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Metabolismo de los fármacos

C. del Arco

I. MECANISMOS GENERALES ducto activo en otro activo, pero cuya actividad resulta
tóxica. Las reacciones de fase II son reacciones de con-
jugación, en las cuales el fármaco o el metabolito proce-
1. Concepto y características generales dente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como
Cuando los fármacos penetran en el organismo, la ma- el ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico,
yoría de ellos son transformados parcial o totalmente en aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual casi
otras sustancias. Las enzimas encargadas de realizar es- siempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción;
tas transformaciones se encuentran fundamentalmente pero en ocasiones la conjugación puede activar el fármaco
en el hígado, aunque también se hallan en menor pro- (p. ej., formación de nucleósidos y nucleótidos).
porción en otros órganos, como riñón, pulmón, intestino, En la fase I, por lo tanto, se introducen grupos –OH,
glándulas suprarrenales y otros tejidos, así como en la pro- –NH2 –COOH, que permiten después las reacciones de
pia luz intestinal (mediante acción bacteriana). Existe una
minoría de fármacos que no sufren transformación alguna
y son excretados sin modificar. Tabla 5-1. Clasificación de las reacciones metabólicas
Los fármacos no innovan el material enzimático de un
organismo, sino que son transformados por sistemas en- Reacciones de fase I (reacciones de funcionalización)
zimáticos ya existentes que metabolizan compuestos en- Oxidación (sistema microsómico hepático)
dógenos. En este sentido, resulta muy ilustrativo analizar Oxidación alifática
comparativamente la capacidad metabolizante de com- Hidroxilación aromática
puestos exógenos a partir de los organismos más senci- N-desalquilación
llos e inferiores, y estudiar su evolución de acuerdo con O-desalquilación
S-desalquilación
las necesidades nutritivas y con la exigencia de enfren-
Epoxidación
tarse con los productos del ambiente, en principio ad- Desaminación oxidativa
versos. En lo que a los fármacos se refiere, es fácil com- Formación de sulfóxidos
probar su capacidad para modificar la síntesis de algunas Desulfuración
de las enzimas e, incluso, para desreprimir o generar al- N-oxidación y N-hidroxilación
gunos de los sistemas ligados al proceso de metaboliza- Oxidación (mecanismos no microsómicos)
ción. Oxidaciones de alcohol y aldehídos
Las reacciones involucradas en el proceso de metabo- Oxidación de purinas
lización son múltiples y diversas, y en general puede con- Desaminación oxidativa (monoaminooxidasa
siderarse que tienen lugar en dos fases (tabla 5-1). Las y diaminooxidasa)
Reducción
reacciones de fase I o de funcionalización consisten en
Azorreducción y nitrorreducción
reacciones de oxidación y reducción, que alteran o crean Hidrólisis
nuevos grupos funcionales, así como reacciones de hi- Hidrólisis de ésteres y amidas
drólisis, que rompen enlaces ésteres y amidas liberando Hidrólisis de enlaces peptídicos
también nuevos grupos funcionales. Estos cambios pro- Hidratación de epóxidos
ducen en general un aumento en la polaridad de la mo-
lécula y determinan algunos o varios de estos resultados: Reacciones de fase II (reacciones de conjugación)
a) inactivación; b) conversión de un producto inactivo en Glucuronidación
otro activo, en cuyo caso el producto original se deno- Acetilación
mina profármaco; c) conversión de un producto activo en Formación de ácido mercaptúrico
Conjugación con sulfato
otro también activo, cuya actividad aprovechable con fi-
N, O y S-metilación
nes terapéuticos puede ser cualitativamente similar o dis- Transulfuración
tinta de la del fármaco original, y d) conversión de un pro-

73
74 Farmacología humana
conjugación, de las que resultan ácidos y bases orgánicos
fuertes. En definitiva, los productos resultantes tienden
a ser compuestos polares, hidrosolubles y, por lo tanto,
más fácilmente expulsables por la orina y por la bilis. Los
tipos de reacciones correspondientes a ambas fases están
indicados en la tabla 5-1 y sus mecanismos se detallan más
adelante. Las reacciones de oxidación se producen pre-
ferentemente en la fracción microsómica del hígado y de
otros tejidos y, en menor grado, en la mitocondrial, las de
reducción en la fracción microsómica, las de hidrólisis en
el plasma y en diversos tejidos, y las de conjugación en el
hígado y otros tejidos.
Una molécula determinada puede ser transformada
simultáneamente en varios sitios o bien sufrir diversas
transformaciones en sucesivos pasos a través del hígado.
Como resultado, es frecuente que un fármaco origine un
número elevado de metabolitos; unos pueden ser inacti-
vos, otros activos desde un punto de vista terapéutico y
otros activos desde un punto de vista tóxico (carcinógeno,
teratógeno o simplemente tóxico: v. cap. 9). La variedad
de metabolitos y la concentración de cada uno de ellos
dependerán de la dotación enzimática de cada individuo.
De lo expuesto se desprende que los procesos de me-
tabolización, junto con los de excreción, tienden a re-
ducir la concentración del fármaco en el plasma y en la
biofase de manera que sus respectivas constantes contri-
buyen a definir la constante de eliminación (Ke). Como
se ve en el capítulo 4, esta constante influye de manera
decisiva en el nivel plasmático alcanzable en estado de
equilibrio, pero dado que la biotransformación está so-
metida a una gran variación individual, es ella la que más
contribuye a que dosis iguales consigan niveles plasmáti-
cos distintos en individuos diferentes.
2. Sistema oxidativo del microsoma hepático:
sistema de monooxigenasas u oxidasas
de función mixta
2.1. Funcionamiento
Este sistema es, con mucho, el más utilizado en el me-
tabolismo de fármacos, tanto por la variedad de reaccio-
nes oxidativas a que da lugar como por el número de fár-
macos que lo utilizan. El sistema se encuentra en la
fracción microsómica del hígado, que corresponde a las
membranas que conforman el retículo endoplásmico liso;
por lo tanto, para llegar hasta estas membranas e inter-
actuar con los elementos que en ellas asientan, los fár-
macos deben tener cierto grado de lipofilia.
Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se en-
cuentran adosadas a la estructura membranosa del retículo.
Utilizan una molécula de O2, pero sólo emplearán un átomo
para la oxidación del sustrato (por ello se denominan mo-
nooxigenasas), mientras que el otro será reducido para for-
mar agua (por ello se designan oxidasas mixtas), merced a
la presencia de un donante externo de electrones.
Las actividades del sistema monooxigenasa requieren
la integridad de un flujo de electrones que es canaliza-
do por la NADPH-citocromo P-450-reductasa desde el
NADPH hasta un complejo formado por el sustrato o fár-
maco con una hemoproteína denominada citocromo
P-450 (fig. 5-1). En ocasiones, los electrones son cedidos
por el NADH mediante la actividad de la NADH-cito-
cromo b5-reductasa que transfiere el NADH al citocromo
b5. El fármaco en forma reducida se une, en primer lugar,
al citocromo P-450 oxidado (Fe3+); posteriormente, el ci-
tocromo P-450 es reducido por la reductasa a citocromo
P-450-Fe2+, y el complejo fármaco-citocromo P-450 re-
ducido interactúa con el O2 molecular para formar un
complejo terciario, el oxicitocromo P-450 (O2-P-450-
Fe2+-FH); dicho complejo puede disociarse, dando lugar
a un anión peróxido (O2–·), regenerándose la hemopro-
teína férrica, citocromo P-450-Fe3+–FH. Además, el com-
plejo recibe un segundo electrón para formar sucesiva-
mente otros complejos, de modo que en definitiva un
átomo de oxígeno es transferido al sustrato para oxidarlo
y el otro reacciona con dos protones para formar H2O; el
sustrato oxidado queda liberado y el citocromo P-450 se
regenera en forma férrica.
Es importante resaltar que en este proceso de oxida-
ción por el citocromo P-450 está involucrado también el
proceso de formación de radicales libres, es decir, la libe-
ración de productos de reducción del oxígeno que no es-
tán acoplados a sustratos de hidroxilación, como son el
anión superóxido (O2–·), el peróxido de hidrógeno (H2O2)
y, en el caso de la reacción 4, el agua. Este anión super-
óxido se origina a partir del dioxígeno, compuesto con una
gran capacidad de formar radicales libres. La secuencia
de reacciones que sufre el dioxígeno es la siguiente:
e– e– e– e–
← –· ← ← · ←
O2 O2 H2O2 OH H2O
En el esquema de la figura 5-1 se indica también el llamado «shunt
de peróxidos», en el cual un peróxido, como puede ser un alquilper-
óxido o un perácido (XOOH en el esquema) dona el átomo de oxígeno
necesario para la hidroxilación del sustrato sin necesidad de otros do-
nadores de átomos de oxígeno, como son el propio oxígeno molecular
o la NADPH. La formación, por tanto, de anión superóxido, peróxido
de hidrógeno y, en especial, el radical hidroxilo altamente reactivo, tanto
de una manera individual como por la acción conjunta de todos ellos,
conlleva un alto potencial tóxico para células y tejidos a los que lesiona,
bien por acción directa (p. ej., inactivación de sistemas enzimáticos) o
de manera indirecta por estimulación de la peroxidación lipídica.
Es cierto que los tejidos tienen normalmente mecanismos de defensa
que les protegen de la acción tóxica de estos oxirradicales, como por
ejemplo, superóxido-dismutasa, catalasa y glutatión-peroxidasa. Sin em-
bargo, si alguno de dichos sistemas enzimáticos se encuentra sobresatu-
rado, se acumularán los oxirradicales en los tejidos y los lesionarán.
2.2. Formas de citocromos P-450
Con el término citocromo P-450 se denomina a un
grupo de hemoproteínas que, al combinarse con el mo-
nóxido de carbono en su estado reducido, forma un com-
plejo que absorbe la luz a 450 nm. En su mayor parte son

FOH
P-450
Fe3+
8 1
P-450-FOH
Fe3+
7
P-450-F
( Fe-OH )3+
XOH
2e– 6
NADPH
P-450-FH
H2O ( Fe-O )3+ NADP+
H2O 5 e–
2H+ P-450-FH
( Fe3+( O2= )
H2O2
Fig. 5-1. Esquema del mecanismo de acción del citocromo P-450. Fe: átomo de hierro en el sitio activo; FH: fármaco en forma re-
ducida; FOH: fármaco en forma oxidada; FP: NADPH-citocromo P-450-reductasa; XOOH: compuesto peróxido que sirve como
donador alternativo de oxígeno al O2 molecular; RLOOH: hidroperóxido lipídico; RH: alcano; LO: oxácido (estos dos, productos
de reducción), y O2: anión superóxido.
monooxigenasas. En la actualidad ya se han caracterizado
más de 150 formas diferentes, que constituyen una su-
perfamilia genética. Casi todos los tejidos de mamíferos,
especialmente el hígado e intestino delgado, poseen uno
o más de estos citocromos que se localizan en varias or-
ganelas, aunque principalmente lo hacen en el retículo
endoplásmico y en las mitocondrias. Aunque algunas de
las formas de citocromo P-450 son específicas de un de-
terminado sustrato, la mayoría de ellas y en particular las
del retículo citoplásmico catalizan gran número de reac-
ciones metabólicas a la vez. Asimismo, un mismo sustrato
puede ser metabolizado por más una de estas formas.
Obviamente, los citocromos P-450 participan en el me-
tabolismo de numerosas sustancias endógenas, como los
esteroides, los eicosanoides, los ácidos grasos, los hidro-
peróxidos lipídicos, los retinoides y la acetona, pero su
importancia ha aumentado al conocer que una inmensa
mayoría de los más de 250.000 productos químicos am-
bientales son sustratos potenciales de las enzimas cito-
cromo P-450: fármacos, disolventes orgánicos, pesticidas,
tintes, hidrocarburos, alcoholes, antioxidantes, sustancias
carcinógenas y multitud de sustancias naturales, como los
alcaloides. Estas monooxigenasas representan, pues, una
primera línea de defensa contra las sustancias xenobióti-
cas, potencialmente tóxicas, a las que, al incrementar su
hidrofilia, facilitan su excreción, como se ha comentado
anteriormente. En ocasiones, sin embargo, los metaboli-
tos producidos en las vías metabólicas en que participan
los citocromos P-450 tienen mayor toxicidad, incluida la
5. Metabolismo de los fármacos 75
FH
P-450-FH
Fe3+
RLOOH
2
P-450-FH
Fe2+ RH+LO
XOOH e –
3
FPao e–
P-450-FH O2
FPar ( Fe2+(O2 )
P-450-FH
( Fe3+(O2–. )
4
O2 . H2O2
–
carcinógena, por lo que habrá que considerar la potencia
relativa de su poder detoxificador frente a su capacidad
de generar compuestos tóxicos, potencia que será factor
determinante de su potencial toxicidad.
Las diversas formas de citocromo P-450 se encuentran ampliamente
representadas en la naturaleza, desde las plantas hasta los mamíferos,
por lo que se considera que provienen de un gen de gran antigüedad y
muy conservado. Se agrupan en familias y subfamilias dependiendo de
su analogía en las secuencias de aminoácidos, de tal manera que los ci-
tocromos P-450 que presentan una analogía en el 40 % de sus secuen-
cias forman una familia y cuando su analogía es superior al 55 % for-
man una subfamilia. Se nombran con el prefijo CYP seguido del número
que designa la familia, una letra que indica la subfamilia y un número
que marca la forma individual. De las 30 familias descritas, 10 corres-
ponden a los mamíferos. En cuanto a las formas individuales, se han ca-
racterizado entre 25 y 30 citocromos P-450 en la especie humana. Las
enzimas presentan ciertamente una similitud en el mecanismo de las
reacciones que catalizan y en la secuencia de aminoácidos, pero cada
una de ellas posee su especificidad catalítica respecto a: a) los sustratos
cuya oxidación regula, b) la selectividad regional para un mismo sus-
trato y c) la estereoselectividad referida tanto a cuál de los dos enan-
tiómeros es oxidado como al sitio de oxidación del enantiómero. Por
ello, no deben considerarse propiamente «isozimas».
Desde un punto de vista funcional, las familias de ci-
tocromo P-450 se dividen en dos tipos: a) las involucra-
das en la síntesis de esteroides y ácidos biliares y b) las
que fundamentalmente metabolizan sustancias xenobió-
ticas (tabla 5-2). La mayoría de los procesos metabólicos
de los fármacos utilizan sólo unas pocas formas de cito-
cromo P-450, siendo las formas CYP2D6 y CYP3A4 las
76 Farmacología humana

Tabla 5-2. Citocromos P-450 humanos gulación de su expresión. El más común actúa a la altura
de la transcripción de la proteína. Algunas formas se ex-
Induci-
P-450 Tejido bilidad Sustratos presan en el individuo de manera constitucional, pero
otras lo hacen de acuerdo con el sexo o el tejido en que
CYP1A1 Varios Sí Benzo[a]pireno se encuentran, o según la fase de desarrollo, y finalmente
CYP1A2 Hígado Posible Aflatoxina B1 la transcripción de algunos puede ser provocada por otras
Cafeína sustancias químicas (fármacos, hormonas o productos
Arilaminas heterocíclicas ambientales). Por todos estos motivos, existe una enorme
Fenacetina
variación interindividual en el modo e intensidad con que
CYP2A6 Hígado Posible Cumarina
Dietilnitrosamina tanto los sustratos endógenos como los xenobióticos son
CYP2A7 Hígado metabolizados. Los cambios de actividad transcripcional
CYP2B6 Hígado Posible Ciclofosfamida que sufren ciertos citocromos durante el desarrollo, en
CYP2B7 Pulmón función del sexo o por causa de inducción, tendrán una
CYP2C8 Hígado Tolbutamida repercusión clínica evidente.
Intestino R-Mefentoína
CYP2C9 Hígado R-Mefentoína
Intestino Tolbutamida 2.4. Polimorfismo genético
Warfarina de los citocromos P-450
CYP2C17 Hígado
La farmacogenética estudia las diferencias en las ac-
CYP2C18 Hígado
CYP2C19 Hígado ciones de los fármacos por causas genéticas; la mayo-
CYP2D6 Hígado Bufuralol ría depende de la variabilidad metabólica. Numerosos
Intestino Debrisoquina sistemas enzimáticos presentan variantes, habiéndose es-
Riñón Esparteína tablecido en muchos de ellos la existencia de un poli-
CYP2E1 Hígado Sí Tetracloruro de carbono morfismo genético, es decir, un determinado rasgo mo-
Intestino Etanol nogénico para el cual existen dos fenotipos diferentes.
Leucocitos Dimetilnitrosamina Los citocromos P-450 presentan numerosos casos de po-
CYP2F1 Pulmón — limorfismo, lo cual tiene gran importancia, dada la fre-
CYP3A3 Hígado Sí Aflatoxina B1 cuencia con que uno de ellos metaboliza un amplio grupo
Ciclosporina
de sustratos farmacológicos.
Nifedipino
Testosterona
El CYP1A1 metaboliza gran cantidad de hidrocarburos policíclicos
CYP3A4 Tracto gas- Sí Aflatoxina B1 aromáticos, los cuales actúan previa fijación a un receptor AH (v. más
trointes- Ciclosporina adelante), que es un activador transcripcional del gen Cyp1A1. Existe
tinal Nifedipino una diferencia genética en la inducibilidad de este citocromo por una
Hígado Testosterona diferencia estructural en el receptor AH. Se ha asociado este polimor-
CYP3A5 Hígado Ciclosporina fismo a la susceptibilidad carcinógena frente a estos hidrocarburos.
Nifedipino El citocromo CYP1A2 es el responsable de la activación metabó-
Testosterona lica de numerosas sustancias mutágenas y carcinógenas: aflatoxina B1,
CYP3A7 Hígado Aflatoxina B1 aminas y arilaminas heterocíclicas, y presenta gran heterogeneidad de
expresión en el hígado humano; es rápidamente provocado en fuma-
(fetal) Testosterona
dores. La sonda metabólica que se utiliza para su detección es la metil-
CYP4B1 Pulmón xantina-cafeína, distinguiéndose dos poblaciones distintas, metaboliza-
dores rápidos y lentos; el interés clínico reside en el hecho de que
participa en el metabolismo de las metilxantinas, entre ellas la teofilina,
siendo responsable de sus interacciones con varios fármacos. Numero-
más usadas; de hecho, el CYP3A4 representa el 60 % del sos fármacos, como el omeprazol y el fenobarbital, generan esta enzima.
total de citocromo P-450. Es útil conocer la forma re- El citocromo CYP2D6 ha sido estudiado con gran profundidad por-
querida por un determinado fármaco para prever la in- que es el responsable del polimorfismo genético que existe en el meta-
bolismo de debrisoquina/esparteína, y que implica cerca de 30 fárma-
fluencia de otros compuestos sobre su metabolismo; por cos (tabla 5-3). Una importante característica de este sistema es que no
ejemplo, la implicación del CYP3A4 significa que el me- es inducido, pero sí es inhibido. Su actividad enzimática muestra una
tabolismo podrá ser provocado por barbitúricos y dexa- distribución bimodal que corresponde a la presencia en la población de
metasona e inhibido por los macrólidos, anticipando de dos alelos del gen. El alelo que determina la forma funcionante de la
este modo la existencia de interacciones con repercusión enzima es de carácter dominante, de forma que a los individuos homo-
cigotos y heterocigotos para este alelo les corresponde el fenotipo de
clínica. metabolizadores rápidos (60-80 % de la población); se ha descrito la
existencia de metabolizadores «ultrarrápidos». Cuanto más rápido sea
el metabolismo, mayor será el riesgo de que haya un fallo terapéutico
2.3. Regulación de la expresión o de que se forme un metabolito tóxico; en los lentos, será mayor el
de citocromos P-450 riesgo de toxicidad por acumulación de su nivel plasmático.
El CYP2E1 interviene en la metabolización de numerosos produc-
Puesto que existen múltiples formas de citocromo tos, pudiendo activar metabólicamente toxinas y sustancias carcinóge-
P-450, existen también muy diversos mecanismos de re- nas. Se expresa de modo constitutivo en el hígado humano y es induci-
 5. Metabolismo de los fármacos 77

Tabla 5-3. Sustratos del citocromo P-450 CYP2D6 b) Hidroxilación de un anillo aromático:
Fármacos con actividad cardiovascular
Antiarrítmicos Antihipertensores
Propafenona Indoramina
Encainimida Debrisoquina
Flecainimida Guanoxán c) Desalquilación oxidativa de grupos alquilos aso-
Esparteína Antianginosos
ciados a grupos N, O y S; se suprimen radicales alquilo,
N-Propilajmalina Perhexilina
Mexiletina
que se convierten en sus respectivos aldehídos:
b-bloqueantes
Metoprolol R—NH—CH3 → R—NH2 + HCHO
Timolol R—O—C2H5 → R—OH + CH3—CHO
Propranolol R—S—CH3 → R—SH + HCHO
Bufuralol

Fármacos psicoactivos d) Desaminación oxidativa: el O sustituye a un grupo

Antidepresivos Neurolépticos —NH2; no debe confundirse con la monoaminación oxi-
Nortriptilina Perfenazina dativa, que es una oxidación mitocondrial.
Amitriptilina Tioridazina
Clomipramina Trifluperidol CH3
Desipramina Flufenazina *
Imipramina Clozapina R—CH2—CH—NH2 → R—CH2—CO—CH3 + NH3
Tomoxetina Remoxiprida
Paroxetina Otros
Citalopram Metoxianfetamina e) Formación de sulfóxidos: introducción de O en un
Amiflamina Éxtasis radical tioéter:
Minaprina

Derivados de morfina
Analgésicos Antitusígenos
Codeína Dextrometorfán

Varios f) Desulfuración: sustitución de S por O:

Fenformina

ble por varias sustancias, entre ellas el alcohol. La existencia de un po- g) Oxidación e hidroxilación de aminas:
limorfismo en la regulación de este citocromo se puso de manifiesto en
un estudio de la población europea en la que se apreció ausencia del
genotipo en la mayoría de los alcohólicos que habían desarrollado ci-
rrosis hepática.
La subfamilia CYP3A metaboliza un amplio abanico de fármacos
(p. ej., eritromicina, midazolam, dapsona, cortisol, nifedipino, lido-
caína, ciclosporina y dextrometorfán), así como aflatoxina B1 y benzo-
pireno. Se conoce la existencia de polimorfismo para varios de sus
genes, así como la de numerosos fármacos inductores (p. ej., la rifam- h) Epoxidación: adición enzimática de oxígeno a tra-
picina que provoca el metabolismo de la ciclosporina, teofilina y feni- vés de un doble enlace. Probablemente es el método ini-
toína) e inhibidores (p. ej., el ketoconazol).
cial del ataque oxidativo sobre un sistema aromático, ya
que el epóxido (cuya existencia puede ser brevísima)
2.5. Reacciones oxidativas puede ser convertido en fenol, en un dihidrodiol, o ser
conjugado con glutatión:
Son muy variadas y pueden afectar diversos radicales.
Las principales son:

a) Hidroxilación de cadenas laterales alifáticas; el

producto formado es un alcohol que posteriormente po-
drá convertirse en aldehído:

R—CH2—CH3 → R—CHOH—CH3
78 Farmacología humana
3. Oxidaciones extramicrosómicas
Se producen intracelularmente, por lo general en las
mitocondrias.
a) Alcohol y aldehído-deshidrogenasas: son enzi-
mas poco específicas que oxidan diversos alcoholes y al-
dehídos, por ejemplo, el alcohol etílico, los aldehídos for-
mados tras la acción de la monoaminooxidasa sobre las
aminas biógenas (v. fig. 16-4). Su coenzima es la NAD.
R—CH2OH → R—COOH
b) Oxidación de purinas: a este grupo pertenecen la
xantinooxidasa y otras oxidasas que oxidan purinas me-
tiladas.
c) Monoaminooxidasas (MAO): son flavoproteínas
mitocondriales entre las que destacan las que oxidan la
noradrenalina, 5-hidroxitriptamina y otras aminas bió-
genas (v. figs. 16-4 y 21-3).
R—CH2—NH2 → R—CHO + NH3
d) Deshalogenación.
4. Reducciones
Se llevan a cabo en la fracción microsómica hepática,
en otros tejidos y en las bacterias intestinales.
a) La nitrorreducción en el hígado puede realizarse
mediante, por lo menos, cuatro procesos enzimáticos: ci-
tocromo P-450-reductasa, NADPH-citocromo c-reduc-
tasa, xantinooxidasa y una reductasa no identificada. La
reacción puede tener lugar en otros tejidos y en bacterias
intestinales. Ejemplos: cloranfenicol, niridazol, nitroben-
ceno:
b) La azorreducción actúa sobre diversos colorantes
azoicos, entre los que destaca, por su importancia histó-
rica, el prontosil; su transformación por azorreducción
produjo la sulfanilamida, primera sulfamida:
La azorreducción se puede realizar en el microsoma
hepático, con intervención del citocromo P-450 o sin ella,
en otros tejidos y en las bacterias intestinales.
c) Algunos aldehídos son reducidos a alcoholes por
alcohol-deshidrogenasas: hidrato de cloral → tricloro-
etanol.
5. Hidrólisis
Las reacciones de hidrólisis son producidas por hidro-
lasas que se encuentran ampliamente distribuidas en el
plasma y los tejidos. Según el carácter del enlace hidroli-
zado pueden ser: a) esterasas (enlace éster), b) amidasas
(enlace arnido), c) glucosidasas (enlace glucosídico) o d)
peptidasas (enlace peptídico: aminopeptidasa o carboxi-
peptidasas). La riqueza de distribución de algunas de
estas enzimas influye en la rápida inactivación de los
compuestos que posean estos enlaces; por ejemplo, la ace-
tilcolina, péptidos con función autacoide (cininas) o con
otra función (met-encefalina).
6. Reacciones de conjugación
Existen varios tipos de moléculas pequeñas, presentes
en el organismo, que pueden reaccionar con fármacos o
con sus metabolitos. El ácido glucurónico se combina con
fenoles, alcoholes, aminas aromáticas y ácidos carboxíli-
cos para formar los glucurónidos correspondientes. La
adición de ribosa y fosfato convierte los análogos de pu-
rina y pirimidina en nucleósidos y nucleótidos. Las ami-
nas y los ácidos carboxílicos también pueden ser acilados.
Otros ejemplos son la síntesis de ésteres del ácido sulfú-
rico, así como metilaciones y transulfuraciones. Estas re-
acciones de conjugación son debidas a enzimas denomi-
nadas transferasas.
6.1. Glucuronidación
La fracción soluble del hígado contiene enzimas que
catalizan la síntesis del ácido uridindifosfato glucurónico
(UDPGA) a partir de la glucosa:
Glucosa-1-P + UTP → UDPG + P-P
UDPG + 2NADP+ + H2O → UDPGA + 2NADH + 2H+
El UDPGA sirve como donador del ácido glucurónico
para varios aceptores, ya que se combina con el fármaco
o con el metabolito. Las enzimas de este proceso se de-
nominan UDP-glucuroniltransferasas (UDPGT) y se en-
cuentran en los microsomas del hígado y de otros tejidos:
UDPGT
UDPGA + R—OH → UDP + R—O—glucurónido
La transferencia enzimática de la molécula de carbo-
hidrato del UDPGA puede ocurrir con aquellos com-
 5. Metabolismo de los fármacos 79

puestos que contengan en su estructura grupos —OH, Tabla 5-4. Ejemplos de algunos de los fármacos en que se lleva
—NH2,—COOH y —SH. Si el fármaco o su metabolito a cabo el proceso de glucuronidación en la especie humana
posee un grupo alcohólico (fenólico o alifático), se for- Fármaco Glucurónido
mará un glucurónido hemiacetal, y si posee un grupo car-
boxílico, el enlace será éster. Puede conjugarse también Ácido clofíbrico Acilglucurónido
con aminas aromáticas y grupos sulfhidrilo; en todas es- Ácido salicílico Glucurónido fenólico
tas reacciones hay un ataque nucleófilo por el átomo rico Acilglucurónido
en electrones (oxígeno, nitrógeno o azufre) sobre el C-1 Alclofenac Acilglucurónido
del ácido glucurónico del UDPGA. Los fármacos parti- Alprenolol Hidroxiglucurónido
cipan de los mismos mecanismos de glucuronidación que Amitriptilina N-glucurónido
Cloranfenicol Hidroxiglucurónido
los sustratos fisiológicos (p. ej., esteroides, bilirrubina o
Codeína Hidroxiglucurónido
tiroxina). Diflunisal Acilglucurónido
La capacidad para glucuronizar una gran cantidad de Fenoprofeno Acilglucurónido
sustancias estructuralmente diferentes se debe, en parte, Ketoprofeno Acilglucurónido
a la existencia de distintas formas de UDPGT que son re- Ketorolaco Acilglucurónido
guladas, como ocurre con los citocromos P-450, de forma Ketotifeno N-glucurónido
independiente. Lamotrigina N-glucurónido
Lorazepam Hidroxiglucurónido
Las UDPGT forman una superfamilia genética que comprende al Morfina Glucurónido fenólico
menos dos familias diferentes ya que entre ellas hay más del 50 % de Hidroxiglucurónido
divergencia en sus secuencias de aminoácidos. Los miembros de la Naloxona Glucurónido fenólico
familia UDPGT1 metabolizan fenoles y bilirrubina, y son provoca- S-naproxeno Acilglucurónido
das por dioxina. Los de la familia UDPGT2 son generados por feno- Oxazepam Hidroxiglucurónido
barbital y están involucrados en la conjugación de esteroides y ami- Oxprenolol Hidroxiglucurónido
nas biógenas. La mayoría de las transferasas catalizan un amplio Paracetamol Glucurónido fenólico
espectro de sustratos y varias son específicas para algunos de ellos.
Probenecid Acilglucurónido
Al igual que ocurre con los citocromos P-450, existe una superposi-
ción en la especificidad de sustratos catalizados por estas enzimas, de Propofol Glucurónido fenólico
modo que una forma de esta familia metaboliza varios sustratos di- Temazepam Hidroxiglucurónido
ferentes y un mismo sustrato puede ser metabolizado por más de una Valproato Acilglucurónido
UDPGT. Zidovudina Hidroxiglucurónido

En general, los glucurónidos son más solubles en agua

que el compuesto del que proceden y más fácilmente ex-
cretados por la orina o por la bilis. A menudo son poco o
a) Acetilación de aminas a partir del acetil-S-CoA
nada activos, pero en ocasiones pueden ser farmacológi-
(para aminas alifáticas y aromáticas, sulfamidas, hidrazi-
camente más activos que el fármaco original (p. ej., la
nas e hidrazidas):
morfina-6-glucurónido es un analgésico más potente que
la propia morfina). Asimismo, la reacción de glucuroni- N-acetiltransferasa
CH3CO-S-CoA + R-NH2 →
dación puede originar un aumento en la toxicidad del fár-
→ CoA-SH + R-NH-COCH3
maco original, ya que los glucurónidos formados pueden
ser compuestos electrófilos ya que se unen de manera co-
El proceso requiere la acetilación previa de la N-ace-
valente al ADN o ARN, produciendo respuestas inmu-
tiltransferasa.
nológicas o procesos de teratogénesis y/o carcinogénesis.
Aunque la glucuronidación puede considerarse una de
b) Acilación de ácidos carboxílicos:
las vías más importantes en la eliminación de los fárma-
cos del organismo, no puede olvidarse su potencial toxi- Enzima
activadora
cidad debida a niveles altos de ciertos glucurónidos, for- CoA-SH + R-COOH → R-CO-S-CoA + H2O
mados tanto a partir de sustancias xenobióticas como Aciltransferasa
endobióticas. R-CO-S-CoA + H2NCH2COOH →
En la tabla 5-4 se indican fármacos que en la especie → CoA-SH + R-CO-HNCH2COOH
humana son glucuronizados intensamente.
Las N-acetiltransferasas se encuentran en muchos te-
jidos: hígado (tanto hepatocitos como células reticuloen-
6.2. Acilación
doteliales), células de mucosas (p. ej., gastrointestinal),
Consiste en la incorporación de un radical acilo (a me- etc. Las reacciones de acetilación dependen en alto grado
nudo, acetilo) a los radicales amino o carboxilo de los fár- de factores genéticos, que dan origen a acetiladores rá-
macos, por la influencia de aciltransferasas y la interven- pidos y acetiladores lentos; por ejemplo, acetilación de la
ción de derivados de la coenzima A (CoA-SH). isoniazida.
80 Farmacología humana
6.3. Conjugación con glutatión
La mayor parte del tripéptido glutatión (glutamil-cis-
teinil-glicina) intracelular existe en la forma tiol (GSH).
El GSH es un fuerte nucleófilo que inactiva fármacos
electrófilos y carcinógenos mediante la formación de
conjugados catalizados por las glutatión-transferasas
(GST). Existen muchas formas de GST que se encuen-
tran localizadas principalmente en el citosol aunque al-
gunas se hallan en las mitocondrias. Las diversas for-
mas se agrupan en cuatro clases: a, m, p y q. Las formas
individuales de estas enzimas están formadas por su-
bunidades que pueden ser idénticas o diferentes, origi-
nando por lo tanto formas homodímeras o heterodí-
meras. Cada subunidad tiene actividad catalítica que es
independiente de las otras subunidades, si bien los mo-
nómeros en estado disociado carecen de actividad al-
guna. Cada una de las glutatión-transferasas es activa
para un espectro diferente de sustancias electrófilas y
las distintas isozimas desempeñan un papel diferente en
la destoxificación de carcinógenos y contaminantes am-
bientales. Aunque la actividad funcional de las GST es
la destoxificación de xenobióticos, incluidos los fárma-
cos y productos cancerígenos, en ocasiones provocan la
producción de metabolitos activos capaces de reaccio-
nar con el ADN e iniciar la carcinogénesis. Estas enzi-
mas son también inducibles por diferentes sustancias
xenobióticas.
6.4. Conjugación con radicales sulfato
La conjugación con sulfato es una vía importante de la
biotransformación de grupos fenólico y de grupos hi-
droxilo alifáticos, así como de ciertos neurotransmisores,
ácidos biliares e hidroxilaminas orgánicas. Las enzimas
responsables de la conjugación con sulfato son las sulfo-
transferasas. La reacción se lleva a cabo en el hígado y re-
quiere una activación previa del SO2– 4 :
2 ATP + SO2–
4 → 3'-fosfoadenosil-5'-fosfosulfato +
+ ADP + P—P
R—OH + FAFS → R.OSO–3 + FAF
Los fármacos sulfoconjugados poseen radicales diver-
sos: fenoles, esteroides fenólicos, esteroides alcohólicos,
cloranfenicol, aminas aromáticas, etc.
6.5. Metilación
Consiste en la adición de radicales metilo a moléculas
farmacológicas, mediante la intervención de las metil-
transferasas que se encuentran en muchos tejidos: hígado,
glándulas suprarrenales, cerebro, etc. El grupo metilo ha
de ser previamente activado en forma de S-adenosilme-
tionina (S-AM).
Metionina + ATP → S-adenosilmetionina + P-Pi + Pi
Al ceder el grupo metilo, la S-AM se convierte en sul-
foadenosilhomocisteína que se hidroliza en adenosilcis-
teína y homocisteína. Los principales grupos de metil-
transferasas son:
a) O-metiltransferasas: sirven para metilar las cate-
colaminas y los fenoles (p. ej., en la molécula esteroide
del estradiol), y para sintetizar melatonina a partir de la
N-acetilserotonina.
b) N-metiltransferasas: la feniletanolamina-N-metil-
transferasa convierte la noradrenalina en adrenalina;
otras sirven para metilar la histamina, y diversas aminas
naturales (triptamina, tiramina, dopamina, etc.) y exóge-
nas (anfetamina, efedrina, etc.).
c) S-metiltransferasa: por ejemplo, para la metila-
ción del tiouracilo.
d) C-metiltransferasas: intervienen en la síntesis de
productos endógenos.
6.6. Conjugación con ribósidos
y ribósido-fosfatos
Se forman ribonucleósidos y ribonucleótidos con fár-
macos análogos de las purinas y pirimidinas. La reacción
es indispensable para que el compuesto adquiera activi-
dad biológica.
6.7. Otras conjugaciones
La glucosidación consiste en la conjugación con glu-
cosa. La glicocola forma conjugados con ácidos aromáti-
cos para formar ácidos hipúricos, previa formación de
aril-CoA; otros donadores son el radical glutamil y la or-
nitina.
II. FACTORES QUE MODIFICAN
EL METABOLISMO
DE LOS FÁRMACOS
1. Concepto
De los cuatro procesos cinéticos, es la biotransforma-
ción la que más sometida se encuentra a la acción modi-
ficadora de factores muy diversos: a) temporales, como
la edad; b) genéticos, como el sexo y el control genético
de la dotación enzimática; c) fisiológicos, como el emba-
razo; d) ambientales, en función de la exposición a con-
taminantes ambientales; e) dietéticos, en función del tipo
de dieta consumida y de los contaminantes alimentarios;
f) estados patológicos, como la insuficiencia hepática, y
g) interacciones con otros fármacos capaces de modificar
el metabolismo.
Así se explica que sean los procesos de biotransfor-
mación los principales responsables de las variaciones in-
terindividuales en los niveles plasmáticos tras una misma

dosis y de las variaciones en el curso del tratamiento en
un mismo enfermo.
2. Edad
Ya a las 8 semanas de la concepción se aprecia la pre-
sencia del P-450 y los procesos de oxidación en el mi-
crosoma hepático del embrión humano. La capacidad
biotransformante del feto va aumentando a lo largo de la
vida intrauterina y es susceptible de ser influida por agen-
tes estimulantes o inhibidores. Este aumento sigue un
curso irregular, no sólo en relación con el tipo de reacción
metabólica, sino, dentro de una misma reacción, con el
tipo de sustrato y el órgano estudiado.
En el momento del parto, la capacidad biotransfor-
mante es todavía claramente inferior a la del adulto, aun-
que las diferencias varían según el tipo de reacción y el
tipo de sustrato estudiado. En el prematuro, la inmadurez
metabólica es todavía mayor, pero las enzimas son ya in-
ducibles.
En las primeras semanas de vida extrauterina continúa
aumentando la capacidad biotransformante, pero, de
nuevo, el aumento no es homogéneo para todos los sis-
temas. A la inmadurez metabólica se debe sumar la in-
madurez renal, por lo que el riesgo de intoxicación es evi-
dente (p. ej., kernicterus por insuficiente glucuronidación
de la bilirrubina, síndrome del niño gris por insuficiente
glucuronidación del cloranfenicol).
En el anciano hay también una menor capacidad bio-
transformante debida, en parte, a la disminución de la do-
tación enzimática en el hígado y, en parte, a la reducción
del flujo hepático. A ello se debe sumar la clara reduc-
ción en la función renal que existe en la mayoría de los
ancianos. Ambos factores contribuyen a aumentar la vida
media biológica del fármaco y el riesgo de acumulación
tóxica.
En el capítulo 7 se analiza la influencia de estos facto-
res sobre las respuestas de los fármacos.
3. Sexo y factores genéticos
Aunque las diferencias no llegan a tener un valor cla-
ramente práctico, se advierten cada vez con mayor fre-
cuencia diferencias en los niveles plasmáticos y las
semividas de fármacos entre varones y mujeres. Esta
variabilidad se debe a las peculiaridades de los diver-
sos procesos farmacocinéticos. Por lo que al metabo-
lismo se refiere, el estado hormonal influye sobre la ac-
tividad de ciertas enzimas microsómicas, a las cuales
puede provocar o inhibir (v. más adelante). Algunos
ejemplos: la testosterona reduce la vida media de la an-
tipirina por provocar su metabolismo; los anabolizan-
tes aumentan los niveles de oxifenbutazona por inhibi-
ción de la glucuronidación; los anticonceptivos orales
inhiben el metabolismo de la antipirina y de la fenilbu-
tazona; los gestágenos provocan el metabolismo de la
testosterona.
5. Metabolismo de los fármacos 81
Al igual que sucede con otras proteínas, el conjunto de
enzimas biotransformantes depende de la dotación ge-
nética del individuo. Los estudios realizados con geme-
los homocigotos demuestran que el metabolismo de los
fármacos está bajo la influencia predominante de la ge-
nética.
En el capítulo 7 se analiza la influencia de estos facto-
res sobre las respuestas de los fármacos.
4. Alteraciones patológicas
Los procesos de metabolización son profundamente
alterados en situaciones en que el hígado se ve intensa-
mente afectado, si bien el grado de alteración varía según
el tipo de reacción metabólica. En el capítulo 8 se analiza
extensamente este problema.
5. Dieta
La influencia de la dieta sobre el metabolismo de fár-
macos depende de varias causas: a) la presencia de con-
taminantes que tengan capacidad de provocar o de in-
hibir enzimas biotransformantes (insecticidas o benzopi-
reno: v. más adelante); b) el equilibrio de los principios
inmediatos en la dieta que puede influir sobre la flora di-
gestiva y su capacidad de metabolizar ciertos fármacos, y
c) el tipo o hábito de dieta, que influye sobre la capaci-
dad biotransformante de una particular dotación enzi-
mática de un individuo (v. cap. 7).
6. Estimulación del metabolismo
de los fármacos: inducción enzimática
En el curso de la evolución, el hombre y otras especies
de mamíferos han ido desarrollando la capacidad de me-
tabolizar gran cantidad de sustancias químicas, de modo
que la exposición crónica a un contaminante ambiental o
a un fármaco provoca en diversos tejidos un incremento
en la actividad metabolizante de la fracción microsómica.
Este aumento es consecuencia de una estimulación es-
pecífica de la síntesis de ciertos sistemas enzimáticos, fe-
nómeno denominado inducción enzimática. Las enzimas
cuya síntesis es inducible pertenecen a las familias de las
monooxigenasas citocromo P-450, las glucuroniltransfe-
rasas y las glutatión-transferasas.
Las sustancias inductoras alteran la expresión de en-
zimas individuales, aumentando de manera selectiva la
capacidad de metabolizar los fármacos. Aunque este
aumento del metabolismo de determinadas sustancias es
una respuesta del organismo para facilitar su destoxifi-
cación y eliminación, algunas sustancias químicas son me-
tabolizadas produciendo compuestos tóxicos, por lo que
el proceso de inducción enzimática puede aumentar la to-
xicidad de dichas sustancias. Aunque el fenómeno de in-
ducción enzimática tiene lugar fundamentalmente en el
hígado, no está restringida únicamente a este órgano;
la inducción extrahepática es especialmente importante
82 Farmacología humana
para los inductores del tipo hidrocarburos aromáticos po-
licíclicos, especialmente los relacionados con el 3-metil-
colantreno.
6.1. Mecanismos
Son muy numerosos los fármacos y, en general, las sus-
tancias químicas capaces de causar inducción enzimática.
Pero esta inducción es selectiva, de modo que diferentes
isozimas son provocadas por inductores específicos.
En el caso de las monooxigenasas del citocromo P- 450,
los inductores se agrupan en cinco categorías depen-
diendo de la forma enzimática que resulta afectada de
manera preferente por el inductor: a) hidrocarburos aro-
máticos policíclicos, b) fenobarbital o tipo barbitúrico, c)
etanol, d) esteroides y e) clofibrato.
La mayoría de los inductores (especialmente los de
tipo hidrocarburos aromáticos, barbitúricos y etanol) son
capaces de estimular su propio metabolismo (lo que
puede originar fenómenos de tolerancia), además de pro-
vocar el metabolismo de otros fármacos. Puesto que las
diversas formas de citocromo P-450 presentan gran ver-
satilidad en los sustratos que catabolizan, un inductor
puede provocar un aumento en el metabolismo de varias
sustancias y, a su vez, una reacción catabólica puede ser
inducida por más de una sustancia inductora. Además, la
mayoría de las sustancias inductoras de citocromo
P-450 inducen también los sistemas enzimáticos propios
de la fase II de metabolización. Por ejemplo, el fenobar-
bital y el 3-metilcolantreno son inductores de algunas for-
mas de glucuronil-transferasa y glutatión-transferasa. A
menudo, el grado de inducción de los citocromos P-450
es superior al de las enzimas de los procesos de conjuga-
ción, por lo que puede ocurrir que se produzca un des-
equilibrio entre la generación de metabolitos producidos
en reacciones de fase I (algunos de ellos, tóxicos) y la ve-
locidad a la cual dichos metabolitos reactivos pueden ser
inactivados por las reacciones de conjugación.
Se ha demostrado que la inducción de citocromo P-450
requiere una síntesis de novo de proteínas, es decir, que
el proceso de inducción consiste en un aumento en la sín-
tesis de la enzima y no en una activación de la enzima la-
tente. El aumento en la síntesis de proteína depende de
la concentración de los ARNm que codifican dicha pro-
teína, lo cual es, a su vez, un reflejo de la velocidad de
transcripción del gen, así como de la velocidad de degra-
dación del ARNm. En la mayoría de los casos, la in-
ducción de las enzimas citocromo P-450 por inductores
prototipo lleva consigo un aumento en la velocidad de
transcripción del gen. En algunos casos, también están in-
volucrados mecanismos no transcripcionales, como pue-
den ser cambios en la velocidad de traducción de los
ARNm ya existentes o en la estabilización de la proteína
por el propio agente inductor (caso del etanol).
En el caso de los inductores de tipo hidrocarburos aro-
máticos policíclicos, se conoce el mecanismo por el cual es-
tos compuestos alteran la transcripción de determinados
genes específicos del citocromo P-450. El inductor pene-
tra en la célula por difusión pasiva, donde interactúa con
un receptor que, por mediar la inducción de los hidrocar-
buros aromáticos, se denomina receptor AH. El complejo
inductor-receptor provoca un cambio en la estructura del
receptor, favoreciendo que el complejo formado sea trans-
locado hacia el núcleo donde es capaz de interactuar con
algún elemento nuclear, dado que el complejo inductor-re-
ceptor se comporta como una proteína fijadora de ADN
(fig. 5-2). De dicha interacción se deriva un aumento in-
mediato en la velocidad de transcripción de los genes que
regulan la síntesis de determinadas isozimas citocromos
P-450. Puede considerarse que este complejo actúa como
un «interruptor genómico» localizado cerca del sitio donde
comienza la transcripción del gen citocromo P-450 provo-
cado. Se ha demostrado que en este gen existen al menos
tres elementos reguladores, limítrofes con el extremo 5':
a) un promotor transcripcional que activa la expresión del
gen, aun en ausencia del inductor; b) un elemento regula-
dor negativo o inhibidor que bloquea la función del pro-
motor cuando es ocupado por una proteína represora, y
c) elementos activadores (enhancers) que, actuando en
«cis», son los que provocan el aumento de la transcripción
de una manera receptor- dependiente. Por ser elementos
regulados por las drogas o dioxinas, o sustancias xenobió-
ticas se denominan DRE o XRE. El complejo inductor-re-
ceptor interactúa directamente con los DRE.
El receptor citosólico AH es una proteína compleja de unos 280 kD
que posee todas las propiedades de un receptor. Los mecanismos por
los cuales los DRE provocan la activación transcripcional no están bien
definidos, pero todos aquellos genes que son activados como resultado
de la interacción entre receptor AH y DRE se incluyen dentro de lo
que se conoce como «batería de genes AH» (fig. 5-3).
La presencia o ausencia de este receptor es un carácter que se he-
reda de forma autosómica dominante dependiente del gen codificador
de la proteína receptora, conocido con el nombre de «locus Ahr» de-
nominándose Ahrb y Ahrd a los alelos correspondientes a la presencia
o ausencia de dicho receptor. Realmente, en la actualidad se han iden-
tificado hasta tres alelos variantes (Ahrb-1, Ahrb-2, Ahrb-3), y aunque los
tres tipos correspondientes de receptor presentan afinidad por los ago-
nistas, son estructuralmente distintos.
Existen genes adicionales implicados en la vía de señalización del
receptor AH; uno de ellos codifica una proteína denominada ARNT
que está relacionada con la traslocación del complejo ligando-receptor
hasta el núcleo, si bien ella misma no es capaz de fijar los agonistas del
receptor. Sin embargo, AH y ARNT tienen una afinidad estructural,
sugiriéndose que ambas proteínas forman un complejo de unión al
ADN, y si el papel de la ARNT es el de introducir el receptor AH en
el núcleo, la dimerización de este receptor con la ARNT podría facili-
tar la formación del complejo con el ADN. El complejo formado por el
ligando-receptor AH-ARNT puede regular la expresión de los genes
de promotores diferentes, de modo que un modelo del proceso de in-
ducción enzimática tendría los siguientes pasos: a) unión del agonista
al receptor AH; b) activación/transformación del receptor; c) trasloca-
ción del receptor hacia el núcleo celular; d) dimerización del receptor
AH con la ARNT; e) interacción con los elementos DRE, y f) modifi-
cación de la cromatina y activación transcripcional.
La heterogeneidad existente en las propiedades del receptor AH en-
tre los distintos tejidos, combinada con la heterogeneidad de los genes
que pueden derivarse por la diferente organización de los DRE, explica,
entre otras razones, las distintas respuestas biológicas que pueden ori-
ginar los hidrocarburos aromáticos policíclicos. Pueden producir meta-
 5. Metabolismo de los fármacos 83

Inductor tipo
hidrocarburo
aromático
policíclico

CITOPLASMA

Receptor
Complejo inductor-receptor

NÚCLEO

Gen codificador 5'

3' DRE citocromo P-450
Transcripción de los
ARNm inducidos
Translocación
de proteínas
Fijación del enzimáticas
reactivo intermedio
Carcinogénesis al sitio crítico

Fijación
de proteínas
a membranas

Metabolito intermedio

Formación Formación Acción sobre otras

de productos de productos células. Formación de
tóxicos inactivos productos activos

Fig. 5-2. Diagrama correspondiente al mecanismo de inducción de los P-450 regulado por el receptor Ah. El inductor interactúa
con el receptor formando un complejo inductor-receptor citosólico que es translocado al núcleo, donde interactúa con elementos
de éste, alterando los mecanismos transcripcionales correspondientes a los citocromos P-450 inducidos.

bolitos inactivos inocuos, que son eliminados del organismo, pero tam-
bién metabolitos intermedios tóxicos y/o sustancias carcinógenas. Hay
individuos dentro de cada especie que carecen de receptor citosólico;
en ellos, por tanto, los hidrocarburos policíclicos no provocan la sínte-
sis de isozimas P-450.
No todas las familias de inductores actúan por el mismo
mecanismo; las posibilidades de influir en la transcripción
y la translación son múltiples, pudiendo intervenir meca-
nismos diferentes. La inducción del citocromo P-450 por
fenobarbital en el hígado se acompaña de un aumento
sustancial en el contenido de retículo endoplásmico liso
dentro de las células hepáticas, así como de un aumento
en el peso del hígado, pero la hipertrofia de este órgano
no es esencial en el mecanismo de inducción. No se co-
noce exactamente el mecanismo por el que aumenta la
velocidad de transcripción de los diferentes genes que co-
difican los distintos citocromos P-450. Se sabe que no exis-
ten ARNm correspondientes a los citocromos P-450 in-
ducidos por este tipo de inductores en ausencia del
inductor.
84 Farmacología humana

equilibrio en la inducción de las enzimas que participan

Locus Ahr
Receptor AH en ambas fases del metabolismo puede originar un des-
equilibrio entre el proceso de destoxificación y el au-

Cyp1A2

Cyp1A1

Nmo1

Ahd4

Ugt1*06

Gsta1
ARNT
mento de toxicidad por la presencia de metabolitos tó-
xicos.

Fig. 5-3. Los seis genes definidos como miembros de la «ba- 6.2. Consecuencias clínicas de la inducción
tería AH» son inducidos por hidrocarburos aromáticos policí-
enzimática
clicos. Los seis son activados transcripcionalmente por el com-
plejo receptor AH, lo cual incluye a la proteína fijadora de ADN a) Cuando el metabolito de un fármaco es inactivo,
responsable de la translocación del receptor AH al núcleo
la inducción enzimática produce una disminución en la
(ARNT). Además de los dos genes correspondientes a los dos
citocromos P-450 inducidos (Cyp1A1 y Cyp1A2) se inducen los
intensidad y/o la duración del efecto del fármaco cuyo
correspondientes a: NADPH menadiona-oxidorreductasa metabolismo es inducido. Si la inducción es sobre su pro-
(Nmo1), una aldehído-deshidrogenasa (Ahd4), una glucuronil- pia enzima biotransformante, aparece la tolerancia far-
transferasa (Ugt1*06) y una glutatión-transferasa (Gsta1). macocinética (p. ej., barbitúricos). Además, si se dan con-
juntamente dos fármacos, A y B, y A es el inductor del
metabolismo de B, cuando se suspenda la administración
Muchas de las sustancias inductoras, tanto de tipo hi- de A aparecerá un aumento de la actividad farmacoló-
drocarburo policíclico como fenobarbital, que inducen gica de B (v. los ejemplos con importancia clínica en la
el aumento de monooxigenasas de función mixta cito- tabla 11-1).
cromo P-450, también inducen otras enzimas de las fa- b) Si el metabolito es la forma activa terapéutica del
milias glucuroniltransferasas y glutatión-transferasas, y fármaco, su inducción enzimática provocará un aumento
puesto que muchas de estas formas metabolizan sus- de dicha actividad, y si el metabolito produce un efecto
tancias originadas en la fase I del metabolismo, el des- tóxico, la inducción aumentará su toxicidad (tabla 5-5).
Incluso algunos metabolitos pueden tener capacidad mu-
tagénica y carcinogénica.
Tabla 5-5. Ejemplos de fármacos con metabolitos activos c) Un fármaco inductor puede incrementar el meta-
clínicamente importantes bolismo de una sustancia endógena (p. ej., glucuronida-
Fármaco Metabolito ción de la bilirrubina que facilita su eliminación en el re-
cién nacido). Puede también inducir la producción de una
Ácido acetilsalicílico Ácido salicílico enzima sintetizante (p. ej., los barbitúricos generan la sín-
Amiodarona Desetilamiodarona tesis de d-aminolevulínico-sintetasa, enzima clave en la
Amitriptilinaa Nortriptilina síntesis de grupos hem, por lo que en enfermos con por-
Carbamazepina 10,11-Epoxi-carbamazepina firia desencadenarán una crisis de porfiria, v. cap. 9, 5.2).
Cefotaxima Desacetilcefotaxima
Clordiazepóxido Desmetilclordiazepóxido
Clorpromazina 7-Hidroxi-clorpromazina 7. Inhibición enzimática
Codeínaa Morfina
Diazepam Desmetildiazepam Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibi-
Diltiazema Desacetildiltiazem das por diversos productos, incluidos los fármacos, de
Dinitrato de isosorbidaa 5-Mononitrato de isosorbida acuerdo con las leyes de la inhibición de enzimas:
Enalapril Enalaprilat
Encainidaa O-desmetilencainida
Fluoxetina Norfluoxetina
a) Inhibición competitiva. El agente inhibidor reduce
Imipraminaa Desimipramina la velocidad de metabolización del sustrato porque: a) es
Lidocaína Desetillidocaína un compuesto que se comporta también como otro sus-
Morfinaa Morfina-6-glucurónido trato de la enzima (p. ej., metacolina y colinesterasa) o
Pentoxifilinaa 5-Hidroxi-pentoxifilina bien b) es un compuesto que ocupa los centros activos de
Petidinaa Norpetidina la enzima aunque no llega a ser metabolizado por ésta (p.
Prazepam Desmetildiazepam ej., la anfetamina no es metabolizada por la monoami-
Prednisona Prednisolona nooxidasa pero inhibe la acción metabolizante de ésta so-
Primidona Fenobarbital bre la tiramina). Este tipo de inhibición puede ser supe-
Procainamida N-acetil-procainamida
rada, aumentando la concentración del sustrato.
Propranolola 4-Hidroxi-propranolol
Quinidinaa 3-Hidroxi-quinidina
b) Inhibición no competitiva. El agente inhibidor
Verapamiloa Norverapamilo forma un complejo con la enzima mediante el cual hace
Zidovudina Zidovudina-trifosfato imposible (parcial o totalmente) la interacción de la en-
zima con su sustrato. La formación del complejo puede
a
Tienen primer paso hepático importante. ser reversible o irreversible, pero, en todo caso, la inhi-

bición no es vencible, aun cuando aumente la concentra-
ción de sustrato.
La consecuencia clínica es un incremento en la semi-
vida del fármaco cuyo metabolismo es inhibido: en la ma-
yoría de los casos comportará un aumento de la actividad
farmacológica. La inhibición cobrará mayor importancia
en los fármacos que presenten una cinética de inactiva-
ción de orden 0 por saturación de la enzima (p. ej., la fe-
nitoína) (v. cap. 7).
Debido a la escasa especificidad por sus sustratos, el
sistema monooxigenasa del microsoma hepático se ve so-
metido a múltiples casos de inhibición por parte de los
propios fármacos, en general competitiva, siendo difícil
definir qué fármaco actúa como sustrato y cuál es el in-
hibidor. El SKF525A es un inhibidor clásico de este sis-
tema enzimático que se caracteriza por ocupar el sitio ac-
tivo del citocromo P-450, inhibiendo la ocupación de otro,
y ser metabolizado, y porque uno de sus metabolitos
forma complejo con el citocromo P-450 comportándose
como inhibidor no competitivo. Los principales ejemplos
de inhibición metabólica con repercusión clínica se en-
cuentran en la tabla 10-1.
La inhibición del metabolismo de productos endógenos
o de fármacos relacionados con ellos constituye un caso
especial en el que los fármacos inhiben las enzimas me-
tabolizantes de sustancias endógenas activas. Por lo tanto,
la administración del fármaco inhibidor produce las res-
puestas farmacológicas correspondientes a la acumula-
ción de tales productos endógenos (p. ej., inhibidores de
la acetilcolinesterasa, de la monoaminooxidasa, de la
dopa-descarboxilasa) o las correspondientes a la falta de
formación del producto final (p. ej., inhibidores de la xan-
tinooxidasa). Sus acciones se detallan en los capítulos co-
rrespondientes.
5. Metabolismo de los fármacos 85
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