Lectura 1-Kawasaki - 2009

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Biomineralización en humanos:
Tomar las decisiones difíciles
en la vida
Kazuhiko Kawasaki1, Anne V. Buchanan1
y Kenneth M. Weiss1,2
1Departamento de Antropología, 2Departamento de Biología, Universidad Estatal de Pensilvania, University Park,
Pensilvania 16802; correo electrónico: kuk2@psu.edu, annebuchanan@psu.edu, kenweiss@psu.edu
www.annualreviews.org
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Palabras clave
Publicado por primera vez en línea como una revisión por adelantado sobre
proteína de matriz extracelular, duplicación de genes, duplicación de genomas,
6 de agosto de 2009
evolución de vertebrados, esqueletogénesis, odontogénesis
La Revisión anual de la genética está en línea en
genet.annualreviews.org Resumen
Doi de este artículo: El esqueleto, los dientes y las otoconias son normalmente los únicos tejidos u
10.1146/annurev-genet-102108-134242
órganos mineralizados del cuerpo humano. Describimos la biomineralización
Copyright c 2009 por revisiones anuales. fisiológica en matrices de colágeno, así como una matriz nous de colágeno más
Todos los derechos reservados
derivada. El origen de las matrices de colágeno utilizadas en los tejidos
0066-4197/09/1201-0119$20.00 esqueléticos mineralizados se remonta a un tejido blando en los primeros
metazoos. En los primeros vertebrados, un sistema genético que codificaba tejido
colágeno blando antiguo fue cooptado para la biomineralización utilizando genes
redundantes resultantes de la duplicación del genoma completo. Sin embargo,
genes más específicos para tejidos mineralizados surgieron después de la
duplicación del genoma por duplicación en tándem genómicamente local. Estos
nuevos genes son la base de un nuevo sistema genético para varios tejidos
mineralizados en el esqueleto y los dientes. Además, cualquier tejido puede estar
anormalmente mineralizado y se conocen muchas patologías de mineralización en humanos.
119
INTRODUCCIÓN investigación reciente. La mineralización ha evolucionado

más típicamente para ser invocada por diferentes
Muchos animales pueden tener una vida suave, pero
sistemas genéticos específicos de tejido, lo que respalda
Otoconia: calcio otros tienen que tomar muchas decisiones difíciles. Los
lo que clásicamente se ha visto como categorías
cristales de carbonato seres humanos, al igual que otros vertebrados, dependen
en el sáculo y utrículo de histológicas discretas. Este hecho es en sí mismo muy
por completo del tejido mineralizado para el soporte
la oreja, implicados en el útil en los intentos de reconstruir los orígenes evolutivos
esquelético interno, los dientes que nos permiten comer
mantenimiento del equilibrio. de la mineralización.
También llamados otolitos. y la otoconia en el sistema vestibular de nuestro oído
interno que nos permite mantener el equilibrio erguido.
Producimos estas estructuras esencialmente por
Hidroxiapatita FISIOLÓGICO
(HA): mineral que calcificación. Nuestro esqueleto mineralizado está
MINERALIZACIÓN
contiene calcio que da compuesto principalmente de fosfato de calcio en forma
rigidez a los dientes y La biomineralización en humanos es un proceso
de hidroxiapatita (HA). Las estructuras duras en los
huesos fisiológico regulado por interacciones de minerales y
invertebrados, por el contrario, están compuestas en gran
Hueso endocondral: moléculas orgánicas extracelulares. Se ha sugerido que
parte de carbonato de calcio, un mineral que usamos solo para hacer otoconias.
hueso que se preforma y el cartílago no mineralizado en nuestros tejidos
Los tejidos mineralizados histológicamente distintos
reemplaza al cartílago . esqueléticos surgió temprano en la evolución del
en humanos están generalmente unidos por un tipo
deuteróstomo. Esto se debe a que el patrón de expresión
particular de calcificación, lo que sugiere que un
Esqueleto dérmico: de un gen de colágeno fibrilar y su gen regulador de la
mecanismo genético compartido o modular podría ser
un sistema esquelético transcripción directamente aguas arriba en el cartílago
que se forma en contacto responsable de la biomineralización. Tal intercambio
con el ectodermo o el de los mamíferos es compartido por el cartílago faríngeo
también revelaría aspectos interesantes de los orígenes
endodermo. También de nuestros parientes cercanos no vertebrados, el anfioxo
evolutivos. Hay algunos aspectos de tal intercambio, sin
llamado exoesqueleto. y los gusanos bellota (87, 113).
embargo, que son diferentes a la pleiotropía casi
Sin embargo, tales escenarios, como el propio esqueleto,
omnipresente de las vías de desarrollo genético que ha
suelen resultar difíciles. La mineralización del
sido revelada por
endoesqueleto en nuestro ancestro directo, incluidos los
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moldes de cartílago precursores del hueso endocondral,

Proceso de apareció por primera vez después del origen del
odontoblasto esqueleto dérmico encontrado en los vertebrados sin
Cuerpo de
mandíbula del Paleozoico (56). El esqueleto dérmico
odontoblasto
consiste en una placa ósea basal y tubérculos
superficiales, estructuras parecidas a dientes llamadas
Esmalte
odontoides (19, 107). Los odontodios mismos están
compuestos de hueso de inserción, dentina corporal y,
dentina en algunos taxones, una capa superficial externa llamada
dentina
enameloide (18). Durante mucho tiempo se ha pensado
Pulpa que los dientes de los vertebrados con mandíbula se
derivaron de los odontoides de los vertebrados sin
Pulpa
cemento mandíbula (116) y, por lo tanto, los tejidos dentales se consideran tejid
Los dientes consisten en una gran cantidad de dentina cubierta
PDL
Hueso alveolar
con esmalte inorgánico en la corona y cemento en la
superficie radicular (Figura 1) (96).
Gruesos haces de colágeno, llamados ligamentos
Figura 1 periodontales (PDL), se adhieren al cemento en un
Corte sagital de un diente. Los dientes consisten en una masa de dentina cubierta con extremo y al hueso alveolar en el otro extremo. El hueso
esmalte inorgánico en la corona y cemento en la superficie de la raíz. El PDL se adhiere al alveolar está sostenido por la mandíbula. Estos tejidos
cemento en un extremo y al hueso alveolar en el otro extremo. El borde entre la pulpa dental y
mineralizados son depositados por células que se
la dentina se amplía y se muestra por separado. Los odontoblastos extienden extensiones
diferencian a través de interacciones entre células
citoplásmicas (procesos celulares) hacia la dentina, mientras que sus cuerpos celulares se
alinean a lo largo del borde interno de la dentina, la pulpa dental. ectomesenquimatosas derivadas de la cresta neural interna.
120 Kawasaki · Buchanan · Weiss

a b
condrocitos
condrocitos
osteoblasto proliferativos
condrocitos
hipertróficos
osteocito
condroclasto
osteoblasto
Cartílago no Cartílago óseo

mineralizado mineralizado
Figura 2
Formación ósea inicial en un modelo de cartílago (a) y posterior osificación endocondral (b) en un hueso largo en desarrollo.
Una región en proceso de mineralización de cartílago y hueso se indica mediante un rectángulo (izquierda) y agrandado
(derecha). (a) Los osteoblastos depositan matriz ósea en un modelo de cartílago. Durante este proceso, algunos
osteoblastos se incrustan en la matriz ósea. Estas células se llaman osteocitos. (b) Durante la osificación endocondral, una
matriz de cartílago mineralizado depositada por condrocitos hipertróficos es reabsorbida parcialmente por condroclastos,
mientras que los osteoblastos secretan matriz ósea en el cartílago mineralizado restante. El cartílago mineralizado es así
reemplazado por hueso.
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y células epiteliales suprayacentes (38, 96). Se ha se asocia con hialuronano, un glicosaminoglicano (GAG)
postulado que las células de la cresta neural produjeron largo no ramificado. La unión de cada agrecano al
estructuras esqueléticas mineralizadas, incluyendo hialuronano se estabiliza mediante una proteína de enlace
cartílago esquelético dérmico, hueso y dentina, en los de hialuronano y proteoglicano (HAPLN) (39, 112). Este
vertebrados sin mandíbula del Ordovícico (32, 124). agregado agrecano se asocia con la red de colágeno y
contribuye a las propiedades estructurales del cartílago.
Matriz cartilaginosa y mineralización El cartílago El cartílago se mineraliza en la zona hipertrófica,

donde los condrocitos en proliferación se diferencian en
es un tejido esquelético fundamental que consta de
condrocitos hipertróficos que secretan colágeno tipo X y Condrocitos: las
condrocitos distribuidos por toda la matriz extracelular únicas células del
metaloproteinasa de matriz 13 (MMP13) (Figura 2b).
(MEC) mineralizada o no mineralizada (Figura 2). La
cartílago, forman la
MEC del cartílago se compone principalmente de agua matriz cartilaginosa
MMP13, entre otras MMP, digiere selectivamente el
(70–75 % p/p), colágenos fibrilares (ÿ20 % p/p) y MEC: extracelular
colágeno tipo II. Posteriormente, la matriz del cartílago
proteoglicanos (5–7 % p/p) (39). Las heterofibrillas, que matriz
mineralizado es parcialmente reabsorbida por los
consisten principalmente en colágeno tipo II con colágeno Hialuronano:
condroclastos, mientras que los osteoblastos depositan
tipo XI como componente menor, forman una red central un glicosaminoglicano,
una matriz ósea rica en colágeno tipo I sobre el cartílago uno de los principales
(25). Como se describe a continuación, los distintos tipos
mineralizado restante (94). componentes de la
de colágeno comparten características bioquímicas
matriz extracelular
particulares, pero dos o más genes distintos que codifican
GAG:
un determinado tipo de colágeno no necesariamente
glicosaminoglicano
muestran una estrecha relación evolutiva (Tabla 1). El Matriz Colágena de
Hueso y Dentina HAPLN: proteína de
proteoglicano de cartílago predominante, agrecano
enlace de hialuronano y
(ACAN), El hueso está compuesto en gran parte por minerales proteoglicano
reforzados con colágenos fibrilares (ÿ5 % p/p). Sin embargo,
www.annualreviews.org • Biomineralización en humanos 121

Tabla 1 Familia de colágeno fibrilar
Escribe símbolo de gen Nombre del gen Ubicación cromosómica clado

yo
COL1A1 Colágeno, tipo I, ÿ 1 17q21.33 A
yo COL1A2 Colágeno, tipo I, ÿ 2 7q21.3 A
II COL2A1 Colágeno, tipo II, ÿ 1 12q13.11 A
tercero COL3A1 Colágeno, tipo III, ÿ 1 2q32.2 A
V COL5A1 Colágeno, tipo V, ÿ 1 9q34.3 B
V COL5A2 Colágeno, tipo V, ÿ 2 2q32.2 A
V COL5A3 Colágeno, tipo V, ÿ 3 19p13.2 B
XI COL11A1 Colágeno, tipo XI, ÿ 1 1p21.1 B
XI COL11A2 Colágeno, tipo XI, ÿ 2 6p21.32 B
XXIV COL24A1 Colágeno, tipo XXIV, ÿ 1 1p22.3 C
XXVIII COL27A1 Colágeno, tipo XXVII, ÿ 1 9q32 C
a diferencia del cartílago, el hueso contiene solo un 10 Matriz de Esmalte e Hipermineralizado

% (p/p) de agua y un bajo contenido de proteoglicanos tejidos de pescado
(ÿ0,1 % p/p) (39). La matriz ósea orgánica consiste El esmalte es distinto del hueso y la dentina en su origen
típicamente en un 95 % de heterofibras de colágeno,
tisular, matriz de mineralización y modo de mineralización.
tipo I (90 %) y tipo V (5 %) (135). En el hueso, así como
El esmalte se forma por cristalización de HA en una
en la dentina, estos colágenos se ensamblan en fibrillas
matriz proteica no colágena secretada por ameloblastos
con un diámetro entre 50 nm y 100 nm, más grandes
de origen epitelial, mientras que el hueso y la dentina se
que el diámetro de las heterofibrillas (15–45 nm) que se
forman en una matriz colágena depositada por células
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la encuentran en el cartílago no mineralizado (138). Tanto
de origen mesenquimatoso. El mineral de la matriz del
los factores intrínsecos como los extrínsecos afectan el
esmalte se cristaliza inmediatamente después de la
diámetro de las fibrillas de colágeno: la proporción de
secreción (27). Este proceso contrasta marcadamente
colágenos heterotípicos (p. ej., colágenos tipo I y tipo V
con el hueso y la dentina, los cuales se mineralizan en
en el hueso) y las interacciones de las fibrillas de
una matriz no mineralizada preformada, denominada
colágeno con los proteoglicanos y otros componentes de
osteoide y predentina, respectivamente. Proteínas
la MEC (52, 111). La fibrilogénesis de colágenos y
especializadas, amelogenina (AMEL), ameloblastina
moléculas involucradas en el proceso de mineralización
(AMBN) y esmalina (ENAM), constituyen la matriz del
se discutirá a continuación.
esmalte mineralizante (49). Posteriormente, la matriz del
La dentina es similar al hueso tanto en contenido
esmalte madura hasta convertirse en un tejido inorgánico
inorgánico (ÿ70% y ÿ67%, respectivamente) como en
hipermineralizado (ÿ96% de contenido inorgánico), como
composición orgánica, incluido el marco de heterofibrillas
se describe a continuación.
de colágeno tipo I y tipo V (10, 67), pero estos dos
tejidos son histogenéticamente diferentes ( 74). La Los dientes de los teleósteos y los dientes y escamas.
dentina se caracteriza por túbulos compactos que se
de los peces cartilaginosos están cubiertos de tejidos
extienden por todo su espesor (Figura 1). Estos túbulos
hipermineralizados. Sin embargo, la matriz de estos
contienen prolongaciones celulares de odontoblastos
Osteoides: el más tejidos es depositada, al menos parcialmente, por
(células formadoras de dentina) y sus cuerpos celulares
odontoblastos, por lo que estos tejidos se denominan
matriz ósea no
mineralizada depositada
suelen estar alineados a lo largo del borde interno de la
enameloides, en lugar de esmalte (105). El esmalte se
recientemente dentina, la pulpa dental (96). Por el contrario, el hueso
forma en la superficie de los dientes de los peces con
normalmente tiene células (osteocitos) dentro de la
AMEL: amelogenina aletas lobuladas basales, el pez pulmonado y el
matriz y células formadoras de hueso activas o inactivas
AMBN: ameloblastina celacanto (Figura 3) (54). Además, un tejido ectodérmico
(osteoblastos) en la superficie (Figura 2a) (81).
ENAM: esmalte hipermineralizado, llamado ganoína, está presente en las escamas q

modernos peces basales con aletas radiadas, el bichir y el ascidias

gar (54). Se ha informado la presencia de esmalte en los
odontoides de algunos peces sin mandíbula extintos. Lampreas
Pez bruja
Sin embargo, la presencia de tejidos ectodérmicos
conodontes
hipermineralizados inequívocos equivalentes al esmalte
tetrápodo se ha confirmado solo en peces óseos
Vertebrado anáspidos
(Osteichthyes), con la excepción de los conodontes, un
vertebrado basal sin mandíbula (Figura 3). Mineralización heterostracanos
(19, 55). Por lo tanto, nuestro esmalte dental parece haber
surgido relativamente tarde, ya sea en los peces con aletas telodontes
esqueleto dérmico
lobuladas o en los primeros peces óseos, inmediatamente
Galeáspidos
antes de la divergencia de los peces con aletas lobuladas y
los peces con aletas radiadas. La similitud entre el tejido osteostracanos
similar al esmalte en los conodontos y el esmalte en los
tetrápodos parece ser el resultado de la convergencia placodermos
evolutiva en dos vertebrados remotamente relacionados (18, 67).

Pescado
cartilaginoso
Acantodios
El cemento y la distribución de Mandíbula
colágenos Diente
rayos
Bichir
El cemento se divide en cemento acelular y cemento celular.
Teleósteos
Se ha pensado que los blastos de cemento se diferencian
de las células ectomesenquimales, de forma similar al aletas lobuladas
hueso y la dentina. Sin embargo, estudios recientes sugieren celacanto
que algunos cementoblastos también podrían originarse a

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Humano
WGD1 WGD2
partir de células epiteliales (7).
El cemento celular consiste principalmente en colágeno
mineral (ÿ50%) y tipo I con una cantidad menor de colágeno colágeno fibrilar
SLRP
tipo V, similar al hueso y la dentina (77), mientras que parte
SPARC
del cemento acelular contiene PDL completamente
Proteína Gla
mineralizado que comprende el tipo I. , colágenos tipo III y
SCPP
tipo XII (58, 96).
Figura 3
También se ha encontrado en algunos reptiles un tejido
Filogenia de vertebrados y evolución de la mineralización esquelética. Muchos vertebrados ahora
equivalente al cemento de la raíz de los mamíferos (103).
extintos (líneas discontinuas) se separaron de nuestro linaje ancestral después de los modernos
vertebrados sin mandíbula (lampreas y mixinos), pero antes de que aparecieran los peces
cartilaginosos (55). El tejido mineralizado más antiguo se ha encontrado en el aparato de
Formación de otoconias
alimentación de los conodontes (18, 19). Los vertebrados sin mandíbula posteriores desarrollaron
y proteínas de la matriz un esqueleto dérmico. Los peces cartilaginosos tienen dientes, pero algunos placodermos, los
primeros vertebrados con mandíbula, pueden tener dientes innovados de forma independiente
Las otoconias están presentes en el oído interno.
(57). Se cree que 2R-WGD tuvo lugar, primero en los vertebrados sin mandíbula del tallo
Miles de pequeñas otoconias proporcionan masa de inercia (Agnathans; WGD1) y segundo en los vertebrados con mandíbula del tallo (Gnathostomes; WGD2).
y generan fuerzas de cizallamiento para permitir que las Los genes de colágeno fibrilar, un gen SLRP y SPARC se originaron antes de la
células sientan la gravedad y que los organismos mantengan divergencia de los linajes de ascidias y vertebrados. Se desconoce el origen de MGP y
un equilibrio normal (50). La otoconina-90 representa ~90 BGLAP (proteína Gla). Se ha identificado MGP en varios vertebrados mandibulares existentes,
incluidos los peces cartilaginosos, y se ha encontrado BGP tanto en aletas radiadas (peces con
% de la proteína total de la otoconia (142).
aletas radiadas; actinopterigios) como en aletas lobuladas (peces con aletas lobuladas;
La otoconina-90, junto con la otolina y los proteoglicanos, sarcopterigios) (70). Los genes SCPP surgieron después de 2R-WGD. Los peces óseos modernos
controla el crecimiento y la morfología de los cristales (Osteichthyes) consisten en dos clados, aletas radiales y aletas lobulares. La filogenia de los
minerales (142). Además de estos vertebrados se basa en Donoghue et al. (19).

Las moléculas principales, muchos componentes Cristales de HA (123). El resultado es el tejido más
menores, incluidas las fosfoproteínas de unión a calcio duro y más densamente mineralizado del cuerpo,
secretoras ácidas (SCPP; ver más abajo), también depositado en estructuras cristalinas regulares muy
SCPP: fosfoproteínas
están involucradas en la formación de otoconias (50). ordenadas (27, 144).
secretoras de unión
a calcio La presa de la lámpara no tiene un esqueleto
ODAM: proteína asociada

mineralizado, pero desarrolla biominerales sensibles a
a ameloblastos la gravedad compuestos de fosfato de calcio, en lugar LA MATRIZ EXTRACELULAR
odontogénicos de carbonato de calcio (11). Debido a que los (MEC) PROTEÍNAS
Gla: antecedentes genéticos de estos biominerales son muy
ácido ÿ-carboxiglutámico
Los roles de las proteínas ECM
diferentes de los tejidos esqueléticos, describiremos
en la mineralización esquelética
solo la biomineralización de los tejidos esqueléticos a continuación.
2R-WGD: La biomineralización en humanos, y en vertebrados
duplicación del genoma en general, es un proceso mediado por una matriz
completo en dos rondas Mecanismo de Mineralización Molecular orgánica (76). El papel esencial de las moléculas en la
La mineralización inicial en cartílago, hueso, dentina y matriz mineralizante se puede atribuir a las interacciones
cemento (denominados colectivamente tejidos con los iones de calcio en extracel
colagenosos mineralizados) tiene lugar dentro de líquido lular y en la superficie creciente de HA, e
vesículas de matriz (MV), que son vesículas cubiertas interacciones con otras moléculas extracelulares o con
de membrana, liberadas por gemación de las superficies ellos mismos. Los GAG cargados negativamente, el
de condrocitos, osteocitos, odontoblastos y ácido ÿ-carboxiglutámico (Gla) y otros aminoácidos
cementoblastos (1, 41). ácidos (Glu, Asp y fosfo-Ser) secuestran y/o quelan los
Los iones de fosfato de calcio se acumulan iones de calcio disponibles para la cristalización de HA
activamente dentro de los MV (1, 2). El fosfato de e inhiben la mineralización (consulte a continuación
calcio concentrado eventualmente precipita y forma una descripción de GAG y Gla)
cristales de HA. Estos cristales penetran luego en la (6). La adsorción de estas moléculas ácidas de MEC
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membrana de la MV y dan lugar a nódulos de en una determinada cara de un cristal puede bloquear
calcificación en el líquido extracelular. Posteriormente, la adición de iones a esa cara e influir en la forma del
los cristales minerales proliferan dentro y entre las cristal (29). Por el contrario, si la interacción estabiliza
fibrillas de colágeno. La tasa de proliferación de el núcleo cristalino inicial, estas moléculas pueden
cristales depende de las condiciones extracelulares, facilitar una mayor mineralización (6).
incluida la concentración de iones de fosfato de calcio,
el pH y la presencia de proteoglicanos y proteínas de Los sustratos de interacción con otras moléculas
la MEC no colágenas (1). extracelulares pueden ser colágenos y otras moléculas
El MV está ausente del esmalte. En cambio, la estructurales, o factores de crecimiento y sus
matriz del esmalte se secreta continuamente y se receptores. Los polipéptidos de colágeno fibrilar forman
mineraliza casi de inmediato. Poco después de la hélices triples características, que a su vez se
secreción inicial de proteínas de la matriz del esmalte, ensamblan en fibrillas de colágeno (99). En este
la lámina basal que delimita el ameloblasto proceso, algunos proteoglicanos y proteínas de la MEC
la capa se desintegra (49). Cuando el esmalte crece facilitan la fibrilogénesis, lo que puede afectar la
hasta su grosor final, los ameloblastos secretan una mineralización de las fibrillas de colágeno (138).
proteinasa específica que degrada las proteínas que Por otro lado, otras moléculas pueden asociarse con
estructuran la matriz del esmalte (120). factores de crecimiento y regular la osteogénesis o
Al mismo tiempo, los ameloblastos generan una nueva remodelación ósea. Las interacciones moleculares
lámina basal que contiene dos proteínas especializadas, complicadas involucran muchas proteínas que
amelotina (AMTN) y proteína asociada a ameloblastos típicamente son miembros de familias de proteínas,
odontogénicos (ODAM) (89, 90). Las proteínas evolucionadas a través de la duplicación de genes. Se
degradadas se eliminan posteriormente y el espacio se ha pensado que dos rondas de duplicación del genoma
llena con expandido completo (2R-WGD), primero en el grupo madre de

vertebrados sin mandíbula y segundo en el grupo con colágenos tipo I o tipo II en estos tejidos (46, 84,
principal de vertebrados con mandíbula (Figura 3) (31), 104).
jugó un papel importante en la creación de novedades La relación evolutiva entre estos genes es SLRP: pequeño
evolutivas importantes para el éxito posterior de los complicada; COL5A2 muestra una gran similitud de proteoglicano repetido
vertebrados modernos (98, 119). Un esqueleto secuencia con COL1A1, COL1A2, COL2A1 y COL3A1 rico en leucina
mineralizado se encuentra entre estos importantes (clado A), mientras que COL5A1 y COL5A3 están más
personajes vertebrados. De hecho, muchos genes estrechamente relacionados con COL11A1 y COL11A2
involucrados en la mineralización esquelética se (clado B). Además, COL24A1 y COL27A1 forman un
diferenciaron de sus parálogos más cercanos posteriores clado C distinto (Tabla 1) (3, 5, 136). Se ha sugerido
a 2R-WGD; y la segunda ronda tuvo lugar cerca del que los genes del clado A surgieron a través de 2R WGD
origen del esqueleto mineralizado (17). Sin embargo, —COL3A1 y COL5A2 divididos por duplicación en
estos genes también son el producto de procesos más tándem antes de 2R-WGD y están agrupados en el
regulares de eventos de duplicación en tándem cromosoma 2 (4). De manera similar, 2R-WGD parece
genómicamente locales que ocurrieron antes y/o haber creado el clado B (22). De hecho, los genes del
después de 2R WGD. Por lo tanto, la reconstrucción de clado C están vinculados a dos de los cuatro genes del
la historia evolutiva de estos genes sería crucial para clado B en el genoma humano (Tabla 1), lo que sugiere
nuestra comprensión de la complejidad genética de la que los genes ancestrales del clado B y clado C se
biomineralización. Con este fin, describimos la función dividen por duplicación en tándem antes de 2R-WGD.
distinta y la evolución de las principales familias de
proteínas de la MEC involucradas en la mineralización:
colágenos fibrilares, varios proteoglicanos, proteínas
Proteoglicanos Los
que contienen Gla y SCPP y sus proteínas ancestrales.
proteoglicanos consisten en una proteína central y una
o más cadenas laterales de GAG sulfatadas que se
unen a la proteína central (39, 72). Los grupos sulfato y

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Colágenos fibrilares Los

carboxilo cargados negativamente del GAG atraen iones
colágenos fibrilares se han encontrado ampliamente en de calcio cargados positivamente.
los metazoos, incluidas las esponjas (23, 24). En los Las proteínas centrales de estos proteoglicanos
humanos, el colágeno tipo I es la proteína más consisten en uno o más módulos funcionales,
abundante en el cuerpo, ampliamente distribuida en la organizados por combinación de exones, similar a otras
mayoría de los tejidos. Durante la mineralización proteínas de la MEC, incluidos varios colágenos (102).
temprana del cartílago, el hueso, la dentina y el cemento, Se ha informado que la organización básica de la
los cristales iniciales de HA formados dentro de las MV mayoría de las proteínas multimódulos se creó por
primera
proliferan en una matriz que consiste principalmente en colágeno vez en los primeros metazoos. Con ligeros
fibrilar.
En el hueso y la dentina, las heterofibrillas de colágeno reordenamientos en algunas de estas proteínas, la
tipo I y tipo V constituyen la matriz y proporcionan la mayoría de las variedades de organización moderna se
forma y forma de estos tejidos (135). establecieron antes del origen de los vertebrados (88).
Por el contrario, las heterofibrillas de colágeno tipo II y
tipo XI forman la estructura del cartílago (25). La pequeña familia de proteoglicanos repetidos
Entre estos y otros colágenos fibrilares relacionados, ricos en leucina (SLRP). Decorin (DCN) y bigly can
los colágenos tipo II y tipo III están codificados por un (BGN), ambos pertenecientes a la familia SLRP, son los
solo gen, mientras que los colágenos tipo I, tipo V y tipo dos principales proteoglicanos en hueso y dentina (21,
XI están codificados por dos o tres genes distintos 137). Además de DCN y BGN, también se ha informado
(Tabla 1) . Dos colágenos fibrillares adicionales, tipo la expresión génica de muchos otros miembros de la
XXIV y tipo XXVII (cada uno codificado por un solo gen), familia de genes SLRP y/o la localización de proteínas
se identificaron recientemente en hueso y cartílago, de su producto en hueso, dentina o cemento, FMOD,
respectivamente, aunque ninguno de los colágenos LUM, OGN, PRELP, OMD y ASPN
parece formar heterofibrillas.

Tabla 2 Familia SLRP
Clase símbolo de gen Nombre del gen Ubicación cromosómica

yo BGN Biglicano Xq28
yo DCN decoración 12q21.33
yo ASPN Asporina 9q22.31
II FMOD fibromodulina 1q32.1
II PRELP Proteína repetida rica en prolina/arginina y 1q32.1
rica en leucina
II LUM Lumicano 12q21.33
II KERA Queratocan 12q21.33
II OMD osteomodulina 9q22.31
tercero OPTC Óptica 1q32.1
tercero EPYC epífico 12q21.33
tercero OGN osteoglicina 9q22.31
ECM2 ECM2 Proteína de matriz extracelular 2 9q22.31
(ver Tabla 2 para símbolos de genes) (36, 45, 72, 106). fibrilogénesis (39, 130). Además, se demostró que
Sin embargo, todos estos SLRP muestran tanto DCN como FMOD se unen a la zona de brecha
distribuciones tisulares amplias. La proteína central de de las fibrillas de colágeno (que corresponde al sitio de
DCN y BGN suele tener una o dos cadenas de sulfato mineralización inicial en el colágeno óseo) y, por lo
de condroitina (CS) durante la osteogénesis (137). tanto, la eliminación de estas moléculas puede ser un
Se demostró que CS-DCN se adsorbe en una paso regulador importante para la mineralización (44).
superficie específica de cristales sintéticos de HA (29). Además, muchos SLRP interactúan con diversas
De hecho, CS-BGN probablemente tenga una afinidad moléculas señalizadoras y sus receptores, en particular
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aún mayor por HA (137). Estas observaciones sugieren el factor de crecimiento transformante ÿ, y modulan la
que tanto CS-DCN como CS-BGN pueden afectar la accesibilidad ligando-receptor. Algunas de estas
morfogénesis de la HA biológica. interacciones regulan positiva o negativamente la
DCN, FMOD, LUM y OGN interactúan con el citodiferenciación y/o la proliferación de osteoblastos y,
colágeno y lo regulan por lo tanto, la osificación (72, 137).
La familia SLRP se ha dividido en tres clases, clase
I–III y un ECM2 distinto (Tabla 2), según la similitud de
CONSERVACIÓN DE EXON-INTRÓN la secuencia de aminoácidos (85, 101). La estructura
ESTRUCTURAS EN VERTEBRADOS Y exón-intrón de los genes SLRP está bien conservada
GENES DE NO VERTEBRADOS dentro de una clase, pero es considerablemente
diferente entre las diferentes clases (consulte la barra
Los genes que surgieron inmediatamente antes del origen de los vertebrados lateral, Conservación de estructuras de intrones de
o más tarde (p. ej., genes parálogos que se originaron por 2R-WGD) exón en genes vertebrados y no vertebrados). Por lo
generalmente retienen la ubicación de los intrones con respecto a la general, las proteínas centrales de SLRP consisten en
secuencia de aminoácidos codificante con cambios ocasionales por una repetición rica en leucina flanqueada por motivos
duplicación o eliminación de exón, así como como ganancia o pérdida de de cisteína C y N-terminal. Las ascidias parecen tener
exones de 5 o 3 extremos totalmente no traducidos. Por lo tanto, la ubicación un solo gen SLRP, aparentemente ortólogo a todos los
original y la fase de los intrones en estos duplicados, ya sean ortólogos o genes de clase I-III y ECM2 (53). La similitud de
parálogos, permanecen prácticamente sin cambios. Por el contrario, estas secuencia y la localización cromosómica de estos
características de exón-intrón a menudo se han alterado cuando comparamos genes SLRP sugieren que un solo gen SLRP primordial,
genes que divergieron en o antes de la divergencia de los linajes de presente en el linaje de vertebrados temprano después
vertebrados y ascidias (p. ej., genes ortólogos en humanos y ascidias). de la divergencia del linaje de ascidias, se diferenció
en todos los genes SLRP.

una familia SLRP b Familia Lectican-HAPLN
SLRP Lectico
Tándem
Duplicación en tándem duplicación
ECM2 yo II II tercero Lectico HAPLN
2R-WGD 2R-WGD
OPTC PRELP FMOD HAPLN2 BCAN
1q32.1 1q23.1
ASPN ECM2 OGN OMD VCAN HAPLN1
9q22.31 5q14.3
LUM DCN EPYC KERA LATA

UNA HAPLN3
12q21.33 15q26.1
BGN ECM2L NCAN HAPLN4
Xq28 19p13.11
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Figura 4
Duplicación de la familia de genes SLRP (a) y la familia de genes lécticos-HAPLN (b). (a) Todos los genes SLRP
humanos surgieron de un solo gen ancestral que estaba presente en un genoma de vertebrado temprano
después de la divergencia del linaje de ascidia. La duplicación en tándem inicialmente creó un grupo de genes, que
contiene cinco genes distintos, ahora clasificados como ECM2 y clase I, II y III (Tabla 2). 2R-WGD generó
posteriormente cuatro grupos de genes SLRP distintos (1q32.1, 9q22.31, 12q21.33 y Xq28 en el genoma humano),
aunque algunos genes se perdieron secundariamente del genoma. Se encuentra una secuencia similar a ECM2 (ECM2L) en Xq28.
Sin embargo, la expresión de este gen no ha sido confirmada en mamíferos. (b) Cuatro genes lécticos distintos en el
genoma humano (1q23.1, 5q14.3, 15q26.1 y 19p13.11) surgieron de un solo gen ancestral presente en un genoma
vertebrado primitivo. Temprano en el linaje de los vertebrados, la duplicación en tándem creó un gen HAPLN
relacionado que retiene solo una región 5 del gen lectico original. Posteriormente, 2R-WGD generó cuatro grupos
distintos de lectican-HAPLN. La dirección transcripcional de FMOD (a) y HAPLN2 (b) se vio alterada por el
reordenamiento intracromosómico.
nuestros genes SLRP a través de la duplicación en de VCAN en osteoblastos de rata (95). De manera
tándem inicial y posterior 2R-WGD (Figura 4a). similar a los agregados de agrecano, otros lécticos
también se asocian con un hialuronano y la asociación
La familia lectican-HAPLN. La familia lectican se estabiliza mediante un HAPLN (39). Los HAPLN
representa ACAN, versican (VCAN), neurocan están codificados por cuatro genes distintos, HAPLN1–
(NCAN) y brevican (BCAN) (118, 141). ACAN se HAPLN4, cada uno vinculado con un miembro de los
encuentra predominantemente en cartílago, VCAN cuatro genes lecticos (Figura 4b). Además, la
en tejidos más amplios y tanto NCAN como BCAN organización de los dominios funcionales en el N-
principalmente en tejidos neurales. terminal de las lectinas es similar a la de las HAPLN completas.
Sin embargo, también se ha informado la expresión Por lo tanto, un gen HAPLN primordial surgió de una
de ACAN en osteoblastos de pollo (139) y que región 5 de un gen léctico antiguo por tándem

duplicación, y este grupo de lectican-HAPLN se condrocitos proliferativos e hipertróficos tardíos y

diferenció a través de 2R-WGD (126). varios tejidos blandos, pero no es significativo en
BGLAP: hueso Gla

A diferencia de los genes de colágeno fibrilar o SLRP, condrocitos hipertróficos tempranos, osteoblastos u
no se han identificado genes que codifiquen una odontoblastos (78, 97). Se ha demostrado que MGP
proteína
organización de dominio idéntica a la de los lécticos interactúa directamente con la proteína morfogenética
MGP: matriz Gla
en no vertebrados (53, 87). ósea-2 (BMP2) e inhibe la actividad inductora de
proteína
condrogénesis y osteogénesis por parte de BMP2 (37).
Otros proteoglicanos. Estudios previos han Curiosamente, encontramos muchas secuencias de
demostrado que muchos otros proteoglicanos también etiquetas expresadas tanto de BGLAP como de MGP
están involucrados en la formación de hueso y dentina, en la glándula mamaria y BGLAP en la glándula salival
además de los tejidos blandos. Entre estos se del ratón. Estos patrones de expresión sugieren que
encuentran per lecan, glypican 3 (GPC3) y syndecan BGLAP y MGP interactúan con los iones de calcio en
1–4 (SDC1–4) (72). Perlecan comprende muchos la leche y/o la saliva y previenen la precipitación
módulos funcionales con una organización compleja, espontánea, lo que es consistente con el papel inhibidor
que nunca se ha encontrado en ninguna otra proteína de MGP en la calcificación de arterias y cartílagos (79).
humana. Con la excepción de perlecan, glyp ican tiene
seis parálogos (GPC1–GPC6 ), mientras que syndecan Varios teleósteos tienen dos BGLAP distintos
tiene cuatro (SDC1–SDC4 ). El origen de estos genes, que probablemente surgieron por WGD que se
proteoglicanos es antiguo; tanto GPC como SDC se cree que ocurrió en los primeros Actinopterygians (71).
han encontrado en la anémona de mar (12, 26). Las Descubrimos que uno de los genes BGLAP en el
similitudes de secuencia y las ubicaciones genoma del espinoso reside junto a MGP.
cromosómicas de muchos parálogos que constituyen Este agrupamiento demuestra que estos dos genes
varias familias de genes para proteínas centrales de surgieron por duplicación en tándem. La estructura del
proteoglicanos sugieren que algunas de estas familias intrón del exón de los genes BGLAP y MGP es similar
de genes surgieron de un solo ancestro a través de 2R- entre sí, pero es significativamente diferente de los
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WGD (por ejemplo, SDC) (12, 53). Sin embargo, otras otros genes que se sabe que codifican proteínas que
familias se diferenciaron por duplicación en tándem contienen Gla, incluida la proteína S, la proteína
inicial y posterior 2R-WGD (p. ej., GPC) (26), similar a específica de detención del crecimiento 6 y la proteína
los genes SLRP y lectican-HAPLN (Figura 4). única asociada a la matriz del cartílago. (UCMA;
también llamado C10orf49), todos encontrados en
huesos (37, 134). Por lo tanto, si MGP/ BGLAP
comparte un ancestro común con uno de estos genes
Proteínas que contienen Gla
de proteínas que contienen Gla, su divergencia es
Una Gla se introduce en las proteínas mediante la temprana, probablemente antes de 2R-WGD, y la
división de MGP y BGLAP es posterior. De hecho,
modificación enzimática de un residuo de ácido glutámico (30).
El residuo ácido de Gla tiene una gran afinidad por el MGP se ha identificado como una proteína constituyente
HA y parece regular la morfología y el crecimiento de importante del cartílago mineralizado en el tiburón
los cristales de HA (47). La proteína Gla ósea (BGLAP) (109), mientras que BGLAP se ha identificado solo en
y la proteína Gla matriz (MGP) son las dos principales peces óseos, aunque el origen de BGLAP puede ser
proteínas que contienen Gla que se encuentran en el más antiguo (Figura 3) (70). El análisis de los genomas
hueso, la dentina y el cemento (37, 40). BGLAP se de la presa de la lam y del tiburón aclararía la evolución
expresa en condrocitos hipertróficos, osteoblastos temprana de estos genes.
maduros, odontoblastos y cementoblastos. Durante la
formación ósea, la expresión de BGLAP aumenta
relativamente tarde y, por lo tanto, BGLAP parece ser
SPARC, SPARCL1 (similar a
importante para la maduración y remodelación de los SPARC 1) y la familia SCPP
minerales óseos (143). Por el contrario, la expresión SPARC es una abundante proteína no colágena
de MGP es fuerte en incluida en los tejidos colagenosos mineralizados

(131). Esta proteína consta del péptido señal y tres (61). Luego, los genes SCPP se originaron por
dominios funcionales, el dominio ácido N-terminal, el duplicación en tándem inicialmente a partir de la región
dominio SPARC similar a la folistatina y el dominio 5 de SPARCL1, el péptido señal y el siguiente dominio
SPARC de unión a iones de calcio extracelulares (8). ácido N-terminal (62, 66). Por lo tanto, el primer SCPP
El dominio N-terminal de SPARC se asocia con iones surgió en vertebrados y cooptó la capacidad de unión
de calcio a través de aminoácidos ácidos. SPARC de calcio de SPARCL1 para otros usos en el espacio
también se une a los colágenos fibrilares y regula su extracelular. La duplicación de genes en tándem
logénesis fibrilar (83, 108). Además, SPARC se asocia reiterativa posterior creó dos clases de genes, uno que
con varios factores de crecimiento, incluido el factor codifica SCPP ácidos (típicamente, más del 25% de
de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de los aminoácidos son Glu, Asp o fosfo-Ser; Tabla 3) y
crecimiento del endotelio vascular, e inhibe sus el otro Pro/Gln (P/Q SCPP ricas en ) (normalmente
actividades (14). SPARC se ha identificado ampliamente más del 20 % de Pro o Gln; Tabla 3). Cada una de
tanto en protostomes como en deuterostomes, y estas dos clases de genes formó originalmente grupos
también se ha encontrado un gen relacionado en la distintos aguas arriba o aguas abajo de un SPARCL1
anémona marina starlet (83). También encontramos cestral, pero una reorganización intracromosómica
cuatro genes similares a SPARC distintos en el resultó en dos grandes grupos de genes SCPP
genoma de la anémona de mar, aunque su dominio N- separados por 17 megabases en el genoma humano
terminal no es ácido sino rico en cisteína, similar a un (Figura 5) (60). La única excepción es el gen principal
gen relacionado con SPARC en el erizo de mar (75). del esmalte, AMEL, que se encuentra en los
Estos hallazgos demuestran el antiguo origen de cromosomas X e Y.
SPARC en Metazoa (Figura 3).
A diferencia de las otras familias de proteínas
SPARCL1 está estrechamente relacionado con descritas anteriormente, la familia SCPP participa en
SPARC y también está implicado en la fibrilogénesis la formación de tejidos colagenosos mineralizados y
del colágeno (128). Sin embargo, SPARCL1 se también en el esmalte no colagenoso (64, 66). Los
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expresa predominantemente en tejidos neurales más genes SCPP ácidos se expresan tanto en el hueso
que en tejidos esqueléticos (92). SPARCL1 surgió de como en la dentina, aunque la expresión de DSPP es
SPARC a través de 2R-WGD, y estos dos genes se mucho mayor en la dentina y la cantidad de SPP1
diferenciaron después de la segunda ronda (Figura 3) mucho mayor en el hueso (67). Estos SCPP tienen aminoácidos ácidos
Tabla 3 Familia SPARC, SPARCL1, SCPP
Ubicación
Clase símbolo de gen Nombre del gen cromosómica
Ninguno SPARC Proteína secretada, ácida, rica en cisteína 5q33.1
Ninguno SPARCL1 Tipo SPARC 1 4q22.1
Ácido SPP1 Fosfoproteína 1 secretada 4q22.1
Ácido MEPE Fosfoglucoproteína extracelular de matriz 4q22.1
Ácido IBSP Sialoproteína de unión a integrinas 4q22.1
Ácido DMP1 Fosfoproteína ácida 1 de la matriz de dentina 4q22.1
Ácido DSPP Sialofosfoproteína de dentina 4q22.1
rico en P/Q ODAM Odontogénico, asociado a ameloblastos 4q13.3
rico en P/Q AMTN amelotina 4q13.3
rico en P/Q AMBN ameloblastina 4q13.3
rico en P/Q ENAM Esmalte 4q13.3
rico en P/Q AMELX amelogenina Xp22.2
rico en P/Q AMELY Amelogenina ligada al Y Yp11.2

un humano
rico en P/Q Ácido
MUC7
AMTN PROL3
PROL1 CSN3
PROL5 ODAM
FDCSP HTN1 STATH CSN1S1 MEPE DMP1 SPARCL1
AMEL AMBN
ENAM LOC401137 HTN3 CSN2 SPP1 IBSP DSPP SCPPPQ1
Xp22.2
4q13.3 4q22.1
Yp11.2 17 MB
Sin reporte en SCPP

tejidos mineralizados
b Tallo de pescado óseo AMEL ENAM

ODAMAMBN SPARCL1
dentina SPP1
Matriz de esmalte
rico en P/Q
genes SCPP ? ??
Hipermineralización
SPARCL1
dentina
Ácido
genes SCPP
Hueso, o igualmente en
hueso y dentina
Figura 5
Grupos de genes SCPP en los genomas humano (a) y de pez óseo (b) . Estos mapas ilustran la ubicación y la orientación transcripcional de los genes SCPP
y SPARCL1. Los diferentes colores representan distintas clases de estos genes, como se muestra en el recuadro (a) En el genoma humano, dos grandes
grupos de genes SCPP están separados por 17 Mb (4q13.3–4q22.1). AMEL se encuentra tanto en Xp22.2 como en Yp11.2. Los símbolos de genes no
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descritos en la Tabla 3 se resumieron previamente (61). (b) Los genes compartidos por teleósteos y tetrápodos sugieren que los ortólogos ODAM y SPP1
estaban presentes en el genoma de su ancestro común, el pez óseo del tallo (60). Además, un gen que se expresa principalmente en la dentina se encuentra
próximo a SPARCL1 tanto en tetrápodos como en teleósteos, aunque estos genes no siempre son ortólogos. Este hallazgo nos llevó a sugerir que un gen
similar, utilizado principalmente en dentina, también estaba presente en la región equivalente dentro del grupo de genes SCPP (60). No se han identificado
genes de la matriz del esmalte en ninguno de los genomas de teleósteos secuenciados hasta la fecha y, por lo tanto, la presencia o ausencia de estos genes
sigue sin estar clara en el pez óseo del tallo.
grupos, que potencialmente se asocian con muchos odontoblastos, similar a la DSPP de los mamíferos.
iones de calcio y modulan la cristalización mineral (9, Sin embargo, la ortología entre DSPP y SCPP1 no
48). Todas las SCPP ácidas humanas tienen una está clara (Figura 5b) (60).
secuencia Arg-Gly-Asp, que se une a la superficie Muchos SCPP ricos en P/Q son fundamentales
celular a través de integrinas y, por lo tanto, estas para la formación del esmalte. AMEL, que constituye
proteínas también se han denominado lig de unión a hasta el 90 % de las proteínas en la matriz del esmalte
integrinas pequeñas y glicoproteínas ligadas a N (SIBLING)en(28).
desarrollo, se autoensambla en una estructura
Las interacciones ECM-integrina promueven la supramolecular y guía la organización y la forma de los
diferenciación y la supervivencia de los osteoblastos, cristales del esmalte (27, 80). Se ha propuesto que la
el depósito de matriz y la remodelación ósea (16). interacción cooperativa entre los cristales minerales en
Además, se ha demostrado que parte de SPP1, IBSP, crecimiento y el ensamblaje de las proteínas del
DMP1 y DSPP se asocian con las fibrillas de colágeno esmalte da lugar a largas series paralelas de cristales,
y/o participan en la mineralización inicial de las fibrillas una característica del esmalte (80). Queda por dilucidar
de colágeno (42, 125, 132, 133). el papel de las interacciones que involucran a AMBN y
Entre los genes SCPP ácidos, solo SPP1 también se ENAM en la cristalización de minerales. Sin embargo,
ha encontrado en teleósteos y se expresa en hueso, AMEL, AMBN y ENAM están todos presentes en el
similar al ortólogo de mamífero (60, 73). En teleósteos, genoma de la rana, el lagarto y el mamífero, mientras
SCPP1 se expresa fuertemente en que ninguno permanece en los genomas de las aves desdentadas.

(60, 65, 122). Además, ninguno de estos genes se ha durante el crecimiento y un saldo negativo durante el
encontrado en los genomas de los teleósteos, que tienen envejecimiento. El proceso de remodelación normal
dientes recubiertos de esmalteide en lugar de esmalte (63, generalmente tiene como objetivo el microdaño en el hueso
67). La distribución filogenética de AMEL, AMBN y ENAM e involucra grupos de unidades multicelulares óseas (BMU,
indica las funciones críticas de estos tres genes por sus siglas en inglés) formadas por osteoclastos y osteoblastos.
específicamente en la formación de la matriz del esmalte. Los osteoclastos descomponen la estructura mineral y de
matriz del hueso existente y los osteoblastos producen una

La distribución de AMTN y ODAM en la lámina basal matriz de reemplazo que luego se mineraliza. El
regenerada sugiere amplias interacciones con otras acoplamiento de reabsorción y formación no se comprende
moléculas en esta estructura. Se ha propuesto que estas bien. Se sabe que la reabsorción per se no estimula la
proteínas median en la adhesión del epitelio a la superficie formación ósea, aunque probablemente los osteoclastos
del diente durante la maduración del esmalte (89, 90). estén implicados de alguna manera (82). Los cambios en
Recientemente hemos sugerido que ODAM es el último el número de BMU o en las tasas de reabsorción o
ancestro común de todos los genes de caseína. formación alterarán la integridad del hueso.
Además, ODAM se expresa en la glándula mamaria La remodelación ósea es iniciada por hormonas y
lactante y en las glándulas salivales, de manera similar a citocinas circulantes. Los osteoclastos se activan para
BGLAP (89, 110). Por lo tanto, hemos sugerido además diferenciarse mediante la interacción con las células del
que ODAM facilita la hipermineralización del esmalte al linaje de los osteoblastos (82). Primero se adhieren a la
interactuar con los iones de calcio y prevenir la precipitación matriz ósea mineralizada objetivo y acidifican la superficie,
mineral no regulada entre la superficie del esmalte y el exponiendo así el hueso a las enzimas proteolíticas y
epitelio dental suprayacente (60). degradándolo (13, 82). Después de la degradación, los
osteoblastos de la región secretan matriz ósea u osteoide,
principalmente colágeno tipo I, el andamiaje para el hueso
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PATOLÓGICO nuevo. Luego, esta matriz se mineraliza, proceso inducido
MINERALIZACIÓN por los osteoblastos, que también secretan proteínas

orgánicas no colagenosas como SPARC, SPP1, IBSP y
Una ley de la vida genética es que cualquier cosa que
otras, que contribuyen a la composición del hueso (100).
pueda salir mal, saldrá mal en alguien. La biomineralización
Después de la mineralización, los osteoblastos sufren
implica muchas redes de genes de desarrollo y señalización
apoptosis o se diferencian terminalmente en osteocitos,
intracelulares e intercelulares diferentes, cada una con
células que quedan atrapadas en la matriz ósea. El factor
decenas de genes contribuyentes.
de transcripción RUNX2 ha sido llamado el regulador
Éstos, y sus respectivas secuencias reguladoras, sirven
maestro de la diferenciación de células mesenquimales en
como objetivos mutacionales potenciales. Además, el
osteoblastos (20). RUNX2 también es importante en la
hueso cumple funciones endocrinas y nutricionales que
diferenciación temprana de los dientes. [Los nombres de
implican el almacenamiento y la liberación de calcio según
los genes y las familias de genes cambian con el tiempo,
la demanda. Por lo tanto, muchos trastornos relacionados
lo que puede hacer que la lectura de la literatura sea
con los iones de calcio también pueden afectar a los
confusa; el papel de RUNX2 en la regulación de los
huesos. De manera similar, compuestos como la vitamina
osteoblastos se caracterizó por primera vez cuando el gen
D, las hormonas sexuales y la tiroides están involucrados
se denominó CBFA1 (20).] Los ratones RUNX2 nulos
en la deposición y el reclutamiento óseo, conectando otros
(noqueados experimentalmente) no tienen osteoblastos ni
tipos de trastornos con la biología ósea.
hueso mineralizado, aunque sí tienen cartílago (51).
Desarrollo óseo normal La remodelación
ósea, la reabsorción de la matriz ósea mineralizada Un regulador intensamente estudiado de la remodelación

existente y la formación de nueva, mantiene la salud del ósea es la proteína 5 relacionada con el receptor de LDL
esqueleto. Es un proceso de toda la vida, con un balance (LRP5) (140). La pérdida de función, así como las
positivo mutaciones activadoras en este gen, pueden causar

pérdida o ganancia ósea patológica, lo que sugiere que con reabsorción. La osteopenia también puede ser
LRP5 juega un papel en la regulación de una o más vías consecuencia del hiperparatiroidismo y del aumento del
de formación ósea (140). Se ha sugerido que LRP5 puede remodelado óseo debido a esta enfermedad (13). El
funcionar a través de vías WNT ; LRP5 es un correceptor hipertiroidismo también se caracteriza por la pérdida ósea
de proteínas WNT , y estas proteínas están involucradas debido a un desequilibrio a favor de la absorción.
en la remodelación ósea (129). Sin embargo, Yadav et al.
propusieron que el mecanismo de regulación de LRP5 es Biomineralización anormal
a través de su regulación de la serotonina sintetizada en
Las patologías de biomineralización pueden ocurrir de
el duodeno, que a su vez regula la formación ósea (140).
varias maneras y a lo largo de la vida.
Como receptor (y en una familia de genes involucrados
Las patologías óseas pueden ser dismórficas, lo que lleva
en el transporte de lípidos), la participación de LRP5 en la
a un crecimiento óseo o dental anormal durante el
biología ósea muestra los roles integrados, si no
desarrollo o la remodelación ósea, o ectópicas, que
endocrinológicos o incluso neurológicos (debido a la
implican la calcificación de tejidos normalmente no
acción relacionada con la serotonina) que desempeña el
mineralizados. Los huesos, los dientes y las otoconias
hueso.
son generalmente los únicos tejidos mineralizados en el
cuerpo humano, pero cualquier tejido puede estar
En principio, cualquier tejido podría mineralizarse
anormalmente mineralizado, lo que lleva a patologías
porque los fluidos extracelulares están sobresaturados
tales como placas ateroscleróticas o calcificaciones
con el calcio y el fosfato necesarios para el proceso de
vasculares que pueden ocurrir cuando las células del
mineralización (117). Sin embargo, a menos que se
músculo liso se diferencian en células similares a los
interrumpa por una lesión, enfermedad, envejecimiento o
osteoblastos después. una lesión aterosclerótica e inducir
la implantación terapéutica de biomateriales, la
la mineralización, cálculos renales o biliares, enfermedades
mineralización ectópica se inhibe activamente por varias
articulares como gota, insuficiencia renal, osteoartritis
biomoléculas, incluidas MGP, SPP1, ÿ2-HS-glucoproteína
debida a la calcificación del cartílago articular o depósitos minerales en
(AHSG), osteoprotegerina, un factor de necrosis tumoral
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(TNF). ANK, una molécula similar a un receptor, que es

Anomalías del desarrollo óseo Las anomalías del
una proteína que regula la exportación de pirofosfato (una
molécula que también inhibe la mineralización extracelular) desarrollo incluyen defectos de la mineralización del
de la célula, NPPS, una enzima extracelular que genera esqueleto, como osteogénesis imperfecta, osteomalacia
pirofosfato, y fetuina, una glicoproteína sérica que se o raquitismo (ablandamiento del hueso), incluido el
acumula en el hueso (34, 35, 59, 93, 117, 127). No se raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X, y
conoce el mecanismo inhibidor de todas estas moléculas, exostosis cartilaginosa, la formación de hueso nuevo en
pero algunas parecen funcionar inhibiendo el crecimiento la superficie del hueso existente. . Las displasias
de los cristales de hidroxiapatita. esqueléticas suelen implicar anomalías del colágeno,
porque el colágeno proporciona el andamiaje necesario
para la formación y mineralización del hueso (117).
Los trastornos de la biomineralización pueden deberse

Patologías de la remodelación Las
a errores en el intercambio de información (señalización
patologías de la remodelación ósea incluyen la mental del desarrollo), así como al proceso de
osteopenia y la osteoporosis, condiciones generalmente mineralización per se. La craneosinostosis es un trastorno
asociadas con el envejecimiento y que implican una que implica la formación prematura de suturas entre los
disminución de la densidad ósea debido a una osificación frentes de crecimiento de los huesos dérmicos de la caja
inadecuada durante la remodelación. La osteopenia es la craneana cuando se encuentran. Tiene muchas formas,
forma más leve de la enfermedad. Ambos generalmente sindrómicas y no sindrómicas, pero la mayoría de los
se deben a un desequilibrio en las UMB que conduce a casos se deben a mutaciones en los receptores del factor
una mayor población de osteoclastos en el hueso, de de crecimiento (FGFR1, FGFR2 y FGFR3) (91).
modo que la formación ósea no puede seguir el ritmo. Aunque está relacionado con la señalización y, por lo tanto, con la célula

diferenciación o crecimiento, no se conoce la causa La agenesia dental, la ausencia de uno o más

molecular de las craneosinostosis, ni si se trata de un dientes, puede ser familiar, aunque el número y la
defecto de las propias placas óseas que se acercan o de ubicación de los dientes faltantes varían incluso dentro
alguna característica de la zona de sutura a la que se de las familias afectadas; el rasgo se denomina
acercan. oligodoncia cuando faltan seis o más dientes e hipodoncia
cuando el número es inferior a seis.
Aunque otros genes pueden estar involucrados, la
Genética de lo anormal mayoría de los casos se deben a mutaciones en los
Biomineralización factores de transcripción MSX1 o PAX9 (OMIM 106600);
Se sabe mucho sobre genes específicos implicados en estos son defectos del patrón de desarrollo, más que de
patologías dentales y esqueléticas. Se han descrito la producción de dientes.
varias formas de osteogénesis imperfecta, de leve a Por el contrario, existen patologías de la propia
grave, pero todas se caracterizan por fragilidad ósea y mineralización dentaria. La dentinogénesis imperfecta
baja masa ósea debido a la reducción de la biosíntesis está marcada por dientes opalescentes de color gris
de colágeno tipo I (p. ej., OMIM 166200, 166210, azulado o ámbar con una forma característica en la
166220). La causa más frecuente del trastorno es una corona y la raíz, y es causada por una mutación en
mutación en COL1A1 o COL1A2; se han informado más DSPP (OMIM 125490). Asimismo, la amelogénesis
de 200 mutaciones diferentes en estos genes (13). imperfecta (AI), dientes pequeños, deformes y
descoloridos, es un defecto de la formación del esmalte
Las mutaciones afectan la formación de la estructura caracterizado por una amplia variación en el fenotipo y
de triple hélice regular del colágeno, que comprende la causado por una mutación en AMELX (OMIM 301200).
matriz fibrilar normal para la mineralización. Se ha Se conocen formas adicionales de esta anomalía dental,
documentado una familia con mutación en CRTAP incluyendo hipocalcificación tipo AI, asociada con
(proteína asociada al cartílago) (OMIM 610854). mutación en el gen FAM83H (OMIM 130900) (69),
hipoplasia local tipo AI, asociada con mutación en ENAM
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La enfermedad de Paget, que ocurre principalmente (OMIM 204650), hipomaduración por mutación en el gen
en personas mayores de 60 años, se localiza en uno o de la esmaltelisina (MMP20) (OMIM 604629), el gen de
varios huesos y se caracteriza por una remodelación la calicreína 4 (KLK4 ) (OMIM 603767) (49) y otros. Y, la
ósea aumentada, hipertrofia y estructura ósea anormal enfermedad periodontal, la pérdida progresiva del hueso
(13). La matriz ósea está desorganizada, lo que hace alveolar alrededor de los dientes como consecuencia de
que los huesos sean frágiles y propensos a las fracturas. la infección bacteriana de las encías, es la patología de
La enfermedad es genéticamente heterogénea, a veces biomineralización más común que se conoce.
debido a la mutación en TNFRSF11A, a veces SQSTM1,
los cuales están asociados con la vía RANK: RANK es
una proteína involucrada en la formación de osteoclastos En resumen, la literatura biomédica documenta a
(OMIM 602080). través de un catálogo de patologías lo que han mostrado
el desarrollo y la expresión génica.
La osteomalacia o raquitismo, ablandamiento del Es decir, como advertimos en nuestra introducción, la
hueso, generalmente es el resultado de una mala biomineralización no es un proceso aislado, sino que
absorción de calcio y fosfato debido a una deficiencia está integrado en redes de procesos típicamente
severa de vitamina D, pero el raquitismo hipofosfatémico asociados con otros sistemas corporales clásicos:
ligado al cromosoma X es causado por una mutación en endocrinología, neurobiología, morfogénesis embriológica
un miembro de la familia del factor de crecimiento de y otros. Nada está aislado y la mayoría de los genes,
fibroblastos, FGF23 (OMIM 193100 ). Se conocen al sistemas y mecanismos están integrados. De manera
menos tres tipos de exostosis cartilaginosas, similar, los diferentes trastornos de la mineralización
puedendel
caracterizadas por la formación de hueso nuevo sobre la superficie involucrar de diversas maneras todas las etapas
hueso existente.
Estos se deben a una mutación en los genes exostosina-1, de la mineralización, incluida la diferenciación celular, la
-2 o -3 (EXT1, EXT2, EXT3) . señalización celular, el factor de transcripción

regulación, la estructura física de la matriz de familia de genes, pero todos estos genes están
mineralización, o el proceso de mineralización final en implicados en la fibrilogénesis del colágeno (39, 130).
sí. Por esta razón, la panoplia de trastornos de Estos hallazgos sugieren que los genes ancestrales de
biomineralización no cae dentro de una categoría médica la familia SLRP y SPARC se usaron de manera
única o simple. cooperativa en la producción de tejidos blandos de
colágeno, y estos dos genes y los genes de colágeno
primordiales de los clados A, B y C formaron en conjunto
DUPLICACIÓN DEL GENOMA Y un sistema genético. para un tejido conectivo colágeno.
DUPLICACIÓN EN TÁNDEM: Luego, este sistema se duplicó por completo a través de
IMPACTO EN LA EVOLUCIÓN WGD. Por lo tanto, parece que tanto el hueso como la
DE MINERALIZACIÓN ESQUELÉTICA dentina se apropiaron de uno de estos sistemas genéticos
duplicados con ligeras modificaciones. Además de estos
Evolución temprana de sistemas genéticos genes de proteínas ECM, la red reguladora de genes
para tejidos colágenos blandos central que subyace en la esqueletogénesis de los
La familia del colágeno fibrilar surgió a principios de vertebrados también surgió antes de la divergencia de
Metazoa, y los clados A, B y C se diferenciaron al menos los cefalocordados y los vertebrados (43). Estos hallazgos
antes de la divergencia de los linajes de ascidias y sugieren que los tejidos mineralizados surgieron primero
vertebrados (3, 136). En el erizo de mar, se ha identificado sobre la base de un tejido colágeno blando, que
un ligamento colágeno que consta de colágeno del tipo evolucionó gradualmente en Metazoa antes del origen
A cuantitativamente principal y colágeno del tipo B menor de los vertebrados (3).
(15). Además, en la lamprea, se encontraron colágenos
bioquímicamente similares al tipo I como componente Modificación de tejido blando en
principal y al tipo V como componente secundario en la tejido duro
pared corporal, mientras que los similares al tipo II como
En contraste con estos genes, los genes SCPP, y
componente principal y al tipo XI como componente
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probablemente también los genes de proteínas que

secundario en el no acorde (68). Estos hallazgos indican
contienen Gla, se unieron y jugaron con el sistema
una evolución temprana de las heterofibrillas que
genético para tejidos colágenos blandos anteriores después de 2R-W
comprenden el clado A como colágeno principal y el
La MGP es sintetizada por las células del músculo liso
clado B como colágeno secundario. Por lo tanto, se
vascular y los condrocitos, e inhibe la mineralización
sugiere que los colágenos de los clados A, B y C
espontánea en los mamíferos (79). Esta función, que
formaron cooperativamente un tejido conectivo blando
previene la mineralización dañina anómala en tejidos no
que es similar a nuestros tejidos esqueléticos
mineralizados, podría haber surgido antes del origen de
mineralizados antes del origen de los vertebrados y los
la mineralización esquelética. BGLAP puede derivarse
primeros clados A, B y C. los genes de colágeno
posteriormente de MGP antes del origen del hueso y
constituían un sistema genético para un tejido tan
usarse para la mineralización del hueso temprano (70).
antiguo. WGD amplificó todo este sistema genético, y los
Alternativamente, debido a que tanto MGP como BGLAP
sistemas duplicados se cooptaron por separado para su
se expresan en células dentro de áreas de cartílago
uso en cartílago y hueso, en lugar de que los genes
mineralizado (33), BGLAP puede haberse empleado
clade-A, -B y -C se cooptaran de forma independiente en
inicialmente para la osificación endocondral o la
estos tejidos (136).
osificación pericondrial, las cuales evolucionaron después
Varios genes SLRP y SPARC se separaron de sus
del origen del esqueleto dérmico mineralizado (18).
parálogos más cercanos a través de 2R-WGD, como se
describe anteriormente. Las funciones cruciales de estas
proteínas, incluidas las interacciones con los iones de
calcio, la fibrilogénesis de colágeno y la asociación con Evolución de la Hipermineralización y
factores de crecimiento, a menudo se comparten con
Esmalte
otros parálogos. Por ejemplo, DCN, FMOD y OGN A diferencia del hueso o la dentina, el esmalte es un
pertenecen a tres clases diferentes de SLRP tejido no colagenoso, y hasta hace poco el origen

de este tejido hipermineralizado especializado había sido esqueleto en vertebrados (61, 67). Posteriormente, los
enigmático (67). Para resolver la relación evolutiva entre genes SCPP surgieron de SPARCL1 por duplicación en
las SCPP utilizadas en la formación del esmalte, se tándem (62). Entre las SCPP, la SPP1 filogenéticamente
construyó un árbol filogenético para estas proteínas, pero antigua (Figura 5b) muestra una distribución tisular
no se obtuvo un árbol estadísticamente confiable (121). especialmente amplia, lo que parece reflejar el uso general
Más recientemente, sin embargo, demostramos que los de esta proteína para prevenir la mineralización patológica
dientes de teleósteos que recubren el esmalteide son la similar a la MGP (48, 125). Suponemos que la inhibición
clave para comprender la especialización del esmalte. de la mineralización era la función original de SPP1, que
Entre los genes SCPP ricos en P/Q, solo se ha identificado posteriormente se cooptó para la regulación de la
ODAM tanto en teleósteos como en tetrápodos (Figura cristalización mineral. Esta función puede ser heredada
5b). La ODAM se expresa en la etapa de maduración tanto por SPP1 directamente del dominio ácido N-terminal de
en la formación del esmalteide en los teleósteos como en SPARCL1 que muestra características bioquímicas
el desarrollo del esmalte en los tetrápodos. Este hallazgo similares (62).
muestra que la antigua maquinaria de hipermineralización

surgió antes de la divergencia de los peces con aletas Como describimos anteriormente, algunas SCPP
radiadas y los peces con aletas lobuladas, y se convirtió ácidas se usan principalmente en el hueso y otras más en
en parte de estos dos tejidos hipermineralizados distintos la dentina, algunas SCPP ricas en P/Q se emplean para
(60). la hipermineralización del esmalte o el esmalte, y otras
Durante la formación del esmalteide en los teleósteos, SCPP ricas en P/Q para estructurar la matriz del esmalte
las células epiteliales dentales internas (correspondientes (67). ). Estos hallazgos demuestran estrechas relaciones
a los ameloblastos) y los odontoblastos depositan un genéticas entre el hueso y la dentina, la dentina y el
conjunto similar de proteínas, incluido el colágeno tipo I y esmaltoide, y el esmaltado y el esmalte, aunque las SCPP
las SCPP, en la matriz del esmalteide (60, 63). Esta matriz utilizadas en estos tejidos varían según los clados de
de colágeno no mineralizada preformada se mineraliza vertebrados, como resultado de la deriva fenogenética
posteriormente, de manera similar al hueso y la dentina, (63). Por lo tanto, solo existen diferencias graduadas entre
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pero finalmente se hipermineraliza (114, 115). Mientras el hueso, la dentina, el esmalte y el esmalte, y estos cuatro
tanto, los odon toblastos expresan continuamente genes tejidos constituyen un continuo evolutivo (60, 67, 86). En
similares para la matriz de dentina (63). Por lo tanto, el particular, los genes SCPP del hueso, la dentina, el
enameloide de teleósteos se desarrolla a través de la esmalteide (hipermineralización) y el esmalte
hipermineralización de la dentina o de un precursor similar (estructuración) están dispuestos en este orden secuencial
a la dentina (60). Esto indica que la innovación de la en el genoma del grupo troncal de los peces óseos (Figura
maquinaria de hipermineralización, en lugar de un 5b). La disposición genómica de estos genes SCPP, en
andamiaje de un tejido precursor, es esencial para la un solo grupo, es por lo tanto colineal con el grado del
evolución de un tejido hipermineralizado. Por lo tanto, tejido en el continuo de mineralización. Suponemos que
hemos propuesto que la proteína de hipermineralización esta colinealidad refleja el proceso de diversificación
ODAM o similar a ODAM evolucionó primero y que las incremental de los tejidos mineralizados de vertebrados;
proteínas estructurantes del esmalte, como AMEL, se un nuevo tejido mineralizado evolucionó por modificación
derivaron posteriormente de una proteína de de un tejido viejo usando un nuevo gen SCPP duplicado
hipermineralización (60). Parece que el esmalte se formó en un locus cromosómico adyacente (60).
sobre una capa de proteína de hipermineralización en el
origen.
Varios genes que codifican para la matriz extracelular
del colágeno blando que se usa hoy en día en los humanos
Duplicación en tándem de SCPP surgieron originalmente antes del origen de los vertebrados
Genes y Diversificación de
durante la evolución de los metazoos, en gran parte por el
Tejidos Mineralizados
barajado de exones y la duplicación en tándem. Estos
SPARCL1 diferenciado de SPARC después primeros genes generaron un sistema genético para
2R-WGD, cerca del origen del mineralizado proteínas interactivas que constituyen un colágeno específico.

matriz. Este sistema genético experimentó 2R WGD y uno duplicación. Estamos aprendiendo que muchos, si no la
de los sistemas duplicados fue cooptado para la matriz mayoría, de los sistemas del cuerpo involucran vías similares,
mineralizante de hueso y dentina. Sin embargo, genes más de modo que la diferenciación de los tejidos mineralizados
específicos para tejidos mineralizados surgieron después de amplificó los procesos y mecanismos fisiológicos existentes.
2R-WGD por duplicación en tándem. Estos nuevos genes
crearon un sistema genético completamente nuevo para el Fuera o no difícil evolucionar como vertebrados, los
esmalte no colagenoso, un tejido hipermineralizado procesos de mineralización que evolucionaron permitieron

especializado. muchas adaptaciones diferentes.
Sin embargo, su complejidad presenta un gran objetivo para
la mutación y, por lo tanto, para que se produzcan trastornos
de disgenesia. Los tipos de patologías de mineralización y su
CONCLUSIÓN diversidad de causas, incluso para cada tipo de trastorno
La mineralización ha sido una característica importante de la dado, por lo tanto, no son una sorpresa. Esto significa que,
evolución de los vertebrados. Los iones de fosfato de calcio independientemente de las decisiones difíciles que deban
son importantes en la fisiología celular fundamental, pero la tomar los embriones para convertirse en adultos, aquellos de
disposición ordenada del fosfato de calcio en cristales de HA nosotros que deseamos comprender y abordar la mineralización
con fuerza, forma y estructura controlables fue posible y sus trastornos enfrentamos muchas decisiones intelectuales
mediante el uso de varias vías reguladoras genéticas al difíciles. Esto se debe a que, si bien el conocimiento genético
principio de la evolución de los vertebrados. Los tejidos está revelando estas historias evolutivas, fisiológicas y de
mineralizados evolucionaron temprano para la armadura del desarrollo, también estamos aprendiendo que lo que antes
cuerpo, la protección y la fuerza estructural, pero luego parecía una lista de trastornos distintos y enumerables se está
agregaron funciones de alimentación en los dientes. Las mezclando en un amplio espectro superpuesto de variación
funciones de señalización, regulación de la transcripción, con un espectro comparablemente amplio de enfermedades
diferenciación y maduración se apropiaron de las redes de genéticas. causas Cómo se entenderán y manejarán estos
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genes existentes, y éstas y sus usos especializados temas es una tarea importante para el futuro.
evolucionaron a través de las historias de genes.
LISTA DE RESUMEN
1. Los genes que codifican varias proteínas de la MEC involucradas en la mineralización del tejido esquelético
pertenecen a un pequeño número de familias multigénicas. Muchos de estos genes codifican proteínas que
interactúan y constituyen sistemas genéticos.
2. Los dientes, el esqueleto y las otoconias son normalmente los únicos tejidos mineralizados del cuerpo humano.
Como regla general, la mineralización ectópica es inhibida por una variedad de biomoléculas intracelulares y
extracelulares, pero cualquier tejido puede mineralizarse de manera anormal debido a estímulos como lesiones,
enfermedades, envejecimiento o la implantación terapéutica de biomateriales.
3. La biomineralización esquelética en humanos surgió sobre la base de un tejido colágeno blando que
evolucionado gradualmente a lo largo de la historia del Metazoo.
4. La duplicación de genes en tándem y la duplicación del genoma desempeñaron papeles distintos en la evolución de
los tejidos colágenos blandos tempranos y los tejidos mineralizados duros subsiguientes.
5. La duplicación en tándem de genes SCPP se correlaciona con la diversificación incremental pro

ceso de hueso, dentina, esmalteide y esmalte.

DECLARACIÓN DE DIVULGACIÓN
Los autores no tienen conocimiento de ninguna afiliación, membresía, financiamiento o tenencia financiera
que pueda percibirse como que afecta la objetividad de esta revisión.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Se agradece el apoyo financiero de la National Science Foundation, las subvenciones BCS0725227 y

BCS0343442, y el Penn State Evan Pugh Professors Research Fund.
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Bioensayos 30: 374–85

Revisión Anual de
Genética
Volumen 43, 2009 Índice
Mecanismos genéticos y epigenéticos subyacentes a la superficie celular

Variabilidad en protozoos y hongos
Kevin J. Verstrepen y Gerald R. Fink ÿ¯rafoículo esquivitano. ÿÿÿÿ 1
Evolución regresiva en Astyanax Cavefish

William R. Jeffery ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ25
Mimivirus y su Virófago
Jean-Michel Claverie y Chantal Abergel ÿÿÿÿÿÿÿ49
Mecanismos de regulación y vías de señalización de la autofagia

Congcong Él y Daniel J. Klionsky ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ67
El papel de las mitocondrias en la apoptosis

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Chunxin Wang y Richard J. Youle ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ95
Biomineralización en humanos: Tomar las decisiones difíciles en la vida

Kenneth M. Weiss, Kazuhiko Kawasaki y Anne V. Buchanan ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 119
Desmetilación activa del ADN mediada por ADN glucosilasas

Jian-Kang Zhu ÿ¯rafoículo esquivitano. ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 143
Amplificación de genes y evolución adaptativa en bacterias

Dan I. Andersson y Diarmaid Hughes ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 167
Arquitecturas de redes de detección de quórum

bacterianas Wai-Leung Ng y Bonnie L. Bassler ÿ¯rafoículo esquivitano. ÿÿÿÿ 197
Cómo la vía de la anemia de Fanconi protege el genoma

George-Lucian Moldovan y Alan D. D'Andrea ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 223
Genomas nucleomorfos
Christa Moore y John M. Archibald ÿ¯rafoículo esquivitano. ÿÿÿ 251
Mecanismo de expresión génica regulada por auxinas en plantas

Elisabeth J. Chapman y Mark Estelle ÿ¯rafoículo esquivitano. ÿ 265
Centrómeros de maíz: estructura, función, epigenética James

A. Birchler y Fangpu Han ÿ¯rafoículo esquivitano. ÿÿÿÿÿÿ 287
vi
La anotación funcional de los genomas de mamíferos: el desafío de fenotipar Steve

DM Brown, Wolfgang Wurst, Ralf K¨uhn y John Hancock
ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 305
Tiorredoxinas y Glutaredoxinas: Elementos Unificadores en Biología Redox

Yves Meyer, Bob B. Buchanan, Florence Vignols y Jean-Philippe Reichheld ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 335
Funciones de BMP4 y CAM1 en la conformación de la mandíbula: Evo-Devo y más allá

Kevin J. Parsons y R. Craig Albertson ÿ¯rafoículo esquivitano. 369
Regulación del crecimiento de tejidos a través de la detección de

nutrientes Ville Hietakangas y Stephen M. Cohen ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿ 389
Pérdida auditiva: mecanismos revelados por la genética y la biología celular

Amiel A. Dror y Karen B. Avraham ÿ¯rafoículo esquivitano. ÿÿ 411
El cinetocoro y el centrómero: una larga distancia de trabajo

Relación
Marcin R. Przewloka y David M. Glover ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿ 439
Funciones múltiples de los genes de la proteína 1 de la heterocromatina en Drosophila

Danielle Vermaak y Harmit S. Malik ÿ¯rafoículo esquivitano. 467
Control genético de la muerte celular programada en animales

Desarrollo
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Sólo
uso
Rev.
por
de
año
el
de
la
Bárbara Conrado ÿ¯rafoículo esquivitano. ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 493
Cohesina: sus funciones y mecanismos
Kim Nasmyth y Christian H. Haering ÿÿÿÿÿÿÿ 525
Histonas: anotación de cromatina

Eric I. Campos y Danny Reinberg ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 559
Mapeo Sistemático de Redes de Interacción Genética

Scott J. Dixon, Michael Costanzo, Charles Boone, Brenda Andrews y
Anastasia Baryshnikova ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 601
Fe de erratas
Se puede encontrar un registro en línea de las correcciones a los artículos de la Revisión anual de genética
en http://genet.annualreviews.org/errata.shtml
Contenido viii

Lectura 1-Kawasaki - 2009

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año Rev. Genet. 2009. 43:119–142

INTRODUCCIÓN investigación reciente. La mineralización ha evolucionado

moldes de cartílago precursores del hueso endocondral,

120 Kawasaki · Buchanan · Weiss

Cartílago no Cartílago óseo

Matriz cartilaginosa y mineralización El cartílago El cartílago se mineraliza en la zona hipertrófica,

www.annualreviews.org • Biomineralización en humanos 121

Tabla 1 Familia de colágeno fibrilar

Escribe símbolo de gen Nombre del gen Ubicación cromosómica clado

a diferencia del cartílago, el hueso contiene solo un 10 Matriz de Esmalte e Hipermineralizado

122 Kawasaki · Buchanan · Weiss

modernos peces basales con aletas radiadas, el bichir y el ascidias

evolutiva en dos vertebrados remotamente relacionados (18, 67).

hueso y la dentina. Sin embargo, estudios recientes sugieren celacanto

que algunos cementoblastos también podrían originarse a

www.annualreviews.org • Biomineralización en humanos 123

ODAM: proteína asociada

124 Kawasaki · Buchanan · Weiss

unen a la proteína central (39, 72). Los grupos sulfato y

Colágenos fibrilares Los

www.annualreviews.org • Biomineralización en humanos 125

Tabla 2 Familia SLRP

Clase símbolo de gen Nombre del gen Ubicación cromosómica

126 Kawasaki · Buchanan · Weiss

una familia SLRP b Familia Lectican-HAPLN

ECM2 yo II II tercero Lectico HAPLN

OPTC PRELP FMOD HAPLN2 BCAN

LUM DCN EPYC KERA LATA

BGN ECM2L NCAN HAPLN4

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duplicación, y este grupo de lectican-HAPLN se condrocitos proliferativos e hipertróficos tardíos y

BGLAP: hueso Gla

128 Kawasaki · Buchanan · Weiss

Tabla 3 Familia SPARC, SPARCL1, SCPP

www.annualreviews.org • Biomineralización en humanos 129

rico en P/Q Ácido

Sin reporte en SCPP

b Tallo de pescado óseo AMEL ENAM

130 Kawasaki · Buchanan · Weiss

matriz del hueso existente y los osteoblastos producen una

PATOLÓGICO nuevo. Luego, esta matriz se mineraliza, proceso inducido

MINERALIZACIÓN por los osteoblastos, que también secretan proteínas

Desarrollo óseo normal La remodelación

ósea, la reabsorción de la matriz ósea mineralizada Un regulador intensamente estudiado de la remodelación

www.annualreviews.org • Biomineralización en humanos 131

(TNF). ANK, una molécula similar a un receptor, que es

Los trastornos de la biomineralización pueden deberse

132 Kawasaki · Buchanan · Weiss

diferenciación o crecimiento, no se conoce la causa La agenesia dental, la ausencia de uno o más

www.annualreviews.org • Biomineralización en humanos 133

probablemente también los genes de proteínas que

134 Kawasaki · Buchanan · Weiss

muestra que la antigua maquinaria de hipermineralización

www.annualreviews.org • Biomineralización en humanos 135

esmalte no colagenoso, un tejido hipermineralizado procesos de mineralización que evolucionaron permitieron

5. La duplicación en tándem de genes SCPP se correlaciona con la diversificación incremental pro

136 Kawasaki · Buchanan · Weiss

Se agradece el apoyo financiero de la National Science Foundation, las subvenciones BCS0725227 y

proteinas En t. J. Dev. Biol. 39:169–79

www.annualreviews.org • Biomineralización en humanos 137

21. Embery G, Hall R, Waddington R, Septier D, Goldberg M. 2001. Proteoglicanos en la dentinogénesis.

condrocitos hipertróficos durante el desarrollo óseo endocondral. J. Cell Biochem. 62:1–9