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José M. Mato se ha dedicado al metabolismo del adenosín metionina y a las enfermedades hepáticas. En 2004 premio Gregorio Marañón
En la primera parte nos hablará de conceptos generales sobre e metabolismo y sus ideas. Mientras que en la segunda nos hablará más sobre su
trabajo.
INTRODUCCIÓN
La ciencia en general (+ biomédica y medicina) ha sido muy productiva en utilizar palabras con significados sencillos provenientes del griego y del
latín y darles un significado muy específico o de crearlas con este último objetivo. Algunas veces esto puede resultar confuso, pero lo importante
no es tanto la palabra sino su significado.
◊ Páncreas (pan = all, kreas = flesh): es una glándula que hay en los vertebrados, entre el duodeno y el bazo. Contiene unas un grupo de
células denominadas ‘Islets od Langerhans’.
o Langerhans, fue el señor que descubrió que el pancreas había células, por eso, recibieron ese nombre.
• Islets of Langerhans: son un grupo de células que hay en el páncreas, con función endocrina produciendo; las hormonas insulina y
glucagón.
◊ Insulina: fue descubierta al principio de 1916/17 por 2 científicos canadienses (Banting y Shafer). Es una hormona secretado por las
células ‘Islets od Langerhans’. Cuando no hay suficiente insulina en nuestro organismo la glucosa se acumula en la sangre y esto lleva a
presentar diabetes mellitus (diabetes = siphon, mellitus = honeyed)
o Antes no había espectrómetros por eso, los médicos para diagnosticar a sus pacientes cogían sus fluidos de orina y miraban;
su color (cartas de orina), su olor y su sabor (si sabía dulce = pacientes diabéticos).
◊ Glucosa (glykys = sweet): la glucosa y sus derivados son importantes en el metabolismo energético (metaballein = to change) de los
organismos vivos.
METABOLISM
El metabolismo puede ser definido como el total de las reacciones químicas (cambios) que tienen lugar durante un momento conocido en
una célula u organismo que no es invariable en el tiempo (= varía en el tiempo). En estas reacciones se convierte una molécula o moléculas
de sustrato a través de una serie de intermedios metabólicos, produciendo finalmente un producto o productos finales.
Esto genera inmediatamente la duda del control metabólico, que se trata de los factores que controlan el metabolismo.
CONCEPTOS
- Metabolitos: son los compuestos que participan o se crean en las reacciones químicas que forman parte del metabolismo.
- Ruta metabólica: síntesis (anabolismo) o degradación (catabolismo) de los metabolitos que ocurren mediante una serie se reacciones
(reaction steps)
Los Δ que se producen en cada paso de la ruta son ↓ por lo que están impulsados por encimas. De forma que la energía consumida en cada paso
es mínima lo que ayuda a mantener el ambiente interno (pq: el objetivo del metabolismo es mantener el equilibrio = homeostasis)
- Enzima: una proteína globular (casi siempre) que catalizar una reacción química biológica
- Homeostasis: el proceso por el cual el cuerpo reacciona a los cambios con el fin de mantener las condiciones dentro del cuerpo, la
enfermedad es básicamente un cambio sin adaptación en esto.
Telómeros: Piezas de los genes importantes para la duplicación, que pueden volverse cada vez más y más cortas
si estos animales no tienen la enzima para poder mantenerlos. → Los ratones de rojo, el metabolismo les funciona
más deprisa, por eso mismo, un ratón de 60 semanas puede aparentar que tiene 120. (Esto es un ejemplo)
En el caso de los humanos no es exactamente así, pero es parecido. Pero necesitaríamos cientos de personas
para conseguir una curva parecida.
Podemos decir que el metabolismo nos ofrece una lectura cuantificable del estado de salud de un individuo porque si este cambia (sus metaboli-
tos...) nos da información; de una forma que generalmente no es obvia para otras áreas (ej.: expresión génica, análisis de imágenes…)
Sobre el control del metabolismo, 1º hay que saber que hay que controlar; existe un proyecto: La base de datos del metabolismo humano (hmdb)
contiene 114,260 entradas (última vez) de metabolitos -solubles y liposolubles- (1/3 de los metabolitos son lípidos)
LÍPIDOS
TRIGLICÉRIDOS
Def.: son ésteres de glicerol en los que los tres grupos hidroxilo están esterificados con un ácido graso. Sí los tres AG son = son simples y si son ≠
son mixtos. Se predice la existencia de 39.950 que difieren en la composición de TG.
Han sido seleccionados por la evolución para guardar energía porque son ricos en energía, calorías, son muy estables (por lo que pueden reaccionar
con dist compuestos) e insolubles en H2O.
- El poder calórico de los ácidos grasos es 9 kcal/g y el glucógeno 4 Kcal/g. Su oxidación libera mayor cantidad de energía que los glúcidos
- Por su parcial o total insolubilidad, se almacenan libres en el H2O. De este modo, su peso sería inferior al que tendrían si estuvieran
hidratados. En el caso de los glúcidos en un medio con H2O, 1 g de glucógeno hay que aumentar su peso por 2. Esto ocurre en todos los
seres vivos
La grasa se acumula en el tejido adiposo y después se envía al hígado. La acumulación de grasa en el hígado es una ventaja evolutiva para almacenar
y suministrar energía de manera eficiente. Algunos animales comen antes de iniciar las rutas migratorias porque tienen grasas corporales o en la
mayoría de los casos hígado que acumulan los triglicéridos.
FOSFOLÍPIDOS
Def.: Grupo de lípidos que tiene un grupo fosfato y 1/+ ácidos grasos. 2 tipos principales:
Glicerofosfolípidos (basados en glicerol. Ej.: Fosfatidilcolina) & esfingolípidos (basados en el aminoalcohol
esfingosina → proviene de un fisiólogo/ químico alemán que el aminoalcohol y le dijo así porque que era
una molécula con una estructura especial.)
CONTROL METABÓLICO
En principio resulta muy complicado la identificación de los factores que controlan las reacciones enzimáticas que se dan en nuestro metabolismo.
Sin embargo, las investigaciones sobre el metabolismo de una amplia variedad de organismos nos han demostrado que en la arquitectura
metabólica existe una simplicidad y orden precisos. A pesar de haber gran individualidad y variedad en los metabolitos producidos y consumidos.
➔ 1 de principales hallazgos unificadores y simplificadores del catabolismo = descubrimiento del metabolismo central del carbono; es decir,
la oxidación de las moléculas características de cada alimento en particular (carbohidratos, grasas y proteínas) produciendo un grupo
restringido de productos:
Productos principales:
- NDH
- Acetil-CoA
- ATP
Como la energía no es utilizada para crear ATP se expulsa como calor; entonces se pensó que el dinitrofenol, un agente desacoplante, (es decir,
desacopla la cadena de transporte de electrones de la fosforilación oxidativa) pensaban que era una droga quemadora de grasa pero luego fue
prohibida debido a que causaba la muerte al 10% de los consumidores. (side effect: blaind)
CADENA RESPIRATORIA
El conjunto de moléculas transportadas electrones de la membrana mitocondrial interna constituyen la cadena respiratoria.
La circulación de electrones por la cadena respiratoria se produce mediante reacciones redox ordenadas en serie. Cada componente de la cadena
acepta los electrones del componente anterior y los transfiere al siguiente y así sucesivamente
La transferencia de electrones va acompañada de un transporte de protones desde la matriz mitocondrial hacia el espacio intermembrana. El flujo
de protones tienen lugar en los complejos I,III y IV, los cuales funcionan como bombas protones. Estamos generando un gradiente de H+
El aporte de protones al espacio intermembrana produce una diferencia de cargas eléctricas y pH entre espacio intermembrana y la matriz deno-
minado potencial de acción electroquímico. El potencial electroquímico proporciona al complejo ATP sintasa la energía necesaria para la formación
de ATP. El proceso de síntesis de ATP impulsada por el transporte electrónico se denomina fosforilación oxidativa
Proceso
4 complejos membrana:
1. complejo I : Cataliza el paso de dos electrones del NADH a la ubiquinona
2. Complejo II cataliza la transferencia de electrones procedentes del FADH2 a la
ubiquinona
3. Complejo III cataliza el transporte electrones desde la ubiquinona al Citocromo
C
4. Complejo IV cataliza el transporte de electrones desde el citocromo C al oxígeno
produciendo una molécula de agua
2 elementos móviles:
1. Ubiquinona Compuesto que se desplaza por la membrana y transfiere los elec-
trones al complejo tres
2. Citocromo C. Compuesto que se desplaza por la membrana y transfiere los electrones al complejo cuatro
Durante toda nuestra vida debemos mantener el metabolismo del carbono que está bien afinado; no es
sano andar perdiendo y ganando peso de forma descontrolada u andar perturbando el mismo. Lo mejor
es mantener un estado estable porque muchas enfermedades están relacionadas con el funcionamiento incorrecto del mismo. (Ej.: cáncer,
Parkinson, diabetes, enfermedades cardiovasculares, fallos renales…)
• UDPG (UDP glucosa): Todos los glicanos se generan por medio de esta molécula u otras semejantes
(UDPgalactosa).
• CDP-choline: Transfiere la molécula colina para sintetizar fosfolípidos (todos los tipos)
• Triose-P: 2 ej.:
MEDIANTE:
- Interacciones alostéricas
- Modificaciones covalentes
- Niveles de enzimas
- Compartimentalización
- La especialización metabólica de los órganos
En el 1º paso del glicólisis la fructosa-6-fosfato se convierte en fructosa bisfosfato, reacción activada por AMP porque
la glicólisis es energética. Si hay demasiado ATP, trabajo hecho y se inhibirá y si hay demasiado citrato el ácido
dicarboxílico estará funcionando muy bien y no necesitarás más por lo que tmb se inhibirá.
Estás son reacciones idénticas pero ocurren en distintos espacios y están regulados de forma que cuando
una se activa la otra se inhibe.
Las uniones son muy importantes ya que el flujo de glucosa puede tomar tres direcciones:
Glucógeno, vía pentosa o glucólisis. Y lo mismo para el piruvato, hay diferentes alternativas. Tales
como: Sintético, colesterol, ácidos biliares o utilizados para la síntesis de ácidos grasos.
◊ Alta glucosa/aa = activación enzima mTORC1. Y cuando una u otra enzima está activada la otra no.
METIONINA ADENOSILTRANSFERASA
La metionina adenosiltransferasa (MAT) es la enzima que cataliza la biosíntesis de SAMe a partir de ATP y metionina.
En mamíferos está codificado por 2 genes distintos MAT1A que se expresa en el hígado normal y MAT2A que se expresa por los
tejidos extrahepáticos (todos los que no sean del hígado).
(CONTEXTO HISTÓRICO) cómo la metionina se involucro en el metabolismo lipídico y las enfermedades hepáticas
◊ La TRANSMETILACIÓN: La transmetilación es el ciclo de la metionina. El grupo metil del SAMe es transferido desde el donante a otras
moléculas (aceptoras) en las que por ejemplo la fosfato metanolamina es convertida en fosfolípido, pero también puede convertir ADN
en Histonas para la epigenética o dopamina para el catabolismo de algunas moléculas (catecolaminas).
En conclusión, lo que él descubrió fue como el grupo metil de la metionina terminaba en la colina. Con esto se demostró aún mejor
como la deficiencia de colina afectaba a que el hígado se volviese graso.
◊ También descubrió: TRANSULFATACION: como el átomo de azufre de la metionina se insertaba en la cisteína y después esta crea el
glutatión (el famoso antioxidante)
Unos años después, en 1968, James Finkelstein… E hizo un esquema parecido a este:
- Ciclo de metionina:
De la metionina pasa al SAMe, después este SAMe pierde el grupo metil y se convierte en
SAH, y por último este se convierte en Hcy, el cual puede volver a convertirse en Metionina
o en GSH.
Del CH2THF pasa a MTHT y da el grupo Metionina al ciclo de Metionina mencionado antes
(es de este ciclo de conde saca la metionina por lo que es esencial para el ciclo de Metionina
tener y hacer bien el de Folato) quedando solo un THF, que gracias a la Serina, formada a
partir del metabolismo central de los carbonos, se vuelve a poder formar CH2THF y volver a
hacer el ciclo.
Los ciclos están directamente relacionados (enlazadas): normalmente el uno dependerá del otro y su velocidad estará determinada por la del otro.
En condiciones normales, si nos fijamos en los ciclos, la metionina nunca se consume, lo que se consume es la Serina. (la serina se sintetiza a partir
de un trio fosfato e el metabolismo central del C -conexión entre metabolismo central del C y este-)
Sí la homocisteína se convierte e grandes cantidades a a glutatión (GSH) necesitarás incorporar grupos metilo al ciclo. (Como la anaplerosis en
Krebs)
En el ciclo de la metionina, si el Hcy se convierte en GSH el ciclo se corta, la metionina debería de salir de otra parte, pero en 1968 solo llegaron a
esta profundidad de explicación.
- LA ESTETOSIS: Es una enfermedad muy común y no muy grave pero que si puede derivar a más. Es muy común ya que la tienen
aproximadamente un 95% de la población. Una de las razones de que se genere puede ser el hecho de comer demasiado.
La estenosis está muy relacionada con enfermedades cardiovasculares. Normalmente una persona enferma no tiene más riesgo por
tener el hígado mal sino por tener estas posibles enfermedades vasculares.
- ESTETOHEPATITIS: Esta enfermedad es una evolución de la anterior, cuando se detecta la anterior y se sigue comiendo en exceso, se
inflama el hígado, apareciendo así en la imagen neutrófilos que verifican esta inflamación. Además, algunas células pueden empezar a
morir, las células tienen un aspecto feo, diferente al que deberían de tener.
- FIBROSIS: Es una evolución de la anterior, se empieza a ver unas partes azuladas en el tejido hepático. La fibrosis en sí no causa síntomas,
pero la cicatrización grave puede dar lugar a una cirrosis, que sí puede causar síntomas. La cirrosis es un factor de riesgo con muchas
probabilidades de derivar a un cáncer hepático.
- CANCER DE HÍGADO: El cáncer hepático es el “fin” de esta evolución. Así como la estenosis está relacionada con las enfermedades
vasculares, el cáncer hepático también, y las complicaciones vasculares que se pueden crear
asociadas a este cáncer normalmente son la consecuencia más grave.
1. Oxidación de los acidos grasos: En este caso los enlaces que unen los carbonos son cortados de manera que se van liberando
los carbonos. Con esto se consigue que se libere energia.
2. Son convertidas en triglicéridos y después exportadas como lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL). Así se secretan a la
sangre. Se transporta la energía de esta forma a los tejidos.
Los triglicéridos son insolubles en agua. Pero las lipoproteínas que utilizan una
proteina como la VLDL que utiliza la apoproteína ApoB. Los componentes de las
lipoproteínas: colesterol esterificado, triacilglicéridos, fosfolípidos, colesterol sin
esterificar y las apoliproteínas. Estas tres últimas son las que forman la membrana
que lleva a las primeras mencionadas para poder transportar los lípidos apolares
por la sangre a los tejidos que se necesite.
En esta gráfica vemos representado el porcentaje de ácidos grasos que hay en el hígado en cada
micro mol por minuto de secreción de los LVDL en específico. Un hígado sano no debería de tener
más de un 10% de masa de lípidos. No obstante, este valor puede incrementar, llegando incluso a
superar el 40% de la masa del hígado. Esto es a lo que se le llama un hígado “gordo” (fuagrá),
debido al exceso de lípidos/ácidos grasos que tiene acumulados.
Sin embargo, esta acumulación de acidos grasos (LVDL) no es mala si es puntual y si la persona va
a hacer ejercicio. Por lo contrario, si acumulación de estos acidos grasos no es puntual y es cronica
es cuando puede llegar a provocar problemas serios.
Las VLDL son un tipo de lipoproteínas de muy poca densidad que se sintetizan en el hígado,
es decir, de un peso molecular pesado y un tamaño grande (está gordo) respecto a las
demás lipoproteínas (LDL, HDL…) Tienen la estructura que tiene una lipoproteína que es la
descrita anteriormente.
Cuando pierden triacilglicéridos, es decir, cuando los han transportado hasta los tejidos periféricos que los cojan, lo que antes era un VLDL se va a
convertir en un IDL (va a pasar de ser de muy poca densidad a ser de densidad intermedia) por lo que ya no estarán tan gordos y el valor de
triacilglicéridos se acercara a ser el mismo que el del colesterol.
Estas lipoproteínas pueden continuar perdiendo triacilglicéridos, lo cual va a hacer que de ser IDL a ser LDL (lo que conocemos como colesterol
malo), es decir, va a pasar a ser más pequeño con menos tamaño y más densidad.
SÍNTESIS Y DESTINO DEL HDL
Estos se llaman "buenos". Tienen diferentes lipoproteínas, llamadas apoA-1. Este es sintetizado en el intestino por el hígado, ingresando luego a
la circulación, atrapando el colesterol y produciendo ésteres de colesterol, también obtienen algunos triglicéridos. Además, después de eso,
intercambian con las LDL y VLDL mencionadas anteriormente. Pero en este caso, esto atrapa el colesterol, que puede verse como un proceso
positivo. Luego, llegan al hígado, ingresan y suministran colesterol. Así que básicamente toman el colesterol de los tejidos isopáticos y lo colocan
en el hígado para metabolizarlo. Por esta razón, el aumento de esas lipoproteínas se utiliza como indicador de enfermedades cardiovasculares.
SAME
La S-adenosilmetionina (SAMe) es la fuente de esencialmente cientos de millones de reacciones diarias de transferencia de metilo en las células.
El ADN, las proteínas que incluyen histonas, los átomos de O, N, S y C en una miríada de moléculas pequeñas, incluida la fosfatidiletanolamina,
son todos metilados por SAMe. Este drenaje masivo de SAMe impone un estricto control en su síntesis. La cadena lateral aminopropil del ion
sulfonio se usa en la biosíntesis de poliaminas.
En 1988, un estudiante descubrió que la síntesis de SAMe o la actividad en un hígado normal era diferente a la que tenía lugar en un hígado
cirrótico, casi la mitad de la normal. Luego, en los años siguientes, se hizo una simple suposición: las posibilidades de supervivencia pueden mejorar
en caso de suministrar a los pacientes S-adenosilmetionina. Después de una larga investigación, se recopilaron datos que indicaron que la tasa de
mortalidad fue menor en los pacientes tratados con el medicamento.
La historia era cierta, por lo que la deficiencia de SAMe produjo una lesión hepática, pero la anterior dice que al administrarla, las posibilidades de
sobrevivir mejoran. Pero, la pregunta es si los ratones, el animal elegido para la investigación, con niveles bajos de SAMe desarrollarían
espontáneamente la enfermedad. Entonces, al eliminar
el gen Mat1a-KO del ratón, se esperaba que tuviera
niveles altos de metionina. Es fundamental recordar
que la metionina debe metabolizarse en su ciclo. En
caso de que no funcione bien, el ciclo de la metionina
conducirá a una acumulación, disminuyendo los niveles
de SAMe. Debido a esto, los ratones desarrollaron en
un período de 8-10 meses esteatohepatitis.
Los gráficos muestran la funcionalidad mitocondrial en ratones con y sin el gen, mostrando un deterioro en el mismo, lo que significa que no
funciona tan bien como debería. Por ejemplo, y con mayor precisión, no producen fosfatidilcolina como deberían, se produce en niveles más bajos.
Esta molécula es importante para producir lipoproteínas. Como resultado, SAMe es importante para la secreción de VLDL-TG.
Una disminución de la SAMe hepática afecta la metilación y la transcriptómica del ADN, luego las modificaciones postraduccionales de la
proteómica y el metabolismo del carbono central, y finalmente un alcance más amplio de la metabolómica en todo el órgano, lo que conduce a
disfunción mitocondrial, secreción alterada de VLDL-TG, esteatohepatitis, fibrosis y cáncer de hígado. Sin embargo, dado que la investigación
estuvo relacionada con ratones y no con humanos, la verdadera pregunta es: ¿es relevante para nosotros los humanos? ¿Existe un subconjunto
de pacientes con NAFLD cuyo perfil lipídico sérico se asemeja al de los ratones Mat1a-KO? Esto es en lo que se ha estado trabajando.
La hipótesis es que podría ser posible que los humanos, al ser comparables a los ratones que padecen una enfermedad hepática, tengan un
metabolismo similar. Pero la investigación se realiza con una variedad de ratones que tienen problemas en la secreción de VLDL. El punto es que
tener una deficiencia en SAMe significa tener una deficiencia en VLDL. Tomando ratones deficientes en la secreción de VLDL, deberían tener un
metabolismo comparable al que los humanos padecen también de esa deficiencia.
Para hacer esto, reunimos una gran cohorte de muestras de suero de pacientes con NAFLD (N = 1099) reclutados internacionalmente (Israel,
República Checa, Italia, Reino Unido, España, Florida, California y Chile), para compararlos con ratones. El gran avance fue que fue posible clasificar
a los pacientes en tres grupos: A (pacientes con secreción de VLDL similar a los ratones), B (lo contrario de A, los pacientes tenían una buena
secreción de VLDL) y C (intermedio). Por lo tanto, los pacientes también están sub tipificados, como se puede ver en la tabla. La subtipificación es
importante en enfermedades, por ej.: en el cáncer de mama, para seleccionar el tratamiento dado. Ahora, la pregunta es, ¿están secretando
menos lipoproteínas?
Este gráfico representa la velocidad de secreción de VLDL en diferentes pacientes, teniendo en cuenta el TG, el peso… Además, en el segundo
gráfico, la tasa de secreción es proporcional al manufac después de un cierto límite.
La conclusión es que en un subtipo la secreción de VLDL es lenta debido a que acumulan TG más rápidamente. Pero secretar menos, enfermedades
cardiovasculares menores y riesgo está representado. En el HDL no hay mucho cambio en la proporción, pero es una constante de cuánto
colesterol se expresa en esas lipoproteínas. los individuos con subtipo A tienen riesgos más bajos que el C. Los totales sérico TG, VLDL-TG, IDL-TG
y LDL-TG, Apo-B, VLDL Apo-B, IDL Apo-B, LDL Apo-B, fueron menores entre subtipo A vs subtipos B y C
CONCLUSIÓN
Las firmas metabólicas identifican 3 subtipos de NAFLD, independientemente de la gravedad histológica de la enfermedad. Estas firmas se alinean
con los factores de riesgo de ECV conocidos que pueden explicar la variación en los resultados hepáticos frente a los cardiovasculares y, si se
validan, ofrecen una estratificación de riesgo novedosa y clínicamente relevante.