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REVISIÓN

Enfermedad de orina de jarabe de arce:

mecanismos y manejo
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This article was published in the following Dove Press journal:

The Application of Clinical Genetics
6 September 2017
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patricio r blackburn1,2, Resumen:La enfermedad de orina con jarabe de arce (MSUD) es un error congénito del metabolismo causado

*Jennifer M Gass1,* por defectos en el complejo deshidrogenasa de α-cetoácidos de cadena ramificada, que da como resultado

Filippo Pinto y Vairo3,4,* elevaciones de los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) en plasma, α-cetoácidos en orina, y producción
del marcador de enfermedad patognomónica, aloisoleucina. El trastorno varía en gravedad y el espectro
Kristen M. Farnham5
clínico es bastante amplio con cinco variantes clínicas reconocidas que no tienen una asociación conocida con
Herjot K Atwal6
Sólo para uso personal.

el genotipo. La presentación clásica ocurre en el período neonatal con retraso en el desarrollo, retraso en el
sarah maclin5
crecimiento, dificultades para alimentarse y olor a jarabe de arce en el cerumen y la orina, y puede provocar
Eric W Klee3,4,7,8
complicaciones neurológicas irreversibles, incluidos movimientos estereotípicos, descompensación metabólica
Paldeep S Atwal1,5
y muerte si no se trata. El tratamiento consiste en la restricción dietética de BCAA y una estrecha vigilancia
1 Centro de Medicina Individualizada, metabólica. Los resultados clínicos son generalmente buenos en pacientes en los que el tratamiento se inicia
2Departamento de Investigación en Ciencias de
temprano. La detección de MSUD en recién nacidos ahora es común en los Estados Unidos y está incluida en el
la Salud, Clínica Mayo, Jacksonville, FL,
3 Centro de Medicina Individualizada, Panel de detección uniforme recomendado (RUSP). Revisamos este trastorno incluyendo su presentación,
4Departamento de Investigación en Ciencias detección y diagnóstico clínico, tratamiento y otros aspectos relevantes relacionados con el cuidado de los
de la Salud, Clínica Mayo, Rochester, MN,5
Departamento de Genómica Clínica, Clínica
pacientes.
Mayo, Jacksonville, FL,6Departamento de Palabras clave:enfermedad de la orina con jarabe de arce, BCKDHA, BCKDHB, DBT, cribado neonatal,
Farmacia, Clínica Mayo, Rochester, MN,7
aloisoleucina, aminoácidos de cadena ramificada
Departamento de Genómica Clínica, Clínica
Mayo, Jacksonville, FL,8Departamento de
Medicina de Laboratorio y Patología, Mayo
Clinic, Rochester, MN, EE. UU.
Introducción
La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD, MIM n.º 248600) es una

* Estos autores contribuyeron igualmente a este enfermedad autosómica recesiva caracterizada por la interrupción de la actividad normal del
trabajo complejo α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada (BCKAD), el segundo paso en la vía
catabólica del aminoácido de cadena ramificada ácidos (BCAA) que incluyen leucina, isoleucina y
valina. Variantes patogénicas homocigotas o heterocigotas compuestas enBCKDHA(MIM
n.º 608348),BCKDHB(MIM n.º 248611),TDC(MIM n.º 248610), oDLD(MIM #238331), que forman las

subunidades catalíticas de BCKAD, pueden provocar MSUD, que se caracteriza por retraso neurológico

y del desarrollo, encefalopatía, problemas de alimentación y olor a jarabe de arce en la orina. Los

pacientes con este trastorno tienen elevaciones de cetoácidos de cadena ramificada en la orina

además de BCAA elevados en el plasma. MSUD es susceptible de tratamiento a través de la restricción

dietética de BCAA, y con un tratamiento temprano, los pacientes suelen tener buenos resultados

clínicos. Por lo tanto, la MSUD está incluida en el Panel Uniforme Recomendado de Detección (RUSP),

una lista de trastornos procesables de inicio temprano para los cuales se recomienda la detección para
Correspondencia: Paldeep S Atwal
todos los recién nacidos en los Estados Unidos. El uso de espectrometría de masas en tándem (MS/MS)
Department of Clinical Genomics, Mayo
Clinic, 4500 San Pablo Road South, en la detección de recién nacidos (NBS) ha ayudado a facilitar la detección temprana y la intervención
Jacksonville, FL 32224, EE. UU.
médica oportuna para pacientes con MSUD, mejorando así los resultados clínicos en los individuos
Teléfono +1 904 953 3204
Envíe un correo electrónico a Atwal.paldeep@mayo.edu afectados. En esta revisión,

envíe su manuscrito|www.dovepress.com La aplicación de la genética clínica 2017:10 57–66 57

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Blackburn et al. Palomaprensa

discutiremos la fisiopatología, la presentación clínica, la El aumento de los niveles de BCAA en el cuerpo debido a defectos

detección y el diagnóstico, así como el tratamiento de patogénicos en estos componentes causa MSUD, lo que lleva a una variedad

pacientes con MSUD con un enfoque particular en el manejo de síntomas mencionados anteriormente, incluida la disfunción del sistema

de pacientes adultos. inmunológico, el músculo esquelético y el sistema nervioso central (SNC).2–4La

generación de varios modelos de ratones se ha utilizado para estudiar la

Fisiopatología de la MSUD MSUD y los efectos de la restricción dietética de BCAA.8,9En estos modelos, así

MSUD es un trastorno metabólico causado por la disminución de la función como en los pacientes con MSUD, se acumulan cantidades excesivas de BCAA

del complejo enzimático BCKAD. Las variantes patógenas bialélicas en los y pueden causar daños graves en los tejidos si no se tratan.10Dentro del

componentes catalíticos de BCKAD disminuyen su actividad, lo que aumenta cerebro, el metabolismo de los BCAA funciona para mantener los niveles de

los niveles de BCAA y causa toxicidad en el músculo esquelético y el tejido glutamato.2,11,12El glutamato sirve como neurotransmisor dentro del SNC y

cerebral.1,2El catabolismo de BCAA es esencial para las funciones fisiológicas juega un papel importante en el desarrollo del cerebro y funciones cognitivas

normales.3El primer paso involucra la conversión de leucina, isoleucina y como el aprendizaje y la memoria. Los trastornos del metabolismo de los

valina en sus α-cetoácidos relevantes mediante la aminotransferasa de BCAA pueden causar anomalías en la síntesis de glutamato que conducen a

cadena ramificada dentro de la mitocondria (Figura 1). A diferencia de la diversos problemas neurológicos en los pacientes.13Controlar las

mayoría del metabolismo de otros aminoácidos, la mayor parte de este concentraciones plasmáticas de los niveles de BCAA es clave para prevenir

proceso no tiene lugar en el hígado sino en el músculo esquelético.3–5Los estos síntomas. Además, la acumulación de leucina es altamente neurotóxica.

BCAA se pueden encontrar en dietas ricas en proteínas y se encuentran entre 2Los niveles elevados de leucina pueden afectar la homeostasis del agua

los nueve aminoácidos esenciales para la vida humana, desempeñando un dentro de la materia gris subcortical causando inflamación en el cerebro,

papel importante en la síntesis y función de las proteínas, la señalización alterando la homeostasis del nitrógeno y agotando aún más los niveles de

celular y el metabolismo de la glucosa.6,7 glutamato, aumentando el estrés oxidativo y compitiendo con otros

Durante el segundo paso en el catabolismo de BCAA, el complejo aminoácidos importantes dentro del SNC, como la tirosina, que está

BCKAD inicia la descarboxilación oxidativa de los α-cetoácidos.4 involucrada en las proteínas. señalización. Además, hay evidencia de que el

Este proceso da como resultado la conversión de α-cetoácidos ácido α-cetoisocaproico, un intermediario en el metabolismo de la leucina, es

en acetoacetato, acetil-CoA y succinil-CoA, como se ilustra en la una neurotoxina importante que contribuye al síndrome encefalopático.

Figura 1. El complejo BCKAD está formado por varios

componentes, incluidas las subunidades E1α y E1β, E2 y E3.

leucina isoleucina Valina

aminotransferasa de cadena ramificada

α-cetoglutarato Glú

KIC KMV KIV

BCKDK

E1α
PPM1K
E2 E3
E1β

Isovaleril-CoA α-metilbutiril-CoA Isobutiril-CoA

Acetil-CoA Acetil-CoA Succinil-CoA

+ +
acetoacetato succinil-CoA

Figura 1Descripción general de la ruta catabólica de BCAA. Los BCAA se someten a una transaminación que es catalizada por la aminotransferasa de cadena ramificada (BCAT) y requiere α-
cetoglutarato, lo que conduce a la producción de los α-cetoácidos KIC, KMV y KIV. Estos intermedios luego se someten a una descarboxilación oxidativa, catalizada por el complejo BCKAD.
Abreviaturas:KIC, ácido α-cetoisocaproico; KIV, ácido α-cetoisovalérico; KMV, ácido α-ceto-β-metilvalérico; Glu, glutamato; BCAA, aminoácidos de cadena ramificada; BCKAD, α-cetoácido
deshidrogenasa de cadena ramificada.

58 envíe su manuscrito|www.dovepress.com La Aplicación de la Genética Clínica 2017:10

Palomaprensa
Palomaprensa Enfermedad de orina de jarabe de arce: mecanismos y manejo

Aunque los resultados específicos de las anomalías de BCAA no se olor en el cerumen poco después del nacimiento y en la orina durante la

han caracterizado por completo, es evidente que el metabolismo primera semana de vida. Si no se trata, el recién nacido puede

adecuado es fundamental para la salud humana.4Si bien las variantes desarrollar irritabilidad, letargo, alimentación deficiente, apnea,

genéticas en ciertos componentes de esta vía conducen a la MSUD, opistótonos, movimientos de “bicicleta”, seguidos de coma y muerte

varios otros trastornos se han asociado con el metabolismo anormal de prematura por edema cerebral.14,15En personas mayores, el aumento de

los BCAA, incluida la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus tipo 2, los niveles de leucina (leucinosis) provoca dolor epigástrico, anorexia,

la enfermedad hepática y ciertos tipos de cáncer, lo que amplía sus vómitos, fatiga muscular, alteración del nivel de conciencia, síntomas

funciones respectivas en la salud humana.3,4 psiquiátricos, trastornos del movimiento y ataxia.dieciséisAdemás, se han

informado características clínicas similares a la encefalopatía de

Presentación clínica de la MSUD Wernicke en pacientes con descompensación aguda.17

Presentación clínica Durante los períodos de catabolismo de la proteína endógena,

Hay cinco fenotipos clínicos distintos de MSUD, sin una buena
correlación genotipo-fenotipo. Sin embargo, las formas de MSUD se
pueden categorizar según la edad de inicio, la gravedad de los
síntomas, la respuesta a la suplementación con tiamina y los hallazgos
bioquímicos (Tabla 1). La MSUD clásica y con deficiencia de E3
generalmente se presentan en el período neonatal, mientras que las
formas intermedias, intermitentes y sensibles a la tiamina pueden
presentarse en cualquier momento de la vida, con descompensaciones
que ocurren durante períodos de enfermedad o estrés. La presentación
clínica de MSUD depende de la actividad residual de BCKAD, aunque la
clasificación fenotípica se basa en la tolerancia a la leucina y la
respuesta metabólica a la enfermedad.
Los individuos con la forma neonatal clásica tienen <2% de
actividad enzimática BCKAD y presentan jarabe de arce
como fiebre, infecciones, ejercicio, trauma o cirugía, las personas
con MSUD pueden desarrollar deterioro neurológico debido a la
intoxicación aguda por leucina.18
La forma intermedia de MSUD se caracteriza por hasta un 30 %
de actividad residual de BCKAD. Estos individuos pueden parecer
saludables durante el período neonatal, aunque puede haber olor a
jarabe de arce en el cerumen. Durante los primeros años de vida,
pueden experimentar problemas de alimentación, crecimiento
deficiente y discapacidad intelectual, y son susceptibles a
características neurológicas similares a las de las personas con la
forma clásica.19
En una tercera forma, los individuos con MSUD intermitente son
completamente asintomáticos, con un crecimiento y desarrollo
neurológico normales, incluso con una dieta sin restricciones. Dur-

tabla 1Genética, fenotipo clínico y características bioquímicas de la MSUD

tipo MSUD Edad de inicio genes subunidad BCKAD Características clínicas Características bioquímicas

Clásico Neonatal BCKDHA; E1α; E1β; E2 Período neonatal: olor a jarabe de arce en BCAA y aloisoleucina elevados en
BCKDHB;TDC cerumen y orina, irritabilidad, mala plasma; cetoácidos de cadena
alimentación, letargo, apnea intermitente, ramificada elevados en la orina
opistótonos, movimientos de “bicicleta”.
Bebés y niños pequeños: náuseas,
anorexia, distonía, ataxia. Mayores:
deterioro cognitivo, hiperactividad,
trastornos del sueño, alucinaciones,
distonía focal, coreoatetosis, ataxia Período
Intermedio Variable BCKDHA; E1α; E1β; E2 neonatal: jarabe de arce Similar pero menos severa que la forma
BCKDHB;TDC olor en cerumen y orina. Mayores: problemas clásica
de alimentación, crecimiento deficiente, retraso

en el desarrollo

Intermitente Variable BCKDHA; E1α; E1β; E2 Crecimiento normal y desarrollo BCAA normales cuando está bien; similar a la

BCKDHB;TDC neurológico. En situaciones de estrés, forma clásica durante la enfermedad

puede presentarse con encefalopatía

tiamina- Variable TDC E2 Similar a la forma intermedia Mejora de la tolerancia a la leucina y los
sensible niveles de BCAA cuando se toman
suplementos de tiamina
E3-deficiente Variable DLD E3 Fenotipo neurológico de inicio temprano: BCAA elevados, aloisoleucina, lactato,
hipotonía, retraso en el desarrollo, emesis, piruvato y alanina en plasma; cetoácidos
hepatomegalia, letargo, convulsiones, de cadena ramificada elevados y α-
espasticidad, síndrome de Leigh, retraso en el cetoglutarato en la orina
crecimiento. Fenotipo hepático: náuseas,

emesis, hepatomegalia, encefalopatía hepática

Abreviaturas:BCKAD, complejo α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada; BCAA, aminoácidos de cadena ramificada; MSUD, enfermedad de la orina de jarabe de arce.

La Aplicación de la Genética Clínica 2017:10 envíe su manuscrito|www.dovepress.com

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Palomaprensa
Blackburn et al.
En los estados catabólicos, las características clínicas y bioquímicas de la
forma clásica pueden surgir en los pacientes y deben controlarse de
manera similar a las personas con la forma grave.
La MSUD sensible a la tiamina es un fenotipo raro asociado
con variantes patogénicas enTDCque codifica la subunidad
BCKAD E2. Las personas afectadas presentan síntomas
similares a la forma intermedia y generalmente requieren una
combinación de restricción dietética de BCAA y suplementos de
tiamina. Sin embargo, ha habido un caso de respuesta
completa a la tiamina sin restricción dietética.20
La dihidrolipoamida deshidrogenasa actúa como la subunidad E3
para tres complejos enzimáticos mitocondriales: complejo alfa-
cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada (BCKAD), complejo α-
cetoglutarato deshidrogenasa (αKGDH) y complejo piruvato
deshidrogenasa (PDH), por lo que las personas con deficiencia de E3
forman MSUD puede presentarse con un amplio espectro fenotípico,
que va desde manifestaciones neurológicas de inicio temprano hasta
enfermedad hepática aislada de inicio en la edad adulta. La más
frecuente es la forma grave caracterizada por acidosis metabólica,
encefalopatía, dificultades en la alimentación, insuficiencia hepática y
muerte prematura. Además de las características bioquímicas de la
MSUD, los pacientes tienen niveles elevados de lactato, alanina y α-
cetoglutarato, que están relacionados con la disfunción mitocondrial.
21,22Las personas con presentación hepática pueden presentar signos y
síntomas a cualquier edad y experimentar episodios recurrentes de
hepatopatía que disminuyen con la edad y que a menudo se
desencadenan por estados hipercatabólicos.23Las diferentes variantes
clínicas de la MSUD se resumen en la Tabla 1.
Administración medica
Oficina nacional de normas
Históricamente, MSUD ha tenido una incidencia mundial,
ocurriendo en uno de cada 185 000 nacidos vivos,19pero es mucho
más frecuente en ciertas poblaciones fundadoras, incluidos los
menonitas del Viejo Orden de Pensilvania, donde se puede
observar hasta en uno de cada 200 nacidos vivos.24Dado que la
MSUD es susceptible de tratamiento a través de la restricción
dietética de BCAA (o tratamiento con tiamina en las formas
sensibles) y los resultados son generalmente muy buenos si se
detecta y trata dentro de los primeros días de vida, se recomienda
NBS de rutina para el trastorno. La detección de MSUD está
actualmente incorporada en los programas de NBS en los Estados
Unidos, cinco provincias canadienses, 22 países europeos, dos
países latinoamericanos (Costa Rica y Uruguay) y ocho países en la
región de Asia Pacífico.25
NBS para MSUD se ha realizado desde 1964 cuando se
introdujo el ensayo de inhibición bacteriana para leucina en gotas
de sangre seca (muestra de Guthrie).26Hoy, NBS para innato
60 envíe su manuscrito|www.dovepress.com
Palomaprensa
Palomaprensa
Los errores del metabolismo de los BCAA generalmente involucran
el perfil cuantitativo de aminoácidos en plasma por MS/MS (Figura
2).27,28Si se detectan elevaciones de BCAA, el laboratorio puede
realizar estudios adicionales que incluyen análisis de ácidos
orgánicos en orina por cromatografía de gases (GC)-MS/MS, prueba
de dinitrofenilhidrazina (DNPH), aminoácidos plasmáticos
cuantitativos por cromatografía líquida (LC)-MS/MS, y pruebas
moleculares confirmatorias en casos sospechosos. El diagnóstico
de MSUD se basa en la presencia de características clínicas,
moleculares y bioquímicas, que incluyen elevaciones de BCAA y
aloisoleucina en plasma, así como la presencia de α-hidroxiácidos
de cadena ramificada y α-cetoácidos de cadena ramificada (BCKA)
en la orina. Las pruebas de MS/MS para MSUD examinan la
concentración de leucina-isoleucina más su proporción con otros
aminoácidos, incluidos alanina, glutamato, glutamina, triptófano,
metionina, histidina, fenilalanina y tirosina.15,29MS/MS no puede
distinguir los aminoácidos isobáricos (iones con la misma masa),
incluidos la leucina, la isoleucina, la aloisoleucina y la
hidroxiprolina, y los casos positivos de MS/MS pueden requerir
pruebas de segundo nivel, como LC-MS/MS (Figura 2).30
El NBS a menudo pasa por alto las formas variantes más leves de MSUD
debido a los niveles normales de leucina en el período neonatal.31
Los individuos con formas leves pueden tener una mayor actividad
enzimática residual y suelen aparecer después del período neonatal,
generalmente antes del segundo año de vida.19Todos los pacientes
clásicos con MSUD tienen elevaciones patognomónicas de aloisoleucina;
sin embargo, incluso las pruebas de segundo nivel pueden pasar por
alto casos variantes, que solo pueden detectarse durante una
enfermedad aguda o crisis metabólicas.31Las pruebas de segundo nivel
también pueden distinguir la MSUD de la hidroxiprolinemia benigna (4-
hidroxi-yo-deficiencia de prolina oxidasa, MIM n.º 237000), que no tiene
un fenotipo clínico conocido aparte de la hidroxiprolina elevada. Dado
que los recién nacidos con hidroxiprolinemia benigna dan positivo para
MSUD, representan un resultado falso positivo en NBS.
estudio bioquímico
Se puede sospechar MSUD en un recién nacido debido a la presencia de
una enfermedad y/o un resultado anormal de la prueba de detección
neonatal. El olor a jarabe de arce característico de la MSUD
generalmente está presente en el cerumen y puede detectarse tan
pronto como 12 horas después del nacimiento. El NBS expandido por
MS/MS puede mostrar elevaciones de BCAA en muestras de sangre
seca, pero no puede distinguir los aminoácidos isobáricos como se
describe anteriormente. En los pacientes con MSUD, la leucina, la
isoleucina y la valina plasmáticas suelen estar elevadas, pero pueden
oscilar entre normales y ligeramente reducidas. Las elevaciones de
BCAA pueden ir acompañadas de concentraciones reducidas de otros
aminoácidos, lo que lleva a una concentración elevada
La Aplicación de la Genética Clínica 2017:10
Palomaprensa Enfermedad de orina de jarabe de arce: mecanismos y manejo

Tamizaje para recién nacidos

Nivel elevado de leucina en sangre

(elevaciones de otras AA)

Cribado de nivel 2

Aumento de BCAA Aminoácidos plasmáticos Aminoácidos normales

Aumento urinario orgánico urinario

Ácidos orgánicos en orina
cetonas (α-cetoácidos) ácidos normales

urinario positivo dinitrofenilhidrazina Prueba negativa de DNPH

prueba de DNPH (DNPH) prueba

BCAA cuantitativos ▪ XLE-OHPro <250 nmol/mL Tamizaje para recién nacidos

y aloisoleucina ▪ Valina <140 nmol/mL el resultado fue falso
▪ (XLE-OHPro):fenilalanina
positivo
relación <3.5
▪ Proporción valina:fenilalanina <3

▪ BCAA >250 nmol/mL Hidroxiprolina detectada Benigno

▪ Aloisoleucina detectada Aloisoleucina no detectada hidroxiprolinemia
(>2 nmol/mL)

XLE-OHPro:valina, leucina, isoleucina,

MSUD aloisoleucina, hidroxiprolina

Figura 2Descripción general del algoritmo de prueba de MSUD en NBS

Abreviaturas:BCAA, aminoácidos de cadena ramificada; MSUD, enfermedad de la orina de jarabe de arce; NBS, detección de recién nacidos

proporciones (Figura 2).15,29El posterior perfil cuantitativo de Seguimiento en pacientes adultos

aminoácidos en plasma que incluye la detección de aloisoleucina El reactivo de la prueba DNPH también se puede utilizar en el ámbito ambulatorio

proporciona la evidencia más sólida que respalda un diagnóstico para la detección de BCKA en orina durante episodios de descompensación

de MSUD. El análisis de ácidos orgánicos en orina por GC-MS/MS metabólica. Si se detecta temprano, muchos pacientes con MSUD pueden ser

para detectar BCKA (incluidos α-cetoisocaproato, α-cetoβ- tratados en casa mediante la restricción dietética de BCAA (leucina en particular) y la

metilisovalerato, α-cetoisovalerato) también proporciona evidencia administración de fórmulas de alto contenido calórico para los "días de

de respaldo para un diagnóstico de MSUD. Las elevaciones de enfermedad" acompañadas de pruebas de seguimiento frecuentes. Los detalles del

BCKA se pueden detectar entre 48 y 72 horas después del tratamiento se describen en las secciones siguientes.

nacimiento y se corresponden con elevaciones masivas de BCAA. La

prueba de DNPH, una prueba de detección no cuantitativa, se
puede realizar en lugar de la prueba de ácidos orgánicos en la
orina y detecta α-cetoácidos en la orina. La cetonuria puede servir
como un marcador sustituto que sugiere inestabilidad metabólica
subyacente y puede detectarse usando tiras reactivas de orina,
particularmente en entornos de escasos recursos que no tienen
acceso a la prueba DNPH u otros métodos analíticos.
Genética molecular de MSUD
Estudios genéticos previos han determinado que la MSUD es una
enfermedad autosómica recesiva causada por variantes
patogénicas en genes que codifican los componentes E1α, E1β, E2
y E3 de BCKAD. En 1989 se descubrieron las primeras variantes
genéticas ligadas a MSUD en la subunidad E1α (BCKDHA) del
complejo BCKAD.32Análisis deBCKDHactividad en culto

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Palomaprensa
Blackburn et al. Palomaprensa

Los fibroblastos mostraron que tanto el padre como la madre tenían a lo que ya puede ser un momento difícil. Los adultos jóvenes con MSUD

niveles que eran el 50 % de lo normal, mientras que los niveles del pueden sentirse aislados de sus compañeros en función de su

paciente eran alrededor del 5 % de lo normal.32Luego, la secuenciación diagnóstico y pueden tener dificultades para hablar sobre el diagnóstico

del ADN confirmó que cada padre era portador de diferentes variantes en nuevas relaciones. Las actividades típicas, como salir a un

patogénicas enBCKDHAy que el probando afectado era heterocigoto restaurante con amigos, pueden verse complicadas por las restricciones

compuesto.32 dietéticas. También puede ser incómodo para algunos adultos jóvenes

Desde entonces, se han identificado más de 190 variantes continuar recibiendo atención a través de un centro para niños. Los

patogénicas o probablemente patogénicas diferentes en E1α y los adultos jóvenes pueden enfrentar barreras más concretas, como

otros componentes de BCKAD, incluido E1β.BCKDHB), E2 (TDC) y E3 también la dificultad de obtener varias coberturas de seguro. No todos

(DLD). Todas las variantes patogénicas que se han identificado son los individuos tendrán las mismas experiencias, pero la incorporación

variantes homocigóticas o heterocigóticas compuestas dentro del de un profesional de la salud mental en el cuidado de estos

mismo gen.33–35Las pruebas genéticas son esenciales para un adolescentes puede ayudar con el período de transición.39

diagnóstico clínico de MSUD y para determinar qué subunidad es

deficiente, lo que puede ser útil en el futuro para determinar
terapias individualizadas.36,37
Asesoramiento genetico
Dado que la MSUD se hereda con un patrón autosómico recesivo,
ambos padres de una persona con MSUD suelen ser portadores no
afectados de la afección. Un portador de MSUD tiene una variante
patógena en uno de los genes descritos anteriormente.Cuando dos
padres portadores con mutaciones en el mismo gen se reproducen,
existe un 25 % de probabilidad de que algún niño tenga MSUD. Hay un
50 % de probabilidad de que algún hijo sea portador y un 25 % de
probabilidad de que no sea ni portador ni afectado. Hay muchas
opciones reproductivas disponibles para las parejas que son portadoras
del mismo gen MSUD. Los padres pueden elegir buscar la concepción
natural sin pruebas genéticas, considerar la adopción o la donación de
esperma u óvulos. Además, cuando se ha confirmado molecularmente
el estado de portador, los padres también pueden considerar la
Manejo de la nutrición médica
fundamentos de la gestion
Uno de los objetivos principales en el tratamiento de la MSUD es
controlar la dieta mediante la reducción de los BCAA y proporcionar los
macronutrientes adecuados para prevenir el catabolismo y ayudar a
mantener los BCAA en plasma dentro de los rangos de tratamiento
específicos. El inicio del manejo dietético generalmente comienza en el
período neonatal después de un resultado positivo de NBS y
confirmación clínica. Las cantidades de BCAA se valoran en la dieta
mediante un estrecho control de los valores de laboratorio bioquímicos
y el crecimiento durante la infancia, la niñez y la edad adulta (Tabla 2).40
El tratamiento a largo plazo requiere una manipulación cuidadosa de las
calorías, la restricción de los BCAA en la dieta y la suplementación con
una mezcla de aminoácidos sin BCAA (la Tabla 3 muestra una lista de
productos disponibles) para proporcionar nutrientes que no sean BCAA
y otros para la síntesis de proteínas.41
El manejo de la nutrición consiste en alimentos médicos libres de BCAA

realización de pruebas prenatales a través de una muestra de especialmente formulados para proporcionar entre el 80 % y el 90 % de las

vellosidades coriónicas o una amniocentesis o un diagnóstico genético necesidades de proteínas y la mayoría de las necesidades de energía y

preimplantacional con fertilización in vitro. micronutrientes a lo largo de la vida.42Los requerimientos de leucina generalmente

Se debe brindar especial atención y cuidado a los adultos se logran utilizando leche materna o fórmula infantil. La leucina de la leche materna

jóvenes con MSUD que comienzan a asumir más o fórmula infantil se reemplaza por alimentos sólidos cuando el bebé está listo para
responsabilidades con respecto a su salud.38Se agrega la nueva su desarrollo. La restricción de proteínas en la dieta está guiada por los
presión de administrar MSUD sin la asistencia de un padre requerimientos de leucina. Necesidad de valina e isoleucina

Tabla 2Ingesta diaria recomendada de nutrientes de BCAA, PRO, energía y líquidos para personas asintomáticas con MSUD

Años Nutritivo
LEU (mg/kg) ILE (mg/kg) VAL (mg/kg) Proteína (g/kg) Energía (kcal/kg) Líquido (mL/kg)

0–6 meses 40–100 30–90 40–95 2,5–3,5 95–145 125–160

7–12 meses 40–75 30–70 30–80 2,5–3,0 80–135 125–145
1–3 años 40–70 20–70 30–70 1,5–2,5 80–130 115–135
4–8 años 35–65 20–30 30–50 1.3–2.0 50–120 90–115
9–13 años 30–60 20–30 25–40 1.2–1.8 40–90 70–90
14–18 años 15–50 10–30 15–30 1.2–1.8 35–70 40–60
19 años+a 15–50 10–30 15–30 1.1–1.7 35–45 40–50
Nota:aMachos y hembras no gestantes ni lactantes.
Abreviaturas:BCAA, aminoácidos de cadena ramificada; MSUD, enfermedad de la orina de jarabe de arce; PRO; proteína; LEU, leucina; ILE, isoleucina; VAL, valina.

62 envíe su manuscrito|www.dovepress.com La Aplicación de la Genética Clínica 2017:10

Palomaprensa
Palomaprensa
Tabla 3Alimentos médicos seleccionados
Complejo Júnior MSUDC.A TME esencial complejoC.A
Complejo Júnior MSUDC TME esencial complejoC
Ketonex-1d Ketonex-2d
Ketonex-2d MSUD Lophlex LQC
BCAD-1mi BCAD-2mi
BCAD-2mi
Primeros años de MSUDC
Notas:aContiene L-aminoácidos (sin BCAA), así como grasas, carbohidratos, vitaminas y minerales;bcontiene L-aminoácidos (sin BCAA) bajos o desprovistos de grasas, carbohidratos,
vitaminas o minerales;CNutricia Norteamérica, Rockville, MD, EE. UU.;dAbbott Nutrition, Abbott Park, IL, EE. UU.;miMead Johnson Nutrition, Glenview, IL, EE. UU.;
F Cambrooke Therapeutics, Ayer, MA, EE. UU.;gramoVitaflo EE. UU., Alejandría, VA, EE. UU. Abreviaturas:
BCAA, aminoácidos de cadena ramificada; MSUD, enfermedad de la orina de jarabe de arce.
complementarse, ya que el contenido de estos suele ser inferior al de la
leucina en los alimentos medicinales. La ingesta de micronutrientes debe
controlarse y complementarse según sea necesario.42
Manejo agudo
Las personas con MSUD corren el riesgo de sufrir una descompensación
metabólica. Las familias y las personas deben contar con un protocolo
de emergencia proporcionado por el médico tratante, como un
genetista bioquímico, tanto para la familia como para los profesionales
médicos que atienden al paciente. El objetivo en el manejo agudo es
suprimir el catabolismo y promover el anabolismo proteico. Los
pacientes deben tener una receta de "día de enfermedad" para poder
manejar la enfermedad en el hogar, aunque esta práctica no es
universal. El protocolo para los días de enfermedad generalmente
implica pautas para aumentar la ingesta de fórmula de aminoácidos
libres de BCAA al 120 % de la ingesta habitual, disminuir la ingesta de
leucina entre un 50 % y un 100 % y proporcionar tomas pequeñas pero
frecuentes durante un período de 24 horas. Es necesario monitorear las
concentraciones plasmáticas de BCAA para guiar los ajustes apropiados
de la dieta durante la enfermedad.42El protocolo de días de enfermedad
generalmente se inicia ante los primeros signos de una enfermedad y
para enfermedades menores se puede manejar en el hogar. En casos
graves, se deben tomar enfoques más agresivos (p. ej., diálisis,
hemofiltración, nutrición parenteral y/o alimentación por sonda).40El
tratamiento dietético agudo debe ser agresivo e incluir energía
suficiente (hasta el 150 % del consumo energético normal), basado en
fórmula libre de BCAA y administración de líquidos (hasta 150 ml/kg).40
En los casos en que no se tolera el suministro gastrointestinal, existen
formulaciones libres de BCAA (Coram Specialty Infusion Services).42
Consideraciones especiales
para el manejo en adultos
Manejo metabólico agudo en adultos
Los pacientes adultos en crisis metabólica pueden ser difíciles de manejar. Por lo
general, la mayor parte de la experiencia para el manejo de los errores congénitos
del metabolismo se encuentra en los centros metabólicos pediátricos académicos.
Además, la mayoría de los genetistas bioquímicos están capacitados en pediatría y
carecen de experiencia en el tratamiento de pacientes adultos.
La Aplicación de la Genética Clínica 2017:10
Enfermedad de orina de jarabe de arce: mecanismos y manejo
Niño mayor/adulto (incompletob)
Mezcla compleja de aminoácidos MSDC Barra de aminoácidos Complex MSDC
Bebida Camino Pro MSUDF Gel MSUDgramo
MSUD MaximaidC Enfriador MSUD 15gramo
MSUD MáximoC MSUD expresogramo
Milupa MSUD 2C
Finalmente, los médicos tratantes en cuidados intensivos y los
pisos del hospital pueden no estar familiarizados con la condición o
cómo manejarla. Todos estos factores crean una situación muy
desafiante y subrayan la necesidad de extrema vigilancia en el
seguimiento de estos pacientes.
Las estrategias de manejo en adultos son similares a las de los
niños en que los objetivos principales son 1) detener la ingesta de
proteínas durante 24 a 72 horas, 2) proporcionar hidratación y apoyo
calórico, 3) corregir cualquier anomalía metabólica, 4) eliminar los
metabolitos tóxicos, 5 ) abordar la causa subyacente de la crisis
metabólica, 6) considerar la suplementación con cofactores y 7)
minimizar las secuelas clínicas asociadas.
Una vez que el paciente muestra una mejoría clínica, la proteína se
puede reintroducir gradualmente en el rango del 25% al 50% de la
ingesta normal inicialmente usando nutrición parenteral total y luego
aumentar al 100% por vía oral en el transcurso de 3 a 5 días
dependiendo de la clínica del paciente. curso.
El apoyo calórico es crucial para apoyar el anabolismo proteico. En
el entorno pediátrico, la proporción de peso corporal/superficie corporal
se usa para guiar la tasa de infusión de líquidos. Esta no es una práctica
común en el ámbito de los adultos y puede generar confusión entre los
médicos tratantes si se dan estas pautas. Las tasas típicas de líquidos de
mantenimiento para adultos son de 2 a 3 L de líquido por día. equivalen
aproximadamente a 1,5 veces las tasas de fluidos de mantenimiento y
representan una alta tasa de infusión de líquidos de 187,5 ml/hora.
Hemos visto tratamientos exitosos con tasas de infusión de 150–200 ml/
hora de líquidos para pacientes adultos que deben titularse según el
tamaño corporal de el individuo. Idealmente, los líquidos deben
administrarse como dextrosa al 10-12,5%. La mayoría de los hospitales
no tienen infusiones de dextrosa de alta concentración fácilmente
disponibles. Se debe considerar la insulina IV para promover el
anabolismo y también se debe usar para controlar el aumento en los
niveles de glucosa después del uso de dextrosa IV. Un error común en el
manejo de pacientes con descompensación aguda con MSUD es que los
médicos tratantes reducen las tasas de infusión de dextrosa IV si el
azúcar en la sangre está significativamente elevado, por ejemplo, por
encima de 150 a 200 mg/dl. En este escenario, en lugar de disminuir la
tasa de líquidos, se debe aumentar la tasa de infusión de insulina.
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Las anomalías metabólicas deben corregirse según sea necesario. Se
debe considerar el bicarbonato de sodio intravenoso cuando la acidosis
sanguínea está por debajo de pH 7.2 o el bicarbonato sérico <14 Meq/L. El
sodio plasmático debe controlarse de cerca, debido a que la hiponatremia
aumenta el riesgo de edema cerebral, y debe mantenerse en el rango de 140
a 145 Meq/L. El control frecuente de los aminoácidos es esencial e,
idealmente, se deben obtener los aminoácidos diariamente para guiar el
manejo. A menudo, esto no es posible debido a la disponibilidad de un
laboratorio de genética bioquímica o al largo tiempo de respuesta y, por lo
tanto, es importante reintroducir la proteína después de un máximo de 72
horas para protegerse contra el catabolismo.
Si los síntomas son muy graves y el paciente está comatoso
con anomalías asociadas, como acidosis refractaria o
anomalías electrolíticas, se debe considerar la hemodiálisis.
Esto se ha realizado con éxito en poblaciones pediátricas y la
información detallada sobre la técnica de diálisis se ha descrito
anteriormente.43
Normalmente, existe un estresor metabólico precipitante que
provoca una descompensación aguda en adultos y niños. Las
causas más comunes son infección, cirugía, lesión o cambio
dietético significativo. Estos deben tratarse según corresponda: la
infección debe tratarse con antibióticos; antes de los
procedimientos quirúrgicos, el paciente debe recibir líquidos por
vía intravenosa con dextrosa al 10 % que debe continuarse durante
y después de la cirugía; y los cambios en la dieta deben ser
abordados con prontitud por el equipo metabólico tratante.
Embarazo y lactancia
A diferencia de otros errores congénitos del metabolismo, no hay datos
suficientes sobre los posibles efectos nocivos de los BCAA elevados en el
feto en desarrollo.44La atención y la planificación cuidadosas son
importantes en el manejo de pacientes embarazadas con MSUD.
Durante el embarazo, la madre debe mantener los niveles de BCAA en
plasma mientras aumenta la proteína para apoyar los cambios
maternos y la salud fetal.40Se informa que hay aumentos en la
tolerancia a la leucina durante el embarazo y la lactancia.44,45Las
necesidades de calorías y proteínas se calculan en función de los
requisitos para el embarazo. Es posible que se necesiten suplementos
de vitaminas y minerales para satisfacer las necesidades del embarazo
que no se satisfacen con los alimentos medicinales. Wessel et al
publicaron un manejo de casos exitoso al proporcionar energía
adecuada y proteína libre de BCAA durante el embarazo, el parto y el
posparto.45El uso de nutrición parenteral libre de BCAA se puede
obtener a través de los servicios de infusión especializada de Coram
durante las emergencias previas y posteriores al parto. Este tratamiento
proporcionará la energía adecuada y la proteína libre de BCAA
previniendo la leucina plasmática elevada. Lactancia exitosa en
64 envíe su manuscrito|www.dovepress.com
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también se informó sobre la misma mujer con MSUD. El manejo del
embarazo en una paciente con MSUD requiere observaciones
minuciosas entre obstetricia y servicios de nutrición de laboratorio. La
planificación y el control cuidadosos, como la reducción del tiempo de
ayuno, son necesarios para obtener resultados óptimos durante
cualquier procedimiento quirúrgico.42
Opciones de tratamiento
Trasplante de hígado
El trasplante hepático ortotópico en pacientes pediátricos con
MSUD clásica ha sido un tratamiento muy exitoso. En un estudio de
52 personas con MSUD clásica que se sometieron a un trasplante
de hígado, todas pudieron lograr una dieta sin restricciones
después del trasplante.46Curiosamente, los riesgos asociados con la
cirugía y la inmunosupresión de por vida fueron similares a los de
otras poblaciones pediátricas de trasplante de hígado, sin reversión
del déficit cognitivo o progresión del deterioro neurocognitivo.47,48
Hasta la fecha, no hay estudios importantes que analicen el
trasplante de hígado en una población adulta. Si bien el trasplante
de hígado ortotópico no es una recomendación universal para la
MSUD clásica, los estudios han demostrado que es una terapia
eficaz y debe considerarse en pacientes difíciles de manejar.
El enfoque de trasplante más frecuente es usar hígado de personas
fallecidas no emparentadas, pero cuando la disponibilidad de tejido de
donante fallecido es limitada, se puede usar hígado de donante vivo
emparentado. Es importante señalar que ni los hígados no emparentados
fallecidos ni los emparentados vivos pueden restaurar la actividad enzimática
a niveles normales, por lo que aún puede ocurrir una intoxicación metabólica
aguda después del trasplante.49En general, la tolerancia a la leucina ajustada
al peso es más favorable en pacientes jóvenes. Una hipótesis para este
hallazgo es que los receptores adolescentes y adultos tienden a consumir
más proteínas y, por lo general, tienen menos control sobre su ingesta diaria
de aminoácidos. Otra razón podría estar relacionada con la disminución de la
tolerancia a la leucina en la dieta desde la infancia (cuando la necesidad
coincide con la demanda para un crecimiento normal) hasta la edad adulta.50
fenilbutirato de sodio
El fenilbutirato de sodio (NaPBA), un medicamento eliminador de
nitrógeno, se usa comúnmente para el tratamiento de pacientes con
trastornos del ciclo de la urea (UCD). Se ha observado en estos
pacientes que el NaPBA reduce los niveles de aminoácidos BCAA.
Burrage et al examinaron una cohorte de 533 pacientes con UCD,
confirmaron esta reducción de BCAA y sugirieron estudios de
seguimiento para determinar si podría ser una opción terapéutica para
la MSUD.51Actualmente, el NaPBA no tiene una función clínica; sin
embargo, los estudios en curso están evaluando su eficacia.
La Aplicación de la Genética Clínica 2017:10
Palomaprensa
Resumen
La MSUD es una acidemia orgánica con una presentación y un curso
clínico variables. El control dietético es clave para el éxito del
tratamiento a largo plazo. A medida que ha mejorado el tratamiento,
está surgiendo un nuevo subcampo del manejo de adultos que presenta
nuevos desafíos. Finalmente, se necesitan nuevos tratamientos para
manejar mejor los casos difíciles y el diagnóstico clínico oportuno sigue
siendo un desafío en pacientes no clásicos.
Reconocimiento
Los autores desean agradecer al Centro de Medicina
Individualizada de Mayo Clinic por su apoyo.
Divulgación
Los autores no reportan conflictos de intereses en este trabajo.
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