Historia de la glía

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En 1846, Rudolf Virchow observó unas células en las paredes de los ventrículos
cerebrales y postuló en uno de los libros científicos más famosos del siglo XIX, su
Patología Celular (1858), que el cerebro contenía una segunda población de células,
distintas a las neuronas. Pensó que eran parte de un Bindegewebe, un tejido conjuntivo,
y las llamó glía o Nervenkitt. Normalmente se traduce como «pegamento nervioso» o
«cemento nervioso» pero el idioma alemán tiene otras palabras para eso, tales como
«Leim», «Klebstoff» y «Zement». Al usar la palabra Kitt se refería a algo pegajoso pero
que tenía volumen y forma, «un tipo de masilla en el que están inmersos los elementos
neuronales», algo cuyo equivalente podría ser la plastilina o la masilla de cristalero,
una pasta que mantenía unidas a las neuronas. Plantear que eran tejido conjuntivo
establecía una analogía con el sistema nervioso periférico donde los nervios tienen una
envuelta de conjuntivo que rodea a los axones. Más
aún, Virchow era un gran patólogo y estaba
familiarizado con los procesos inflamatorios que
afectaban a las cavidades ventriculares. Para él, solo el
tejido conjuntivo podía inflamarse; por lo tanto, bajo
el epitelio que bordeaba los ventrículos debía haber
algo de conjuntivo.

Otros investigadores habían visto células gliales

anteriormente pero ninguno las había puesto nombre
y no estaba claro qué eran o si no eran más que un
tipo especial de neuronas. El primero que documentó
células gliales fue el fisiólogo francés Henri Dutrochet
en 1824. No tenía ni idea de qué era aquello y
simplemente anotó que había glóbulos entre los
nervios de los moluscos, un lugar donde ahora
sabemos que no hay neuronas. Otros pioneros postularon cosas sobre la glía que se
demostrarían ciertas un siglo más tarde: su capacidad para secretar sustancias químicas
(Nageotte), su asociación con los vasos sanguíneos (Golgi), su plasticidad morfológica
(Cajal), su capacidad para actuar como un aislante (Cajal), su papel en la captación de
neurotransmisor y en la finalización de la transmisión (Lugaro) y su implicación en
algunas enfermedades (Virchow). Para Cajal, el pionero en la identificación en el
sistema nervioso central de células que no eran neuronas fue Otto Deiters. Deiters había
razonado correctamente que si una célula no tenía axón («Hauptaxencylinderfortsatz»
o «prolongación cilindro eje principal») no podía ser una neurona. En su libro póstumo
de 1865 aparecen dos células marcadas como Bindegewebszellen, células del tejido
conjuntivo y, de hecho, durante un tiempo la glía se conoció como las células de Deiters.

Otros investigadores fueron identificando distintos tipos celulares en el tejido nervioso

que ahora incluimos dentro de la glía. Theodor Schwann vio unas células en el sistema
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nervioso periférico y ahora las llamamos
células de Schwann y sabemos que se
encargan de formar la envuelta mielínica
de los nervios. De forma similar, Heinrich
Müller, un profesor de Würzburg, observó
en la retina unas células radiales y ahora
las llamamos las células de Müller. Los
primeros que describieron una malla de
células gliales en la corteza cerebral fueron
Friedrich Merkel y Jacob Henle, mientras
que Mihály von Lenhossék, un húngaro
que trabajaba en Alemania, las denominó
astrocitos por su forma estrellada. La
primera imagen convincente de un
oligodendrocito fue publicada por Camillo
Golgi quien dijo que la característica definida por Deiters, la ausencia de un axón, era el
único rasgo fiable. Lenhossék cita a Golgi como el primero que vio fibras extendiéndose
rápidamente desde las células ependimarias hasta la superficie del cerebro pero dice
que fue Fridtjof Nansen, el neurocientífico que se convirtió en explorador polar, el
primero que postuló que derivaban del epéndimo embrionario. Esto era algo
importante, porque el epéndimo es
ectodérmico, es decir similar a los
epitelios y al tejido nervioso y por lo tanto
diferente del tejido conjuntivo. La glía
entonces era mucho más próxima a las
neuronas, eran por así decirlo parientes
cercanos, mientras que el conjuntivo
estaba alejado ontogenética y
evolutivamente. El origen ependimario de
las células gliales fue confirmado por
Ramón y Cajal y su discípulo, Nicolás
Achúcarro habló de «glía ependimaria» y
«glía autónoma», las demás células, para reforzar la relación entre ambos tipos. En
1889, Wilhelm His dio otro espaldarazo a la importancia de las células gliales en el
sistema nervioso al postular que las largas prolongaciones de la glía radial servían como
sistemas de guía para la migración de las neuronas en desarrollo.

Sin embargo, la cosa distaba de estar aclarada por la diversidad de las células gliales.
Franz Nissl había visto unas células en la década de 1880 que se parecían a los
macrófagos. Victor Babeş, estudiando un caso de rabia en 1897 vio que esas células se
activaban y mostraban ramificaciones, algo que se observaba en otras enfermedades
infecciosas. En 1913 Cajal planteaba que además de las dos categorías principales:
neuronas y neuroglia «legítima» existía un «tercer elemento», células sin
prolongaciones que parecían derivar del mesodermo. Pío del Río-Hortega demostró a
su maestro que eran células incompletamente teñidas y que correspondían en realidad a
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oligodendrocitos, un tipo definido por él en 1922, o a un nuevo tipo, al que llamó
microglía y que durante décadas fueron conocidas como las células de Hortega.

Don Pío, el mejor discípulo de Cajal y candidato al premio Nobel en 1929 y 1937, fue el
que puso orden en todo este caos, confirmando que la glía estaba formada por células
individuales y clasificando los distintos grupos.
Comparó las células oligodendrogliales con las células
de Schwann, llegando a la acertado conclusión que las
dos estaban relacionadas con las envueltas de mielina,
unas estructuras que mostraban alteraciones en
algunas enfermedades como la esclerosis
múltiple. Cajal diferenció dos tipos de astrocitos:
fibrosos y protoplasmáticos y Río-Hortega demostró
la respuesta de la microglía al daño cerebral
planteando que la función de la microglía era la
fagocitosis de elementos dañinos o restos celulares,
indicando que «si hay neuronofagia, creemos que
solo las células de la microglía lo hacen, ya que su
capacidad para migrar y fagocitar está fuera de toda
duda», una afirmación que se anticipaba a la
investigación sobre la microglía publicada décadas
después. En 1988 William F. Hickey e Hiromitsu Kimura publicaron en Science que las
células microgliales perivasculares derivaban de la médula ósea y expresaban proteínas
del complejo mayor de histocompatibilidad (clase II), lo que confirmaba los postulados
de Río Hortega de que la microglía funcionaba de forma similar a los macrófagos
haciendo fagocitosis y presentación de antígenos. Las distintas partes del puzle iban
siendo identificadas.

La glía son células algo más pequeñas que las neuronas, en un número parecido
(85.000 millones de células gliales frente a 86.000 millones de neuronas en el cerebro
humano) y que ocupan aproximadamente la mitad del volumen del encéfalo y de la
médula espinal, aunque la proporción neuronas:glía varía de una zona a otra. En la
actualidad se distinguen dentro de la glía dos grandes grupos: microglía y macroglía,
diferenciándose dentro de esta cuatro tipos especializados: células ependimarias,
células de Schwann, oligodendrocitos y astroglía.

La astroglía incluye los astrocitos, la glía marginal, la glía

radial, las células de Bergmann en el cerebelo, las células de
Müller en la retina, los pituicitos en la neurohipófisis y los
tanicitos en el hipotálamo. En la corteza cerebral, la glía más
común son los oligodendrocitos (75,6%) seguidos por los
astrocitos (17,3%) y la más escasa es la microglía (6,5%).

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En 1909 Ramón y Cajal se preguntó «¿cuál es la función de la glía?» y él mismo dio la
respuesta «Nadie lo sabe». Virchow pensaba que lo que hacían era mantener unidas a
las células y dar forma al cerebro pero pronto estuvo claro que hacían muchas más
cosas. Golgi decía que alimentaban a las neuronas pero él pensaba equivocadamente
que las dendritas servían para conseguir nutrientes y no intervenían en la transmisión
nerviosa. Para ello se basaba en la semejanza entre las prolongaciones de la glía y las
dendritas de las neuronas y que algunas de esas prolongaciones se acercaban hasta los
vasos sanguíneos a los que rodeaban, los llamados pies chupadores. Cajal rechazó las
ideas de Golgi y propuso que los procesos de la glía podían servir para aislar los axones,
no solo por la formación de las envueltas de mielina sino también por situarse entre los
axones amielínicos. También se vio que las células gliales modificaban su morfología y
el joven Wilder Penfield, trabajando con Río-Hortega en Madrid, confirmó que las
células en bastoncito (Stäbchenzellen) era microglía en movimiento.

Ya en ese inicio del siglo XX, la noción de Virchow de que la glía era una masilla que
simplemente mantenía unidas a las neuronas se fue resquebrajando. Desde entonces, y
ya ha pasado más de un siglo, los neurocientíficos fueron descubriendo que eran mucho
más activas e importantes. Durante gran
parte del siglo el papel de las células
gliales era bastante pasivo: establecían el
andamiaje del cerebro, los nutrientes
pasaban a su través y se encargaban de
formar las envueltas de mielina y de hacer
la limpieza. Es decir, la glía eran los
arquitectos del cerebro, los médicos, la
policía y los barrenderos y jardineros pero
en las dos últimas décadas, el interés por
la glía se disparó y nuevas funciones se
fueron sumando. Hacían cosas sorprendentes entre las que podemos citar las
siguientes:

La microglía es el principal sistema de retirada de basura del cerebro pero no solo

eso. Estas células gliales se encargan de eliminar el exceso de fluido, retirar y digerir las
células muertas y eliminar cualquier resto celular que pueda alterar el funcionamiento
normal del cerebro. La microglía patrulla por el cerebro pero además elimina acúmulos
de beta amiloide y otras proteínas asociadas con la enfermedad de Alzheimer. La
microglía también interviene en el podado de conexiones sinápticas que se producen en
el desarrollo cerebral.

Las células precursoras de los oligodendrocitos (CPO) son especialmente activas. Con el
tiempo pueden madurar y convertirse en oligodendrocitos que envuelven los axones
formando las cubiertas aislantes de mielina. Un único oligodendrocito envuelve
múltiples axones, cada uno de una neurona. Pero las CPO establecen sinapsis con las
neuronas y cambian su propio comportamiento en función de las señales eléctricas que
reciben de ellas. Hay evidencias de que la comunicación entre CPO y oligodendrocitos
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va en los dos sentidos y alcanza a otras neuronas. Por poner un ejemplo, la superficie de
los CPO está recubierta de una proteína
llamada NG2. Los impulsos eléctricos que
las CPO reciben de las neuronas ponen en
marcha enzimas que despegan la NG2 de
la membrana plasmática haciendo que la
proteína fluya y contacte con otras
neuronas cercanas, un nuevo tipo de
comunicación intercelular. Al llegar a esas
otras neuronas las hace más sensibles a
transmisores como el glutamato, uno de
los principales mensajeros intercelulares.
Si el proceso se bloquea eliminando NG2
o sus enzimas, los ratones se vuelven más
lentos y menos curiosos. También se ha visto que los oligodendrocitos y las neuronas
están acoplados metabólicamente, intercambiando materiales como lactato que permite
obtener energía. Además los oligodendrocitos producen factores neuromoduladores
que ajustan la comunicación entre las neuronas.

Otro tipo glial, los astrocitos, han demostrado ser los más complejos, interviniendo en
funciones muy diversas:

Unidad neurovascular. Los astrocitos envuelven perfectamente los vasos

sanguíneos haciendo que todo lo que salga de la sangre hacia el tejido nervioso
tenga que pasar a través de ellos. Así, si llega una sustancia tóxica la pararán
como si fuesen los probadores de la comida de un rey, evitando que haga daño a
las neuronas y asegurando una correcta homeostasis en el cerebro. También
modulan el propio flujo sanguíneo en función de los niveles de oxígeno y CO2. La
glía es imprescindible hasta para respirar. Si tenemos poco oxígeno y mucho CO 2,
baja el pH en la sangre. Los astrocitos del bulbo raquídeo, la parte del tronco
encefálico que controla la respiración y el latido cardíaco, incrementan su
señalización intracelular de calcio y empiezan a secretar ATP a su alrededor, una
molécula que no solo almacena energía sino que hace muchas otras cosas en las
células. Este ATP estimula a las neuronas a su alrededor a disparar, lo que
incrementa la respiración, lo que lleva más oxígeno al cerebro. Si el pH sube en
vez de bajar, el ritmo de respiración se hace más lento.
Acoplamiento metabólico. Los astrocitos tienen transportadores de glucosa y son
las únicas células capaces de almacenar energía en el cerebro adulto, en forma de
glucógeno. Estos depósitos energéticos se movilizan mediante señales
neuroactivas como la noradrenalina y el péptido intestinal vasoactivo. Tras las
señales adecuadas, los astrocitos liberan lactato que es aprovechado por las
neuronas.

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Participación en la plasticidad. Los
astrocitos regulan la plasticidad
sináptica y se encargan de la
eliminación de sinapsis inoperantes
o superfluas y de la formación de
nuevos contactos. Algunas células
gliales excretan moléculas que
promueven la formación de nuevas
conexiones entre las neuronas
mientras que otros rodean y
digieren las sinapsis que están
siendo poco utilizadas, cambiando
las conexiones cerebrales todos los días, durante toda la vida. Participan también
en funciones cognitivas superiores como el aprendizaje y la memoria. Tras el
aprendizaje, se produce un incremento (upregulation) de los genes implicados en
el acoplamiento entre astrocitos y neuronas.
Gliotransmisión. Los astrocitos presentan numerosos receptores y canales iónicos
similares a los de las neuronas. Pueden también liberar neurotransmisores,
eliminarlos de la sinapsis y controlar cuanto transmisor liberará una neurona en
el futuro. En muchas sinapsis glutamatérgicas, los astrocitos envuelven la
hendidura sináptica y comunican con el elemento presináptico y el postsináptico,
en lo que se ha llamado una sinapsis tripartita.
Función neurotrófica. Los astrocitos fabrican y liberan muchos factores tróficos
como el FGF2, el BDNF, necesarios para la supervivencia de las neuronas, y otros
factores de crecimiento que modulan la transmisión sináptica y la plasticidad.
Esto tiene efecto en la cognición y en los comportamientos asociados al estado de
ánimo.
Respuesta a la lesión. Tras un daño cerebral, los astrocitos se convierten en
reactivos, modifican su morfología y cambian su expresión de genes. Pueden
luchar también contra patógenos modificando la permeabilidad de la barrera
hematoencefálica y secretar citoquinas que atraen a células inmunitarias desde la
circulación sanguínea para luchar contra el daño cerebral.

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 También intervienen en la modulación y la recaptación de los neurotransmisores
y parcelan la sustancia gris en compartimentos funcionales cuyos niveles umbral
de activación y las eferencias hacia el exterior son definidas por las células gliales.
La red de microdominios delimitada por los astrocitos regula la actividad
neuronal y el flujo sanguíneo generando una coordinación marcada por la glía.
Ahora sabemos que las células gliales son elementos muy dinámicos,
enormemente versátiles e imprescindibles para que las neuronas realicen su
función. La idea en la actualidad es que las células gliales son las compañeras
imprescindibles de las neuronas.

En resumen, la interpretación de la glía ha cambiado radicalmente en la última década

y es posible que los resultados más sorprendentes se hayan encontrando en estas
células. Estos estudios demuestran que la comunicación entre neuronas y su plasticidad
está continuamente bajo la influencia de las células gliales.

Para leer más:

Fink J (2016) Beyond the neuron: Emerging roles of glial cells in neuroscience.
PLOS Neuro http://blogs.plos.org/neuro/2016/01/25/beyond-the-neuron-
emerging-roles-of-glial-cells-in-neuroscience/#.VqZ4_OHate8.twitter
Louveau A, Smirnov I, Keyes TJ, Eccles JD, Rouhani SJ, Peske JD, Derecki NC,
Castle D, Mandell JW, Lee KS, Harris TH, Kipnis J (2015) Structural and
functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature
523(7560): 337-341.
Nedergaard M, Ransom B, Goldman SA (2003) New roles for astrocytes:
redefining the functional architecture of the brain. Trends Neurosci 26(10): 523-
530.
Somjen GG (1988) Nervenkitt: notes on the history of the concept of neuroglia.
Glia 1: 2-9.

Autor: José R. Alonso

Neurobiólogo. Catedrático de la Universidad de Salamanca. Escritor.

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