121-6. 10.3945/jn.109.113910
Burlingame B, Nishida C, Uauy R, Weisell R. Dangour AD, Allen E, Elbourne D, et al. Effect
Fats and fatty acids in human nutrition; joint of n´3 long-chain polyunsaturated fatty acid
FAO/WHO Expert Consultation. Ann Nutr supplementation on cognitive function in older
Metab. 2009; 55:1-3. people: a randomized, double-blind, controlled
Burr ML, Ashfield-Watt PA, et al. Lack of bene- trial. AJCN. First published ahead of print April
fit of dietary advice to men with angina: 21, 2010 as doi: 10.3945/ajcn.2009.29121.
172
Darios F, Davletov B. omega 3 and omega 6 FAO. Fats and oils in human nutrition; Report
fatty acids stimulate cell membrane expansion of a joint FAO/WHO expert consultation. FAO
by acting on syntaxin 3. Nature. 2006; Technical Papers 57, Rome, 1994.
440:813-7. Fernández G, Chandresekar B, Luan X, Troyer
Darlington LG, Stone TW. Antioxidants and DA. Modulation of antioxidant encimes and
fatty acids in the amelioration of rheumatoid programmed cell death by n-3 fatty acids.
arthritis and related disorders. Br J Nutr. 2001; Lipids. 1996; 31:91-6.
85:251-69. Field CJ, Thomson CA, Van Aerde JE, Parrott
De Caterina R, Libby P. Control of endothelial- A, Euler A, Lien E, Clandinin MT. Lower pro-
leukocyte adhesion molecules by n-3 fatty portion of CD45RO cells and deficient inter-
acids. Lipids. 1996; 31:557-63. leukin 10 production by formula-fed infants,
compared with human-fed, is corrected with
De la Puerta Vázquez R, Martínez-Domínguez supplementation of long-chain polyunsatura-
E, Sánchez Perona J, Ruiz-Gutiérrez V. Effects ted fatty acids. J Pediatr Gastroenterol Nutr.
of different dietary oils on inflammatory 2000; 31:291-9.
mediator generation and fatty acid composi-
Gil A, Ramírez-Tortosa MC, Aguilera CM, Mesa
tion in rat neutrophils. Metabolism. 2004;
D. Modelos experimentales de enfermedad
53:59-65.
cardiovascular. Nutr Hosp. 2007; 22:169-77.
De Pascale C, Avella M, Perona JS, Ruiz-
Gil A. Papel de los ácidos grasos monoinsatu-
Gutierrez V, Wheeler-Jones CP, Botham KM.
rados y poliinsaturados en los procesos infla-
Fatty acid composition of chylomicron rem-
matorios. En: Libro blanco de los omega-3. Los
nant-like particles influences their uptake and
ácidos grasos poliinsaturados omega 3 y
induction of lipid accumulation in macropha- monoinsaturados tipo oleico y su papel en la
ges. FEBS J 2006; en prensa. salud. Ed. Médica Panamericana. 2004; 65-80.
Deckelbaum R, Akabas S. n-3 Fatty acids and Gil A. Tratado de Nutrición, Editorial Médica
cardiovascular disease: navigating toward Panamericana, Madrid, 2010.
recommendations. Am J Clin Nutr. 2006;
GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary sup-
84:1-2.
plementation with n-3 polyunsaturated fatty
Decsi T, Koletzko B. N-3 fatty acids and preg- acids and vitamin E after myocardial infarction:
nancy outcomes. Curr Opin Clin Nutr Metab results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet.
Care. 2005; 8:161-6. 1999; 354:447-55.
Diet, Nutrition and Prevention of Chronic González-Santiago M, Martín-Bautista E,
Diseases. WHO Technical report N.° 916. Carrero JJ, et al. One-month administration of
2003. hydroxytyrosol, a phenolic antioxidant present
Dunstan JA, Mori TA, Barden A, Beilin LJ, in olive oil, to hyperlipemic rabbits improves
Taylor AL, Holt PG, Prescott SL. Fish oil supple- blood lipid profile, antioxidant status and
mentation in pregnancy modifies neonatal reduces atherosclerosis development.
allergen-specific immune responses and clini- Atherosclerosis. 2006; 188:35-42.
cal outcomes in infants at high risk of atopy: a Hardman WE. (n-3) fatty acids and cancer the-
randomized, controlled trial. J Allergy Clin rapy. J Nutr. 2004; 134:S3427-30.
Immunol. 2003; 112:1.178-84. Harris WS, Mozaffarian D, Lefevre M, Toner
Esteve M, Navarro E, Klaassen J, Abad-Lacruz CD, Colombo J, Cunnane SC et al. Towards
A, González-Huix F, Cabre E, Ramos E, establishing dietary reference intakes for eico-
Condom E, Fernández-Banares F, Pastor C, sapentaenoic and docosahexaenoic acids. J
Humbert P, Marti-Rague J, Gassull MA. Plasma Nutr. 2009; 139:804S-19S.
and mucosal fatty acid pattern in colectomized Haubner LY, Stockard JE, Saste MD, Benford
ulcerative colitis patients. Dig Dis Sci. 1998; VJ, Phelpls CP, Chen LT, Barness L, Wiener D,
43:1.071-8. Carver JD. Maternal dietary docosahexaenoic
173
acid content affects the rat pup auditory sys- Kew S, Mesa MD, Tricon S, Buckley R,
tem. Brain Research Bulletin. 2002; 58:1-5. Minihane AM, Yaqoob P. Effects of oils rich in
Hawkes JS, Bryan DL, Makrides M, Neumann eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids
MA, Gibson RA. A randomized trial of supple- on immune cell composition and function in
mentation with docosahexaenoic acid-rich healthy humans. Am J Clin Nutr. 2004;
tuna oil and its effects on the human milk 79:674-81.
cytokines interleukin 1b, interleukin 6, and Keys A, Anderson J, et al. Serum cholesterol
tumor necrosis factor-a. Am J Clin Nutr. 2002; response to changes in the diet. IV. Particular
75:754-60. saturated fatty acids in the diet. Metabolism.
Hegsted DM, McGandy R.B. et al. Quantitative 1965; 14:776-87.
effects of dietary fat on serum cholesterol in Keys A, Menotti A, et al. The diet and 15-year
man. Am J Clin Nutr. 1965; 17:281-95. death rate in the seven countries study. Am J
Holub B. Clinical nutrition: omega 3 fatty acids Epidemiol. 1986; 124:903-15.
in cardiovascular care. Can Med Asoc J Keys A. Coronary heart disease in seven coun-
(CMAJ). 2002; 166:608-15. tries. Circulation. 1965; 41:1-211.
Horrocks LA, Yeo YK. Health benefits of doco- Khan BV, Parthasarathy S, Alexander RW,
sahexaenoic acid (DHA). Pharmacological Medford RM. Modified LDL and its consti-
Research. 1999; 40:211-25. tuents augment cytokine-activated vascular
Howard BV, Van Horn L, et al. Low-fat dietary cell adhesion molecule-1 gene expression in
pattern and risk of cardiovascular disease: the human vascular endothelial cells. J Clin Invest.
Women's Health Initiative Randomized 1995; 95:1.262-70.
Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. Kremer JM, Lawrence DA, Jubiz W, DiGiacomo
2006; 295:655-66. R, Rynes R, Bartholomew LE, Sherman M.
Jakobsen MU, O’Reilly EJ, Heitmann BL, Dietary fish oil and olive oil supplementation in
Pereira MA, Balter K, Fraser GE, et al. Major patients with rheumatoid arthritis. Clinical and
types of dietary fat and risk of coronary heart immunologic effects. Arthritis Rheum. 1990;
disease: a pooled analysis of 11 cohort studies. 33(6):810-20.
Am J Clin Nutr. 2009; 89,1.425-32. Kremer JM. N-3 fatty acid supplements in
Jakobsen MU, O'Reilly EJ, et al. Major types of rheumatoid arthritis. Am J Clin Nutr. 2000;
dietary fat and risk of coronary heart disease: 71:S349-51.
a pooled analysis of 11 cohort studies. Am J Larqué E, Zamora S, Gil A. Dietary trans fatty
Clin Nutr. 2009; 89:1.425-32. acids in early life: a review. Early Hum Dev.
Jakschik BA, Morrison AR, Sprecher H. 2001; 65:31-41.
Products derived from 5,8,11-eicosatrienoic Lauritzen L, Hansen HS, Jorgensen MH,
acid by the 5-lipoxygenase-leukotriene path- Michaelsen KF. The essentiality of long chain
way. J Biol Chem. 1983; 10:12.797-800. n-3 fatty acids in relation to development and
Joint FAO/WHO Expert Consultation on fats function of the brain and retina. Progress Lipid
and fatty acids in human nutrition. Interim Res. 2001; 40:1-94.
summary of conclusions and dietary recom- Lim WS, Gammack JK, Van Niekerk J, Dangour
mendations on total fat and fatty acids. AD. Ácidos grasos omega 3 para la prevención
November 10-14, 2008, WHO HQ, Geneva. de la demencia (Revisión Cochrane traducida).
Jump DB. Fatty acid regulation of gene trans- En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, número
cription. Crit Rev Clin Lab Sci. 2004; 41:41-78. 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en:
Kamada C, Da Silva EL, Ohnishi-Kameyama M, http://www.update-software.com. (Traducida
Moon JH, Terao J. Attenuation of lipid peroxi- de The Cochrane Library, 2008 Issue 2.
dation and hyperlipidemia by quercetin gluco- Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
side in the aorta of high cholesterol-fed rabbit. Lombardi VRM, Cagiao A, Fernández-Novoa
Free Radic Res. 2005; 39:185-94. L, Álvarez XA, Corzo MD, Zas R, Sanpedro C,
174
Cacauelos R. Short term food supplementa- ted fatty acids: methods, results, and implica-
tion effects of a fish derived extract on the tions. Am J Clin Nutr. 2000; 71:S256-67.
immunological status of pregnant rats and Nieto N, Torres MI, Ríos A, Gil A. Dietary pol-
their suckings pups. Nut Res. 2001; yunsaturated fatty acids improve histological
21:1.425-34. and biochemical alterations in rats with expe-
Mensink RP, Zock PL, Kester AD, Katan MB. rimental ulcerative colitis. J Nutr. 2002;
Effects of dietary fatty acids and carbohydrates 132:11-9.
on the ratio of serum total to HDL cholesterol Oh R. Practical applications of fish oil (omega
and on serum lipids and apolipoproteins: a 3 fatty acids) in primary care. J Am Board Fam
meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Pract. 2005; 18:28-36.
Nutr. 2003; 77:1.146-55.
Okuyama H. Recommended LNA/LA ratio for
Mente A, De KL, Shannon HS, Anand SS. A the prevention of chronic, elderly diseases.
systematic review of the evidence supporting a Abstarcts 88th AOCS. Annual Meeting and
causal link between dietary factors and coro- Expo. 1997; 75.
nary heart disease. Arch Intern Med. 2009;
169:659-69. Pattison DJ, Symmons DP, Young A. Does diet
have a role in the aetiology of rheumatoid
Miles EA, Banerjee T, Dooper MM, M'Rabet L, arthritis? Proc Nutr Soc. 2004; 63:137-43.
Graus YM, Calder PC. The influence of diffe-
rent combinations of gamma-linolenic acid, Pearson JD. The control of production and rele-
stearidonic acid and EPA on immune function ase of haemostatic factors in the endothelial
in healthy young male subjects. Br J Nutr. cell. Baillieres Clin Haematol. 1993; 3:629-51.
2004; 91:893-903. Pegorier JP, Le May C, Girard J. Control of
Moller S, Lauridsen C. Dietary fatty acid com- gene expression by fatty acids. J Nutr. 2004;
position rather than vitamin E supplementa- 134:2.444S-9S.
tion influence ex vivo cytokine and eicosanoid Peoples GE, McLennan PL, Howe PR, Groeller
response of porcine alveolar macrophages. H . Fish oil reduces heart rate and oxygen con-
Cytokine. 2006; 35:6-12. sumption during exercise. J Cardiovasc
Moses AW, Slater C, Preston T, Barber MD, Pharmacol. 2008; 52:540-7.
Fearon KC. Reduced total energy expenditure Pizato N, Bonatto S, Piconcelli M, De Souza
and physical activity in cachectic patients with LM, Sassaki GL, Naliwaiko K, Nunes EA, Curi
pancreatic cancer can be modulated by an R, Calder PC, Fernandes LC. Fish oil alters
energy and protein dense oral supplement T-lymphocyte proliferation and macrophage
enriched with n-3 fatty acids. Br J Cancer. responses in Walker 256 tumor-bearing rats.
2004; 8:996-1.002. Nutrition. 2006; 22:425-32.
Mozaffarian D, Micha R, Wallace S. Effects on Prescott SL, Calder PC. N-3 polyunsaturated
coronary heart disease of increasing polyunsa- fatty acids and allergic disease. Curr Opin Clin
turated fat in place of saturated fat: a systema- Nutr Metab Care. 2004; 7:123-9.
tic review and meta-analysis of randomized Ramírez-Tortosa MC, Aguilera CM, Quiles JL,
controlled trials. PLoS Med 7. 2010; Gil A. Influence of dietary lipids on lipoprotein
e1000252.
composition and LDL Cu2+-induced oxidation
Mozaffarian D, Rimm EB. Fish intake, contami- in rabbits with experimental atherosclerosis.
nants, and human health: evaluating the risks BioFactors. 1998; 8:79-85.
and the benefits. JAMA. 2006; 296:1.885-99.
Ramírez-Tortosa MC, López-Pedrosa JM,
Mozaffarian D. Does alpha-linolenic acid inta- Suárez A, Ros E, Mataix J, Gil A. Olive oil and
ke reduce the risk of coronary heart disease? A fish oil enriched diets modify plasma lipids and
review of the evidence. Altern Ther Health susceptiblility of low density lipoprotein to oxi-
Med. 2005; 11:24-30. dative modification in free-living male patients
Neuringer M. Infant vision and retinal function with peripheral vascular disease: the Spanish
in studies of dietary long-chain polyunsatura- Nutrition Study. Br J Nutr. 1999; 82:31-9.
175
Ramírez-Tortosa MC, Suárez A, González function of circulating mononuclear cells in

MC, Mir A, Ros E, Mataix J, Gil A. Effect of Crohn disease. Am J Clin Nutr. 2004;
extra virgin olive oil and fish-oil supplemen- 80:1.137-44.
tation on plasma lipids and susceptibility of Valenzuela R, Bascuñán K, Valenzuela A. Ácido
low-density lipoprotein to oxidative altera- docosahexaenoico (DHA): Una perspectiva
tion in free-living Spanish male patients with nutricional para la prevención de la enferme-
peripheral vascular disease. Clin Nutr. 1999; dad de Alzheimer. Rev Chil Nutr. 2008;
18:167-74. 35:250-61.
Robinson DR, Urakazr M, Huang R, Taki H, Wang C, Harris WS, Chung M, Lichtenstein
Sugiyama E, Knoell CT. Dietary marine lipids AH, Balk EM, Kupelnick B, et al. n-3 Fatty acids
supress continous expression of interleukin-1? from fish or fish-oil supplements, but not
gene transcription. Lipids. 1996; 31:23-31. alpha-linolenic acid, benefit cardiovascular
SanGiovanni JP, Chew EY. The role of omega 3 disease outcomes in primary- and secondary-
long-chain polyunsaturated fatty acids in prevention studies: a systematic review. Am J
health and disease of the retina. Prog Retin Clin Nutr. 2006; 84:5-17.
Eye Res. 2005; 24:87-138.
Weldon SM, Mullen AC, Loscher CE, Hurley
Serhan CN. Novel eicosanoid and docosanoid LA, Roche HM. Docosahexaenoic acid induces
mediators: resolvins, docosatrienes, and neu- an anti-inflammatory profile in lipopolysaccha-
roprotectins. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. ride-stimulated human THP-1 macrophages
2005; 8:115-21. more effectively than eicosapentaenoic acid. J
Shi Q, Vandeberg JF, Jett C, et al. Arterial Nutr Biochem. 2006; 15 June [E ahead of
endothelial dysfunction in baboons fed a high- print]. doi:10.1016/j.jnutbio.2006.04.003.
cholesterol, high-fat diet. Am J Clin Nutr. Wendland E, Farmer A, Glasziou P, Neil A.
2005; 82:751-9. Effect of alpha linolenic acid on cardiovascular
Simopoulos AP, Cleland G (eds). Omega 6/ risk markers: a systematic review. Heart. 2006;
omega 3 Essential Fatty acid ratio; The 92:166-9.
Scientific Evidence. World Review of Nutrition WHO. Diet, Nutrition and the Prevention of
and Dietetics. Basel, Karger, vol 92 (2003). Chronic Diseases. World Health Organization
Simopoulos AP. Omega 3 fatty acids in inflam- Technical Report Series. 916, WHO, Geneva,
mation and autoimmune diseases. J Am Coll 2003.
Nutr. 2002; 21:495-505. Wohlers M, Xavier RA, Oyama LM, Ribeiro EB,
Singh RB, Niaz MA, et al. Randomized, dou- do Nascimento CM, Casarini DE, Silveira VL.
ble-blind, placebo-controlled trial of fish oil Effect of fish or soybean oil-rich diets on
and mustard oil in patients with suspected bradykinin, kallikrein, nitric oxide, leptin, corti-
acute myocardial infarction: the Indian experi- costerone and macrophages in carrageenan
ment of infarct survival-4. Cardiovascular stimulated rats. Inflammation. 2005; 29:81-9.
Drugs & Therapy. 1997; 11:485-91. Wong KW. Clinical efficacy of n-3 fatty acid
Smit LA, Mozaffarian D, Willett W. Review of supplementation in patients with asthma. Am
fat and fatty acid requirements and criteria for Diet Assoc. 2005; 105:98-105.
developing dietary guidelines. Ann Nutr Yaqoob P. Lipids and the immune response:
Metab. 2009; 55:44-55. from molecular mechanisms to clinical applica-
Tapiero H, Ba GN, Couvreur P, Tew KD. tions. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2003;
Polyunsaturated fatty acids (AGPI) and eicosa- 6:133-50.
noids in human health and pathologies. Zhao Y, Joshi-Barve S, Barve S, Chen LH.
Biomed Pharmacother. 2002; 56:215-22. Eicosapentaenoic acid prevents LPS-induced
Trebble TM, Arden NK, Wootton SA, Calder TNF-alpha expression by preventing NF-
PC, Mullee MA, Fine DR, Stroud MA. Fish oil kappaB activation. J Am Coll Nutr. 2004;
and antioxidants alter the composition and 23:71-8.
Mecanismos de acción de la grasa dietética
en la obesidad, el síndrome de resistencia
insulínica y las enfermedades cardiovasculares
Concepción M.ª Aguilera García. Profesora Titular del Departamento de Bioquímica
y Biología Molecular II y miembro del Instituto de Nutrición y Tecnología de los
Alimentos de la Universidad de Granada.
Resumen sanguíneos que acompañan a la ECV.

Además del clásico efecto de la grasa die-
La obesidad está asociada al síndrome de tética sobre el metabolismo de las lipopro-
resistencia a la insulina (RI) y al denomina- teínas y, por tanto, en el desarrollo de la
do síndrome metabólico (SM), caracteri- placa de ateroma, en esta revisión se
zado por hiperinsulinemia, intolerancia a aborda el papel de estos lípidos sobre
la glucosa o diabetes tipo 2, hipertriglice- moléculas como adipoquinas, citoquinas
ridemia, disminución de HDLc y otras alte- y factores de transcripción, que participan
raciones asociadas a riesgo de enferme- en las vías de señalización relacionadas
dad cardiovascular (ECV) como hiper- con inflamación y la acción de la insulina,
tensión arterial. Este conjunto de altera- y con los procesos de adipogénesis. En
ciones metabólicas están interconectadas este sentido, los ácidos grasos poliinsatu-
por un nexo común basado en procesos rados (AGPI) de la dieta, en especial los de
inflamatorios y oxidativos. La obesidad la serie n-3 (AGPI n-3), parecen jugar un
primaria o exógena es un desorden multi- papel destacado como protectores frente
factorial, resultado de la interacción del al SM, a través de varios mecanismos:
entorno socio-ambiental desfavorable a) activación de la quinasa activada por
sobre un individuo con una predisposición AMPc (AMPK) que estimula el catabolis-
poligénica que se traduce en un exceso de mo lipídico e inhibe la lipogénesis en híga-
grasa corporal donde el tejido adiposo do y tejido adiposo, reduciendo la deposi-
juega un papel clave actuando como ción lipídica y mejorando la señalización
órgano endocrino y participante de la res- de la insulina; b) inducción de la produc-
puesta inmune que conlleva consecuen- ción de adiponectina; c) acción antiinfla-
cias metabólicas antes comentadas. Por matoria por la regulación de la expresión
tanto, los adipocitos ya no sólo desempe- génica a través de los factores de trans-
ñan un papel crucial en el metabolismo cripción, como los receptores activadores
lipídico, sino que además sintetizan una del proliferador de peroxisoma (PPARs) y
serie de adipoquinas (leptina, adiponecti- el factor nuclear kappa B (NF-κB), además
na, etc.), citoquinas como el TNF-α y la de la producción de eicosanoides que
IL-1, y quimioquinas, como la proteína qui- reducen la producción de citoquinas. Por
miotáctica de los macrófagos 1 (MCP-1), el contrario, la grasa saturada sérica pro-
que conducen a la formación de la placa cedente tanto de la dieta como de la lipó-
de ateroma o aterosclerosis en los vasos lisis adipocitaria provoca la activación de
178
Toll-like receptor (TLR) 2 y TLR4, que, a tra- versia, la International Diabetes Federa-
vés de la activación de la cascada de qui- tion (IDF) ha propuesto una nueva defini-
nasas (MAPK) y factores de transcripción ción, que se puede aplicar a todas las
como el NF-κB, induce la producción de poblaciones del mundo y que anima al
citoquinas, quimoquinas y moléculas de desarrollo de un criterio definitivo para
adhesión que agravan la formación de la considerar la presencia o no de SM y que
placa de ateroma, además del desarrollo ayudará a resolver dudas hasta ahora
de resistencia a la insulina en hígado y arrastradas por numerosas entidades
músculo. (Zimmet et al., 2005).
La RI parece ser la alteración más común
Introducción presente en sujetos con obesidad, intole-
rancia a la glucosa o diabetes tipo 2,
El sobrepeso y la obesidad representan hipertensión y/o dislipidemia (Goldstein,
uno de los problemas de salud pública 2002). Se mantiene que la RI es el factor
más importantes en los próximos años. inicial que dispara la cascada metabólica,
Actualmente, el exceso de peso supone la también influenciada por factores genéti-
sexta causa de muerte en el mundo cos y ambientales (Gil et al., 2007). La
(FAO/WHO 2002; Haslam & James, 2005). combinación de RI e hiperinsulinemia
La obesidad se asocia a una inflamación incrementa el desarrollo de un abanico de
de bajo grado en el tejido adiposo blanco anormalidades relacionadas, que se
que provoca una activación del sistema podría diagnosticar como síndrome RI
inmune, lo que permite el desarrollo de (Reaven, 2005; Goldstein, 2002). Entre los
resistencia a la insulina (RI), intolerancia a hechos comunes de la obesidad central y
la glucosa e incluso diabetes (Bastard et el SM se incluyen: un incremento de las
al., 2006; Gil et al., 2007; Hotamisligil, VLDL y de los triglicéridos (TG) (Brunzell &
2006). Hokanson, 1998), la presencia de LDL
La obesidad se asocia con el síndrome pequeñas y densas, un incremento de
metabólico (SM) (Reaven, 1995, 2005), apolipoproteína B (apoB), un descenso de
caracterizado por hiperinsulinemia y resis- apo A-I y una homeostasis alterada debi-
tencia periférica a la acción de la insulina, do a un aumento de fibrinógeno y del
intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, inhibidor del activador del plasminógeno
hipertrigliceridemia, HDL-c baja y otras (PAI-1) (Aguilera et al., 2008; Reaven,
alteraciones relacionadas con el riesgo de 2005). Igualmente, el contenido de HDL
padecer enfermedad cardiovascular, colesterol desciende, mientras que el de
como la hipertensión arterial (Alberti et VLDL y LDL se eleva (Aguilera et al., 2008).
al., 1999; Reaven, 2005). El uso de nume- El tejido adiposo clásicamente considera-
rosas definiciones del SM ha llevado a do como el principal órgano de reserva
obtener un amplio rango de prevalencias grasa, actualmente se le ha atribuido otras
de SM según la definición usada y, por propiedades como órgano endocrino y
tanto, conlleva a inconsistencias, confu- participante de la respuesta inmune. Por
siones y a un debate de cómo se debe lo que los adipocitos ya no sólo desempe-
definir el SM. En respuesta a esta contro- ñan un papel crucial en la regulación de la
Mecanismos de acción de la grasa dietética en la obesidad, el síndrome de resistencia insulínica…
179
síntesis y degradación de los triglicéridos, sólo está basada en estudios observacio-

sino que además sintetizan una serie de nales. Hasta ahora se desconoce si este es
adipoquinas que van desde la leptina, un efecto propio de la comida o si se debe
hormona reguladora de la ingesta dietéti- a un mayor peso corporal o masa grasa.
ca, a la adiponectina, una hormona que Además es necesario considerar que la
aumenta la sensibilidad a la insulina, genética también puede influir en el desa-
pasando por factores implicados en la rrollo de la RI (Cañete et al., 2007; Gil et
hemodinámica vascular, citoquinas, como al., 2007).
el TNF-α y la IL-1, y quimioquinas, como la La ingesta calórica y la distribución de los
proteína quimiotáctica de los macrófagos macronutrientes en una alimentación
1 (MCP-1) (Hotamisligil, 2006; Tilg & Mos- habitual tienen un papel fundamental en
chen, 2006). Derivado de la actividad de el balance energético y el control del peso
los adipocitos y de otras células, como corporal; por ello, la investigación sobre
macrófagos y linfocitos T infiltrados y nuevas estrategias dietéticas para el trata-
reclutados por el tejido adiposo, se afirma miento de la obesidad y sus complicacio-
que la obesidad se caracteriza por un esta- nes son tema de gran interés entre los
do de inflamación de bajo grado (Weis- investigadores y los clínicos (Abete et al.,
berg et al., 2003; Wu et al., 2007). En los 2006; Zulet et al., 2005). En este contex-
últimos años se han caracterizado varias to, diversos estudios epidemiológicos
adipoquinas, citoquinas y quimioquinas, muestran la relación entre la dieta habi-
así como una serie de vías de señalización tual y los marcadores inflamatorios y de
celular que relacionan el metabolismo del oxidación relacionados con el SM (Inhof et
tejido adiposo con el del sistema inmuno- al., 2004; Devaraj et al., 2008). Así, ade-
lógico. más de la valoración de la pérdida de peso
Revisiones recientes han documentado el y grasa corporales y de los criterios clínicos
papel de la dieta en el desarrollo de la RI del SM, actualmente se busca en los estu-
tanto en animales como en adultos dios de intervención nutricional la mejora
(Cañete et al., 2007; Kretchmer, 2005; del estado inflamatorio y de oxidación
McAuley & Mann, 2006). Sin embargo, relacionado con la obesidad y el SM (Baer
son escasos los datos sobre cómo nutrien- et al., 2004; Pérez-Martínez et al., 2010;
tes específicos de la comida pueden afec- Jiménez-Gómez et al., 2010).
tar a la RI. El continuo incremento de la Los cambios en la cantidad y calidad de la
incidencia de la diabetes tipo 2 y la obesi- grasa de la dieta impactan sobre muchos
dad se atribuye a la ingesta excesiva de procesos fisiológicos, en distintos tipos
calorías y en particular a un dramático celulares. Muchos de los efectos de la gra-
aumento del consumo de comida rápida sa de la dieta se relacionan con cambios
(Isganati & Lustig, 2005; Pereira et al., en la composición lipídica de las membra-
2005). Ésta se caracteriza por su alto con- nas, que afectan a su fluidez y a funciones
tenido en ácidos grasos saturados y trans, de señalización, incluyendo la sensibilidad
azúcares simples, así como un bajo conte- a señales extracelulares que interaccionan
nido en fibra. En cambio, la relación entre con receptores de membrana y la produc-
el consumo de comidas energéticas y la RI ción de moléculas reguladoras (por ejem-
180
plo, eicosanoides) derivadas de lípidos de una dieta rica en ácidos grasos saturados
membrana. Por otro lado, determinados (AGS) (5 g/100 g de dieta) produjo un
ácidos grasos y derivados modulan la acti- aumento en la expresión de ARNm de la
vidad y/o abundancia de una serie de fac- resistina y una reducción en la expresión
tores de transcripción que, en conjunto, de la adiponectina y del GLUT-4, mientras
controlan genes críticos para la oxidación que la ingesta de una dieta rica en ácidos
de ácidos grasos, la lipogénesis y la termo- grasos trans AGt (1,5 g/100 g de dieta)
génesis y la inflamación. En esta revisión produjo una sobreexpresión de la resistina
se tratarán los mecanismos de acción de y una expresión reducida del receptor acti-
la grasa de la dieta a través de este segun- vador del proliferador de peroxisoma-
do aspecto, es decir, la modulación de la gamma (PPAR), lo que corrobora el efecto
expresión génica, detallando y clasifican- de estos ácidos grasos en el desarrollo de
do los factores de transcripción y recepto- la RI (Saravanan et al., 2005).
res celulares que se ven afectados de Además, en estudios epidemiológicos se
manera directa o indirecta por determina- ha obtenido una correlación positiva entre
dos ácidos grasos de la dieta. la ingesta de AGS y las concentraciones
circulantes de PCR (Baer et al., 2004; Arya
Efectos de los ácidos grasos et al., 2006). La mayor ingesta de AGt
sobre la obesidad y el también se relacionó con mayores con-
síndrome metabólico centraciones de biomarcadores inflamato-
rios, como TNF, IL-6 y PCR (Mozaffarian et
Los efectos de la grasa dietética sobre el al., 2004), y marcadores de la función
peso corporal, el perímetro de cintura, la endotelial, como VCAM-1 e ICAM-1, en
composición de grasa corporal, así como individuos con sobrepeso (López-García y
otros marcadores del metabolismo lipídi- Hu, 2004). De este modo, los AGS y AGt
co, se han estudiado de manera más clá- podrían estar involucrados en el desarro-
sica, y se revisan en detalle en Melanson llo del proceso proinflamatorio que acom-
et al. (2009). En este apartado se desta- paña al SM.
carán los efectos de los distintos tipos de En pacientes con hipercolesterolemia, una
ácidos grasos sobre biomarcadores de dieta baja en AGS [el 30% del valor caló-
daño endotelial, adipoquinas, RI e infla- rico total (VCT) en lípidos, de los que el
mación. 5% fueran AGS] durante 8 semanas pro-
dujo en estos sujetos una reducción signi-
Ácidos grasos saturados y ácidos ficativa de las concentraciones de PCR res-
grasos trans pecto a los valores basales (Pirro et al.,
La grasa saturada dietética puede modu- 2004). En pacientes con sobrepeso e
lar la expresión génica de biomarcadores hipercolesterolemia moderada, la ingesta
relacionados con el desarrollo de SM y RI, de una margarina hidrogenada de soja
como son las adipoquinas, moléculas de que representaba el 30% del VCT [el
inflamación, como es la proteína C reacti- 8,5% en AGS; el 6,7% en AGt; el 8,5%
va (PCR), interleuquinas y moléculas de en ácidos grasos monoinsaturados (AGM)
adhesión vascular. En ratas, la ingesta de y el 6,3% del VCT en ácidos grasos poliin-
181
saturados (AGPI)] llevó a un aumento sig- cHDL, y tiene un importante papel en la

nificativo de las concentraciones plasmá- prevención de la arteriosclerosis (Melan-
ticas de TNF e IL-6 respecto al consumo son et al., 2009).
del mismo contenido calórico en forma de Estudios observacionales han descrito una
aceite de soja (el 7,3% en AGS; el 0,6% asociación inversa de la ingesta de aceite
en AGt; el 8,1% en AGM y el 12,5% del de oliva con la ganancia de peso en indivi-
VCT en AGPI) tras 32 días (Han et al., duos sanos (Bes-Rastrollo et al., 2006) y
2002). A su vez, en una dieta con una dis- con la expresión de TNF y VCAM-1 (Serra-
tribución en macronutrientes del 47% del no-Martínez et al., 2005), así como con el
VCT en hidratos de carbono, el 15% en desarrollo de aterosclerosis (Buil-Cosiales
proteínas y el 39% en lípidos, la ingesta et al., 2008), en individuos con alto riesgo
del 8% de los lípidos en forma de AGt de ECV. El consumo durante 4 semanas
produjo un aumento en las concentracio- de dietas ricas en AGMI, teniendo como
nes de PCR y selectina-E respecto a la sus- fuente las nueces (45-60 g), produjo
titución de los AGt por hidratos de carbo- reducciones en la expresión de VCAM-1
nos o ácido oleico (Baer et al., 2004). en pacientes hipercolesterolémicos (Ros et
Los posibles mecanismos de acción de al., 2004). En individuos con sobrepeso,
estos ácidos grasos en la inflamación y la una dieta con el 39% del VCT en lípidos
función endotelial están relacionados con (de los cuales el 8% era ácido oleico), el
su incorporación a los fosfolípidos de las 15% en proteínas y el 47% en hidratos de
membranas celulares del endotelio vascu- carbono llevó a una reducción significati-
lar, monocitos, macrófagos y adipocitos, va en las concentraciones de IL- 6 respec-
que alteran la función de receptores espe- to a su sustitución por AGS (el 8% del
cíficos de estas células y vías de señaliza- VCT) y con una misma proporción total de
ción y transcripción que se detallan en el lípidos (Baer et al., 2004). Además, la
siguiente apartado. Así, un aumento de la ingesta de 500 ml/día de leche enriqueci-
ingesta de AGS y AGt, además de favore- da con ácido oleico (5,7 g), entre otros
cer un perfil lipídico aterogénico, parece componentes, disminuyó las concentra-
aumentar el riesgo de RI y ECV por meca- ciones de triglicéridos, colesterol total y
nismos proinflamatorios. cLDL en pacientes con SM y también las
concentraciones de PCR en pacientes con
Ácidos grasos monoinsaturados ECV (Benito et al., 2006).
y poliinsaturados Se está investigando mucho sobre el
De entre los AGMI, el ácido oleico es el papel de los AGPI en el estado inflamato-
principal componente, y el aceite de oliva rio y en el desarrollo de ECV y SM. Entre
y las nueces son importantes fuentes de ellos destacan los ácidos grasos omega-3
este ácido graso, principalmente en la die- [alfalinolénico (ALA), eicosapentanoico
ta mediterránea. La sustitución de los AGS (EPA), docosahexaenoico (DHA)] y los áci-
por los AGMI tiene efecto beneficioso en dos grasos omega-6 [linoleico (LA)],
el perfil lipídico, con una reducción de las ambos nutrientes esenciales. EPA y DHA
concentraciones de cLDL y triglicéridos, se encuentran preferentemente en los
manteniendo altas las concentraciones de pescados y sus aceites, mientras que el
182
ALA, un precursor de esos dos, tiene TNF, IL-1 (Ferruchi et al., 2006), PCR,
como fuentes los aceites de canola, soja VCAM-1, ICAM-1 y selectina- E (López-
y linaza, y las nueces. En un metaanálisis García et al., 2004). La suplementación
de 14 estudios clínicos aleatorizados, 25 con EPA a 1 g/kg de peso en ratas obesas
estudios prospectivos de cohorte y 7 de por dieta de cafetería llevó a una menor
casos y controles, la ingesta de omega-3 ganancia de peso y menor expresión de
procedente de pescados y aceite de pes- TNF, al mismo tiempo que la expresión de
cado se asoció inversamente a la mortali- adiponectina se presentó aumentada
dad súbita o por ECV (Wang et al., 2006). (Pérez-Matute et al., 2007). Las concen-
Mientras que los AGPI n-6 ejercen una traciones de PCR e IL-6 se redujeron el 38
acción proinflamatoria, especialmente el y el 10,5%, respectivamente, tras la inges-
ácido araquidónico (AA) y el LA se pueden ta diaria de 15 ml de aceite de linaza (rico
considerar como ácidos grasos aterogéni- en ALA) durante 3 meses en pacientes
cos, ya que activan la expresión génica de dislipidémicos; sin embargo, las concen-
las citoquinas mediadoras de la respues- traciones de estos marcadores no se
ta inmune en la pared vascular al incre- modificaron tras ingesta de 15 ml de acei-
mentar el estrés oxidativo. te de girasol (rico en LA) (Rallidis et al.,
Los ácidos grasos EPA y DHA reducen la 2003). Otro estudio con pacientes hiper-
producción de prostaglandinas y leuco- colesterolémicos también encontró un
trienos proinflamatorios originados en el mayor efecto antiinflamatorio tras el con-
metabolismo del AA, lo que indica su rele- sumo de una dieta rica en ALA (ALA, 6,5;
vancia en el estado inflamatorio. Además LA, 10,5% del VCT), comparada con la
pueden influir en otros aspectos de la de otra rica en LA (ALA, 3,6%; LA,
patogenia de las ECV, como el perfil lipídi- 12,5% del VCT), evidenciada por la
co sérico, la oxidación de estos lípidos, la reducción significativa de PCR, VCAM-1
agregación plaquetaria y la arritmia. Sin y selectina-E (Zhao et al., 2004). Además,
embargo, los mecanismos biológicos seguir durante 8 semanas dietas hipoca-
antiinflamatorios y antiaterogénicos no lóricas para la pérdida de peso, variando
están claramente establecidos, de modo el tipo de pescado o aceite (aceite de
que la hipótesis de que los omega-3 son girasol frente a bacalao, frente a salmón,
moduladores de otros biomarcadores frente a aceite de pescado) y con misma
inflamatorios y de la disfunción endotelial distribución energética de hidratos de car-
asociados a la obesidad y al SM continúa bono, proteínas y lípidos (el 50, el 20 y el
siendo investigada. 30% del VCT, respectivamente), produjo
Así, en una población sana, la menor una mayor y significativa pérdida de peso
ingesta de ALA se asoció a mayores con- y circunferencia de la cintura en los indivi-
centraciones de PCR, mientras la menor duos que consumieron pescado blanco o
ingesta de EPA está asociada a mayores salmón (tres raciones de 150 g/semana) o
concentraciones de IL-6. Igualmente, en aceite de pescado (seis cápsulas/semana),
esta población, la ingesta total de ácidos respecto a la dieta control (seis cápsulas
grasos omega-3 estuvo inversamente placebo/semana) (Thorsdottir et al.,
asociada con las concentraciones de IL-6, 2007), lo que indica que su inclusión en
183
un plan dietético podría tener efecto (NF-κB), y receptores análogos a Toll (Toll-
beneficioso en el tratamiento de la obesi- like receptors, TLR).
dad y las complicaciones propias del SM. Los ácidos grasos libres unidos a la proteína
de unión a ácidos grasos (FABP), acilCoA o
Mecanismos de acción de la algunos metabolitos de los ácidos grasos,
grasa dietética. Modulación como los eicosanoides, pueden:
de la expresión génica • Inducir una cascada de sucesos que
llevan a una modificación covalente
La regulación de la expresión de los genes
de un factor de transcripción, por
está determinada por una serie de molé-
ejemplo, la fosforilación, alterando la
culas que en su conjunto modulan la acti-
capacidad de transactivación.
vación o la represión de un gen o de un
grupo de genes. Esta regulación requiere • Unirse directamente y activar un fac-
de diferentes receptores nucleares, que en tor de transcripción.
la forma de homodímeros o heterodíme- • Influir sobre la tasa de transcripción
ros interactúan con el DNA en lugares de un factor de transcripción y sobre
específicos denominados dominios de su síntesis.
interacción del DNA. La unión del recep-
• Modificar la estabilidad del mRNA
tor al DNA es determinada por la presen-
tanto de factores de transcripción
cia de ligandos específicos. El resultado
como de otros genes diana.
final de este complejo proceso produce la
activación o la represión de la expresión Los efectos de los ácidos grasos están
de un gen. Numerosas moléculas actúan mediados, bien directamente por su
como ligandos de receptores nucleares, unión específica a varios receptores nu-
siendo los ácidos grasos y sus derivados cleares (PPAR, LXR, HNF-4α) produciendo
uno de los ligandos de origen nutricional cambios en la activación trans de esos fac-
más importantes. tores de transcripción, bien indirectamen-
Se han identificado factores de transcrip- te por cambios en la abundancia de facto-
ción específicos en los mamíferos, que res reguladores de la transcripción
responden a los lípidos de la dieta. Éstos (SREBP-1c, ChREBP, etc.). Por otra parte,
incluyen al menos a siete grandes familias los factores de transcripción sensibles a
de factores: los llamados receptores acti- ácidos grasos se unen a una secuencia de
vadores de la proliferación peroxisomal reconocimiento o elemento de respuesta
(PPAR), PPAR-α, PPAR-β, PPAR-δ y PPAR-γ; a ácidos grasos en el promotor de una
tres variantes de las proteínas de unión al región de un gen diana, como monóme-
elemento de respuesta a los esteroles ros, como homodímeros o como hetero-
(SREBP), denominadas SREBP-1a, SREBP-1c dímeros, con otros factores de transcrip-
y SREBP-2; el factor nuclear 4 de los hepa- ción, por ejemplo, los receptores del
tocitos (HNF-4); los receptores X hepáticos retinol (RXR).
(LXR), LXR-α y LXR-β; las proteínas de La tabla 1 (tomada de Gil et al., 2010)
unión al elemento de respuesta a carbohi- muestra los ligandos y las funciones de los
dratos (ChREBP); el factor nuclear kappa B factores de transcripción principales acti-
184
Tabla 1. Ligandos y funciones de los principales factores de transcripción activados

por lípidos
Factor de Ligando Modo de activación Genes implicados y funciones

transcripción
PPAR-α • AGPI n-3. • Interacción directa con • Apo A-I, apo A-II, apo C-III
• AGPI n-6. lípidos. (transporte de lipoproteínas).
• Eicosanoides. • Heterodimerización con RXR. • FABP (transporte intracelular de
ácidos grasos).
• CPT-1 (entrada de los ácidos
grasos a la mitocondria).
• Acil-CoA oxidasa (β-oxidación
peroxisomal).
• Acil-CoA deshidrogenasa
(β-oxidación mitocondrial).
PPAR-γ • AGPI n-3. • Interacción directa con • FABP, FATP, CD36 (transporte de
• AGPI n-6. lípidos. ácidos grasos).
• Eicosanoides. • Heterodimerización con RXR. • LPL (hidrólisis de lipoproteínas).
• Acil-CoA sintasa (lipogénesis).
• UCP (termogénesis).
• TNF-α (citoquina proinflamatoria).
• Leptina (regulador de la saciedad).
PPAR-δ • AGPI n-3. • Interacción directa con • FABP (transporte de ácidos grasos.)
• AGPI n-6. lípidos. • Ciclooxigenasa (síntesis de
• Eicosanoides. • Heterodimerización con RXR. prostaglandinas y otros
eicosanoides).
SREBP-1a • LXR activados. • Procesamiento de SREBP • Genes implicados en la síntesis de
ligadas al retículo colesterol, ácidos grasos y
endoplásmico por aumento triglicéridos.
del colesterol intracelular.
• Activación o inhibición
transcripcional por
heterodimerización con RXR.
SREBP-1c • Agonistas: LXR • Procesamiento de SREBP • Genes necesarios para la síntesis
activados, ligadas al retículo de ácidos grasos hepática y para la
glucagón e endoplásmico por aumento síntesis de NADPH.
insulina, del colesterol intracelular. • ATP-citrato liasa o enzima málica
oxiesteroles • Activación o inhibición ACC, FAS, SCD-1, Δ6 y
(activadores). transcripcional por Δ5-desaturasas, y elongasa
• Antagonistas: heterodimerización con RXR. de ácidos grasos de cadena larga
AGPI. • Interacción con HNF-4α. y GPAT.
SREBP-2 • LXR activados, • Procesamiento de SREBP • Genes implicados en la síntesis de

glucagón e ligadas al retículo colesterol y de NADPH.
insulina, endoplásmico por aumento • HMG-CoA sintasa, HMG-CoA
oxiesteroles. del colesterol intracelular. reductasa, FPP sintasa y escualeno
• Activación o inhibición sintasa y genes que participan en
transcripcional por la captación de lipoproteínas de
heterodimerización con RXR. baja densidad (receptor LDL).
• Interacción con HNF-4α.
185
Tabla 1 (continuación).
Factor de Ligando Modo de activación Genes implicados y funciones

transcripción
LXR • Agonistas: glucosa • Interacción directa con • CYP7A (metabolismo de ácidos
y oxiesteroles. oxiesteroles, glucosa y AGPI. biliares).
• Antagonistas AGPI • Competición con AGPI y • CETP (intercambio de colesterol).
n-3 y n-6. heterodimerización con RXR • SREBP-1c que afecta a las enzimas
y con PPAR. lipogénicas FAS, SCD-1, ACC,
enzima málica y G6PDH.
• Transportadores ABC.
HNF-4α • Agonistas AGCC • Interacción directa con • Apo A-I, apo B, apo C-III
(14-16). lípidos activados (acil-CoA). (transporte de lipoproteínas).
• Antagonistas: • Homodimerización. • FABP (transporte de ácidos
esteárico, AGPI n-3 grasos).
y n-6. • Acil-CoA deshidrogenasa
(oxidación mitocondrial de ácidos
grasos).
• HNF-1α/RXR (factores de
transcripción).
• CYP3A4-6 (citocromos P-450 de
hidroxilación peroxisómica).
NF-κB • Indirectos. • Fosforilación y degradación • Citoquinas proinflamatorias,
• Agonistas:TNF-α, proteolítica de IκB y COX-2.
IL-1. traslocación nuclear.
• Antagonistas: AGPI.
TLR • Agonistas: • Ácidos grasos saturados. • Activación de la vía de los TLR por
lipopolisacáridos, • Antagonistas: AGPI. interacción con dominios TIR
lipopéptidos, (Toll/receptor de la IL-1).
peptidoglucanos, • Factor nuclear kappa B (NF-κB).
RNA, flagelina y
motivos CpG
bacterianos
ABC: transportadores de colesterol tipo “cassettes” de unión a ATP; ACC: acetil-CoA carboxilasa; AGCC: ácidos grasos de
cadena corta; AGPI: ácidos grasos poliinsaturados; CETP: proteína de transferencia de ésteres de colesterol; COX-2:
ciclooxigenasa 2; CPT-1: carnitina-palmitoil transferasa 1; EM: enzima málica; FABP: proteína de unión a ácidos grasos;
FAS: ácido graso sintasa; FATP: proteína transportadora de ácidos grasos; FPP sintasa: farnesil-pirofosfato sintasa; G6PDH:
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; GPAT: glicerol-3-fosfato aciltransferasa; CpG: dinucleótidos citosina-fosfato-guanina;
HMG-CoA sintasa: 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A sintasa; HMG-CoA reductasa: 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A
reductasa; HNF: factor nuclear de los hepatocitos; IκB: inhibidor del NF-κB; IL: interleuquina; LDL: lipoproteínas de baja
densidad; LXR: receptor hepático X; NADPH: nicotinamida adenindinucleótido-fosfato reducido; NF-κB: Factor nuclear
kappa de leucocitos B; LPL: lipoproteína lipasa; PPAR: receptor activado por la proliferación de los peroxisomas; RXR:
receptores del ácido retinoico; SCD-1: estearoil-coenzima A desaturasa 1 o α9-desaturasa; SREBP: proteína de unión a
elementos de respuesta regulados por esteroles; TLR: receptores análogos a Toll; TNF-α: factor de necrosis tumoral α;
UCP: proteína desacoplante de la fosforilación oxidativa. (Tabla tomada del cap. 31. Gil et al. Tratado de Nutrición. 2010).
vados por los lípidos. Asimismo, la figura 1 A nivel celular, la respuesta fisiológica a los
(tomada de Gil et al., 2010) muestra los ácidos grasos depende de la cantidad y la
principales efectos sobre la expresión estructura química de la grasa ingerida,
génica de los AGPI, indicando los factores del metabolismo de ácidos grasos especí-
de transcripción implicados. fico de tipos celulares concretos (vías oxi-
186
Regulación de genes Homeostasis Respuesta inmunitaria,

específicos de tejido de glucosa y lípidos fiebre e inflamación
α−HNF-4α ChREBP NF-κB
Acil-CoA
AGPI
PPAR SREBP-1c LXR
β-Oxidación peroxisómica Síntesis de ácidos grasos Síntesis de ácidos grasos

β-Oxidación mitocondrial Síntesis de triglicéridos Excreción de colesterol
Figura 1. Influencia de los ácidos grasos poliinsaturados sobre la expresión génica. AGPI: ácidos grasos poliin-
saturados; ChREBP: proteína de unión al elemento de respuesta a hidratos de carbono (ChRE); HNF-4α: factor
nuclear 4α de los hapatocitos; LXR: receptor hepático X; NF-κB: factor nuclear κ de los linfocitos B; PPAR: recep-
tor activado por proliferadores de los peroxisomas; SREBP-1C: proteína 1c de unión a elementos de respues-
ta regulados por esteroles. (Figura tomada del cap. 31. Gil et al., Tratado de Nutrición. 2010).
dativas, cinética y reacciones competiti- sos fisiológicos y fisiopatológicos, inclui-

vas), de la abundancia celular de los das la respuesta inmunitaria y la inflama-
receptores de membrana y nucleares y de ción. De esta manera los AGPI, en forma
la implicación de factores específicos de directa o indirecta, a través de sus meta-
transcripción. bolitos, ejercen diferentes efectos a través
Los mecanismos de regulación de la de su acción sobre distintos receptores
expresión génica mediada por ácidos gra- nucleares o factores de transcripción, pro-
sos están implicados en el control del duciendo modificaciones en la sensibili-
metabolismo de los hidratos de carbono y dad a la insulina del músculo y del tejido
de los lípidos, en el crecimiento y la dife- adiposo, en el contenido de triglicéridos
renciación celular, y en la producción de del tejido adiposo y en la actividad de los
citoquinas, moléculas de adhesión y eico- transportadores GLUT. Además, modulan
sanoides, que regulan numerosos proce- procesos inflamatorios, disminuyen la divi-
187
sión celular, y regulan los procesos que secuencias (Keller et al., 1993). Se ha des-
conducen a la apoptosis, todos estos son crito que los AGPI n-3 y n-6, así como los
mecanismos implicados en el desarrollo eicosanoides derivados de estos ácidos
de la obesidad, la RI y el SM. A continua- grasos (y, probablemente, los docosanoi-
ción se considera la regulación de la des derivados del DHA), pueden unirse
expresión génica mediada por lípidos, específicamente a PPAR, actuando así
agrupada en función de los tipos de como reguladores de la expresión de
receptores afectados. genes (Kliewer et al., 1997; Krey et al.,
1997).
Receptores activadores de la El LA, el DHA, el AA y el LTB4 son activa-
proliferación (PPAR) dores del PPAR-α. El PPAR-β es activado
Los PPAR constituyen una superfamilia de sólo por el LA y el DHA, en tanto que el
receptores nucleares que regulan los efec- PPAR-γ sólo es activado por el DHA. Des-
tos —a nivel del control de la expresión taca el hecho de que el EPA no actúe
génica— de las hormonas esteroideas, los como ligando de PPAR, lo cual es otra evi-
glucocorticoides, la tiroxina, el ácido reti- dencia de su función sólo como interme-
noico y la vitamina D. Se conocen tres iso- diario en la síntesis del DHA. El efecto de
formas de los PPAR, denominadas alfa (α), estos ácidos grasos como ligandos de
beta (β) y gamma (γ), y que son codifica- PPAR está vinculado con numerosas fun-
das por genes individuales con alto grado ciones bioquímicas relacionadas con la
de similitud estructural (Wilson et al., obesidad y el SM (Fievet et al., 2006). La
2000). activación del PPAR-α estimula la oxida-
El PPAR-α se expresa principalmente en el ción de ácidos grasos en tejidos que se
hígado, el tracto digestivo, la glándula caracterizan por su alta utilización de áci-
suprarrenal y el riñón. El PPAR-β se expre- dos grasos como sustratos energéticos
sa prácticamente en todos los tejidos, (hígado, corazón, riñones, tejido adiposo
aunque sus niveles son comparativamen- pardo). Mientras que el PPAR-γ regula el
te mayores en el músculo cardiaco y en el proceso de adipogénesis, activando la
tejido nervioso (en particular, en el cerebe- diferenciación de las células precursoras
lo). El PPAR-γ se expresa, sobre todo, en el de los adipocitos (preadipocitos) y favore-
tejido adiposo pardo y blanco, y en nive- ciendo la acumulación de triglicéridos en
les más bajos en el bazo, el intestino y los los adipocitos maduros (Wang et al.,
ganglios linfáticos (Wilson et al., 2000). 2003; Fievet et al., 2006).
Los ligandos, al unirse a los PPAR, los Se ha propuesto que sólo los efectos esti-
transforman en activadores transcripcio- mulantes de la transcripción de genes pro-
nales, los cuales, al asociarse al receptor ducida por los ácidos grasos son media-
del ácido 9-cis-retinoico (RXR) (otro activados a través de los PPAR. Los efectos
dor transcripcional), forman un heterodí- inhibidores de la transcripción ejercidos
mero que se une a secuencias específicas por los ácidos grasos serían PPAR-inde-
del DNA, presentes en los genes bajo con- pendientes. Esto significa que podrían
trol, y que estimulan la transcripción del existir factores específicos de regulación,
gen o los genes controlados por estas para producir la inhibición de la transcrip-
188
ción por los ácidos grasos, diferentes de cual, a su vez, redunda en un mayor ries-
los PPAR. Incluso, se postula que el ligan- go de enfermedades como la obesidad, la
do o los ligandos de los PPAR no serían los diabetes tipo 2 y las dislipidemias.
ácidos grasos como tales, sino algunos Además, la activación de PPAR-γ se ha
metabolitos de éstos, como los eicosanoi- relacionado con una acción antiinflamato-
des (y docosanoides). El efecto inhibidor ria debido a la inhibición de genes como
de la diferenciación de los preadipocitos a el TNF-γ, IL-1γ, IL-6, IL-8, ciclooxigenasa 2,
adipocitos que producen los AGPI n-3 es VCAM-1, iNOS y metaloproteasas. Se han
regulado por prostaglandinas que no uti-
propuesto dos mecanismos antiinflamato-
lizan los PPAR como factores de regula-
rios de los PPAR: por un lado, los PPAR
ción de la expresión génica.
pueden estimular la eliminación de eico-
El tipo de ácidos grasos de la dieta guarda sanoides inflamatorios a través de la
estrecha relación con la actividad de los inducción de la β-oxidación peroxisomal,
PPAR como reguladores transcripcionales. y, por otro lado, inactivando otros factores
Es así que dietas ricas en AGS y en AGt y de transcripción, como NF-κB, obstaculi-
que aportan bajas cantidades de AGPI n-6 zando la unión a sus respectivas dianas.
y n-3 producen diferentes efectos a nivel
Las principales vías de intervención del
de los distintos PPAR. La falta de estimula-
PPAR-γ en la reacción inmune inflamato-
ción del PPAR-α por ligandos derivados de
ria es mediante la regulación del NF-κB y
ácidos grasos produce una disminución de
la línea estrés-quinasa. En el primer caso,
la β-oxidación mitocondrial, así como de
mediante la unión de las subunidades p65
la β-oxidación peroxisomal. Al inhibirse la
y p50 al complejo, impidiendo la degrada-
β-oxidación mitocondrial, aumenta la dis-
ción de IkB o bloqueando coactivadores
ponibilidad de ácidos grasos para depósi-
de p65. En el caso de la regulación de la
to. La inhibición de la β-oxidación peroxi-
cascada de quinasas (MAPk) se produce
somal impide la formación de AGPI, en
por una reducción del terminal quinasa
particular de DHA. Además, la falta de
c-jun-NH2, activación del p38, interaccio-
estímulo sobre el PPAR-γ disminuye el
nando por ello con el FT c-jun o por inhi-
efecto inhibidor de este factor transcrip-
bición de c-fos. Todo ello conlleva una
cional sobre la adipogénesis, con lo cual
reducción de la proliferación y migración
se produce el efecto contrario, un aumen-
celular. Finalmente, puede unirse al factor
to de la adipogénesis. Como consecuen-
nuclear de linfocitos T activados (NFAT),
cia del desequilibrio en el aporte de AGE,
bloqueando la secreción de IL-2 (Cabrero
se modifica la composición de ácidos gra-
sos de los fosfolípidos de las membranas et al., 2002; Szanto y Nagy, 2002).
celulares, ya que la menor disponibilidad Como resultado de sus diferentes vías de
de AA, EPA o DHA producirá cambios en actuación, la activación del PPAR-γ produ-
la respuesta de receptores y enzimas cuya ce una inhibición de la secreción de cito-
actividad está asociada a las membranas. quinas inflamatorias IL-1, 6, 8, TNF-α e
Estas modificaciones a nivel molecular tie- IFN-γ, inhibición de los mediadores de
nen su expresión en estados metabólicos inflamación iNOS, gelatinasa B, etc., y una
alterados, como es el aumento de la RI, lo disminución de la proliferación y migra-
189
ción celular, con disminución de la expre- compuesta por diferentes combinaciones

sión de moléculas de adhesión como de miembros de la familia Rel de factores
VCAM-1. También se ha descrito una inhi- de transcripción, implicada en las respues-
bición de la infiltración y activación de los tas inducidas por estrés, especialmente en
macrófagos (Ricote et al., 1998); este la respuesta inflamatoria e inmune. Asi-
hecho es de gran interés en el estudio de mismo, la vía del NF-κB está implicada en
la obesidad y sus comorbilidades, ya que, el control de la proliferación y de la apop-
como se ha comentado anteriormente, tosis. Sus más potentes activadores son
está demostrada una mayor presencia de los factores proinflamatorios TNF-α y la
macrófagos en el tejido adiposo de obe- IL-1, y recientemente la IL-18, todos
sos, hecho que activa una respuesta infla- aumentados en la obesidad (Tilg y Mos-
matoria. chen, 2008; Hotamisligil, 2006; Gil et al.,
2007b). Se ha demostrado cómo TNF-α
Factor nuclear kappa B (NF-κB) puede inhibir la expresión de PPAR-γ a tra-
Además de la acción antiinflamatoria de vés del NF-κB o incrementando la degra-
los AGPI n-3 a través de la activación del dación RNAm o de la proteína citoplasmá-
PPAR-γ y, por tanto, la inhibición del NF-κB tica por activación de caspasas (Guilherme
antes comentado, estos ácidos grasos et al., 2009). La depleción de PPAR-γ
pueden actuar de forma directa sobre el podría regular la expresión de enzimas
propio NF-κB. El NF-κB es un factor de implicadas en el metabolismo lipídico
transcripción fundamental en la produc- modificando así la síntesis de triglicéridos
ción de factores inflamatorios dentro de la (Guilherme et al., 2008).
vía de las IκB quinasas (IKKs), relacionada De igual modo, el NF-κB también se acti-
recientemente con la inflamación y el va a través de unos receptores transmem-
desarrollo de la RI (Hotamisligil, 2006; brana implicados en el reconocimiento de
Guilherme et al., 2008). La activación de
microorganismos llamados “toll-like re-
la IKKβ provoca la inducción del NF-κB. En
ceptors” (TLR) (ver más adelante).
condiciones normales, el NF-κB se encuen-
tra en el citoplasma unido a IκBα e IκBβ, Proteína de unión a elementos
impidiendo su paso al núcleo celular. Al
regulatorios de esteroles
estimularse esta vía, se produce fosforila-
(SREBP-1)
ción de IκB y, con ello, su inmediata
degradación por el proteasoma, liberando Las SREBP (por sus siglas en inglés: sterol
el NF-κB. Esta forma activa está constitui- regulatory element binding protein) son
da por las subunidades p65 y p50, las cua- una familia de factores de transcripción
les traslocan al núcleo uniéndose a regio- formada por tres miembros SREBP-1a, 1c
nes específicas de los genes diana (Ahn et y 2. SREBP-2 regula genes involucrados en
al., 2007). el metabolismo del colesterol, mientras
La inhibición del NF-κB en ratones obesos que SREBP-1a y 1c regulan genes involu-
mediante el tratamiento con salicilato crados en la lipogénesis.
sódico revirtió la RI (Yuan et al., 2001). El Las proteínas SREBP sintetizadas y ancla-
NF-κB es una proteína heterotrimérica das al retículo endoplásmico tienen que
190
ser procesadas para poder actuar como gi, cesando la transcripción de los genes
factores de transcripción. En el procesa- diana (figura 2). El mecanismo biofísico
miento de SREBP intervienen al menos mediante el cual SCAP detecta los niveles
tres proteínas; una de ellas es la proteína de esteroles en el retículo endoplásmico
activadora del corte de SREBP (SREBP- todavía se desconoce (Sato, 2010).
cleavage activating protein, SCAP) y las La SREBP-1c es un factor de transcripción
otras dos son las proteasas denominadas que desempeña un papel importante en
S1P (proteasa del sitio 1) y S2P (proteasa el control de la síntesis de los ácidos gra-
del sitio 2). Una vez que la SREBP ha sido sos, formación de VLDL y en la gluconeo-
sintetizada, es introducida en las mem- génesis. Como el hígado desempeña un
branas del retículo endoplásmico, donde papel importante en el metabolismo lipí-
se une con la proteína SCAP. La proteína dico de todo el organismo, tal regulación
SCAP actúa como escolta de SREBP y afecta a toda la composición lipídica cor-
como sensor de esteroles. Cuando en las poral y puede contribuir al inicio y a la pro-
células comienza a descender el coleste- gresión de varias enfermedades crónicas,
rol, la proteína SCAP escolta a SREBP des- como aterosclerosis, diabetes y obesidad.
de el retículo endoplásmico hasta el apa-
La regulación de SREBP-1c tiene lugar a
rato de Golgi, donde residen las dos
dos niveles, transcripcional y postraduc-
proteasas. En el aparato de Golgi, la pro-
cional. La regulación postraduccional dis-
teína S1P ancla a SREBP a la membrana,
curre a través de la supresión del pro-
SREBP se separa de SCAP y, por la acción
cesamiento de SREBP-1c mediada por
de dos procesos proteolíticos sucesivos,
esteroles, anteriormente comentada, lo
SREBP se divide en dos y se produce la
que da lugar a la supresión del movimien-
activación transcripcional del dominio
to del complejo SCAP/SREBP desde el re-
aminoterminal, denominado nSREBP
tículo endoplásmico hasta el Golgi, evi-
(SREBP nuclear), que se libera y se traslo-
tando la generación de nSREBP. La
ca al núcleo, donde activa la transcripción
regulación transcripcional de SREBP-1c es
de los genes diana uniéndose al elemen-
más compleja. Hay tres factores que regu-
to de respuesta a esteroles (SRE) que se
lan selectivamente a SREBP-1c: los LXR
encuentra en las regiones promotoras o
activados del hígado (ver más adelante), el
potenciadoras de varios genes o de sus
glucagón y la insulina, los cuales, al igual
secuencias relacionadas, incluyendo las
que los oxiesteroles (agonistas de LXR),
secuencias SRE-like y las cajas-E (revisado
inducen la transcripción del gen SREBP-1
en Sato, 2010) (figura 2).
elevando SREBP-1c e induciendo la lipo-
El colesterol y los oxiesteroles regulan esta génesis. De hecho, en el promotor del gen
vía de activación de SREBP mediante una SREBP-1 se encuentran dos elementos de
inhibición feedback. Cuando aumenta el respuesta a LXR (LXRE) que pueden ser
contenido en colesterol de las células, activados por sobreexpresión de LXR-α o
SCAP percibe el exceso de colesterol a tra- LXR-β y/o la adición de un agonista de
vés de sus dominios sensores, cambia su LXR. La activación de los LXR se confirma
conformación y el complejo SCAP/SREBP si se observa el aumento de SREBP-1c y de
no puede incorporarse al aparato de Gol- los niveles de mRNA del ABC-A1 (ATP-bin-
191
Figura 2. Regulación de esteroles por acción del SREBP (proteína de unión a elementos regulatorios de estero-
les). SCAP: proteína activadora del corte de SREBP (SREBP-cleavage activating protein).
ding cassette transporter Al: transporta- LXR proporciona un mecanismo a las célu-
dores de colesterol tipo “cassettes” de las para inducir la síntesis de oleato cuan-
unión a ATP), ambos conocidos como do los esteroles están presentes en exce-
genes diana de LXR. so. El oleato es el ácido graso preferido
LXR-α y LXR-β forman heterodímeros con para la síntesis de ésteres de colesterol, y
el RXR y son activados por una gran varie- es necesario tanto para el transporte
dad de esteroles, incluyendo oxiesteroles como para la acumulación de colesterol.
intermediarios que se forman durante la El SREBP-1c contribuye también a la sínte-
biosíntesis de colesterol. Parece que LXR sis y a la regulación del metabolismo de la
aumenta la síntesis de ácidos grasos indu- glucosa. Cuando se expresa en hepatoci-
ciendo a SREBP-1c. La activación de la tos, nSREBP-1c induce la expresión de glu-
transcripción de SREBP-1c mediada por coquinasa, una enzima clave en la utiliza-
192
ción de la glucosa. Esto, además, suprime miembro de una familia de factores nu-
la actividad de la fosfoenolpiruvato carbo- cleares hepáticos que incluye seis isofor-
xiquinasa, una enzima clave en la gluco- mas diferentes. El HNF-4α es un receptor
neogénesis. nuclear “huérfano”, pues no se han iden-
Se han propuesto diferentes mecanismos tificado ligandos endógenos. Se une a
por los cuales los AGPI regulan la lipogé- motivos de repetición directa con un
nucleótido separador (DR-1) como homo-
nesis a través de SREBP-1. El primero
dímero y es esencial para el mantenimien-
sugiere que los AGPI reducen la forma
to de la expresión de genes hepáticos y la
nuclear activa de SREBP-1 al disminuir la
homeostasis lipídica. Este factor se expre-
proteólisis (Takeuchi et al., 2010). Segun-
sa principalmente en hígado, riñón, intes-
do, los AGPI disminuyen la estabilidad del
tino y páncreas, uniéndose a aproximada-
mensajero de SREBP-1 (Yahagi et al.,
mente el 12% de los genes expresados en
1999), y tercero, suprimen la expresión
el hígado e islotes pancreáticos, lo que
del RNAm de SREBP-1 (Kim et al., 1999).
sugiere que su papel fisiológico principal
Por lo que dietas con alto contenido en
es la expresión de genes específicos de
AGPI favorecerán la disminución de
tejido, más que la regulación de vías
SREBP-1 y como consecuencia disminui-
metabólicas.
rán la lipogénesis.
El HNF-4α, en cultivos celulares, regula
Receptor hepático X (LXR) genes hepáticos como el de las apolipo-
proteínas (apo A-II, apo A-IV, apo C-II y apo
El receptor hepático X (LXR, liver X recep-
C-III), enzimas que participan en el meta-
tor, un miembro de la superfamilia de
bolismo de los hidratos de carbono [L-PK,
receptores nucleares) es un potente acti-
glucosa-6-fosfatasa, fosfoenolpiruvato
vador de la expresión de SREBP-1 y, por
carboxiquinasa (PEPCK)], del hierro (trans-
tanto, de diversos genes lipogénicos tan-
ferrina) y enzimas responsables de la sínte-
to en hígado como en tejido adiposo. Se
sis de ácidos biliares (CYP7A). Los hetero-
ha comprobado que los AGPI, además del
dímeros de PPAR con RXR compiten con el
efecto inhibitorio sobre la acción del
factor HNF-4α por unirse a elementos DR-
SREBP-1, pueden antagonizar de forma
1 en los promotores de la apo C-III y de la
directa al LXR, que es un factor de trans-
transferrina. Al contrario de lo que ocurre
cripción necesario para la transcripción
con los ácidos grasos libres, el palmitoil-
eficiente del gen SREBP-1, al competir con
CoA se une al HNF-4α, mientras que no se
su ligando endógeno activador (los oxies-
une a PPAR ni a XRX. El palmitoil-CoA esti-
teroles, intermediarios en la biosíntesis de
mula la unión del HNF-4α al elemento DR-
colesterol) por un mismo sitio de unión
1 del gen de la apo C-III y el estearoil-CoA
(Ou et al., 2001; Howell et al., 2009). inhibe dicha unión, lo que coincide con los
conocidos efectos dietéticos de los ácidos
Factor hepático nuclear 4α
palmítico y esteárico sobre los perfiles de
(HNF-4α) las apoproteínas plasmáticas. Por otra par-
El factor nuclear 4α de los hepatocitos te, los AGPI, como α-linolénico, EPA y
(HNF-4α) es un factor de transcripción DHA, inhiben al HNF-4α.
193
Receptores análogos de Toll (TLR) MyD88 es la molécula adaptadora más

Los receptores análogos de Toll (TLR) son utilizada por los TLR. Ésta interacciona
receptores transmembrana con repeticio- directamente con el dominio TIR (Toll/IL-1R)
nes de motivos ricos en leucina (LRR) y un de los TLR. MyD88 recluta al receptor de
dominio citoplasmático Toll/IL-1R (TIR). En IL-1 asociado a quinasa 4 (IRAK-4) e indu-
el ser humano se han identificado 11 TLR, ce la fosforilación de IRAK-4. La fosforila-
mientras que en el ratón se han podido ción de IRAK-4 induce la fosforilación y la
identificar 13. Los TLR están involucrados activación de IRAK-1. IRAK-1 se asocia al
en la detección de agentes patógenos receptor del TNF, asociado a su vez al fac-
invasores y en la inducción de la respues- tor 6 (TRAF-6), el cual recluta a la proteína
ta inmunitaria innata con el fin de activar 1 de unión a TAK-1 (TAK-1 binding pro-
los mecanismos de defensa, así como en tein-1, TAB-1) y a TAB-2, lo que da lugar a
el desarrollo de la tolerancia inmunitaria a la activación de la quinasa TAK-1 (quina-
los antígenos. Los TLR reconocen patrones sa 1 activada por el factor de crecimiento
moleculares conservados en los microor- transformante β). TAK-1 activa al comple-
ganismos invasores (molecular patterns jo IKK-α/β/γ (IKK: quinasa de IκB), dando
associated with pathogens, PAMP), entre lugar a la activación del factor de trans-
cuyas estructuras se encuentran lípidos, cripción NF-κB. TAK-1 también activa las
hidratos de carbono, proteínas y ácidos quinasas p38 y JNK (quinasa N-terminal
nucleicos. Cada TLR reconoce diferentes de c-Jun).
PAMP. Entre sus agonistas más represen- Como resultado, se expresan los genes
tativos se encuentran lipopolisacáridos diana inflamatorios, incluyendo los de
(LPS) para TLR-4, lipopéptidos bacterianos COX-2 y citoquinas. La expresión de
y peptidoglucanos para TLR-2, RNA para genes inflamatorios como COX-2 o iNOS,
TLR-3, flagelina para TLR-5 y motivos ricos inducida por ácidos grasos saturados, es
en CpG para TLR-9. bloqueada en mutantes dominantes
La activación de los TLR y la inflamación y negativos de TLR-4, TLR-2 o TLR-6. Los
respuesta inmunitaria consecuentes son ácidos grasos saturados activan dímeros
moduladas de forma distinta por distintos de TLR-2 y TLR-4, para los cuales los ligan-
tipos de lípidos in vivo, incluidos los ácidos dos afines requieren ácidos grasos acila-
grasos, lo que sugiere que el riesgo de dos en sus moléculas.
desarrollar una enfermedad inflamatoria Trabajos recientes ponen de manifiesto el
crónica y las defensas presentadas frente papel de los TLR en el desarrollo de la obe-
a la infección pueden ser modificadas por sidad, la RI y la aterosclerosis. Los AGS
la grasa consumida en la dieta. Determi- derivados tanto de la dieta como de la
nados tipos de agonistas de los TLR, como lipólisis del tejido adiposo entran en la cir-
los lipopéptidos (agonistas de TLR-2), con- culación y afectan a distintos tejidos a tra-
tienen ácidos grasos saturados como el vés de la activación de TLR-2 y 4 presentes
ácido láurico, el palmítico o el mirístico. en sus células, lo que induce la producción
Una vez que los TLR han sido estimulados de citoquinas como TNF e IL-6, quimoqui-
con agonistas, reclutan moléculas adapta- nas y moléculas de adhesión, lo que acti-
doras para activar las vías de señalización. va el reclutamiento de macrófagos en los
194
tejidos, incluido la subíntima arterial, el expresión de ACC, bloquea al mismo

hígado y el tejido adiposo (Fressler et al., tiempo la formación de malonil-CoA y se
2009). Además, publicaciones científicas activa a su vez la expresión de la enzima
recientes demuestran la acción de los AGS carnitin-palmitoil transferasa (CPT-1),
en el hipotálamo, a través de la activación especialmente en el tejido adiposo, pro-
de TLR-4, provocando una respuesta infla- vocando de esta manera una adecuada
matoria que determina la resistencia a las oxidación mitocondrial de FA (Aguilera et
señales anorexígenas mediadas por las al., 2006). La AMPK activa también la
hormonas como la leptina y la insulina, lo expresión intracelular del coactivador-1α
que lleva al desarrollo de la obesidad de PPAR-γ (PGC-1α), incrementando de
(Milanski et al., 2009). esta manera la actividad enzimática
mitocondrial para la oxidación de FA y la
Estimulación de la quinasa biogénesis mitocondrial. De igual mane-
ra, la adiponectina y la leptina activan la
activada por AMPc (AMPK)
AMPK. Cuando existe resistencia a la lep-
por la grasa de la dieta
tina descrita en la obesidad, la AMPK no
Gran parte de los efectos metabólicos de ejerce su inhibición sobre ACC, con lo
los ácidos grasos, en especial de los AGPI que se sobreexpresa la enzima malonil-
n-3, son mediados por la estimulación de CoA y se incrementa la síntesis de TG y
la quinasa activada por AMPc (AMPK), FA, bloqueándose simultáneamente su
una proteína heterotrimérica formada oxidación al inhibir a la CPT-1 (figura 3).
por una subunidad α, otra β y otra γ, que De forma contraria, la resistina tiene un
funciona como sensor de la energía del efecto inverso mediante la inhibición de
organismo y es responsable del manteni- la AMPK.
miento de su equilibrio, regulando la Estudios realizados en ratones ob/ob ali-
homeostasis de la glucosa y los lípidos en mentados con dietas enriquecidas en
el tejido adiposo, el hígado y el músculo. AGPI n-3, así como en otro modelo de
AMPK responde a los cambios en el esta- ratones con SM desarrollado tras la
do energético de la célula, activándose ingesta de una dieta rica en grasa de
por fosforilación de la subunidad α cuan- maíz durante 5 semanas, dieta que se
do los niveles de AMPc están altos, signo sustituyó por otra rica en AGPI n-3, han
de que las reservas de energía de la célu- demostrado una activación del catabolis-
la están bajas. Entonces, AMPK restable- mo lipídico junto a una supresión de la
ce los niveles de energía inhibiendo vías lipogénesis tanto en tejido adiposo,
metabólicas que consumen ATP y acti- intestino delgado e hígado a través de la
vando aquellas que producen ATP (Long activación de la cascada del AMPK antes
et al., 2006). explicada (resultados revisados en Kope-
La activación de la AMPK induce una dis- cky et al., 2009). Recientemente se ha
minución en la expresión de las enzimas demostrado que la activación de la
lipogénicas acetil-CoA-carboxilasa (ACC). AMPK tras la administración de AGPI n-3
Esta enzima es el primer paso para la sín- preserva la sensibilidad hepática a la
tesis de TG y FA, por tanto, al bloquear la insulina (Jelenik et al., 2010).
195
Figura 3. Modulación del metabolismo de los ácidos grasos y la sensibilidad a la insulina mediada por los áci-
dos grasos poliinsaturados de la serie 3 (AGPI n-3) a través de la activación de la AMPK y la producción de adi-
ponectina. ACC: acetil CoA carboxilasa; AMPK: AMP-kinasa; CPT1: carnitina palmitoil transferasa-1; GLUT-4:
transportador de la glucosa; IRS-1: sustrato del receptor de la insulina; p38MAPK: proteína kinasa activada por
mitógeno p38; PPAR: receptor activado de proliferación de los peroxisomas; TG: triacilglicéridos.
Conclusión procesos de adipogénesis. Los AGPI n-3

de la dieta parecen jugar un papel desta-
Además del clásico efecto de la grasa die- cado como protectores frente al SM, a tra-
tética sobre el metabolismo de las lipopro- vés de varios mecanismos: a) activación de
teínas y, por tanto, en el desarrollo de la la AMPK que estimula el catabolismo lipí-
placa de ateroma, la grasa de la dieta pue- dico e inhibe la lipogénesis en hígado y
de modular la producción de moléculas, tejido adiposo, reduciendo la deposición
como adipoquinas, citoquinas y factores lipídica y mejorando la señalización de la
de transcripción, que participan en las vías insulina; b) inducción de la producción de
de señalización relacionadas con inflama- adiponectina; c) acción antiinflamatoria
ción y la acción de la insulina, y con los por la regulación de la expresión génica a
196
través de los factores de transcripción tus, provisional report of a WHO consulta-

como los PPAR y el NF-κB, además de la tion. Diabetic Med. 1998; 15:539-53.
producción de eicosanoides que reducen Arya S, Isharwal S, Misra A, Pandey RM,
la producción de citoquinas. Por el contra- Rastogi K, Vikram NK, et al. C-reactive pro-
tein and dietary nutrients in urban Asian
rio, la grasa saturada sérica procedente Indian adolescents and young adults.
tanto de la dieta como de la lipólisis adipo- Nutrition. 2006; 22:865-71.
citaria provoca la activación de TLR-2 y Baer DJ, Judd JT, Clevidence BA, Tracy RP.
TLR-4, que, a través de la estimulación de Dietary fatty acids affect plasma markers of
las MAPK y factores de transcripción como inflammation in healthy men fed controlled
el NF-κB induce la producción de citoqui- diets: a randomized crossover study. Am J
Clin Nutr. 2004; 79:969-73.
nas, quimoquinas y moléculas de adhesión
que agravan la formación de la placa de Benito P, Caballero J, Moreno J, Gutiérrez-
Alcántara C, Muñoz C, Rojo G, et al. Effects of
ateroma, además del desarrollo de resis- milk enriched with omega-3 fatty acid, oleic
tencia a la insulina en hígado y músculo. acid and folic acid in patients with metabolic
Los efectos de la grasa de la dieta y sus syndrome. Clin Nutr. 2006; 25:581-7.
mecanismos de acción aquí expuestos Bes-Rastrollo M, Sánchez-Villegas A, De la
constatan la importancia de la misma Fuente C, De Irala J, Martínez JA, Martínez-
sobre el desarrollo y/o prevención de González MA. Olive oil consumption and
weight change: the SUN prospective cohort
enfermedades crónicas, como la obesidad,
study. Lipids. 2006; 41:249-56.
y sus comorbilidades, como la resistencia a
Brunzell JD, Hokanson JE. Low-density and
la insulina, la aterosclerosis y la enferme- high-density lipoprotein subspecies and risk
dad de hígado graso no alcohólico. for premature coronary artery disease. Am J
Med. 1999; 107:16S-18S.
Buil-Cosiales P, Irimia P, Berrade N, Garcia-
Bibliografía recomendada Arellano A, Riverol M, Murie-Fernández M, et
al. Carotid intima-media thickness is inversely
Abete I, Parra MD, Zulet MA, Martínez JA. associated with olive oil consumption.
Different dietary strategies for weight loss in Atherosclerosis. 2008; 196:742-8.
obesity: role of energy and macronutrient
content. Nutr Res Rev. 2006; 19:5-17. Cabrero A, Laguna JC, Vázquez M.
Peroxisome proliferator-activated receptors
Aguilera CM, Gil-Campos M, Cañete R, Gil A. and the control of inflammation. Curr Drug
Alteraciones del metabolismo lipidico en la Targets Inflamm Allergy. 2002; 1:243-8.
obesidad. Revista Española de Obesidad.
Cani PD, Joly E, Horsmans Y, Delzenne NM.
2006, 4: 261-74
Oligofructose promotes satiety in healthy
Aguilera CM, Gil-Campos M, Cañete R, Gil A. human: a pilot study. Eur J Clin Nutr. 2006;
Alterations of plasma and tissue lipids asso- 60:567-72.
ciated with obesity and metabolic syndrome.
Cani PD, Neyrinck AM, Fava F, Knauf C,
Clin Sci. 2008; 114: 183-93.
Burcelin RG, Tuohy KM, Gibson GR, Delzenne
Ahn KS, Sethi G, Aggarwal BB. Nuclear fac- NM. Selective increases of bifidobacteria in
tor-kappa B: from clone to clinic. Curr Mol gut microflora improve high-fat-diet-induced
Med. 2007; 7:619-37. diabetes in mice through a mechanism asso-
Alberti K, Zimmet P, Consultation W. ciated with endotoxaemia. Diabetologia.
Definition diagnosis and classification of dia- 2007; 50:2.374-83.
betes mellitus and its complications. Part 1: Cani PD, Neyrinck AM, Maton N, Delzenne
diagnosis and classification of diabetes melli- NM. Oligofructose promotes satiety in rats
197
fed a high-fat diet: involvement of glucagon- Goldstein BJ. Insulin resistance as the core
like Peptide-1. Obes Res. 2005; 13:1.000-7. defect in type 2 diabetes mellitus. Am J
Cardiol. 2002; 90(Suppl. 1):3G-10G.
Cañete R, Gil-Campos M, Gil A.
Development of insulin resistance and its Han SN, Leka LS, Lichtenstein AH, Ausman
relation to diet in the obese child. Eur J Nutr. LM, Schaefer EJ, Meydani SN. Effect of
2007; 46:181-7. hydrogenated and saturated, relative to pol-
yunsaturated, fat on immune and inflamma-
Clarke SD, Gasperikova D, Nelson C, tory responses of adults with moderate
Lapillonne A, Heird WC. Fatty acid regulation hypercholesterolemia. J Lipid Res. 2002;
of gene expression: a genomic explanation 43:445-52.
for the benefits of the mediterranean diet.
Ann N Y Acad Sci. 2002; 967:283-98. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic
disorders. Nature. 2006; 444:860-7.
Delzenne NM, Cani PD, Daubioul C, Neyrinck
AM. Impact of inulin and oligofructose on Howell G 3rd, Deng X, Yellaturu C, Park EA,
gastrointestinal peptides. Br J Nutr. 2005; 93 Wilcox HG, Raghow R, Elam MB. N-3 polyun-
(Suppl. 1):S157-61. saturated fatty acids suppress insulin-induced
SREBP-1c transcription via reduced trans-acti-
Delzenne NM, Cani PD, Neyrinck AM. vating capacity of LXRalpha. Biochim Biophys
Modulation of glucagon-like peptide1 and Acta. 2009 Dec;1.791(12):1.190-6. Epub.
energy metabolism by inulin and oligofructo- 2009 Aug 27.
se: experimental data. J Nutr. 2007; 137(11
Imhof A, Woodward M, Doering A,
suppl.):2.547S-51S.
Helbecque N, Loewel H, Amouyel P, et al.
Devaraj S, Wang-Polagruto J, Polagruto J, Overall alcohol intake, beer, wine, and syste-
Keen CL, Jialal I. High-fat, energy-dense, fast- mic markers of inflammation in western
food-style breakfast results in an increase in Europe: results from three MONICA samples
oxidative stress in metabolic syndrome. (Augsburg, Glasgow, Lille). Eur Heart J. 2004;
Metabolism. 2008; 57:867-70. 25:2.092-100.
Ferrucci L, Cherubini A, Bandinelli S, Bartali B, Isganaitis E, Lustig RH. Fast food, central ner-
Corsi A, Lauretani F, et al. Relationship of vous system insulin resistance, and obesity.
plasma polyunsaturated fatty acids to circula- Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;
ting inflammatory markers. J Clin Endocrinol 25:2.451-62.
Metab. 2006; 91:439-46. Jelenik T, Rossmeisl M, Kuda O, Jilkova ZM,
Fessler MB, Rudel LL, Brown JM. Toll-like Medrikova D, Kus V, et al. AMP-activated
receptor signaling links dietary fatty acids to protein kinase α2 subunit is required for the
the metabolic syndrome. Curr Opin Lipidol. preservation of hepatic insulin sensitivity by
2009; 20:379-85. n-3 polyunsaturated fatty acids. Diabetes.
2010; 59:2.737-46.
Fievet C, Fruchart JC, Staels B: PPARalpha and
PPARgamma dual agonists for the treatment Jiménez-Gómez Y, Marín C, Pérez-Martínez P,
of type 2 diabetes and the metabolic syndro- Hartwich J, Malczewska-Malec M, Golabek I,
me. Curr Opin Pharmacol. 2006, 6:606-14. Kiec-Wilk B, Cruz-Teno C, Rodríguez F,
Gómez P, Gómez-Luna MJ, Defoort C, Gibney
Gil A, Aguilera CM, Gómez C. Nutrigenó- MJ, Pérez-Jiménez F, Roche HM, López-
mica. En Tratado de Nutrición, Ed. A. Gil. Miranda J. J Nutr. 2010; 140:1.595-601.
Panamericana. 2010; 749-806.
Keller H, Dreyer C, Medin J, Mahfoudi A,
Gil A, Aguilera CM, Gil-Campos M, Cañete R. Ozato K, Wahli W. Fatty acids and retinoids
Altered signalling and gene expression asso- control lipid metabolism through activation
ciated with the immune system and the of peroxisome proliferator-activated receptor-
inflammatory response in obesity. Br J Nutr. retinoid X receptor heterodimers. Proc Natl
2007; 98(Suppl. 1):S121-6. Acad Sci USA. 1993; 90(6):2.160-4.
198
Kim HJ, Takahashi M, Ezaki O. Fish oil feeding Melanson EL, Astrup A, Donahoo WT. The
decreases mature sterol regulatory element- relationship between dietary fat and fatty
binding protein 1 (SREBP-1) by down-regula- acid intake and body weight, diabetes, and
tion of SREBP-1c mRNA in mouse liver. J Biol the metabolic syndrome. Ann Nutr Metab.
Chem. 1999; 274:25.892-8. 2009; 55:229-43.
Kopecky J, Rossmeisl M, Flachs P, Kuda O, Milanski M, Degasperi G, Coope A, Morari J,
Brauner P, Jilkova Z, et al. n-3 PUFA: bioavai- Denis R, Cintra DE, et al. Saturated fatty acids
lability and modulation of adipose tissue produce an inflammatory response predomi-
function. Proc Nutr Soc. 2009; 68:361-9. nantly through the activation of TLR4 signa-
ling in hypothalamus: implications for the
Kliewer SA, Sundseth SS, Jones SA, Brown PJ,
pathogenesis of obesity. J Neurosci. 2009;
Wisely GB, Koble CS, Devchand P, Wahli W,
29:359-70.
Willson TM, Lenhard JM, Lehmann JM. Fatty
acids and eicosanoids regulate gene expres- Mozaffarian D, Pischon T, Hankinson SE, Rifai
sion through direct interactions with peroxi- N, Joshipura K, Willett WC, et al. Dietary inta-
some proliferator-activated receptors alpha ke of trans fatty acids and systemic inflamma-
and gamma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997; tion in women. Am J Clin Nutr. 2004;
94:4.318-23. 79:606-12.
Kretschmer BD, Schelling P, Beier N, Liebscher Ou J, Tu H, Shan B, Luk A, DeBose-Boyd RA,
C, Treutel S, Kruger N, Scholz HP, Haus A. Bashmakov Y, et al. Unsaturated fatty acids
Modulatory role of food, feeding regime and inhibit transcription of the sterol regulatory
physical exercise on body weight and insulin element-binding protein-1c (SREBP-1c) gene
resistance. Life Sci. 2005; 76:1.553-73. by antagonizing ligand-dependent activation
of the LXR. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;
Krey G, Braissant O, L'Horset F, Kalkhoven E,
98:6.027-32.
Perroud M, Parker MG, Wahli W. Fatty acids,
eicosanoids, and hypolipidemic agents identi- Pereira MA, Kartashov AI, Ebbeling CB, Van
fied as ligands of peroxisome proliferator- Horn L, Slattery ML, Jacobs DR Jr, Ludwig DS.
activated receptors by coactivator-dependent Fast-food habits, weight gain, and insulin
receptor ligand assay. Mol Endocrinol. 1997; resistance (the CARDIA study): 15-year pros-
11:779-91. pective analysis. Lancet. 2005; 365:36-42.
Le KA, Tappy L. Metabolic effects of fructose. Pérez-Martínez P, García-Quintana JM,
Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2006; Yubero-Serrano EM, Tasset-Cuevas I, Tunez I,
9:469-75. García-Ríos A, Delgado-Lista J, Marín C,
Pérez-Jiménez F, Roche HM, López-Miranda J.
Long YC, Zierath JR. AMP-activated protein
Postprandial oxidative stress is modified by
kinase signaling in metabolic regulation. J
dietary fat: evidence from a human interven-
Clin Invest. 2006; 116:1.776-83.
tion study. Clin Sci. 2010; 119:251-61.
López-García E, Hu FB. Nutrition and the
Pérez-Matute P, Pérez-Echarri N, Martínez JA,
endothelium. Curr Diab Rep. 2004; 4:253-9.
Marti A, Moreno- Aliaga MJ. Eicosapen-
López-García E, Schulze MB, Manson JE, taenoic acid actions on adiposity and insulin
Meigs JB, Albert CM, Rifai N, et al. resistance in control and high-fat-fed rats:
Consumption of (n-3) fatty acids is related to role of apoptosis, adiponectin and tumour
plasma biomarkers of inflammation and necrosis factor-alpha. Br J Nutr. 2007;
endothelial activation in women. J Nutr. 97:389-98.
2004; 134:1.806-11. Pirro M, Schillaci G, Savarese G, Gemelli F,
McAuley K, Mann J. Thematic review series: Mannarino MR, Siepi D, et al. Attenuation of
patient-oriented research. Nutritional deter- inflammation with short-term dietary inter-
minants of insulin resistance. J Lipid Res. vention is associated with a reduction of arte-
2006; 47:1.668-76. rial stiffness in subjects with hypercholestero-
199
laemia. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2004; Takeuchi Y, Yahagi N, Izumida Y, Nishi M,
11:497-502. Kubota M, et al. Polyunsaturated fatty acids
Rallidis LS, Paschos G, Liakos GK, Velissaridou selectively suppress sterol regulatory ele-
AH, Anastasiadis G, Zampelas A. Dietary ment-binding protein-1 through proteolytic
alpha-linolenic acid decreases C-reactive pro- processing and autoloop regulatory circuit. J
tein, serum amyloid A and interleukin-6 in Biol Chem. 2010; 285:11.681-91.
dyslipidaemic patients. Atherosclerosis. 2003; Thorsdottir I, Tomasson H, Gunnarsdottir I,
167:237-42. Gisladottir E, Kiely M, Parra MD, et al.
Ramírez-Tortosa MC, Aguilera CM, Mesa MD. Randomized trial of weight-lossdiets for
Nutrición y control de factores de riesgo car- young adults varying in fish and fish oil con-
diovascular. Tomo IV, 563-594. En Tratado de tent. Int J Obes (Lond). 2007; 31:1.560-6.
Nutrición. Editor: Gil Hernández, Ángel. Tilg H, Moschen AR. Inflammatory mecha-
Acción Médica Madrid, España, 2005. nisms in the regulation of insulin resistance.
Reaven GM. Pathophysiology of insulin resis- Mol Med. 2008; 14:222-3.
tance in human disease. Physiol Rev. 1995; Wang C, Harris WS, Chung M, Lichtenstein
473-86. AH, Balk EM, Kupelnick B, et al. n-3 Fatty
Reaven GM. The insulin resistance syndrome: acids from fish or fish-oil supplements, but
definition and dietary approaches to treat- not alpha-linolenic acid, benefit cardiovascu-
ment. Annu. Rev. Nutr. 2005; 25:391-406. lar disease outcomes in primary- and secon-
dary-prevention studies: a systematic review.
Ricote M, Li AC, Willson TM, Kelly CJ, Glass Am J Clin Nutr. 2006; 84:5-17.
CK. The peroxisome proliferator-activated
receptor-gamma is a negative regulator of Wang YX, Lee CH, Tiep S, Yu RT, Ham J, Kang
macrophage activation. Nature. 1998 Jan 1; H, Evans RM: Peroxisome- proliferator-activa-
391(6.662):79-82. ted receptor delta activates fat metabolism to
prevent obesity. Cell. 2003, 113(2):159-70.
Ros E, Nunez I, Pérez-Heras A, Serra M,
Gilabert R, Casals E, et al. A walnut diet Weisberg SP, McCann D, Desai M,
improves endothelial function in hypercholes- Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr.
terolemic subjects: a randomized crossover Obesity is associated with macrophage accu-
trial. Circulation. 2004; 109:1.609-14. mulation in adipose tissue. J Clin Invest.
2003; 112:1.796-808.
Saravanan N, Haseeb A, Ehtesham NZ,
Ghafooruniss A. Differential effects of dietary Willson TM, Brown PJ, Sternbach DD,
saturated and trans-fatty acids on expression Henke BR. The PPARs: from orphan recep-
of genes associated with insulin sensitivity in tors to drug discovery. J Med Chem. 2000;
rat adipose tissue. Eur J Endocrinol. 2005; 43:527-50.
153:159-65. Wolever TMS. Dietary carbohydrates and
Sato R. Sterol metabolism and SREBP ac- insulin action in humans. Br J Nutr. 2000;
tivation. Arch Biochem Biophys. 2010; 83(Suppl. 1):97-102.
501:177-81. Wu H, Ghosh S, Perrard XD, Feng L, García
Serrano-Martínez M, Palacios M, Martínez- GE, Perrard JL, Sweeney JF, Peterson LE, Chan
Losa E, Lezaun R, Maravi C, Prado M, et al. A L, Smith CW, Ballantyne CM. T-cell accumula-
Mediterranean dietary style influences TNF- tion and regulated on activation, normal T
alpha and VCAM-1 coronary blood levels in cell expressed and secreted upregulation in
unstable angina patients. Eur J Nutr. 2005; adipose tissue in obesity. Circulation. 2007;
44:348-54. 115:1.029-38.
Szanto A, Nagy L. The many faces of Yahagi N, Shimano H, Hasty AH, Amemiya-
PPARgamma: anti-inflammatory by any means? Kudo M, Okazaki H, Tamura Y, et al. Ishibashi
Immunobiology. 2008; 213(9-10):789-803. S, Yamada N. A crucial role of sterol regula-
200
tory element-binding protein-1 in the regula- Zimmet P, Magliano D, Matsuzawa Y, Alberti

tion of lipogenic gene expresion by polyunsa- G, Shaw J. The metabolic syndrome: a global
turated fatty acids. J Biol Chem. 1999; 274: public health problem and a new definition. J
35.840-4. Atheroscler Thromb. 2005; 12:295-300.
Zhao G, Etherton TD, Martin KR, West SG, Zulet MA, Berknepas ME, Martínez J.
Gillies PJ, Kris- Etherton PM. Dietary alpha- Comparison of dietary approaches to treat
linolenic acid reduces inflammatory and lipid obesity based on the different carbohydra-
cardiovascular risk factors in hypercholestero- te/ fat content: Impact on weight loss and
lemic men and women. J Nutr. 2004; lipid profile. Curr Nutr Food Sci. 2005;
134:2.991-7. 1:13-21.
JORNADA SOBRE
INNOVACIÓN TERAPÉUTICA
Y FACTORES DE PROTECCIÓN
FRENTE A LA ENFERMEDAD
DE ALZHEIMER
10 DE NOVIEMBRE DE 2010
Innovación terapéutica en la enfermedad
de Alzheimer
Jesús Benavides Yanguas. Doctor en Farmacia. Consultante en Neurofarmacología.
Profesor invitado de la Escuela Doctoral de la Universidad de París XI.
Introducción en 6 a 10 años después del diagnóstico

La enfermedad de Alzheimer es un pro- (figura 1); (http://es.wikipedia.org/wiki/
ceso neurodegenerativo crónico, progre- Enfermedad_de_Alzheimer). La preva-
sivo e irreversible que conduce a la pérdi- lencia de esta enfermedad en los países
da de las capacidades cognitivas, a desarrollados es superior al 1% y aumen-
alteraciones del comportamiento, a la ta de forma exponencial con la edad, lle-
dependencia y, finalmente, a la muerte, gando a ser superior al 50% a los 80
Enfermedad de Alzheimer: deterioro progresivo e irreversible
Prevención y Sintomático Terapias paliativas

modificación Calidad de vida
Inquietud Postración
Déficit Incontinencia Mudez

Nivel de independencia
cognitivo Dificultades Disfagia

ligero de alimentación Infecciones
Conversión a EA: Dificultades intercurrentes
Cambios en: Afasia
30-40% motoras Muerte
en 3 años Memoria Apraxia
Personalidad Confusión
Capacidades Agitación
visuo-espaciales Insomnio
Etapa 1 ligera Etapa 2 moderada Etapa 3 severa Etapa 4 terminal
1-2 años 2-4 años 4-6 años 6-8 años
Tiempo
Figura 1. Progresión de la enfermedad de Alzheimer. Cada etapa de la enfermedad está caracterizada por la
aparición de síntomas adicionales que conducen a una falta completa de autonomía. La duración media es de
6-8 años, aunque este parámetro es muy variable. El deterioro cognitivo leve (mild cognitive impairment) es
considerado como una fase precursora de la enfermedad.
204
años (http://www.alz.org/documents_ que los gastos directos inducidos por la

custom/ report_alzfactsfigures2010.pdf; enfermedad son superiores a 10.000
http://ec.europa.eu/health/ph_informa- euros/año, siendo estos gastos muchos
tion/dissemination/diseases/alzheimer_ más elevados en etapas avanzadas de la
en.htm; Alzheimer’s Association, 2010; enfermedad (Gustavsson et al., 2010).
Wang y Ding, 2008) (figura 2). Esta pre-
valencia es aun más elevada si se incluye La enfermedad de Alzheimer se caracteri-
también la mild cognitive impairment za, desde el punto de vista anatomopato-
(deterioro cognitivo leve), una alteración lógico, por la presencia de dos alteracio-
cognitiva que conduce frecuentemente a nes: las placas seniles que tienen como
la enfermedad de Alzheimer en unos componente principal el β-amiloide, un
pocos años (Luck et al., 2010). Por todas péptido insoluble de 40-42 aminoácidos,
estas razones esta enfermedad constitu- y los ovillos neurofibrilares, formados por
ye un problema sanitario, social y econó- agregados de la proteína tau (un compo-
mico de la mayor importancia que afec- nente del citoesqueleto neuronal) hiper-
ta no sólo a los pacientes, sino también a fosforilada. Además, se observa una atro-
su entorno familiar y social. Se calcula fia progresiva del cerebro que comienza
Prevalencia de las enfermedades neurológicas*
Prevalencia (x 1.000)
Alzheimer 7.550
Parkinson 1.180
ALZ Esclerosis múltiple
Traumatismos médula espinal**
920
300
Traumatismos cerebrales** 600
Esclerosis lateral amiotrófica 100
Neuropatía diabética 7.200
Neuropatía quimio-inducida 700
Demencia vascular 1.000
Demencia frontotemporal 290
Accidentes cerebrovasculares 2.000
Epilepsia 6.000
**Discapacidad postraumática.
ALZ PAR SCL MU TME TC ELA ND NQ DV DFT ACV EP
* UE + EE. UU. + JP
Figura 2. Prevalencia de las enfermedades neurológicas más frecuentes en los países desarrollados. Como se
puede constatar, la enfermedad de Alzheimer tiene una prevalencia muy elevada. Esta frecuencia sería casi del
doble si se tienen en cuenta las formas precursoras (mild cognitive impairment).
Innovación terapéutica en la enfermedad de Alzheimer
205
en la región del hipocampo, afecta poste- sa y γ-secretasa (http://openwetware.org/

riormente al córtex parietal y finalmente a wiki/BIO254:Amyloid; Marks y Berg,
las regiones corticales frontales (Scahill et 2007). La γ-secretasa es un complejo
al., 2002). Este modelo de atrofia progre- multiproteico en el que está integrada la
siva explica las deficiencias cognitivas y las presenilina (de tipo 1 ó 2) que es la res-
alteraciones del comportamiento caracte- ponsable de la actividad proteolítica.
rísticas de la enfermedad (figura 3). Tanto la β como la γ-secretasa contienen
La enfermedad de Alzheimer ha sido aspartatos en su sitio activo (Chow et
objeto de una intensa investigación que al., 2010).
ha permitido determinar el origen del β- Los estudios genéticos comparativos reali-
amiloide (Kim y Tsai, 2009). Este péptido zados en poblaciones extensas de enfer-
se forma a partir de la proteína APP por la mos y de individuos sanos han demostrado
acción sucesiva de las enzimas β-secreta- que la aparición precoz de la enfermedad
está asociada a varias mutaciones de la pre-
senilina o del APP (Bertram y Tanzi, 2008,
Diferentes aspectos
2009; Brouwers et al., 2008). En general,
de la enfermedad de Alzheimer
estas mutaciones conducen a una acumu-
APP Aβ Placas Ovillos Tau lación preferencial de la forma de 42 ami-
hiperfosforilado
noácidos del β-amiloide, que es considera-
Vista microscópica
Placas seniles Ovillos neurofibrilares
da como altamente tóxica, lo que explicaría
que fueran causantes de formas precoces
de la enfermedad.
Sin embargo, las formas genéticas de la
enfermedad son sumamente minorita-
Funciones cerebrales afectadas
Brain cross = secciones
rias, siendo la mayor parte esporádicas.
Los estudios de asociación genética han
Ventrículos
Atrofia identificado también una serie de facto-
cerebral res de riesgo que aumentan la probabili-
Pérdida sináptica y neuronal dad de sufrir la enfermedad. El más
importante de ellos son los polimorfis-
mos de la proteína ApoE, implicada en el
transporte de lípidos, habiéndose deter-
Alteraciones
cognitivas y del Síntomas
minado que los portadores de forma
comportamiento ApoE4 tienen mucho más riesgo de
desarrollar la enfermedad que los que
tienen la forma 3, y que la forma 2 es la
que está asociada a un riesgo inferior (Ly
Figura 3. Diferentes aspectos de la enfermedad de
Alzheimer. La formación de placas seniles y ovillos
y Grupe, 2007). El hecho de que la ApoE
neurofibrilares conduce o es acompañada por la y varios otros factores de riesgo jueguen
atrofia cerebral. Como consecuencia de estas alte- un papel en el metabolismo del coleste-
raciones aparecen los déficits cognitivos y alteracio-
nes comportamentales característicos de la enfer- rol hicieron pensar que los niveles eleva-
medad. dos de colesterol podrían estar implica-
206
dos en la génesis de esta enfermedad de los blancos moleculares relacionados

(Wollmer, 2010; Fonseca et al., 2009). con tau y la existencia de fenómenos tóxi-
Esta hipótesis fue propuesta inicialmen- cos mediados por la inhibición de dichos
te por estudios epidemiológicos que blancos.
demostraron una asociación entre el Un aspecto que no está todavía claro es la
riesgo de contraer la enfermedad de Alz- relación entre la formación de placas ami-
heimer y una historia clínica de niveles loides y la de ovillos neurofibrilares, aun-
plasmáticos de colesterol elevados (Kivi- que el origen de las alteraciones al nivel de
pelto et al., 2001), así como por un estu- la proteína tau podría deberse a la desre-
dio de Wolozin et al. (2000), que demos- gulación del metabolismo de la proteína
tró que en los pacientes tratados por APP.
estatinas disminuía la prevalencia de la
enfermedad. Sin embargo, varios estu- La atrofia cerebral en la enfermedad de
dios prospectivos recientes no han podi- Alzheimer es un proceso progresivo irre-
do confirmar el efecto de las estatinas versible, con una evolución regional muy
(McGuiness et al., 2010, 2009; McGuin- precisa. Aunque se piensa que las altera-
ness y Passmore, 2009). Además, queda ciones al nivel de las proteínas APP y tau
por determinar si esta asociación es puedan estar implicadas en este proceso
directa o está mediada por un efecto degenerativo, es probable que otros
cardiovascular (De Toledo Ferraz Alves et mecanismos, aún desconocidos, también
al., 2010; Dickestein et al., 2010; Kuller, jueguen un papel. En efecto, los modelos
2007). transgénicos murinos de la enfermedad
de Alzheimer que desarrollan placas seni-
Otro mecanismo implicado en la génesis les y/u ovillos neurofibrilares no presentan
y progresión de la enfermedad es la hiper- una pérdida neuronal masiva como la que
fosforilación y agregación de la proteína se observa en los humanos (Ashe y Kahs,
tau (Hernández et al., 2009; Hernández y 2010; Crews et al., 2010).
Ávila, 2008). Esta proteína es un compo-
nente de los microtúbulos que forman el
Dianas terapéuticas
citoesqueleto neuronal, donde contribu-
ye a su estabilización. Se han identificado Basado en el conocimiento de los meca-
varias enzimas (quinasas) potencialmen- nismos patológicos de la enfermedad de
te implicadas en esta fosforilación anor- Alzheimer, se han identificado un gran
mal, así como varias fosfatasas que po- número de dianas terapéuticas potencia-
drían también ser blanco de la acción les con un racional más o menos eviden-
farmacológica. Se piensa que en la for- te (Grill y Cummings, 2010; figura 4).
mación de los ovillos neurofibrilares Estas dianas se pueden clasificar en varios
podría estar implicado el desequilibrio grupos:
entre las actividades quinasa y fosfatasa • Formacion, toxicidad y agregación del
(Gong et al., 2010). El escaso número de β-amiloide.
proyectos que actualmente se desarrollan
en este campo podría atribuirse a la difi- • Fosforilación y agregación de tau.
cultad de encontrar inhibidores eficaces • Neurodegeneración.
207
• Factores de riesgo (colesterol, diabe- como objetivo determinar si se pueden

tes, hipertensión…). disociar sus efectos terapéuticos y tóxicos.
Una estrategia que está siendo evaluada
• Alteraciones sintomáticas (cognición,
es la identificación de inhibidores de la
comportamiento).
formación de β-amiloide (en particular, la
Para reducir la acumulación del β-amiloi- forma más tóxica, compuesta de 42 ami-
de, podemos actuar al nivel de su forma- noácidos) que no afecten otros sustratos
ción y de su degradación (figura 4). Se de la γ-secretasa, como la proteína de
puede reducir la formación del β-amiloide membrana Notch (Williams, 2009). Aun-
mediante inhibición de la γ o la β-secreta- que la β-secretasa es, desde el punto de
sa. La γ-secretasa ha sido el blanco mole- vista biológico, un buen candidato a ser
cular más utilizado y se han identificado blanco molecular y que presenta poten-
un gran número de inhibidores de este cialmente menos problemas de selectivi-
complejo multienzimático. Sin embargo, dad de sustrato que la γ-secretasa, la iden-
este blanco presenta problemas, ya que la tificación de inhibidores activos por vía
γ-secretasa tiene múltiples sustratos y su oral en humanos no ha sido, por razones
inhibición puede conducir a efectos tóxi- de química medicinal, muy fructífera.
cos inaceptables. Los estudios clínicos con Otras estrategias posibles son incremen-
las moléculas más avanzadas han tenido tar la degradación del β-amiloide
Algunas estrategias para modular tau y β-amiloide
Aumento del aclaramiento

del β-amiloide (anticuerpos Inhibición de la toxidad
y vacunas) de β-amiloide
Inhibición de las Oligómeros Inhibición de las

TAU-kinases γ- y β-secretasas
Aβ
Vías de
señalización
Disminución Disminución de la
Sinapsis producción de
de la fosforilación Neurona
de TAU Placa amiloide β-amiloide
Sinapsis
alterada
Activación de las Colesterol

Tau-fosfatasas Ovillos Fibra nerviosa e Insulina
neurofibrilares
Inhibición de la agregación de β-Amiloide

Adaptado de Morris & Mucke, 2006.
Figura 4. Esquema recapitulativo de los diferentes tipos de blancos moleculares posibles para prevenir la acu-
mulación de β-amiloide o tau hiperfosforilado. Todos estos blancos han sido objeto de programas de descu-
brimiento de medicamentos. Un cierto número de estos programas se han evaluado en pacientes.
208
mediante la activación de las enzimas Sin embargo, los proyectos de inmunote-

implicadas en este proceso como la IDE rapia anti-tau están aún en fase experi-
(insulin degrading enzyme) y neprilisina mental (Fu et al., 2010).
(Nalivaeva et al., 2008; Miners et al., También se han abordado estrategias
2008). También se ha considerado inhibir indirectas, como la disminución de los
la agregación o fomentar la desagrega- niveles de colesterol circulantes median-
ción. Esta estrategia puede ser proble- te la administración de estatinas (inhibi-
mática ya que no está muy claro cuáles dores de la HMG-CoA reductasa, etapa
son las formas del β-amiloide responsa- limitante de la síntesis del colesterol), si
bles de su toxicidad (monómeros, oligó- bien los resultados de los estudios clíni-
meros, fibrillas…). cos realizados hasta ahora no son con-
Dos tecnologías que han suscitado cluyentes (http://www.ahaf.org/alzhei-
muchas expectativas son la inmunotera- mers/treatment/potential/#statins;
pia activa (vacunas) y pasiva (anticuerpos Kandiah et al., 2009; McGuiness et al.,
anti β-amiloide). Ello parece sorprenden- 2009 y 2010; McGuinnes y Passmore,
te si se tiene en cuenta que los anticuer- 2010). Así, un gran estudio prospectivo
pos, debido a la barrera hematoencefáli- organizado por Pfizer para determinar el
ca, penetran de forma muy limitada en el interés de la artovastatina no ha permiti-
cerebro, si bien se ha postulado una serie do demostrar un efecto terapéutico de
de hipótesis como el efecto sumidero esta estatina (Feldman, 2010). Sin
[sink effect, es decir, el anticuerpo circu- embargo, hay que considerar que la
lante aumenta el aclaramiento (salida) del homeostasis cerebral del colesterol es
β-amiloide del cerebro] o la activación de independiente de los niveles periféricos,
las células microgliales para explicar la efi- lo que sugiere que se necesita identificar
cacia de estos anticuerpos en modelos blancos moleculares que estén implica-
experimentales transgénicos (Wisniewski dos en el control de la formación y acla-
y Boutajangout, 2010 a y b). Se han iden- ramiento cerebral de este lípido. A este
tificado anticuerpos que reconocen espe- respecto, los estudios de asociación
cíficamente diferentes conformaciones genética han generado algunas pistas,
del β-amiloide, lo que podría mejorar de como la familia de transportadores ABC
forma significativa la relación eficacia- (Wollmer, 2010; Vace y Hayashi, 2010;
riesgo de efectos secundarios, como las Russell et al., 2009).
microhemorragias cerebrales, caracterís- También se están evaluando en modelos
ticas de los primeros anticuerpos evalua- experimentales estrategias que podrían
dos en animales y en pacientes (Citron, reducir o revertir la degeneración neuro-
2010; Grill y Cumming, 2010; Röhn y nal mediante el uso de factores tróficos de
Bachman, 2010; Fu et al., 2010; Cribbs, alto o bajo peso molecular. Aunque estas
2010). Aunque el β-amiloide es el blanco moléculas han dado resultados favorables
principal de estas estrategias inmunita- en algunos modelos celulares o animales,
rias, se están evaluando actualmente se considera que están todavía en una
anticuerpos anti-tau con el fin de impedir etapa muy precoz y que se necesitará
la formación de los ovillos neurofibrilares. mucho tiempo antes de que se conviertan
209
en una realidad terapéutica. Se ha consi- darios importantes, son únicamente sin-

derado también la utilización de células tomáticos (figura 5A). Así, los agentes
madre para reemplazar las neuronas que procognitivos disponibles no son eficaces
degeneran en el curso de la enfermedad. en todos los pacientes, y en aquellos en
Sin embargo, el proceso degenerativo de los que muestran actividad, sólo tienen
la enfermedad de Alzheimer afecta a una un efecto limitado. Por otro lado, los
gran parte del cerebro, lo que dificultaría agentes psicotropos, utilizados en etapas
enormemente la utilización de una terapia avanzadas de la enfermedad para calmar
celular. la agitación y la ansiedad, no fueron ini-
Finalmente, podemos considerar las tera- cialmente seleccionados con el objetivo
pias sintomáticas, es decir, aquellas que de tratar personas de edad avanzada, lo
tienen como objetivo paliar las alteracio- que podría explicar algunos de sus efec-
nes cognitivas o del comportamiento sin tos indeseables.
afectar a la progresión de la enfermedad.
Existe un consenso claro en la gradación
Los tratamientos disponibles actualmente
de las necesidades médicas no satisfechas
son varios agentes procognitivos, como
para el tratamiento de la enfermedad de
los inhibidores de la acetilcolina esterasa y
Alzheimer (figura 5B), siendo evidente la
un modulador de los receptores del gluta-
prioridad de desarrollar fármacos que pre-
mato de tipo NMDA, y agentes psicotro-
vengan o reviertan la evolución de la
pos con un mecanismo dopaminérgico
enfermedad. No obstante, este objetivo
para tratar las alteraciones del comporta-
es muy ambicioso y es difícil de predecir
miento. Hay, además, un gran número de
cuándo estarán disponibles para el
moléculas en desarrollo clínico y preclíni-
paciente estos fármacos. De hecho, ya
co que actúan sobre diferentes sistemas
sería un gran avance terapéutico el dispo-
de neurotransmisión tales como el seroto-
ner de tratamientos que retrasasen la pro-
ninérgico, el histaminérgico, el colinérgi-
gresión de la enfermedad. Por otro lado,
co y el neuropeptidérgico. Esta variedad
la eficacia limitada de los tratamientos sin-
de dianas terapéuticas se explica por el
tomáticos disponibles abre grandes opor-
hecho de que la enfermedad de Alzhei-
tunidades a la búsqueda de agentes pro-
mer afecta a un gran número de circuitos
cognitivos más eficaces, ya que se ha
neuronales y que la activación de uno solo
constatado que el efecto de los tratamien-
de estos circuitos puede tener efectos
tos disponibles en una escala de evalua-
favorables, al menos en modelos experi-
ción clínica de 60 puntos (Adas-Cog) no
mentales.
es nunca superior a 4 puntos de mejora
comparado con el grupo placebo. Por
Necesidades médicas no ello, es evidente que un efecto significa-
satisfechas tivamente mayor puede ser de gran inte-
rés médico. Hay otra serie de necesidades
Como hemos señalado anteriormente, que se refieren a la calidad de vida de los
los únicos tratamientos disponibles en la pacientes y de sus cuidadores, como
actualidad, además de tener una eficacia agentes hipnóticos y antipsicóticos con
muy limitada o presentar efectos secun- menos efectos secundarios.
210
A: Tratamientos existentes de la enfermedad de Alzheimer

• Agentes procognitivos con una eficacia limitada.
– Tres inhibidores de la acetilcolina esterasa.
– Un antagonista débil de los receptores NMDA.
• Agentes antipsicóticos para tratar las alteraciones del comportamiento.
• Ningún tratamiento disease modifier disponible.
Ensayo clínico representativo de un inhibidor de la acetilcolina esterasa.

-3 ADAS-cog es una escala de 60 puntos
Mejoría
Cambio medio en ADAS-cog
-2
-1
0
Agravamiento
1
2 Placebo
3 10 mg
10 mg
4
5
0 6 12 18 24 30
Semanas Fase placebo
N = 473 Full Prescribing Information.
B: ¿Qué es lo que buscamos?

DM + sint.
DM
-3
Mejoría
Cambio medio en ADAS-cog
-2
Sint.
-1
0
Agravamiento
1
2 Placebo
3 10 mg
10 mg
4
5
0 6 12 18 24 30
Semanas Fase placebo
N = 473 Full Prescribing Information.
Figura 5. A: Tratamientos existentes de la enfermedad de Alzheimer con un ejemplo típico de los resultados
obtenidos en un ensayo clínico de un inhibidor de la acetilcolina esterasa. B: Efectos hipotéticos, comparados
con un tratamiento disponible, de un agente sintomático más potente, de un tratamiento disease modifier y
de la combinación de ambos.
Otro aspecto que también se considera por una etapa presintomática muy larga,
fundamental es la disponibilidad de un hasta de 20 años antes de que los sínto-
diagnóstico precoz fiable. En efecto, mas aparezcan, y cuando estos son evi-
como mencionamos anteriormente, la dentes es probable que un tratamiento
enfermedad de Alzheimer se caracteriza que modifique el curso de la enfermedad,
211
disease modifier (efecto sobre la proge- figura 6, un gran número de proyectos se

sión de la enfermedad, por contraposición encuentran en fases precoces de desarro-
a un efecto puramente sintomático), sólo llo clínico y un número mucho más limita-
pueda tener una eficacia limitada. do en fases más avanzadas, lo que se expli-
ca por una serie de factores que hacen que
Proyectos en desarrollo clínico estos proyectos tengan que ser interrum-
pidos (Rafii, 2010).
La gran relevancia médica, social y econó-
Es interesante señalar que recientemen-
mica de la enfermedad de Alzheimer ha
te hay un gran número de moléculas bio-
incitado a un gran número de organizacio-
lógicas en desarrollo, como son los anti-
nes (compañías farmacéuticas, Biotechs,
cuerpos y las vacunas (Lemere y Masliah,
universidades y hospitales; http://www.alz-
2010). El proyecto más avanzado es el
forum.org/drg/drc/; Rafii, 2010) a evaluar
bapineuzumab, un anticuerpo monoclo-
en estudios experimentales y clínicos un
nal actualmente en fase III después de
gran número de tratamientos diferentes.
haber mostrado una actividad posible en
Estos tratamientos tienen como diana
las escalas neurológicas y en los biomar-
terapéutica los diferentes mecanismos
cadores en estudios clínicos previos
implicados en el origen y evolución de la
(http://www.alzforum.org/drg/drc/detail.
enfermedad mencionados anteriormente,
asp?id=101).
aunque existen también proyectos con un
enfoque científico menos claro (Citron, Existen igualmente varios proyectos que
2010). Como se puede constatar en la tienen como objetivo disminuir la pro-
Dificultad de la enfermedad de Alzheimer: muchos proyectos en desarrollo

clínico pero un porcentaje muy elevado de fracaso
45 44
• 51 Disease modifiers
36 • 24 Agentes sintomáticos 34
Sintomático
27
24 Disease modifier
Total
18
12 12
10
9
7
5
2
0
Fase III Fase II Fase I
7 agentes en fase III 24 agentes en fase II 44 agentes en fase I
Figura 6. Un gran número de proyectos están actualmente en evaluación clínica como tratamientos de la enfer-
medad de Alzheimer. Se constata una mayor frecuencia de proyectos disease modifiers. El hecho de que la
mayor parte se encuentre en fases precoces se explica por el gran número de fracasos durante estas etapas.
212
ducción de β-amiloide a través de la inhi- cula que, entre otras actividades, inhibe
bición de la γ-secretasa. Aunque la base moderadamente la GSK3β, enzima impli-
científica de este blanco está bien esta- cada en la fosforilación patológica de tau.
blecida, se sabe también que la γ-secre-
Por lo que concierne a los tratamientos
tasa está implicada en una gran serie de
sintomáticos, hay actualmente en evalua-
procesos biológicos cuya inhibición pue-
ción clínica una serie de compuestos que
de conducir al cáncer. Por tanto, uno de
actúan a nivel de diferentes sistemas de
los problemas más importantes de los
neurotransmisión (colinérgica, histaminér-
inhibidores de la γ-secretasa es el margen
gica, serotoninérgica). Dado que los
limitado o nulo entre los efectos terapéu-
modelos experimentales donde estos
ticos y los nocivos. Así, el desarrollo del
compuestos han sido caracterizados tie-
segamacestat de Ely Lilly ha tenido que
nen un valor predictivo limitado, es impo-
ser interrumpido debido a un aumento
sible saber si podrán aportar una ventaja
de la frecuencia de los cánceres de piel.
terapéutica clara con respecto a los inhibi-
Además, de forma sorprendente, este
dores de la acetilcolina esterasa o al
compuesto tuvo efectos negativos sobre
menos mostrar alguna eficacia adicional
la función cognitiva de los pacientes, lo
en asociación con esos inhibidores.
que está en contradicción con la hipó-
tesis que considera al β-amiloide cau- Un caso interesante es el dimebón, una
sante de la enfermedad de Alzheimer. molécula utilizada desde hace muchos
(http://www.alzforum.org/drg/drc/detail. años en Rusia como antihistamínico, que
asp?id=108; http://www.alzforum.org/ fue reposicionada sobre la base de un
new/detail.asp?id=2536#{9FCC12DC- ensayo clínico con un número limitado de
F063-49C3-A039-A6F12F5EB029}). pacientes en los que tuvo una actividad
Otro compuesto digno de mención es el procognitiva. Por desgracia, los estudios
AZD-103, un isómero del inositol que en multicéntricos fueron completamente
modelos experimentales inhibe la agrega- negativos, con el problema adicional de
ción de β-amiloide. La fase III acaba de ser que estos resultados son difíciles de inter-
iniciada sobre la base de un estudio de la pretar y no ayudan a nuestra comprensión
fase II que demostró un efecto significati- de la enfermedad de Alzheimer (http://
vo sobre los niveles de β-amiloide en el www.alzforum.org/drg/drc/detail.asp?id=
líquido cefalorraquídeo de pacientes tra- 111;http://www.news-medical.net/news/
tados (http://www.alzforum.org/new/ 20100303/Pfizer-Medivation-announce-
detail.asp?id=2530;Townsend, 2006). results-of-two-dimebon-Phase-3-trials-in-
AD-patients.aspx).
A pesar del entusiasmo que despertó la
proteína tau como blanco molecular, en la Muy recientemente se han ensayado
actualidad sólo está en desarrollo clínico un estrategias neuroquirúrgicas para implan-
compuesto que actúa sobre ella (http:// tar electrodos en zonas del cerebro impli-
www.noscira.com/prensa.cfm?mS=237& cadas en la función cognitiva (Laxton et
mSS=265&idArticulo=622), el tideglusib, al., 2010). Aunque esta tecnología tera-
(aunque sólo para tratar la parálisis supra- péutica ha dado resultados muy favora-
nuclear progresiva). Se trata de una molé- bles para tratar las alteraciones motoras
213
características de la enfermedad de Par- des neurodegenerativas, estamos todavía

kinson, es todavía pronto para concluir si lejos de poder aportar a los pacientes tra-
este tipo de tratamiento será eficaz en la tamientos eficaces. Esta situación es espe-
enfermedad de Alzheimer. cialmente evidente en la enfermedad de
En la página web http://www.ahaf.org/ Alzheimer, donde una investigación expe-
alzheimers/treatment/potential/) se puede rimental y clínica intensa no ha consegui-
encontrar un resumen de otros tratamien- do desarrollar tratamientos capaces de
tos que están siendo o han sido evaluados frenar la progresión de la enfermedad. El
sin que se haya llegado a una conclusión contraste es enorme entre la notable efi-
definitiva (ginko biloba, estrógenos, áci- cacia que muestran muchos compuestos
dos grasos ω-3, antioxidantes, antiinfla- en los modelos experimentales y la ausen-
matorios…). cia de resultados favorables en los estu-
dios clínicos.
Este hecho, que no es específico de la
Investigación traslacional
enfermedad de Alzheimer o de las enfer-
En un artículo reciente (2009), la neurólo- medades neurológicas, fue analizado hace
ga americana Anne Young mencionaba el varios años por la FDA (Food and Drug
hecho de que, a pesar de muchos años de Administration. Organismo de los EE.UU.
investigación intensa y de alta calidad que encargado de evaluar los medicamentos)
han permitido comprender los procesos (figura 7) (Finkelstein et al., 2002). Duran-
patológicos implicados en las enfermeda- te una reunión en la que se constató la
Necesidad de reducir la barrera entre investigación

y desarrollo clínico
Diseño y Presentación
Investigación Desarrollo
descubrimiento Desarrollo clínico del medicamento
básica preclínico
de prototipo a las Agencias
Investigación traslacional
Modelización de la enfermedad
Finkelstein R G , Miller T, Baughman R . The Challenge of Translational Research-A Perspective from the NINDS.
Nature neuroscience supplement, Vol.5, 2002.
Figura 7. Iniciativas propuestas por la FDA con el fin de reducir el fracaso durante el desarrollo clínico. Estas
iniciativas han dado lugar a consorcios que reúnen las compañías farmacéuticas y las instituciones académi-
cas, tales como ADNI “Alzheimer’s disease Neuroimaging initiative” y “Critical Path”. Existen, además, un gran
número de proyectos dedicados a la identificación de biomarcadores.
214
desconexión entre la investigación en ani- utilizado el modelo. El protocolo expe-

males y en clínica, se concluyó que había rimental y los criterios de evaluación
que establecer puentes entre estos dos deben ser lo más próximos posible a los
procesos con el fin de promover la innova- que serán utilizados más tarde en los
ción terapéutica. La propuesta fue, por un estudios clínicos. El no seguimiento de
lado, mejorar el conocimiento que tene- estas normas hace que no se puedan
mos de la enfermedad creando bases de identificar las razones por las que com-
datos en las que los estudios clínicos (posi- puestos activos en modelos experimen-
tivos o negativos) estén incluidos, como es tales no se muestran eficaces en los
el caso de la CAMD Critical path (http:// estudios clínicos.
www.c-path.org/CAMDcodr.cfm), y, por Un segundo aspecto de la investigación
otro lado, establecer pasarelas más fiables traslacional es la identificación de biomar-
y eficaces entre los modelos experimenta- cadores. Un biomarcador es todo paráme-
les y la investigación clínica (investigación tro que se pueda medir en el paciente,
traslacional). respetando los criterios éticos, y que nos
Podemos definir la investigación traslacio- permita concluir que el agente en evalua-
nal como un puente y, como tal, tiene que ción está actuando en el paciente sobre el
estar apoyado en las dos orillas. Este blanco terapéutico o sobre el mecanismo
puente tiene que permitir transferir de patológico predicho por los estudios expe-
forma eficaz la información entre los dos rimentales. No obstante, es importante
lados: bench to bed and bed to bench resaltar que un efecto sobre un biomarca-
(bench: mesa de laboratorio; bed: lecho dor no es una prueba de eficacia terapéu-
del paciente) (figura 8), con el fin de tica.
aumentar la probabilidad de éxito de los
En el caso de la enfermedad de Alzheimer
ensayos clínicos.
se pueden utilizar dos tipos de tecnologías
Un aspecto importante de esta estrate- (Miller, 2009; Perrin, 2009):
gia es desarrollar modelos experimenta-
• Parámetros bioquímicos, como niveles
les más próximos a la patología huma-
de tau y fosfo-tau en el líquido cefalo-
na. En el caso de la enfermedad de
rraquídeo.
Alzheimer existen modelos de ratones
transgénicos que reproducen la acumu- • Imágenes cerebrales utilizando el PET y
lación del β-amiloide y la formación de la RMI para determinar la carga amiloi-
placas seniles o la agregación de tau y de, el metabolismo cerebral y la atrofia
la formación de ovillos neurofibrilares (Weiner et al., 2010; Trojanowski et
(Ashe y Kahs, 2010; Crews et al.,2010). al., 2010).
Sin embargo, como se ha mencionado Cada tipo de tecnología tiene sus venta-
anteriormente, no existen modelos que jas y sus inconvenientes que habrá que
reproduzcan la pérdida neuronal masi- evaluar en cada caso concreto. Sin
va observada en los pacientes, lo que embargo, su utilización nos permitirá
constituye sin duda una limitación de determinar en una etapa temprana del
los modelos experimentales. Es igual- desarrollo clínico si el agente en cuestión
mente importante la forma en que es está induciendo en el paciente los cam-
215
A: Los dos componentes mayores de la investigación traslacional
• Modelos experimentales predictivos:

– Construcción del modelo.
– Parámetros de evaluación relevantes.
• Biomarcadores para la investigación clínica:

– Selección de pacientes.
– Prueba de mecanismo.
– Prueba del concepto.
– Seguridad del medicamento.
– Marcadores de eficacia.
B: Investigación traslacional: promover la innovación y disminuir el riesgo
• Innovación
• Nuevas hipótesis
• Nuevas estrategias farmacológicas
• Validación de parámetros
• Disminuir el riesgo
• Identificación de candidatos
• Predicción de doses
• Identificación de biomarcadores
Figura 8. Investigación traslacional en la enfermedad de Alzheimer. A: La investigación traslacional debe ser

considerada como un puente entre los modelos experimentales y los pacientes. Los biomarcadores son la pasa-
rela de este puente. B: La investigación traslacional debe ser bidireccional y tener como objetivos promover
la innovación terapéutica y aumentar la probabilidad de éxito durante el desarrollo clínico.
216
bios observados en el animal (prueba de Aunque la intensa investigación realiza-

mecanismo y prueba de concepto). Ade- da hasta ahora ha permitido conocer
más, va a posibilitar el seleccionar de for- algunos de los mecanismos implicados
ma fiable las dosis y frecuencia de admi- en esta enfermedad, muchos aspectos
nistración que se utilizarán en los de suma importancia siguen todavía sin
grandes estudios multicéntricos, necesa- definir. Esta actividad investigadora ha
rios para demostrar la eficacia tera- identificado, además, un gran número
péutica. Por lo tanto, la utilización de los de blancos farmacológicos posibles que
biomarcadores debe aumentar la proba- han dado lugar a muchos proyectos de
bilidad de éxito durante el desarrollo o, descubrimiento de medicamentos. Sin
alternativamente, explicar el fracaso e embargo, ninguno de estos proyectos
invalidar una hipótesis terapéutica. Esta ha permitido hasta la fecha poner a dis-
estrategia se ha aplicado o se está apli- posición de los pacientes un medica-
cando de una forma eficaz a varios estu- mento capaz de modificar la progresión
dios clínicos, como los de segamacestat de la enfermedad. Se consideran como
(Portelius et al., 2010), bapineuzumab causas posibles de este fracaso la falta
(Kerchner y Boxer, 2010) y AZ-103 (Choi de poder predictivo de los modelos
et al., 2010). experimentales disponibles y el diseño
Un último aspecto sumamente importan- inapropiado de los estudios clínicos. Por
te son los biomarcadores de diagnóstico, eso, es de una importancia fundamental
de los que se espera que permitan selec- potenciar las tecnologías que permitan
cionar de forma segura los pacientes en una mejor conexión entre el laboratorio
etapas muy precoces o precursoras de la y el paciente (bench to bed), como son
enfermedad. Esto es así porque se consi- los biomarcadores y los modelos experi-
dera que los tratamientos disease modi- mentales. Además, debemos profundi-
fier tendrían más probabilidad de ser efi- zar nuestro conocimiento sobre la evolu-
caces en etapas muy tempranas de la ción de la enfermedad (http://www.
enfermedad. Estos biomarcadores serán c-path.org/CAMDcodr.cfm) y utilizar este
utilizados, en asociación con las baterías conocimiento como referencia para vali-
de evaluación cognitiva, con el fin de dar o invalidar los modelos experimenta-
seleccionar mejor a los pacientes y permi- les y definir nuevos blancos moleculares
tir realizar estudios sobre agentes que se (bed to bench).
esperan prevengan la aparición de la Todo esto llevará aún mucho tiempo, por
enfermedad (Dubois et al., 2007; Peter- lo que es importante considerar y evaluar
sen, 2009; Waldemar et al., 2007; Van en paralelo estrategias alternativas, como
Rossum et al., 2010). el control de los factores de riesgo (cardio-
vasculares, metabólicos…) mediante la
Conclusión y perspectivas utilización de medicamentos y cambios en
los hábitos alimentarios, así como una
La enfermedad de Alzheimer es y será actividad intelectual y física (Ramesh et al.,
aún más en los próximos años un grave 2010; Arab y Sebbagh, 2010; Morris,
problema médico, social y económico. 2009).
217
Agradecimientos: doy las gracias a Eva mechanisms of neurodegeneration and abe-

Valdivia, Juan Llopis y Ana Llopis (Univer- rrant neurogenesis. Brain Struct Funct. 2010;
214(2-3):111-26.
sidad de Granada) y Francisco Moreno
(Universidad Autónoma de Madrid) por su Cribbs DH. Abeta DNA vaccination for
Alzheimer's disease: focus on disease preven-
lectura crítica y sus comentarios, que me
tion. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2010;
han sido de una gran utilidad en la redac- 9(2):207-16.
ción de este documento.
De Toledo Ferraz Alves TC, Ferreira LK,
Wajngarten M, Busatto GF. Cardiac disorders
as risk factors for Alzheimer's disease. J
Bibliografía recomendada Alzheimers Dis. 2010; 20(3):749-63.
Alzheimer's Association. 2010 Alzheimer's Dickstein DL, Walsh J, Brautigam H, Stockton
disease facts and figures. Alzheimers SD Jr, Gandy S, Hof PR. Role of vascular risk
Dement. 2010; 6(2):158-94. factors and vascular dysfunction in
Arab L, Sabbagh MN. Are certain lifestyle Alzheimer's disease. Mt Sinai J Med. 2010;
habits associated with lower Alzheimer's 77(1):82-102.
disease risk? J Alzheimers Dis. 2010; Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Dekosky ST,
20(3):785-94. Barberger-Gateau P, Cummings J, Delacourte
Ashe KH, Zahs KR. Probing the biology of A, Galasko D, Gauthier S, Jicha G, Meguro K,
Alzheimer's disease in mice. Neuron. 2010 O'brien J, Pasquier F, Robert P, Rossor M,
Jun 10; 66(5):631-45. Salloway S, Stern Y, Visser PJ, Scheltens P.
Research criteria for the diagnosis of
Bertram L, Tanzi RE. Genome-wide associa- Alzheimer's disease: revising the NINCDS-
tion studies in Alzheimer's disease. Hum Mol ADRDA criteria. Lancet Neurol. 2007;
Genet. 2009; 18(R2):R137-45. 6(8):734-46.
Bertram L, Tanzi RE. Thirty years of Feldman HH, Doody RS, Kivipelto M, Sparks
Alzheimer's disease genetics: the implications DL, Waters DD, Jones RW, Schwam E,
of systematic meta-analyses. Nat Rev Schindler R, Hey-Hadavi J, DeMicco DA,
Neurosci. 2008; 9(10):768-78. Breazna A; LEADe Investigators. Randomized
Brouwers N, Sleegers K, Van Broeckhoven C. controlled trial of atorvastatin in mild to
Molecular genetics of Alzheimer's disease: an moderate Alzheimer disease: LEADe.
update. Ann Med. 2008; 40(8):562-83. Neurology. 2010; 74(12):956-64.
Choi JK, Carreras I, Dedeoglu A, Jenkins BG. Finkelstein R, Miller T, Baughman R. The cha-
Detection of increased scyllo-inositol in brain llenge of translational research--a perspective
with magnetic resonance spectroscopy after from the NINDS. Nat Neurosci. 2002;
dietary supplementation in Alzheimer's dise- 5(Suppl.):1.029-30.
ase mouse models. Neuropharmacology. Fonseca AC, Resende R, Oliveira CR, Pereira
2010 Sep-Oct; 59(4-5):353-7. CM. Cholesterol and statins in Alzheimer's
Chow VW, Mattson MP, Wong PC, disease: current controversies. Exp Neurol.
Gleichmann M. An overview of APP proces- 2010; 223(2):282-93.
sing enzymes and products. Neuromolecular Fu HJ, Liu B, Frost JL, Lemere CA. Amyloid-
Med. 2010; 12(1):1-12.
beta immunotherapy for Alzheimer's disease.
Citron M. Alzheimer's disease: strategies for CNS Neurol Disord Drug Targets. 2010;
disease modification. Nat Rev Drug Discov. 9(2):197-206.
2010; 9(5):387-98.
Gong CX, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Targeting
Crews L, Rockenstein E, Masliah E. APP trans- tau protein in Alzheimer's disease. Drugs
genic modeling of Alzheimer's disease: Aging. 2010; 27(5):351-65.
218
Grill JD, Cummings JL. Current therapeutic Luck T, Luppa M, Briel S, Riedel-Heller SG.
targets for the treatment of Alzheimer's Incidence of mild cognitive impairment: a sys-
disease. Expert Rev Neurother. 2010; tematic review. Dement Geriatr Cogn Disord.
10(5):711-28. 2010; 29(2):164-75.
Gustavsson A, Jonsson L, Rapp T, Reynish E, Marks N, Berg MJ. BACE and gamma-secre-
Ousset PJ, Andrieu S, Cantet C, Winblad B, tase characterization and their sorting as the-
Vellas B. Differences in Resource Use and rapeutic targets to reduce amyloidogenesis.
Costs of Dementia Care between Euro Neurochem Res. 2010; 35(2):181-210.
pean Countries: Baseline Data from the McGuinness B, O'Hare J, Craig D, Bullock R,
ICTUS Study. J Nutr Health Aging. 2010; Malouf R, Passmore P. Statins for the treat-
14(8):648-54. ment of dementia. Cochrane Database Syst
Hernández F, De Barreda EG, Fuster-Matanzo Rev. 2010; 8:CD007514.
A, Goñi-Oliver P, Lucas JJ, Avila J. The role of McGuinness B, Passmore P. Can statins pre-
GSK3 in Alzheimer disease. Brain Res Bull. vent or help treat Alzheimer's disease? J
2009; 80(4-5):248-50. Alzheimers Dis. 2010; 20(3):925-33.
Hernández F, Avila J. Tau aggregates and McGuinness B, Craig D, Bullock R, Passmore
tau pathology. J Alzheimers Dis. 2008; P. Statins for the prevention of dementia.
14(4):449-52. Cochrane Database Syst Rev. 2009;
Kandiah N, Feldman HH. Therapeutic poten- (2):CD003160.
tial of statins in Alzheimer's disease. J Neurol Miller G. Alzheimer's biomarker initiative
Sci. 2009; 283(1-2):230-4. hits its stride. Science. 2009 Oct 16;
326(5951):386-9. PubMed PMID: 19833956.
Kerchner GA, Boxer AL. Bapineuzumab.
Expert Opin Biol Ther. 2010; 10(7):1.121-30. Miners JS, Baig S, Palmer J, Palmer LE, Kehoe
PG, Love S. Abeta-degrading enzymes in
Kim D, Tsai LH. Bridging physiology and pat-
Alzheimer's disease. Brain Pathol. 2008;
hology in AD. Cell. 2009; 137(6):997-1.000.
18(2):240-52.
Kivipelto M, Helkala EL, Laakso MP, Hänninen Morris MC. The role of nutrition in
T, Hallikainen M, Alhainen K, Soininen H, Alzheimer's disease: epidemiological eviden-
Tuomilehto J, Nissinen A. Midlife vascular risk ce. Eur J Neurol. 2009; 16(Suppl. 1):1-7.
factors and Alzheimer's disease in later life:
longitudinal, population based study. BMJ. Nalivaeva NN, Fisk LR, Belyaev ND, Turner AJ.
2001; 322(7300):1.447-51. Amyloid-degrading enzymes as therapeutic
targets in Alzheimer's disease. Curr
Kuller LH. Statins and dementia. Curr Alzheimer Res. 2008; 5(2):212-24.
Atheroscler Rep. 2007; 9(2):154-61.
Perrin RJ, Fagan AM, Holtzman DM.
Laxton AW, Tang-Wai DF, McAndrews MP, Multimodal techniques for diagnosis and
Zumsteg D, Wennberg R, Keren R, Wherrett prognosis of Alzheimer's disease. Nature.
J, Naglie G, Hamani C, Smith GS, Lozano 2009; 461(7266):916-22.
AM. A phase I trial of deep brain stimulation
Petersen RC. Early diagnosis of Alzheimer's
of memory circuits in Alzheimer's disease.
disease: is MCI too late? Curr Alzheimer Res.
Ann Neurol. 2010; 68(4):521-34.
2009; 6(4):324-30.
Lemere CA, Masliah E. Can Alzheimer disea-
Portelius E, Dean RA, Gustavsson MK,
se be prevented by amyloid-beta immunot-
Andreasson U, Zetterberg H, Siemers E,
herapy? Nat Rev Neurol. 2010; 6(2):108-19.
Blennow K. A novel Abeta isoform pattern in
Li Y, Grupe A. Genetics of late-onset CSF reflects gamma-secretase inhibition in
Alzheimer's disease: progress and prospect. Alzheimer disease. Alzheimers Res Ther.
Pharmacogenomics. 2007; 8(12):1.747-55. 2010; 2(2):7.
219
Rafii MS. The pulse of drug development for Waldemar G, Dubois B, Emre M, Georges J,
Alzheimer's disease. Rev Recent Clin Trials. McKeith IG, Rossor M, Scheltens P, Tariska P,
2010; 5(1):57-62. Winblad B; EFNS. Recommendations for the
diagnosis and management of Alzheimer's
Ramesh BN, Rao TS, Prakasam A,
disease and other disorders associated with
Sambamurti K, Rao KS. Neuronutrition and
dementia: EFNS guideline. Eur J Neurol.
Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2010;
2007; 14(1):e1-26.
19(4):1.123-39.
Wang XP, Ding HL. Alzheimer's disease: epi-
Röhn TA, Bachmann MF. Vaccines against
demiology, genetics, and beyond. Neurosci
non-communicable diseases. Curr Opin
Bull. 2008; 24(2):105-9.
Immunol. 2010; 22(3):391-6.
Weiner MW, Aisen PS, Jack CR Jr, Jagust WJ,
Russell DW, Halford RW, Ramirez DM, Shah
Trojanowski JQ, Shaw L, Saykin AJ, Morris JC,
R, Kotti T. Cholesterol 24-hydroxylase: an
Cairns N, Beckett LA, Toga A, Green R,
enzyme of cholesterol turnover in the brain.
Walter S, Soares H, Snyder P, Siemers E,
Annu Rev Biochem. 2009; 78:1.017-40.
Potter W, Cole PE, Schmidt M; Alzheimer's
Scahill RI, Schott JM, Stevens JM, Rossor MN, Disease Neuroimaging Initiative. The
Fox NC. Mapping the evolution of regional Alzheimer's disease neuroimaging initiative:
atrophy in Alzheimer's disease: unbiased progress report and future plans. Alzheimers
analysis of fluid-registered serial MRI. Proc Dement. 2010; 6(3):202-11.e7.
Natl Acad Sci USA. 2002; 99(7):4.703-7.
Williams M. Progress in Alzheimer's disease
Trojanowski JQ, Vandeerstichele H, Korecka drug discovery: an update. Curr Opin Investig
M, Clark CM, Aisen PS, Petersen RC, Drugs. 2009; 10(1):23-34.
Blennow K, Soares H, Simon A, Lewczuk P,
Wimo A, Winblad B, Jönsson L. The worldwide
Dean R, Siemers E, Potter WZ, Weiner MW, societal costs of dementia: Estimates for 2009.
Jack CR Jr, Jagust W, Toga AW, Lee VM, Shaw Alzheimers Dement. 2010; 6(2):98-103.
LM. Alzheimer's Disease Neuroimaging
Initiative. Update on the biomarker core of Wisniewski T, Boutajangout A. Immuno-
the Alzheimer's Disease Neuroimaging therapeutic approaches for Alzheimer's dise-
Initiative subjects. Alzheimers Dement. 2010; ase in transgenic mouse models. Brain Struct
6(3):230-8. Funct. 2010; 214(2-3):201-18.
Townsend M, Cleary JP, Mehta T, Hofmeister J, Wisniewski T, Boutajangout A. Vaccination as
Lesne S, O'Hare E, Walsh DM, Selkoe DJ. Orally a therapeutic approach to Alzheimer's disea-
available compound prevents deficits in se. Mt Sinai J Med. 2010; 77(1):17-31.
memory caused by the Alzheimer amyloid-beta Wollmer MA. Cholesterol-related genes in
oligomers. Ann Neurol. 2006; 60(6):668-76. Alzheimer's disease. Biochim Biophys Acta.
Van Rossum IA, Vos S, Handels R, Visser PJ. 2010; 1.801(8):762-73.
Biomarkers as predictors for conversion from Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P, Celesia
mild cognitive impairment to Alzheimer-type GG, Siegel G. Decreased prevalence of
dementia: implications for trial design. J Alzheimer disease associated with 3-hydroxy-
Alzheimers Dis. 2010; 20(3):881-91. 3-methyglutaryl coenzyme A reductase inhi-
Vance JE, Hayashi H. Formation and function bitors. Arch Neurol. 2000; 57(10):1.439-43.
of apolipoprotein E-containing lipoproteins in Young AB. Four decades of neurodegenerati-
the nervous system. Biochim Biophys Acta. ve disease research: how far we have come!
2010; 1.801(8):806-18. J Neurosci. 2009; 29(41):12.722-8.
¿Existen factores protectores frente a la
enfermedad de Alzheimer?
Pablo Martínez Martín. Director Científico Unidad de Investigación del Proyecto
Alzheimer, Fundación CIEN – Fundación Reina Sofía, Centro Alzheimer Fundación
Reina Sofía y miembro del CIBERNED. Instituto de Salud Carlos III.
Introducción alteración en algún paso del meta-

bolismo de determinadas proteínas
La enfermedad de Alzheimer (EA), descri- y algunos hallazgos patológicos
ta hace poco más de un siglo (Alzheimer, característicos de la enfermedad en
1907), es una entidad clinicopatológica el tejido nervioso de los afectados.
perteneciente al grupo de las denomina-
das “enfermedades neurodegenerativas”. Ejemplos de este tipo de padecimien-
tos son la enfermedad de Alzheimer,
la enfermedad de Parkinson, la escle-
Enfermedades
rosis lateral amiotrófica, etc.
neurodegenerativas
Se denomina de este modo a un
conjunto de enfermedades de cau- Se caracteriza por afectar, fundamental-
sa desconocida que afectan al siste- mente, estructuras de la corteza cerebral
ma nervioso. Para muchas de ellas temporal medial (hipocampo y parahipo-
se ha propuesto un origen basado campo), causando pérdida progresiva e
en cierta susceptibilidad genética, incapacitante de memoria, además de
influenciado por factores ambien- otros déficits cognitivos que llevan al afec-
tales. Desde el punto de vista clíni- tado a un estado de demencia, discapaci-
co, sus manifestaciones dependen dad absoluta y, finalmente, al exitus. Des-
de los sistemas neurales afectos y de el punto de vista neuropatológico, las
del tiempo de evolución, ya que dos lesiones características de la EA son
empiezan a expresarse clínicamen- las placas seniles y la degeneración neuro-
te cuando la reserva funcional de fibrilar.
los sistemas afectos comienza a
claudicar tras meses o años de afec- La causa primaria de la enfermedad es des-
tación inaparente. Habitualmente, conocida en la actualidad, aunque existe
su comienzo es insidioso y la evolu- un pequeño porcentaje de casos de claro
ción es lentamente progresiva, pro- origen genético (< 1-2%, con herencia
longándose durante años. autosómica dominante) causados por la
mutación en uno de los tres genes identi-
Desde el punto de vista patológico, ficados con tal capacidad: APP, PSEN1 y
existe pérdida de neuronas en áreas PSEN2, relacionados con las proteínas ami-
específicas del sistema nervioso, loide beta A4, presenilina 1 y presenilina 2,
222
respectivamente. En alrededor del 20-25% esporádica sería una de las “demencias

de los casos de EA hay dos o más casos relacionadas con la edad”. Éstas se agru-
de EA en la familia (EA familiar) y el res- parían en subtipos según los cofactores
to, 75-80%, se denomina EA esporádica. presentes en esos casos (beta-amiloide,
tau hiperfosforilada, alteraciones de la
Cuando la enfermedad se inicia antes de
neurotransmisión, anomalías vasculares,
los 65 años (límite arbitrario habitual, con
estrés oxidativo, toxinas ambientales,
fines clasificatorios) se denomina “EA de
apoptosis, etc.) (McDonald et al., 2010).
comienzo precoz o temprano” (1-5% de
los casos) y si se manifiesta a partir de los
65 años, “EA de inicio tardío” (≥ 95%). Se El impacto de la enfermedad
estima que alrededor del 60% de los de Alzheimer
casos de EA de inicio precoz son EA fami-
liar, al igual que 15-20% de los casos de La EA es un problema de salud pública
inicio tardío (Bird TD, 2010). debido a su elevada prevalencia (prevalen-
cia: proporción de la población que presen-
En la EA familiar de inicio tardío se han iden- ta la enfermedad en un momento específi-
tificado algunos genes de susceptibilidad co; en España, aproximadamente, 8% de
con características moleculares especiales los mayores de 70 o más años) (De Pedro-
que pueden interaccionar con otros facto- Cuesta et al., 2009) y a la repercusión que
res para incrementar el riesgo de padecer la tiene sobre el individuo, su entorno próxi-
enfermedad, pero cuya presencia no confir- mo y la sociedad en conjunto.
ma que se vaya a padecer. El mejor caracte-
rizado es el alelo APOEε4 que parece ade- Como es bien sabido, el paciente con EA
lantar la presentación de la enfermedad a pierde progresivamente sus habilidades
una edad más temprana. Otros genes de cognitivas y su capacidad para la vida
susceptibilidad (como SORL1, CALHM1, habitual hasta la dependencia completa
CLU, CR1 y PICALM) y candidatos se de otras personas y el exitus (Tschanz et
encuentran en investigación actualmente. al., 2004; Morris JC, 2005).
Los “cuidadores no profesionales” del
La forma esporádica de EA, la más fre-
paciente con EA sufren el impacto de la
cuente, se ha relacionado con multitud de
enfermedad sobre aspectos de su salud físi-
factores de riesgo, pero se desconoce su
ca y psicológica, limitaciones en su rol y
patogénesis exacta. La hipótesis más
relaciones sociales, detrimento de la calidad
común sustenta que resulta de una com-
de vida y pérdidas económicas, un conjun-
binación de predisposición genética,
to de alteraciones conocido como “carga
envejecimiento y factores ambientales,
del cuidador” (Donaldson y Burns, 1999).
entre los que se incluye la mala nutrición
y otros factores que limitan el desarrollo Finalmente, la enorme cantidad de recursos
en la infancia, bajo nivel educativo, trau- que requiere la atención a los pacientes con
matismos craneales, inactividad física y EA repercute en la sociedad en conjunto. En
mental, etc. La “teoría de los cofactores” términos económicos, en 2009, se calculó
propone que sólo la forma familiar de la que el coste de la demencia a nivel mundial
EA debe recibir ese nombre, mientras la (para unos 34 millones de individuos afec-
¿Existen factores protectores frente a la enfermedad de Alzheimer?
223
tos) ascendió a 422.000 millones de dólares, Ante la situación esbozada en esta sec-
lo que supone un incremento del 18% (pre- ción, la posibilidad de que existan medi-
cios fijos) en el lustro 2004-2009. Para Espa- das preventivas que actúen neutralizando
ña, la cifra se estimó en unos 14.000 millo- los factores de riesgo o potenciando los
nes de euros (Wimo et al., 2010). Teniendo factores protectores suponen un aspecto
en cuenta estas cifras, recordando que alre- muy importante de la lucha contra la EA.
dedor del 60% de todos los casos de La lógica establece que será siempre más
útil evitar un daño que repararlo, lema
demencia son EA y que las previsiones indi-
absolutamente pertinente si se considera
can que el número de personas afectas casi
que, en la EA, la patología puede estar
se doblará en el plazo de 40 años, podemos
activa desde décadas antes de iniciarse los
hacernos una idea de la amenaza de la “epi-
síntomas, permitiendo actuaciones que
demia” de EA para el estado de bienestar y retrasen o eviten el desarrollo de la
la economía de los estados (Wancata et al., demencia, y que en el cerebro la repara-
2003; Olesen y Leonardi, 2003; Andlin- ción de las lesiones y la restauración de las
Sobocki et al., 2005). funciones es muy difícil o imposible.
En la actualidad se dispone de una terapia
farmacológica específica contra la EA limi- Factores de riesgo
tada, tanto en mecanismos de acción como Existe una lista de factores de riesgo para
en resultados de eficacia. Los inhibidores de EA. Algunos, como la edad o la historia
la acetilcolinesterasa (donepezilo, galanta- familiar son irrefutables, pero queda por
mina, rivastigmina) y la memantina, anta- desvelar el papel real de otros, como la
gonista del receptor N-metil-D-aspartato obesidad, la anemia o la hiperhomocistei-
(NMDA), producen un efecto beneficioso nemia. En muchos de estos casos, la inter-
modesto en la población en la que están acción entre diversos factores ha impedi-
do obtener evidencia definitiva sobre la
indicados (en general, EA leve a moderada
potencial responsabilidad de un factor
y moderada a grave, respectivamente).
individual en el desarrollo de la EA (por
Además, existe una diversidad de técnicas
ejemplo, nivel socioeconómico, nivel edu-
de “intervención no farmacológica” o
cativo, actividad laboral, nivel de ingresos).
“intervención cognitiva” (entrenamiento de
la memoria, orientación a la realidad, remi- Para que un factor de riesgo o protector
pueda ser considerado como tal debe cum-
niscencia, estimulación sensorial, etc.) cuyo
plir unos requisitos (Kawas HC, 2006):
objetivo es potenciar, mantener o recuperar
las capacidades cognitivas, la capacidad • Consistencia de los hallazgos.
para las actividades de la vida diaria, la • Especificidad de la asociación.
socialización y la calidad de vida. Actual- • Relación temporal apropiada.
mente se acepta la utilidad de este tipo de
• Relación dosis-respuesta.
intervenciones para pacientes con EA leve y
• Plausibilidad biológica.
moderada, aunque la magnitud de su efec-
to no se ha establecido con exactitud. (Ola- La evidencia para proponer y confirmar un
zarán J et al., 2004; Sitzer et al., 2006). factor como de riesgo o protector proviene
224
de los estudios epidemiológicos, ciencias Factores de riesgo no

básicas y experimentación animal, estudios modificables
de prueba de concepto y estudios de inter-
vención en humanos. A continuación, revi- Algunos factores de riesgo son imposi-
saremos algunos de los factores de riesgo y bles de modificar. La edad, el sexo y la
protectores más destacados (tabla 1). historia familiar pertenecen a ese con-
junto, al igual que (al menos en la
actualidad) los factores genéticos. La
Tabla 1. Factores de riesgo para EA es infrecuente antes de los 65 años,
enfermedad de Alzheimer. pero a partir de esa edad su prevalencia
se duplica cada 5 años (0,5-1% a los
No modificables
65; 2% a los 70; 4-5% a los 75; 8-10%
Edad
a los 80, etc.) (McDowell I, 2001). Se
Sexo femenino
Historia familiar
desconoce si la edad es en sí misma un
Factores genéticos factor de riesgo o sólo representa la
Modificables condición para que actúen otros facto-
Bajo nivel educativo * res y combinen sus efectos (McDonald
Alimentación deficiente et al., 2010). Las mujeres tienen mayor
Bajo nivel de ingresos riesgo de padecer EA, incluso en eda-
Actividad laboral de bajo nivel des muy avanzadas (Birge, 1997; Lau-
Escaso nivel de actividad física, mental y social ner et al., 1999; Fratiglioni et al., 2000;
Ingesta excesiva de calorías y grasa Carrillo-Alcalá y Bermejo-Pareja, 2008).
Obesidad Los individuos con antecedentes de EA
Hipertensión arterial ** en familiares de primer grado (sin tener
Hipercolesterolemia (lipoproteína de baja
en cuenta aquellos con herencia auto-
densidad) **
Diabetes mellitus *
sómica dominante) tienen un incremen-
Cardiopatía to del riesgo que les correspondería por
Enfermedad cerebrovascular * edad (Van Duijn et al., 1991; Geldma-
Hiperhomocisteinemia cher y Farlow, 2010). Los factores gené-
Niveles bajos de folato y vitamina B12 ticos ya han sido comentados en la
Anemia introducción.
Trauma craneal *
Depresión en edad avanzada * Factores de riesgo modificables
Respuesta excesiva al estrés El nivel de evidencia acerca de la implica-
Hipertiroidismo
ción de algunos de estos factores en la
Alcoholismo
presentación y desarrollo de la EA es
Tabaquismo *
Abuso de otras sustancias y drogas
menor que para los no modificables. Las
Exposición a toxinas (pesticidas) * observaciones que han dado lugar a su
En los factores de riesgo modificables: propuesta son inferenciales en ocasio-
* Con varios estudios consistentes y escasas nes, obtenidas indirectamente de estu-
discrepancias. dios cuyo objetivo era otro que demos-
** Sobre todo en la edad media de la vida.
trar la responsabilidad del factor en la
225
etiopatogenia de la enfermedad. No 3. Varios de los factores enumerados

obstante, de acuerdo con la “teoría de pueden agruparse frecuentemente
los cofactores” (McDonald et al., 2010), en conjuntos que los interrelacionan.
la EA podría ser el resultado de la inte- Así, bajo nivel educativo, alimenta-
racción entre diversas combinaciones de ción deficiente, bajo nivel de ingre-
cofactores.La demostración de que cada sos, actividad laboral de bajo nivel y
uno de ellos está implicado de algún escasa actividad mental se pueden
modo en la etiopatogenia de la enfer- observar en poblaciones con bajo
medad puede ser muy dificultosa utili- nivel socioeconómico, siendo ésta la
zando la metodología tradicional. Es denominación que define al conjun-
muy posible que, en el futuro, la combi- to. Otro tanto sucede con los deno-
nación del conocimiento en genómica, minados “factores de riesgo vascu-
proteómica, transcriptómica y metabo- lar”, que agrupan a trastornos como
lómica pueda delimitar claramente la hipertensión arterial, ingesta excesiva
patogénesis de la EA y su diagnóstico de calorías y grasa, obesidad, hiper-
mediante metodología de sistemas com- colesterolemia, hiperhomocisteine-
plejos aplicada a las redes celulares (Los- mia, diabetes mellitus y cardiopatía, y
calzo et al., 2007). con los “factores de riesgo por
Este capítulo centra su atención sobre los abuso” (alcoholismo, tabaquismo,
factores preventivos de la EA, no sobre los drogadicción) (Biessels et al., 2006;
de riesgo. Borenstein et al., 2006; Ownby et al.,
2006; Zavaloni Scalco y Van Reekum,
Sin embargo, algunas consideraciones 2006; Patterson et al., 2007; Anstey
sobre estos últimos parecen pertinen- et al., 2008; Panza et al., 2009;
tes: García et al., 2010; Plassman et al.,
1. Desde la perspectiva de la prevención 2010; Qiu et al., 2010).
primaria, la evitación o neutralización 4. Además, algunos factores pueden
de factores de riesgo es de la máxima influir en otros, ejerciendo como
importancia: el primer paso en la pre- riesgo transversal (por ejemplo, bajo
vención es combatir los factores de nivel educativo y clase socioeconó-
riesgo. mica baja pueden condicionar ali-
2. Algunos de los factores de riesgo para mentación inadecuada, abuso de
demencia y EA listados en la tabla 1 son sustancias tóxicas, falta de control
sólo “potencialmente modificables”, ya de los factores de riesgo vascular,
que su presencia y efecto podrían ser escasa actividad intelectual y ocupa-
evitados, pero las circunstancias pue- ción de bajo nivel) (Kim et al., 2008;
den impedirlo o, cuando se constatan, Akbaraly et al., 2009). Por esta
pueden ser irreversibles (por ejemplo, causa, a veces resulta difícil deslindar
alimentación deficiente y escaso nivel la influencia de factores aislados. Por
educativo en la infancia por situación ejemplo, puede atribuirse a factores
social desfavorable, o traumatismo cra- socioeconómicos desfavorables en la
neal). infancia, y no a la raza, que los afro-
226
americanos del sur de Estados acontece, permitiría la actuación de otras

Unidos tengan mayores tasas de causas de muerte antes de que el indivi-
deterioro cognitivo que los blancos duo llegara a presentar demencia (Brook-
(Sachs-Ericsson y Blazer, 2005). meyer et al., 1998).
5. Algunos factores de riesgo son sus- A la hora de plantear si un factor tiene
ceptibles de modificación en etapas capacidad preventiva, existe una serie de
medias de la vida y la intervención preguntas que deben ser contestadas
sobre ellos puede resultar importante. satisfactoriamente antes de aceptarlo
Entre ellos se consideran los factores como tal y promocionar su aplicación.
de riesgo vascular, la dieta inadecua-
da, el sedentarismo y la falta de activi-
dad mental. Traumatismo craneal, Comprobando la evidencia para
depresión, consumo exagerado de un presunto factor protector
alcohol, tabaquismo, o profesión de
• ¿Es realmente protector o sinto-
bajo nivel son más difícilmente modi-
mático/paliativo?
ficables (Hughes y Ganguli, 2009,
2010). • ¿Qué tipo de protección ofrece?
• ¿Cuándo debe estar activo para
Factores protectores ejercer esa función?
Por factor protector entendemos, funda- • ¿A qué tipo de población bene-

mentalmente, aquel que influye sobre la ficia realmente?
enfermedad impidiendo su desarrollo, • ¿Qué “dosis” es necesaria para
aunque en determinados contextos que sea eficaz?
también lo serían aquellos capaces de
retrasar el comienzo de la enfermedad, • ¿Durante cuánto tiempo debe
enlentecer su curso o atenuar sus mani- estar activo?
festaciones. • ¿Qué magnitud tiene el efecto
La investigación en este terreno es, habi- que produce?
tualmente, lenta, expuesta a sesgos y de • ¿Es sinérgico o antagónico con
elevado coste. Además, una vez identifi- otros factores protectores?
cado un factor protector, su implanta-
ción en la sociedad puede ser muy • ¿Tiene efectos secundarios?
dificultosa y los efectos conseguidos,
parciales y tardíos. Sin embargo, desde la
perspectiva de la salud pública y la pre- En la tabla 2 se expone un listado de los
vención primaria, dichos efectos pueden factores propuestos como protectores
ser muy importantes en magnitud. En la con mayor aceptación y posibilidades.
EA, por ejemplo, si se consiguiera un Como se observa, son agrupables en
retraso del comienzo de la enfermedad tres conjuntos: 1) nivel educativo y acti-
en 5 años, la prevalencia disminuiría casi vidad, 2) factores dietéticos y vitaminas,
en un 50% pues, dada la edad en la que y 3) medicamentos. Revisaremos los per-
227
tenecientes a los dos primeros grupos, pación y nivel socioeconómico), o a otras

que pueden relacionarse con el estilo de razones, pero es un hecho constatado
vida. (Katzman, 1993; Lusting y Buckner, 2004;
Shenkin et al., 2003; Gatz et al., 2007;
Ngandu et al., 2007; Sando et al., 2008;
Tabla 2. Factores protectores frente a la
enfermedad de Alzheimer. Garibotto et al., 2008).
Alto nivel educativo Actividad mental

Actividad intelectual La actividad mental compleja y el apren-
Actividad social y red social amplia dizaje, en cualquier periodo de la vida
Actividad física (infancia, adulta y avanzada), parece
acompañarse de una reducción signifi-
Vitaminas B6, B12 y ácido fólico
cativa de la incidencia de deterioro cog-
Vitaminas C y E y beta-caroteno nitivo y demencia, incluso con evidencia
Ácidos grasos insaturados (omega-3) de una relación dosis-respuesta (Valen-
zuela y Sachdev, 2006). Esta asociación
Dieta (mediterránea, pescado)
negativa entre actividad cognitiva y
Consumo moderado de alcohol deterioro también se ha encontrado
Cafeína específicamente para la EA (Verghese et
Estatinas
al., 2003; Wilson et al., 2002; Wilson et
al., 2007). Sin embargo, no existe sufi-
Antiinflamatorios no esteroideos
ciente evidencia para asegurar que la
participación activa en actividades cog-
Nivel educativo nitivas conlleva una influencia causal en
El analfabetismo y un bajo nivel educativo la disminución del riesgo, ni se ha diluci-
se asocia a un incremento considerable dado si algunas modalidades de esa acti-
del riesgo de demencia (De Ronchi et al., vidad son más favorables que otras
1998; Launer et al., 1999; Mortimer et al., (Stern y Munn, 2010).
2003). Por el contrario, un alto nivel edu-
Actividad social y actividades
cativo parece ejercer un efecto protector
y modificar incluso la relación entre la car- de ocio
ga de lesiones patológicas de EA y el nivel La actividad social y de ocio también ha
de función cognitiva (Green et al., 2000; sido relacionada con un decremento del
Bennett et al., 2003). Ese efecto puede ser riesgo de deterioro cognitivo o demencia
debido a modificaciones estructurales (Arbuckle et al., 1998; Fratiglioni et al.,
(sinapsis, espinas neuronales) y funciona- 2000; Scarmeas et al., 2001; Menec,
les (circuitos y redes neurales) resultantes 2003, Wang et al., 2006) y de EA (Frati-
del aprendizaje; al incremento de la dis- glioni et al., 2004). Es llamativo el hallaz-
tancia entre el umbral cognitivo adquirido go de una modificación de la relación
y el que hace ostensible la demencia inversa entre las medidas de función cog-
(reserva cerebral); a un efecto sobre otros nitiva y patología cerebral de EA en fun-
factores relacionados (por ejemplo, ocu- ción del tamaño de la red social, sugirien-
228
do que algo relacionado con la red o acti- Van Gelder et al., 2004; Weuve et al.,
vidad social proporciona algún tipo de 2004; Rovio et al., 2005; Andel et al.,
“reserva” que reduce el efecto deletéreo 2008; Coley et al., 2008; Lautenschlager
de la patología tipo EA sobre el estado et al., 2008). Sin embargo, no todos los
cognitivo en la edad avanzada (Bennet et estudios son concordantes, y algunos
al., 2006). Sin embargo, la evidencia a han encontrado resultados claramente
favor del efecto de la actividad social es conflictivos acerca del papel protector
inconsistente, con mejor consistencia para del ejercicio físico sobre el deterioro cog-
las actividades de ocio, sobre todo de tipo nitivo o la EA (Wang et al., 2008; Coley
cognitivo (Coley et al., 2008; Plassman et et al., 2008). En conjunto, hoy se consi-
al., 2010). dera que no existe evidencia suficiente
Un punto de interés sobre este aspecto es para asegurar que la actividad física pre-
que la participación o no en ciertas activi- viene el deterioro cognitivo o la EA y
dades podría estar relacionada con la existe incertidumbre acerca de su papel
capacidad cognitiva en lugar de condicio- como factor aislado (Plassman et al.,
narla (Wang et al., 2006) y que existe, 2010). Tampoco se cuenta con datos
desde primeras épocas de la vida, un con- suficientes sobre el efecto de diferentes
dicionamiento por la educación que se tipos de ejercicio (¿aerobio, anaerobio o
refleja en el estilo de vida, actividades de mixto?, ¿con actividad motora compleja
ocio, ocupación, etc. (Gatz et al., 2006). o simple?, ¿suave o intenso?), dosis,
intensidad o duración del mismo.
Actividad física
Dieta
Para un estado de salud óptimo se reco-
mienda actividad física regular, que dis- Se ha investigado abundantemente acer-
minuye la mortalidad global, la obesi- ca de la influencia de diversos factores
dad, y el riesgo cardiovascular, de dietéticos sobre el desarrollo del deterio-
diabetes no insulino-dependiente, cán- ro cognitivo, en general, y en la EA. Un
cer, hipertensión y osteoporosis. Sus estado proinflamatorio y oxidante puede
efectos beneficiosos sobre el sistema favorecer el desarrollo de algunos proce-
cardiovascular y el metabolismo son evi- sos neurodegenerativos y una dieta in-
dentes, pero además mejora la depre- adecuada puede favorecer dicho estado.
sión, mejora la neurogénesis y el apren- Por otra parte, algunos estados carencia-
dizaje y puede disminuir la deposición les (por ejemplo, en vitaminas B) pueden
de proteína beta-amiloide en el cerebro afectar directamente al tejido nervioso.
(Fusco et al., 2007). Tanto estudios La pérdida de la tradicional cocina case-
observacionales epidemiológicos como ra y mediterránea, la vida en soledad a
de intervención sugieren que la activi- edades avanzadas y ciertas situaciones
dad física puede actuar como un factor patológicas (depresión, apatía, el propio
protector frente a deterioro cognitivo y deterioro cognitivo) que pueden modifi-
a EA, en ambos sexos y también a eda- car los hábitos alimentarios, propician la
des avanzadas (Laurin et al., 2001; observación de casos de malnutrición
Abbott et al., 2004; Lytle et al., 2004; incluso en nuestro medio. Por el contra-
229
rio, una dieta equilibrada, con el patrón incluso conflictivos (Luchsinger et al.,
mediterráneo, y ciertos nutrientes y vita- 2003; Petersen et al., 2005; Kang et al.,
minas se han propuesto como elementos 2006; Fusco et al., 2007; National Institu-
protectores frente a la pérdida de la te for Health and Clinical Excellence,
capacidad cognitiva. Los más estudiados 2007; Coley et al., 2008). Un metaanálisis
o relevantes son: ha concluido que el suplemento con altas
dosis de vitamina E puede aumentar la
Vitaminas relacionadas con
mortalidad por todas las causas (Miller et
homocisteína: B6, B12 y ácido fólico
al., 2005).
La hiperhomocisteinemia es un factor de
riesgo cardiovascular y se considera neu- Ácidos grasos poli y monoinsaturados
rotóxica. Puede desarrollarse en estados Los ácidos grasos poliinsaturados y, espe-
carenciales de vitamina B6, B12 y ácido cíficamente, los ácidos grasos de cadena
fólico y, por el contrario, la administra- larga omega-3 son componentes impor-
ción de estos elementos corrige el exce- tantes del tejido cerebral. Intervienen
so de homocisteína. Sin embargo, la evi-
directamente en la estructura y función de
dencia acerca del papel de las vitaminas
las membranas celulares, aterogénesis,
B y ácido fólico sobre la EA es inconsis-
coagulación e inflamación. Varios estu-
tente (Kawas, 2006; Coley et al., 2008;
dios sugieren que dietas ricas en ácidos
Malouf y Grimley Evans, 2009; Daviglus
grasos poli y monoinsaturados podrían
et al., 2010).
disminuir el riesgo de deterioro cognitivo
Antioxidantes: vitaminas C y E, y demencia en ancianos, mientras que, al
beta-carotenos contrario, la dieta rica en saturados lo
incrementaría (Lim et al., 2006; García
Los nutrientes antioxidantes neutralizan
Closas, 2010). Los ácidos grasos omega-3
los radicales libres, actúan reduciendo las
son los más estudiados. Su fuente natural
concentraciones de peróxido, reparando
son el pescado graso, de áreas frías, y el
membranas oxidizadas y por otros meca-
pescado azul, además de los frutos secos.
nismos (Berger, 2005). La vitamina C, el
Por este motivo se han recomendado las
principal antioxidante hidrosoluble, actúa
como primera defensa en sangre y plas- dietas ricas en este contenido y el aceite
ma. La combinación con vitamina E es de pescado como suplemento (Friedland,
muy efectiva para inhibir la oxidación. La 2003; Luchsinger y Mayeux, 2004; Coley
vitamina E es también sinérgica con otro et al., 2008; Ramesh et al., 2010; Smith y
antioxidante, el β-caroteno, actuando Blumenthal, 2010). Sin embargo, estudios
sobre radicales libres del compartimento recientes no han podido confirmar la efi-
lipofílico. Los tres elementos, vitamina C, cacia de los ácidos grasos omega-3 en el
E y β-caroteno interactúan contra la tratamiento de la EA, aunque han dejado
peroxidación lipídica. Han sido propuestos sin aclarar si la falta de eficacia puede
para prevención y tratamiento de la EA depender del estadio de la enfermedad,
(Sano et al., 1997; Zandi et al., 2004), otros mediadores dietéticos y del estado
pero los resultados han sido variables, en apolipoproteína E (Van de Rest et al.,
230
2008; Cederholm y Palmblad, 2010; Jicha mente, a evitar la obesidad, la hipertensión

y Markesbary, 2010; Ramesh et al., 2010). y otros problemas, derivados de la ingesta
inadecuada en composición y cantidad
Patrones dietéticos (dieta (diabetes, hipercolesterolemia), que han
mediterránea) sido relacionados con EA (Borenstein et al.,
La dieta mediterránea se caracteriza por 2006; Ramesh et al., 2010).
contener muchos de los componentes
que se han estudiado como beneficiosos Alcohol
para disminuir el riesgo de deterioro cog- El consumo moderado de alcohol dismi-
nitivo, demencia, enfermedad cardiovas- nuye el riesgo cardiovascular, favorece la
cular y mortalidad. Se caracteriza por: actividad social y otros factores que pue-
1) elevado contenido en legumbres y ver- den ser de interés en relación con la EA. El
duras, cereales, frutas; 2) moderado con- vino contiene, además de alcohol, algu-
sumo de vino, pescado y frutos secos, y nos nutrientes derivados de la uva, como
3) relativamente bajo contenido en pro- vitaminas (C y E) y resveratrol, un polifenol
ductos lácteos y carnes. Diversos estudios que disminuye el nivel de β-amiloide en
han sugerido el potencial efecto preventi- cultivo celular. El consumo total de alcohol
vo de esta dieta sobre el conjunto de se ha asociado a un menor riesgo de EA,
enfermedades cardiovasculares y degene- sin que se haya demostrado superioridad
rativas, incluyendo la EA (Scarmeas et al., de un tipo de bebida alcohólica sobre
2006, 2007, 2009a, 2009b; Frisardi et al., otras. Un problema con la interpretación
2010; Sofi et al., 2010). Sin embargo, la de resultados de los estudios sobre inges-
evidencia a favor de un efecto beneficio- ta de alcohol es la discrepancia en resulta-
so de la dieta mediterránea sobre el dete- dos (demencia de cualquier causa vs. EA),
rioro cognitivo y la EA es incompleta, sin así como la definición de las cuantías de
ensayos clínicos convincentes ni demos- consumo y los tipos de bebida estudiados.
tración de efecto-dosis (Féart et al., 2009; Algunos estudios encontraron efectos
Plassman et al., 2010). beneficiosos para demencia vascular o de
Otros patrones de “dieta saludable” son todas las causas, pero no para EA, y ran-
también objeto de estudio. En general, se gos de ingesta con efecto protector desde
considera que un consumo moderado de menos de una toma a la semana a cuatro
pescado, grasas vegetales saludables vasos de vino al día (Luchsinger y Mayeux,
(como el aceite de oliva), frutos secos (nue- 2004; Zavaloni Scalco y Van Reekum,
ces), frutas y vegetales, con una disminu- 2006; Grodstein, 2007; Peters et al.,
ción del contenido en grasas animales satu- 2008; Kawas et al., 2010).
radas y productos lácteos es aconsejable y
Cafeína
ejerce un efecto beneficioso global sobre
riesgo cardiovascular, estrés oxidativo y Algunos estudios han encontrado una
estado proinflamatorio (Gu et al., 2010a, ligera reducción del riesgo de EA asociada
2010b). Además, las dietas deben estar al consumo de café, aunque dichos estu-
ajustadas a umbrales adecuados de restric- dios son heterogéneos (Barranco Quinta-
ción calórica. Todo ello ayuda, simultánea- na et al., 2007).
231
Conclusiones Bibliografía recomendada

Existe una lista de factores protectores Abbott RD, White LR, Ross GW, Masaki KH,
Curb JD, Petrovich H. Walking and Dementia
candidatos frente a la EA. No obstante, in Physically Capable Elderly Men. JAMA.
las revisiones sistemáticas y los metaaná- 2004; 292:1.447-53.
lisis llevados a cabo sobre estudios epi- Akbaraly TN, Singh-Manoux A, Marmot
demiológicos y estudios de intervención MG, Brunner EJ. Education attenuates the
no han logrado identificar ningún factor association between dietary patterns and
aislado que cumpla con los requisitos de cognition. Dement Geriatr Cogn Disord.
un auténtico factor preventivo. Para 2009; 27:147-54.
algunos de ellos, simplemente no se han Alzheimer A. Uber eine eigenartige
realizado aún los estudios requeridos Erkangkung der Hirnrinde. Allgemaine
Zeitschrift fur Psychiatrie und Psychisch-
para establecer el nivel de evidencia Gerichtliche Medizin. 1907; 64:146-8.
necesario. Por otra parte, la interpreta-
Andel R, Crowe M, Pedersen NL, Fratiglioni
ción de estos estudios es muy complica- L, Johansson B, Gatz M. Physical Exercise at
da debido a la combinación de factores Midlife and Risk of Dementia Three
y a la variedad en tipo, pauta temporal e Decades Later: A Population-Based Study of
intensidad de las exposiciones, que Swedish Twins. J Gerontol Med Sci. 2008;
63A:62-66.
introducen sesgos y factores de confu-
sión difíciles de evitar. Andlin-Sobocki P, Jönsson B, Wittchen HU,
Olesen J. Cost of disorders of the brain in
A modo de mensaje práctico, se puede Europe. Eur J Neurol. 2005; 12(Suppl. 1):1-27.
concluir que: Anstey KJ, Lipnicki DM, Low LF. Cholesterol
1. En la actualidad, con excepción del as a risk factor for dementia and cognitive
decline: a systematic review of prospective
nivel educativo, no se ha identificado
studies with meta-analysis. Am J Geriatr
ningún factor protector con suficiente Psychiatry. 2008; 16:343-54.
evidencia como para promover su
Arbuckle TY, Maag U, Pushkar D, Chaikelson
aplicación a escala poblacional. JS. Individual differences in trajectory of inte-
2. Una vida con actividad física, intelec- llectual development over 45 years of adult-
hood. Psychol Aging. 1998; 13:663-75.
tual y social (ocupación, ocio) equili-
brada, con hábitos dietéticos saluda- Barranco Quintana JL, Allam MF, Serrano del
Castillo A, Fernández-Crehuet Navajas R.
bles y control y evitación de factores
Alzheimer's disease and coffee: a quantitati-
de riesgo (cardiovascular, toxinas, etc.) ve review. Neurol Res. 2007; 29:91-5.
desde la infancia, deben poner al indi-
Bennet DA, Schneider JA, Tang Y, Arnold SE,
viduo en la mejor situación de salud Wilson RS. The effect of social networks on
posible para atenuar la posible predis- the relation between Alzheimer’s disease pat-
posición a EA y a otras patologías hology and level of cognitive function in old
tanto neurodegenerativas como de people: a longitudinal cohort study. Lancet
Neurol. 2006; 5:406-12.
índole cardiovascular o de otro tipo
(Zavaloni Scalco y Van Reekum, 2006; Bennett DA, Wilson RS, Schneider JA, Evans
DA, Mendes de Leon CF, Arnold SE, et al.
Coley et al., 2008; Patterson et al., Education modifies the relation of AD patho-
2008; Peters, 2009; Bermejo-Pareja, logy to level of cognitive function in older
2010; Daviglus et al., 2010). persons. Neurology. 2003; 60:1.909-15.
232
Berger MM. Can oxidative damage be treated De Pedro Cuesta J, Virués Ortega J, Vega S,
nutritionally? Clin Nutr. 2005; 24:172-83. Seijo Martínez M, Saz P, Rodríguez F, et al.
Bermejo-Pareja F. La demencia del anciano se Prevalence of dementia and major dementia
puede prevenir. Rev Neurol. 2010; 51:257-8. subtypes in Spanish populations: A reanalysis
of dementia prevalence surveys, 1990-2008.
Biessels GJ, Staekenborg S, Brunner E, Brayne BMC Neurology. 2009; 9:55.
C, Scheltens P. Risk of dementia in diabetes
mellitus: a systematic review. Lancet Neurol. De Ronchi D, Fratiglioni L, Rucci P, Paternico
2006; 5:64-74. A, Graziani S, Dalmonte E. The effect of edu-
cation on dementia occurrence in an Italian
Bird TD. Alzheimer Disease Overview. Gene population with middle to high socioecono-
Reviews, NCBI Bookshelf, March 2010. mic status. Neurology. 1998; 50:1.231-8.
Birge SJ. The role of estrogen in the treat- Donaldson C, Burns A. Burden of Alzheimer’s
ment and prevention of dementia: disease: helping the patient and caregiver. J
Introduction. Am J Med. 1997; 103(Suppl.): Geriatr Psychiatry Neurol. 1999; 12:21-8.
1S-2S.
Féart C, Samieri C, Rondeau V, Amieva H,
Borenstein AR, Copenhaver CI, Mortimer JA.
Portet F, Dartigues JF, et al. Adherence to a
Early-Life Risk Factors for Alzheimer Disease.
Mediterranean diet, cognitive decline, and
Alzheimer Dis Assoc Disord. 2006; 20:63-72.
ros of dementia. JAMA. 2009; 302:638-48.
Brookmeyer R, Gray S, Kawas C. Projections
Fratiglioni L, Launer LJ, Andersen K, Breteler
of Alzheimer's disease in the United States
MM, Copeland JR, Dartigues JF, et al.
and the public health impact of delaying dise-
Incidence of dementia and major subtypes in
ase onset. Am J Public Health. 1998; 88:
Europe: A collaborative study of population-
1.337-42.
based cohorts. Neurologic Diseases in the
Carrillo-Alcalá ME, Bermejo-Pareja F. Demen- Elderly Research Group. Neurology. 2000; 54:
cia en nonagenarios. Revisión sistemática de S10-15.
estudios poblacionales con datos de España.
Rev Neurol. 2008; 47:347-54. Fratiglioni L, Paillard-Borg S, Winblad B. An
active and socially integrated lifestyle in late
Cederholm T, Palmblad J. Are omega-3 fatty life might protect against dementia. Lancet
acids options for prevention and treatment of Neurol. 2004; 3:343-53.
cognitive decline and dementia?. Curr Opin
Clin Nutr Metab Care. 2010; 13:150-5. Fratiglioni L, Wang HX, Ericsson K, Maytan M,
Winblad B. Influence of social network on
Coley N, Andrieu S, Gardette V, Gillette- occurrence of dementia: a community-based
Guyonnet S, Sanz C, Vellas B, et al. Dementia longitudinal study. Lancet. 2000; 355:1.315-9.
Prevention: Methodological Explanations for
Inconsistent Results. Epidemiol Rev. 2008; Friedland RP. Fish consumption and the risk
30:35-66. of Alzheimer disease. Is it time to make die-
tary recommendations? Arch Neurol. 2003;
Dangour AD, Whitehouse PJ, Rafferty K,
60:923-4.
Mitchell SA, Smith L, Hawkesworth S, et al.
B-Vitamins and Fatty Acids in the Prevention Frisardi V, Panza F, Seripa D, Imbimbo BP,
and Treatment of Alzheimer's Disease and Vendemiale G, Pilotto A, et al. Nutraceutical
Dementia: A Systematic Review. J Alzhei- Properties of Mediterranean Diet and
mers. Dis 2010; PMID: 20847412. Cognitive Decline: Possible Underlying
Mechanisms. J Alzheimer Dis. 2010; PMID:
Daviglus ML, Bell CC, Berrettini W, Bowen PE,
20858954.
Connolly S, Cox NJ, et al. National Institutes
of Health State-of-the-Science Conference Fusco D, Colloca G, Lo Monaco MR, Cesari
Statement: Preventing Alzheimer Disease and M. Effects of antioxidant supplementation on
Cognitive Decline. Ann Intern Med. 2010; the aging process. Clin Intervent Aging.
153:176-81. 2007; 2:377-87.
233
García AM, Ramón-Bou N, Porta M. Isolated Jicha GA, Markesbery WR. Omega-3 fatty
and joint effects of tobacco and alcohol con- acids: potential role in the management of
sumption on risk of Alzheimer's disease. J early Alzheimer's disease. Clin Interv Aging.
Alzheimers Dis. 2010; 20:577-86. 2010; 5:45-61.
García Closas R. Nutrición y enfermedad de Kang JH, Cook N, Manson J, Buring JE,
Alzheimer. Alzheimer. 2010; 46:24-36. Grodstein F. A randomized trial of vitamin E
Garibotto V, Borroni B, Kalbe E, Herholz K, supplementation and cognitive function in
Salmon E, Holtoff V, et al. Education and women. Arch Intern Med. 2006; 166:
occupation as proxies for reserve in aMCI 2.462-8.
converters and AD. FDG-PET evidence. Katzman R. Education and the prevalence of
Neurology. 2008; 71:1.342-9. dementia and Alzheimer’s disease. Neuro-
Gatz M, Prescott CA, Pedersen NL. Lifestyle logy. 1993; 43:13-20.
Risk and Delaying Factors. Alzheimer Dis Kawas HC. Medications and Diet. Protective
Assoc Disord. 2006; 20:S84-8. Factors for AD? Alzheimer Dis Assoc Disord.
Gatz M, Mortimer J, Fratiglioni L, Johansson 2006; 20(Suppl. 2):89-96.
B, Berg S, Andel R, et al. Accounting for the Kim JM, Stewart R, Shin IS, Kim SW, YangSJ,
relationship between low education and Yoon JS. Associations between head circum-
dementia: a twin study. Physiol Behav. 2007; ference, leg length and dementia in a Korean
92:232-7. population. Int J Geriatr Psychiatry. 2008;
Geldmacher DS, Farlow M. Alzheimer disea- 23:41-8.
se. In: Gilman S, editor-in-chief. Medlink Launer LJ, Andersen K, Dewy ME, Letenneur
Neurology. San Diego: Medlink Corporation. L, Ott A, Amaducci LA, et al. Rates and risk
Available at www.medlink.com. Accessed: factors for dementia and Alzheimer’s disease.
16-September-2010. Neurology. 1999; 52:78-84.
Green S, Kaye J, Ball M. 2000. The Oregon Laurin D, Verreault R, Lindsay J, MacPherson K,
brain ageing study: neuropathology accom- Rockwood K. Physical Activity and Risk of
panying healthy ageing in the oldest old. Cognitive Impairment and Dementia in Elderly
Neurology. 2000; 54:105-21. Persons. Arch Neurol. 2001; 58:498-504.
Grodstein F. Cardiovascular risk factors and Lautenschlager NT, Cox KL, Flicker L,
cognitive function. Alzheimer Dementia. Foster JK, Van Bockxmeer FM, Xiao J, et al.
2007; 3(Suppl. 2):16-22. Effect of physical activity on cognitive func-
Gu Y, Nieves JW, Stern Y, Luchsinger JA, tion in older adults at risk for Alzheimer
Scarmeas N. Food Combination and Disease: A Randomized Trial. JAMA. 2008;
Alzheimer Disease Risk. A Protective Diet. 300:1.027-37.
Arch Neurol. 2010a; 67:699-706. Lim WS, Gammack JK, Van NJ, Dangour AD.
Gu Y, Luchsinger JA, Stern Y, Scarmeas N. Omega 3 fatty acid for the prevention of
Mediterranean Diet, Inflammatory and dementia. Cochrane Database Syst Rev.
Metabolic Biomarkers, and Risk of 2006; 1. Art. No.: CD005379.
Alzheimer's Disease. J Alzheimer Dis. 2010b; Loscalzo J, Kohane I, Barabasi AL. Human
PMID: 20847399. disease classification in the postgenomic era:
Hughes TF, Ganguli M. Modifiable midlife risk A complex systems approach to human pat-
factors for cognitive impairment and dementia hobiology. Mol Systems Biol. 2007; 3:124.
in late life. Curr Psychiatry Rev. 2009; 5:73-92. Luchsinger Ja, Mayeux R. Dietary factors and
Hughes TF, Ganguli M. Factores de riesgo de Alzheimer’s disease. Lancet Neurol. 2004;
demencia en la vejez modificables en las eta- 3:579-87.
pas medias de la vida. Rev Neurol. 2010; 51: Luchsinger JA, Tang MX, Shea S, Mayeux R.
259-62. Antioxidant vitamin intake and risk of
234
Alzheimer disease. Arch Neurol. 2003; and dementia: what lies behind the associa-
60:203-8. tion? Neurology. 2007; 69:1.442-50.
Lustig C, Buckner R. Preserved neural correla- Olazarán J, Muñiz R, Reisberg B, Peña-
tes of priming in old age and dementia. Casanova J, Del Ser T, Cruz-Jentoft J, et al.
Neuron. 2004; 42:865-75. Benefits of cognitive-motor intervention in
Lytle ME, Bilt JV, Pandav RS, Dodge HH, MCI and mild to moderate Alzheimer disea-
Ganguli M. Exercise Level and Cognitive se. Neurology. 2004; 63:2.348-53.
Decline. The MoVIES Project. Alzheimer Dis Olesen J, Leonardi M. The burden of brain
Assoc Disord. 2004; 18:57-64. diseases in Europe. Eur J Neurol. 2003;
Malouf R, Grimley Evans J. Folic acid with 10:471-47.
or without vitamin B12 for the prevention Ownby RL, Crocco E, Acevedo A, John V,
and treatment of healthy elderly and Loewenstein D. Depression and risk for
demented people (Review). Cochrane Alzheimer disease: systematic review, meta-
Database of Systematic Reviews. 2008; 4. analysis, and metaregression analysis. Arch
Art. No.: CD004514. Gen Psychiatry. 2006; 63:530-8.
McDonald RJ, Craig LA, Hong NS. The etio- Panza F, Capurso C, D'Introno A, Colacicco
logy of age-related dementia is more compli- AM, Frisardi V, Lorusso M, et al. Alcohol drin-
cated than we think. Behav Brain Res. 2010; king, cognitive functions in older age, prede-
214:3-11. mentia, and dementia syndromes. J Alzhei-
McDowell I. Alzheimer's disease: Insights mers Dis. 2009; 17:7-31.
from epidemiology. Aging Clin Exp Res. Patterson C, Feightner J, Garcia A, Mac-
2001; 13:143-62. Knight C. General risk factors for dementia:
Menec VH. The relation between everyday A systematic evidence review. Alzheimer
activities and successful aging: a 6-year longi- Dement. 2007; 3:341-7.
tudinal study. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci. Patterson C, Feightner J, Garcia A, GY Robin
2003; 58(Suppl. 1):74-82. Hsiung, MacKnight C, Sadovnik AD. Diagnosis
Miller ER III, Pastor-Barriuso R, Dalal D, and treatment of dementia: 1. Risk assessment
Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. Meta- and primary prevention of Alzheimer disease.
analysis: High-dosage vitamin E supplemen- CMAJ. 2008; 178:548-56.
tation may increase all-cause mortality. Ann Peters R. The prevention of dementia. Int J
Intern Med. 2005; 142:37-46. Geriatr Psychiatry. 2009; 24:452-8.
Morris JC. Dementia update 2005. Alzheimer Peters R, Peters J, Warner J, Beckett N, Bulpitt
Dis Assoc Disord. 2005; 19:100-17. C. Alcohol, dementia and cognitive decline in
Mortimer JA, Snowdon DA, Markesbery WR. the elderly. A systematic review. Age Ageing.
Head circumference, education and risk of 2008; 37:505-12.
dementia: findings from the Nun Study. J Clin Petersen RC, Thomas RG, Grundman M,
Exp Neuropsychol. 2003; 25:671-9. Bennett D, Doody R, Ferris S, et al. Vitamin E
National Institute for Health and Clinical and Donepezil for the Treatment of Mild
Excellence (NICE). Dementia. The NICE-SCIE Cognitive Impairment. N Engl J Med. 2005;
guideline on supporting people with dementia 352:2.379-88.
and their carers in health and social care. Plassman BL, Williams JW Jr, Burke JR,
National Clinical Practice Guideline Number Holsinger T, Benjamin S. Systematic review:
42. London (United Kingdom): National factors associated with risk for and possible
Collaborating Centre for Mental Health. Social prevention of cognitive decline in later life.
Care Institute for Excellence, NICE. 2007. Ann Intern Med. 2010; 153:182-93.
Ngandu T, von Strauss E, Helkala EL, Winblad Qiu C, Xu W, Fratiglioni L. Vascular and psy-
B, Nissinen A, Tuomilehto J, et al. Education chosocial factors in Alzheimer's disease: epi-
235
demiological evidence toward intervention. J Sitzer DI, Twamley EW, Jeste DV. Cognitive
Alzheimers Dis. 2010; 20:689-97. training in Alzheimer's disease: a meta-analy-
Ramesh BN, Rao TSS, Prakasam A, Sambamurti sis of the literature. Acta Psychiatr Scand.
K, Rao KSJ. Neuronutrition and Alzheimer’s 2006; 114:75-90.
disease. J Alzheimer Dis. 2010; 19:1.123-39. Smith PJ, Blumenthal JA. Diet and neurocog-
Rovio S, Kåreholt I, Helkala EL, Viitanen M, nition: review of evidence and methodologi-
Winblad W, Tuomilehto J, et al. Leisure-time cal considerations. Curr Aging Sci. 2010; 3:
physical activity at midlife and the risk of 57-66.
dementia and Alzheimer’s disease. Lancet Sofi F, Macchi C, Abbate R, Gensini GF, Casini
Neurol. 2005; 4:705-11. A. Effectiveness of the Mediterranean diet:
Sachs-Ericsson N, Blazer DG. Racial can it help delay or prevent Alzheimer's dise-
Differences in Cognitive Decline in a Sample ase?. J Alzheimer Dis. 2010; 20:795-801.
of Community-Dwelling Older adults. Am J Stern C, Munn Z. Cognitive leisure activities
Geriatr Psychiatry. 2005; 13:968-75. and their role in preventing dementia: a sys-
Sando SB, Melquist S, Cannon A, Hutton M, tematic review. Int J Evid Based Healthc.
Sletvold O, Saltvedt I, et al. Risk-reducing 2010; 8:2-17.
effect of education in Alzheimer’s Disease. Int Sturman MT, Morris MC, Mendes de Leon CF,
J Geriatr Psychiatry. 2008; 23:1.156-62. Bienias JL, Wilson RS, Evans DA. Physical
Sano M, Ernesto C, Thomas RG, Klauber MR, Activity, Cognitive Activity, and Cognitive
Schafer K, Grundman M, et al. A controlled Decline in a Biracial Community Population.
trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both Arch Neurol. 2005; 62:1.750-4.
as treatment for Alzheimer’s disease. N Engl J Tschanz JT, Corcoran C, Skoog I, Khachaturian
Med. 1997; 336:1.216-22. AS, Herrick J, Hayden KM, et al. Dementia:
Scarmeas N, Levy G, Tang MX, Manly J, Stern The leading predictor of death in a defined
Y. Influence of leisure activity on the inciden- elderly population. The Cache County Study.
ce of Alzheimer’s disease. Neurology. 2001; Neurology. 2004; 62:1.156-62.
57:2.236-42. Valenzuela MJ, Sachdev P. Brain reserve and
Scarmeas N, Stern Y, Tang MX, Mayeux R, dementia: a systematic review. Psychological
Luchsinger JA. Mediterranean diet and risk Med. 2006; 36:441-54.
for Alzheimer’s disease. Ann Neurol. 2006; Van Duijn CM, Stijnen T, Hofman A. Risk fac-
59:912-21. tors for Alzheimer's disease: overview of the
Scarmeas N, Luchsinger JA, Mayeux R, Stern EURODEM collaborative re-analysis of case-
Y. Mediterranean diet and Alzheimer disease control studies. EURODEM Risk Factors
mortality. Neurology. 2007; 69:1.084-93. Research Group. Int J Epidemiol. 1991;
20(Suppl. 2):4-12.
Scarmeas N, Luchsinger JA, Schupf N,
Brickman AM, Cosentino S, Tang MX, et al. Van de Rest O, Geleijnse JM, Kok FJ, van
Physical Activity, Diet, and Risk of Alzheimer Staveren WA, Dullemeijer C, Olderikkert MG,
Disease. JAMA. 2009a; 302:627-37. et al. Effect of fish oil on cognitive perfor-
mance in older subjects: a randomized, con-
Scarmeas N, Stern Y, Mayeux R, Manly JJ,
trolled trial. Neurology. 2008; 71:430-8.
Schupf N, Luchsinger JA. Mediterranean diet
and mild cognitive impairment. Arch Neurol. Van Gelder BM, Tijhuis MAR, Kalmijn S,
2009b; 66:216-25. Giampaoli S, Nissinen A, Kromhout D.
Physical activity in relation to cognitive decli-
Shenkin S, Bastin M, MacGillivray T, Deary IJ,
Starr JM, Wardlaw JM. Childhood and ne in elderly men. The FINE Study. Neurology.
current cognitive function in healthy 80-year- 2004; 63:2.316-21.
olds. a DT-MRI study. Neuroreport. 2003, 14: Verghese J, Lipton RB, Katz MJ, Hall CB,
345-9. Derby CA, Kuslansky G, et al. Leisure activi-
236
ties and the risk of dementia in the elderly. N lation-based sample of older persons.
Engl J Med. 2003; 348:2.508-16. Neurology. 2002; 59:1.910-4.
Wancata J, Musalek M, Alexandrowicz R, Wilson RS, Scherr PA, Schneider JA, Tang Y,
Krautgartner M. Number of dementia suffe- Bennett DA. Relation of cognitive activity to
rers in Europe between the years 2000 and risk of developing Alzheimer disease.
2050. Eur Psychiatry. 2003; 18:306-13. Neurology. 2007; 69:1.911-20.
Wang JYJ, Zhou DHD, Li J, Zhang M, Deng J, Wimo A, Winblad B, Jönsson L. The worldwi-
Tang M, et al. Leisure activity and risk of cog- de societal costs of dementia: Estimates for
nitive impairment: The Chongqing aging 2009. Alzheimer Dementia. 2010; 6:98-103.
study. Neurology. 2006; 66:911-3. Zandi PP, Anthony JC, Khachaturian AS,
Weuve J, Kang JH, Manson JE, Berteler MMB, Stone SV, Gustafson D, Tschanz JT, et al.
Ware JH, Grodstein F. Physical Activity, Reduced risk of Alzheimer disease in users of
Including Walking, and Cognitive Function in antioxidant vitamin supplements. Arch
Older Women. JAMA. 2004; 292:1.454-61. Neurol. 2004; 61:82-8.
Wilson RS, Bennett DA, Bienias JL, Aggarwal Zavaloni Scalco M, Van Reekum R. Prevention
NT, Mendes de Leon CF, Morris MC et al. of Alzheimer disease. Encouraging evidence.
Cognitive activity and incident AD in a popu- Can Fam Physician. 2006; 52:200-7.
Inflamación, grasa dietética y enfermedades crónicas, Alzheimer,
insulinorresistencia, anemias y ciencias "ómicas"
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Itziar Abete Goñi

J. Alfredo Martínez Hernández

Jornada “Fisiopatología, avances en el tratamiento

Jornada “Inflamación y patogenicidad. La respuesta

Jornada “Nutrigenómica y metabolómica nutricional”

Jornada “Papel de la grasa dietética en la prevención

Jornada “Innovación terapéutica y factores

D. Ricardo Martí Fluxá

D. Alberto García Romero

Al amparo de un convenio entre la Real Academia Nacional de Farmacia, el Colegio Ofi-

D. Antonio R. Martínez Fernández

Introducción cual a su vez puede desencadenar en un

como eje central o causa principal de esta nutrigenómicos. No obstante, la infor-

obstante, según las encuestas de consu- en detrimento de los carbohidratos. Esta

Enfoque del tratamiento Tabla 1. Objetivos nutricionales

Ingesta energética Gasto energético

Modificación Disminución de Regulación Interferencia en Aumento en Termogénesis y Aumento en

Recomendaciones nutricionales + Alimentación funcional + Cambio en estilo de vida

Figura 2. Enfoque integral del tratamiento en insulinorresistencia tomando en consideración tratamientos

Tabla 2. Recomendaciones nutricionales para el tratamiento de insulinorresistencia.

índices) está directamente correlacionada ción con las grasas poliinsaturadas, se

La traducción de estas recomendaciones De forma natural, los alimentos con den-

mentos densamente energéticos, poseen ción dietética de una ingesta de azúcares

Modificación tecnológica Incremento de saciedad por

puede ser muy efectiva estimulando la disminuyan la absorción de carbohidratos

trointestinal (tabla 3) parecen ser las dad en sujetos obesos (Cangiano et

Tabla 3. Péptidos gastrointestinales y pancreáticos que regulan la ingesta

Péptido Lugar de síntesis Receptor donde Efectos

CCK Células I, intestino proximal CCK1R Disminuye

GLP1 Células L, intestino distal GLP1R Disminuye

Oxyntomodulina Células L, intestino distal GLP1R y otros Disminuye

PYY3-36 Células L, intestino distal Y2R Disminuye

Enteroestatina Páncreas exocrino Subunidad F1-ATPasa β‚ Disminuye

APO AIV Células epiteliales intestinales Desconocido Disminuye

PP Células pancreáticas F Y4R, Y5R Disminuye

Amylina Células pancreáticas β‚ CTRs, RAMPs Disminuye

GRP y NMB Neuronas myentéricas gástricas GRPR Disminuye

Leptina gástrica Células P gástricas Receptor de leptina Disminuye

Ghrelina Células X/A gástricas Receptor de ghrelina Aumenta

El quitosano (producto que se obtie- capacidad termogénica en el tejido

las características personales de cada 1988) debido a la síntesis de novo de glu-

Introducción centario, de estructura similar a la hor-

guíneos) podrían verse exacerbadas por por el exceso de factores inflamatorios

embargo, no solo JNK esta implicada en PI3K y RI

Sin embargo, existen diversas cuestiones la etiopatogenia de diabetes tipo II, la

mediante tomografía axial computarizada sa C, disminuyendo la capacidad de res-

transferasa, enzimas implicadas en la sín- nivel mitocondrial por la misma son

nes en la actividad de los complejos I o III de los radicales libres en la fisiopatología

eEF1A-1 o el ARN no codificante gadd7, esquelético y del hígado (56). Estudios

la recuperación energética de la célula a AMPK conduce a una disminución de la

alojadas en peroxisomas y otras membra- antioxidantes o la ingesta de sustancias

nutrientes y de oxígeno que conlleva, a pia insulina, interviene en su señalización,

con STAT3 fosforilado en el promotor de horarios laborales cambiantes, se ha descri-

Bibliografía mation and autoimmunity. Endocr Regul.

31. Lago F, Diéguez C, Gómez-Reino J, 42. Maedler K, Oberholzer J, Bucher P, Spinas

Resumen reguladores del metabolismo lipídico aso-

Cáncer Cardiovascular Gastro/hepát. Ictus VIH/Sida

Tabla 1. La inflamación como causa de patogenicidad.