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Manual CTO
de Medicina y Cirugía
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6.ª edición F2 A
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actualizada a 2021 3:1 a

Coordinación Editorial:
Dr. David Callejo Crespo P

Dra. Aurelia Mayol González AABB aabb

Dr. Francis Fajardo Martínez F1

AB Gametos ab

Revisor: AaBb
Dr. Emmanuel de Jesús Suazo Liberato

Genética

Aspirantes a residencias médicas

República Dominicana
 NOTA

La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante. A medida que la investigación y la

experiencia clínica amplían nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y
la farmacoterapia. Los editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas
de confianza, en un esfuerzo por proporcionar información completa y general, de acuerdo con los
criterios aceptados en el momento de la publicación. Sin embargo, debido a la posibilidad de que
existan errores humanos o se produzcan cambios en las ciencias médicas, ni los editores ni cualquier
otra fuente implicada en la preparación o la publicación de esta obra garantizan que la información
contenida en la misma sea exacta y completa en todos los aspectos, ni son responsables de los
errores u omisiones ni de los resultados derivados del empleo de dicha información. Por ello, se
recomienda a los lectores que contrasten dicha información con otras fuentes. Por ejemplo, y en
particular, se aconseja revisar el prospecto informativo que acompaña a cada medicamento que
deseen administrar, para asegurarse de que la información contenida en este libro es correcta y de
que no se han producido modificaciones en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para
la administración. Esta recomendación resulta de particular importancia en relación con fármacos
nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores también deben consultar a su propio laboratorio para
conocer los valores normales.

No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, su tratamiento informático, la transmisión
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© CTO EDITORIAL, S.L. 2021

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ISBN Volumen: 978-84-18474-41-5

ISBN Obra completa: 978-84-18474-58-3
Depósito Legal: M-6047-2021
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Genética

Aspirantes a residencias médicas

República Dominicana
 Índice

Genética

01. Generalidades y conceptos 03. Ciclo celular ............................................................... 8

básicos sobre genética ............... 1 3.1. Fases de la división celular
1.1. Concepto y utilidad (ciclo celular)................................................................................... 8
de la genética................................................................................ 1 3.2. Mitosis............................................................................................................ 8
1.2. Concepto de gen, cromosoma, 3.3. Meiosis ........................................................................................................ 10
locus, genotipo y fenotipo............................... 1 3.4. Gametogénesis ........................................................................ 10
1.3. Alelos, homocigoto
y heterocigoto ........................................................................... 1
1.4. Carácter dominante
y carácter recesivo ............................................................ 2
04. Leyes de Mendel ........................................... 12
4.1. Primera Ley de Mendel
o Ley de la uniformidad
de los híbridos de la primera
02. Genética molecular ................................. 3 generación........................................................................................... 12
2.1. ADN y ARN ......................................................................................... 3 4.2. Segunda Ley de Mendel
2.2. Estructura de la información o Ley de la segregación........................................... 12
genética. Código genético............................... 3 4.3. Tercera Ley de Mendel
2.3. Transcripción.................................................................................. 4 o ley de la herencia
2.4. Regulación postranscripcional independiente de caracteres...................... 12

(el ARNm)................................................................................................ 5
2.5. Traducción .......................................................................................... 5
2.6. Mecanismos 05. Herencia mendeliana ......................... 14
de control genético ........................................................ 5
2.7. Mutación ................................................................................................ 6 5.1. Herencia autosómica .................................................. 14

2.8. Biología molecular............................................................. 6 5.2. Herencia ligada

2.9. Epigenética ....................................................................................... 7
al cromosoma X,
dominante y recesiva ................................................. 16
 Genética Índice
06. Herencia poligénica
y multifactorial .................................................... 17
6.1. Dermatoglifos ............................................................................. 17
6.2. Herencia mitocondrial............................................... 17

07. Citogenética .............................................................. 19

7.1. Aspectos generales ........................................................ 19
7.2. Clasificación
de los cromosomas ......................................................... 19
7.3. Cariotipo................................................................................................... 19
7.4. Anomalías cromosómicas.................................. 19
 01 Generalidades y conceptos básicos
sobre genética
1.1. Concepto y utilidad
de la genética
La genética surge como la ciencia que estudia la herencia y la expresión
de los caracteres hereditarios. Desde ese concepto clásico, culminado
con los experimentos de Mendel hasta nuestros días.
El concepto clásico de enfermedad genética es aquella enfermedad
que afecta a un solo gen, y se da en el 1% de la población. Por tanto,
enfermedad genética es aquélla en la que se altera la información del
ADN y como consecuencia se desarrolla un cuadro patológico.
Para que una enfermedad genética se convierta en hereditaria es ne-
cesario que la información anómala afecte a las células germinales, de
modo que pueda transmitirse a la descendencia.
El ejemplo más claro de enfermedad genética es el cáncer, que en la ma-
yoría de los casos es una enfermedad adquirida debida a múltiples factores
microambientales, virus… y en general no se hereda. No obstante, se pue-
den heredar ciertas alteraciones genéticas que predispongan al mismo.
El consejo genético es el “proceso por el que se informa al individuo del
riesgo de padecer una enfermedad, de la posibilidad de transmitir a las
siguientes generaciones, así como de las opciones de manejo que tiene
la situación tanto médica como psicológicamente”.
1.2. Concepto de gen,
cromosoma, locus, genotipo
y fenotipo (ENURM, 17-3; 17-13)
Gen o cistrón es aquel segmento de DNA que contiene la informa-
ción para sintetizar una molécula compleja. Es la unidad física funda-
1
Genética
(ENURM, 20-4)
mental en la herencia un gen sintetiza un péptido, y varios péptidos se
unen para formar una proteína. Por tanto, los genes no sólo codifican
proteínas, sino que también contienen la información para sintetizar
otros elementos como el RNA de transferencia y el RNA ribosómico
(ENURM, 14-6).
Cromosoma es la molécula de ADN, proteínas y ARN que contiene la in-
formación genética de una manera lineal. Es posible visualizarlo durante
la mitosis y la meiosis.
Locus es el lugar que ocupa un gen en el cromosoma. Loci es el plural
de locus.
Genotipo es el conjunto de los alelos que contiene un individuo. Es la
información genética que define el fenotipo. Fenotipo es el conjunto
de características observables de un individuo. Por tanto, genotipo es la
composición genética de un individuo, mientras que fenotipo es la ex-
presión de esa composición genética, que da lugar a las características
observables de un individuo.
Genoma es el patrimonio de DNA de un individuo. Está formado por
3.000 millones de nucleótidos.
1.3. Alelos, homocigoto
y heterocigoto
Alelos son las distintas formas de expresión de un gen polimórfico. El
80% de los genes no presentan variabilidad de una persona a otra, el
20% restante son los que marcan las diferencias individuales. Al conjun-
to de posibles alelos que pueden presentarse en un gen determinado
se llama serie alélica de ese locus.
Dependiendo de los dos genes colocados en ambos loci, los individuos
son:
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 6.ª edición actualizada a 2021

• Homocigotos para una característica: si los genes situados en am-
bos loci son iguales.
• Heterocigotos: si los genes de los loci son distintos.
1.4. Carácter dominante
• Alelo recesivo: es aquél que sólo expresa el fenotipo en individuos
homocigotos, es decir, en aquéllos que contienen dicho alelo en
ambos loci de los cromosomas homólogos.
• Alelos codominantes: son aquéllos que tienen la misma fuerza
para expresarse. El heterocigoto para los dos alelos manifiesta un
fenotipo “mezcla” de los fenotipos de cada alelo. Ejemplo: fenotipo

y carácter recesivo AB de grupo sanguíneo.

El responsable del fenotipo del individuo es el grado de expresión de P R E G U N T A S ENURM 2020: 4

los alelos, que según cómo se comporten se definen como dominantes, ENURM 2017: 3, 13

recesivos o codominantes.
ENURM ENURM 2014: 6

• Alelo dominante: es aquel gen que necesita estar presente sola-

mente en uno de los dos cromosomas homólogos para manifestar
su efecto fenotípico.

2
 02 Genética molecular
Genética

2.1. ADN y ARN siguiente forma: la guanina se une a la citosina y la adenina a la timidina
mediante 3 y 2 puentes de hidrogeno, respectivamente.

Los ácidos nucleicos son polímeros formados por la unión de su estruc- El ADN se mantiene enrollado alrededor de las histonas y ambos cons-
tura fundamental, el nucleótido, mediante enlaces de tipo fosfodiéster. tituyen los cromosomas.
Los diferentes tipos de nucleótidos, así como la estructura, estabilidad y
organización dan lugar a diferentes tipos de ácidos nucleicos.

Recuerda
Los nucleótidos están formados por: una pentosa (azúcar), una base ni- Los conceptos clave sobre la estructura del ADN son:
trogenada y un grupo fosfato. · Doble cadena.
· Complementariedad de bases (A-T, G-C).
· Estabilidad, es la forma de almacenar y transmitir la infor-
Según la pentosa se definen dos tipos de ácidos nucleicos: mación genética.

• Si contiene 2-desoxirribosa se forma ADN (ácido desoxirribonucleico).

• Si contiene ribosa se forma ARN (ácido ribonucleico). ARN

Existen dos tipos de bases nitrogenadas: El ARN en cambio, por lo general, se encuentra en forma de cadena
• Purinas: guanina (G) y adenina (A), comunes para ADN y ARN. sencilla.
• Pirimidinas: uracilo (U), exclusivo para ARN; timina (T), exclusivo del
ADN, y citosina (C) común a ADN y ARN. Los conceptos clave del ARN son:
• Mayoritariamente se encuentra en forma de cadena sencilla.
ADN • Complementariedad de bases (adenina-uracilo, G-C)
• Existen tres formas principales: ARN mensajero (ARNm), ribosomal
El ADN está contenido en el núcleo y formado por dos cadenas polimé- (ARNr) y de transferencia (ARNt).
ricas de nucleótidos, que se disponen en forma de hélice. • Inestable, de vida media corta, está implicado en los procesos de
expresión y regulación de los genes.
Los nucleótidos se unen a través de los carbonos de la desoxirribosa, de
manera que el carbono 3’ de uno se une al carbono 5’ de otro mediante
un grupo fosfato. La secuencia se lee por convección desde un nucleó- 2.2. Estructura de la información
tido que tenga el carbono 5’ libre hasta aquél que tenga el 3’ libre, por
tanto, va en sentido 5’-3’.
genética. Código genético

Cada una de las cadenas de ADN tiene dicha secuencia 5’-3’ en un sentido,
una ascendente y otra descendente, por ello se dice que son antiparalelas.
Las dos cadenas se unen entre sí mediante puentes de hidrógeno que
enlazan las bases púricas y pirimidínicas, que se complementan de la
Cada célula contiene 46 moléculas lineales de ADN.
Como se ha descrito en el capítulo anterior, un gen es el segmento de
ADN que contiene la información necesaria para sintetizar una cadena
peptídica.

3
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 6.ª edición actualizada a 2021

El ADN se transcribe a ARN y en los ribosomas se traduce a un péptido,
siguiendo una regla de descifrado denominada código genético.
La secuencia del ARN es leída en los ribosomas en grupos de tres nu-
cleótidos, que se denominan codones. Cada codón codifica un ami-
noácido. Dado que hay cuatro bases distintas en el ADN, existen 64 po-
sibles tripletes o codones para codificar los 20 aminoácidos existentes,
de tal forma que todos los aminoácidos excepto metionina y triptófano
están codificados por varios codones. Por esta razón se dice que el códi-
go genético está degenerado. Además, no todos los codones existentes
codifican aminoácidos; tres de ellos codifican la señal de fin de traduc-
ción del ARN (UAG, UGA y UAA) y otro, el codón AUG, es el codón de
inicio, que traduce para metionina.
Básicamente el paso de la información genética a su producto proteico,
se resume en dos conceptos clave:
• Transcripción: paso de ADN a ARNm (sucede en el núcleo).
• Traducción: paso de ARNm a proteína (sucede en el citoplasma a
nivel del RER).
2.3. Transcripción
Es el proceso por el cual se pasa la información genética contenida en
el ADN a ARN mensajero, que lleva dicha información del núcleo al cito-
plasma para sintetizar las cadenas peptídicas.

Todos los seres vivos utilizan la misma clave, de modo que el código
genético es universal. Sin embargo existen algunas diferencias entre
eucariotas y procariotas.
• La información contenida en los genes eucariotas no es continua,
está contenida en varios segmentos de ADN codificante llamados
exones, entre los que se halla ADN no codificante que se denomi-
nan intrones. Estos últimos no se encuentran en los procariotas,
cuya información es continua.
• En los procariotas y algunos eucariotas inferiores hay unas estructu-
ras génicas denominadas operones, que contienen la información
necesaria para producir varias proteínas distintas relacionadas fun-
cionalmente.
El ARNm se fabrica tomando como molde una de las cadenas del ADN
que constituye cada gen, mediante la enzima ARN polimerasa, que se
une a una secuencia de la cadena de ADN que va a transcribir llamada
promotor.
Hay que tener en cuenta que donde hay adenina en el ADN, el comple-
mentario para el ARNm es el uracilo (y no la timina como en el ADN).
Existen una serie de factores que afectan a la transcripción:
• Organización del ADN: la cromatina debe estar descondensada para
poder ser transcrita.
• Metilación del ADN: cuando el ADN tiene mucha metilación (en los
dobletes CG), se expresa en menor medida.
• Regiones de los genes: los genes contienen tres tipos de regiones

Recuerda que intervienen en su transcripción:

“El genoma humano se traduce con un “diccionario” que es el - Promotor: es una secuencia de ADN sobre la que se unen la
código genético” ARN polimerasa y los factores de transcripción para iniciar el
El código genético cumple estas características básicas:
· Es universal, para virus, procariotas y eucariotas. proceso. Contiene secuencias típicas (TATA, CAAT y GC) (Fi-
· Se organiza en codones o tripletes, cada tres nucleótidos se gura 1).
escribe la secuencia necesaria para codificar un aminoácido
(aa).
· Cada aminoácido puede ser codificado por más de un triple-
te, esto se denomina código degenerado.
· Existen codones que señalizan el comienzo y el final de la
traducción.

Todas las células somáticas de nuestro organismo contienen la misma

información genética (genotipo), sin embargo, el conjunto de los genes
que expresan (fenotipo) son diferentes entre ellas, dando lugar a células
de extirpes y funciones totalmente distintas. Incluso una misma célula
puede expresar genes diferentes en función de múltiples factores; un
ejemplo clásico son los linfocitos T que, en función de su estado de ac-
tivación y de las vías por las que se ha activado, expresarán genes dis-
tintos (activación de la expresión del gen), que posteriormente pueden
volver a no expresar (represión). Figura 1. Promotor de un gen

4
 Genética 02
- Intensificador: al que se unen proteínas denominadas factores 2.6. Mecanismos
de transcripción y otras proteínas reguladoras. Controlan la tasa
de transcripción.
de control genético
- Silenciador: reprimen la transcripción.
Aunque todas las células del organismo contienen en su núcleo la infor-
mación genética necesaria para fabricar cualquier péptido, una célula
2.4. Regulación determinada sólo utiliza un pequeño conjunto de genes, el resto están

postranscripcional (el ARNm) bloqueados y no es posible utilizarlos.

La producción de ARN a partir de los genes está perfectamente con-

El ARNm formado en la transcripción se denomina transcrito primario
de ARN, y debe madurar para poder ser traducido. En este ARNm hay
intrones y exones. En la maduración han de retirarse los intrones, que
contienen ADN no codificante, mediante un proceso llamado splicing
(corte y empalme)
trolada, de modo que la cantidad de proteína producida sea siempre
la necesaria.
Este control se realiza, a nivel de la regulación, en la transcripción del
gen, y a nivel postranscripcional.

Una vez formado el transcrito (ARNm) diversos factores pueden modi- Existen secuencias que son reconocidas por hormonas y factores de
ficar la expresión: transcripción para estimular o inhibir la transcripción (Figura 2).
• Splicing alternativo: un mismo gen (ADN) puede dar lugar a dife-
rentes ARNm omitiendo unos u otros exones. Los intrones tienen
gran importancia en la regulación de la transcripción.
• Vida media del ARNm: viene condicionada por su secuencia, por
el nivel de traducción y por unas moléculas de ARN denominadas
ARN corto de interferencia (ARNsi).

Recuerda
Los principales mecanismos de regulación de la expresión de
los genes suceden a nivel pretranscripcional, transcripcional y
postranscripcional.

2.5. Traducción

Es el proceso por el que, a partir de una molécula de ARNm maduro,

se sintetiza una proteína. Tiene lugar en los ribosomas del RER (retículo
endoplasmático rugoso).

El transporte de los aminoácidos hacia el ribosoma y su unión en un orden
determinado establecido por la secuencia del ARNm, se produce gracias
a la molécula del ARNt (ARN de transferencia). Esta molécula contiene un
triplete de nucleótidos denominado anticodón, que es complementario
a los codones del código genético y aporta su aa correspondiente.
El ARNt se une al ARNm en función de la complementariedad de las
bases del anticodón/codón.
Figura 2. Síntesis de una proteína compuesta por dos péptidos
codificados por genes distintos (heterodímero)
La unión de la ARNpol al promotor no es suficiente para iniciar la trans-
cripción, sino que se necesitan otras señales, los factores de transcrip-
ción. También puede iniciarse dependiendo de un potenciador o en-
hacer, que es otra secuencia de ADN diferente del promotor a la que se
unen proteínas reguladoras.

5
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 6.ª edición actualizada a 2021
Los mecanismos de regulación postranscripcional ya han sido descritos.
Los más importantes son el splicing y el splicing alternativo.
2.7. Mutación
Mutación es la alteración en la secuencia de nucleótidos del ADN. El
concepto clásico de que mutación era igual a enfermedad está en des-
uso en la actualidad. No se debe confundir mecanismo mutacional con
tipo de herencia.
Conviene tener en cuenta que la secuencia del ADN de algunos ge-
nes varía entre individuos. Si esta variación se encuentra en más del
1% de la población se dice que es polimorfismo del ADN en lugar de
mutación. En realidad, los polimorfismos son mutaciones que se han
producido a lo largo de la evolución sin consecuencias patológicas,
dando diversidad a la especie, y se consideran por tanto variantes de
la normalidad.
Dependiendo de a qué estructura afecten las mutaciones pueden cla-
sificarse en:
• Mutación génica: consiste en la alteración de un gen. Los principales
tipos son:
- Mutación puntual: afecta a un único nucleótido, sustituyen-
do uno por otro Si las bases cambiadas son del mismo tipo,
es decir, una púrica por una púrica, se dice que es transición;
mientras que si son distintas (purina por pirimidina) se habla
de transversión. Se asimila al término SNP (Single Nucleotide
Polymorphism).
- Deleción: es la eliminación de nucleótidos.
- Inserción de nucleótidos.
- Repetición en tándem, que da lugar a mutación por ex-
pansión de tripletes. Algunos genes contienen una zona de
repetición de un triplete de nucleótidos determinados. Estas
regiones son inestables, pudiendo en el proceso de replicación
de ADN aumentar el número de repeticiones por encima del
de los alelos normales y dando lugar a enfermedades. Ejemplos
de enfermedades cuyo mecanismo mutacional es la expansión
de tripletes son el síndrome del X frágil (triplete CGG), la corea
de Huntington (CAG), la ataxia de Friedrich (GAA) y la distrofia
miotónica de Steinert (CTG).
Se puede hablar de distintos tipos de mutaciones según el efecto
que tengan:
- Si no produce cambio de aminoácido (aa), se denomina muta-
ción silente.
6
- Si se produce cambio de aa, se denomina mutación de cambio
de sentido o mutación de sentido equivocado (se lee como
un codón distinto que codifica un aminoácido diferente).
- Si produce un codón de parada (codón stop) prematuro, se de-
nomina mutación sin sentido.
- Si se produce una inserción o deleción de un nucleótido se pue-
de alterar la pauta de lectura del gen, de manera que los ami-
noácidos codificados finalmente son distintos (mutación con
cambio de pauta de lectura).
• Mutación genómica: es la pérdida o ganancia de cromosomas
completos (cromosomopatías numéricas).
• Mutación cromosómica: afecta a la estructura de un cromosoma
dando lugar a cromosomopatías estructurales. Las más conocidas
son la deleción , la traslocación (un fragmento de cromosoma se va
al mismo cromosoma o a otro distinto) y la inversión.
Otra clasificación se puede establecer en función de cómo se originan y
de qué cambios producen.
• Mutaciones espontáneas: se producen de manera natural gene-
ralmente durante la replicación del ADN en el ciclo celular.
• Mutaciones inducidas: se producen por la acción de agentes ex-
ternos (radiaciones, agentes químicos).
• Mutaciones somáticas: afectan a cualquier célula menos a los ga-
metos, por ello no se transmiten a la descendencia.
• Mutaciones germinales: afectan a los gametos, se transmiten a la
descendencia.
2.8. Biología molecular
Son técnicas que permiten determinar la secuencia de ADN, analizar
mutaciones…
Reacción en cadena de la polimerasa
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es la técnica básica de la
biología molecular. Si el objetivo es el estudio de un determinado gen
de un individuo, se necesita amplificar de manera específica el fragmen-
to concreto del genoma que interesa. Por medio de la PCR se obtienen
millones de copias de ese fragmento. Sin entrar en detalle, describimos
los elementos básicos de una PCR:
• ADN problema (el ADN del individuo a estudio).
• Taq polimerasa, es la enzima encargada de unir nucleótidos para
sintetizar las moléculas de ADN a partir del molde del ADN del pa-
ciente.

• Primers u oligonucleótidos, son secuencias, de aproximadamente
25 nucleótidos, diseñadas para ser específicas de las zonas iniciales
(primer 5´) y finales (primer 3´) del fragmento de ADN que se quiere
amplificar. Son necesarios, ya que dan la “señal” a la Taq polimerasa
para comenzar a funcionar.
La PCR consiste en ciclos de temperatura repetidos en un número de-
terminado de veces en una máquina llamada termociclador. Cada ciclo
consta de tres fases:
• Desnaturalización, se produce a 95 ºC, el ADN pasa a estar en for-
ma de cadena sencilla.
• Anillamiento, generalmente entre 54 ºC y 64 ºC, la temperatura
se baja para permitir que los primers se unan específicamente a su
secuencia complementaria sobre el ADN desnaturalizado del indi-
viduo. La temperatura de anillamiento viene determinada por la se-
cuencia de nucleótidos del primer.
• Elongación, la Taq polimerasa se une al ADN del paciente en las
regiones donde han hibridado los primers y comienza a generar una
cadena de nucleótidos complementaria al ADN molde. La tempera-
tura óptima son 72 ºC. El producto de amplificación obtenido tras
realizar la PCR (amplicón) puede ser posteriormente analizado por
diferentes técnicas. A continuación, se describen muy brevemen-
te algunas de ellas. Secuenciación directa: consiste en la obtención
de la secuencia nucleótido a nucleótido. RFLP (Restriction Fragment
Length Polymorphism): tras someter al amplicón a una digestión en-
zimática, se obtienen fragmentos de ADN de diferente tamaño. Se
utilizan las denominadas enzimas de restricción; existen múltiples
enzimas de restricción, siendo su acción específica de secuencia. En
7
Genética 02
función de si esa secuencia se encuentra o no en nuestro amplicón,
la enzima cortará o no el ADN.
2.9. Epigenética
La epigenética es el estudio de cambios heredables en la función génica
que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN. A través de la
epigenética se explica fenómenos tan importantes como la penetrancia
incompleta, la expresión variable, el mosaicismo y la interacción medio
ambiente-genoma.
Los cambios epigenéticos: son químicamente estables y hereda-
bles, potencialmente reversibles, modifican el fenotipo y son mo-
dulables o inducibles por factores ambientales. Tipos de cambios
epigenéticos:
- Metilacion o desmetilación de islas CpG del ADN, convirtiendo a sus
secuencias contenedoras en transcripcionalmente activas o inactivas.
- Cambios postrasduccionales de las histonas, que interfieren con
el empaquetamiento de la cromatina.
- RNAs no codificantes: pueden inducir la destrucción del mRNA,
inhibir su traducción o incluso silenciar una región promotora.
P R E G U N T A S
No hay preguntas ENURM
ENURM representativas
 03 Ciclo celular
Genética

Todas las células somáticas de un individuo contienen el mismo nú- Fase G2: va desde el fin de la síntesis de ADN hasta el comienzo de la
mero de cromosomas. En la especie humana los cromosomas están división. El ADN se condensa en los cromosomas, compuestos por dos
duplicados, por ello somos individuos diploides (2n). Los cromosomas cromátides hermanas que se unen mediante el centrómero.
de cada par se denominan homólogos y contienen los mismos genes,
pero difiriendo su procedencia (materna o paterna). Cada cromosoma Fase M: las cromátides hermanas se separan y cada una va a una célula hija.
visualizado en metafase contiene dos cromátidas exactas, llamadas cro-
mátidas hermanas (ambas del mismo origen). Es importante nombrar
a la pareja de cromosomas sexuales, que en el caso de los individuos
masculinos no son homólogos (XY).

3.1. Fases de la división celular

(ciclo celular)

Es el ciclo por el que pasan todas las células para dividirse y proliferar. En
él se pueden distinguir cuatro fases:

Fase G1: en esta fase se encuentran la mayoría de las células del or-
ganismo adulto. La duración es variable. Durante la misma se prepa-
ra la fabricación de ADN. En ella se dan una serie de cambios en la
configuración de proteínas que llevan finalmente a la síntesis de ADN
(Figura 3).
En esta fase entran células que se encuentran fuera del ciclo celular, en
fase 0, en estado quiescente; mediante la estimulación por factores de
crecimiento. El punto que marca la frontera entre G0 y G1 es el punto de
restricción o punto R. Una vez pasado este punto, la célula debe termi-
nar el ciclo, originando dos células hijas. Si pasado este punto la célula
detiene el ciclo la célula entra en apoptosis.
Fase S: en esta fase se duplica el ADN. Es de vital importancia la helicasa,
que separa las dos cadenas de ADN dejando espacio para que se una
la ADN polimerasa. En la duplicación queda una cadena nueva y otra
antigua, por ello se dice que la replicación es semiconservativa. Dura
entre 6 y 8 horas.
Figura 3. Ciclo celular
Existen puntos de control para garantizar el correcto desarrollo del ci-
clo, que lo detienen si la célula no está en condiciones de pasar a la
siguiente fase. Uno de los más importantes es la proteína P53, que actúa
en el paso de G1 a S y de G2 a M, de manera que si el ADN está dañado
detiene el ciclo y activa los mecanismos de reparación, y si no se puede
reparar promueve la apoptosis de la célula. Hay dos tipos de división ce-
lular: la mitosis y la meiosis, ésta última sólo se da en células germinales.
3.2. Mitosis (Figura 4)
Es el proceso de división celular por el que, a partir de una célula di-
ploide (2n), se originan dos idénticas (cada una de ellas 2n). Requiere la
duplicación previa del ADN (fase S del ciclo celular) y la división en dos

8
 Genética 03

Figura 4. Distintas fases de la mitosis

9
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 6.ª edición actualizada a 2021
núcleos y, por tanto, dos células (cariocinesis y citocinesis). Las fases de
la mitosis son:
• Profase: el núcleo se disuelve. La cromatina se condensa forman-
do los cromosomas, que están formados por dos cromátides. Los
centriolos que se formaron por división antes de entrar en la fase S
migran a polos opuestos de la célula (polarización de la célula). En-
tre ambos centriolos se establece una red de microtúbulos llamada
huso acromático o huso mitótico.
• Prometafase: comienza cuando se rompe la envoltura nuclear y los
cromosomas entran en contacto con las fibras del huso.
• Metafase: los cromosomas alcanzan el grado de máxima conden-
sación y se sitúan en la zona ecuatorial de la célula, de manera que
es el momento en el que son más visibles al microscopio.
• Anafase: separación de cromátidas hermanas y migración hacia los
polos celulares.
• Telofase: división del citoplasma (citocinesis) y formación de dos
células independientes.
Antes de entrar en el ciclo la célula madre tiene un contenido de ADN
2n, es decir, es diploide. Al finalizar la fase S pasa a tener 4n puesto que
el ADN se duplica, y después de la mitosis las dos células hijas vuelven
a tener 2n. El número de cromosomas siempre es de 46, pero en la fase
G1 cada cromosoma contiene sólo una cromátide (una sola molécula
de ADN), mientras que en la fase S se duplican haciendo que en G2 y la
mitosis el cromosoma esté formado por dos cromátides.
3.3. Meiosis
Es el mecanismo de división por el cual una célula diploide (2n) da lugar a
4 células haploides (n). Por tanto, cada una de las células contiene la mitad
de la información genética de la célula madre. Es el proceso fundamen-
tal para la formación de los gametos o células de la reproducción sexual.
Cada célula haploide o gameto contiene una de las cuatro cromátidas de
la pareja de cromosomas homólogos presentes en la célula madre.
La meiosis consta de dos divisiones sucesivas. La primera es más com-
pleja, mientras que la segunda es prácticamente igual a la mitosis.
Fases de la meiosis:
• 1.ª división meiótica: las cromátidas hermanas, formadas por la
duplicación de cada cromosoma que ocurre en la fase S, se com-
portan como una unidad.
- Profase I:
ʯ Leptoteno. Condensación de cromatina formando los cro-
mosomas.
10
ʯ Zigoteno. Los cromosomas homólogos se emparejan for-
mando una sinapsis. Permanecen unidos en algunas regio-
nes mediante un complejo sinaptinémico.
ʯ Paquiteno. En esta fase puede observarse al microscopio
electrónico el complejo sinaptonémico. Se produce la re-
combinación meiótica, sobrecruzamiento o crossing over,
de forma que las cromátidas homólogas se entrecruzan e
intercambian ADN entre ellas. Es un mecanismo de variabili-
dad genética entre los distintos gametos (Figura 5).
ʯ Diploteno. Visualización de las zonas de sobrecruzamiento
o quiasmas entre las cromátidas homólogas.
ʯ Diacinesis. Desaparición de la membrana nuclear y sepa-
ración de los cromosomas, que permanecen unidos por los
quiasmas.
- Metafase I: máxima visualización de los cromosomas en la pla-
ca metafásica.
- Anafase I: disyunción o separación de los cromosomas (uno a
cada polo celular). Errores en esta fase dan lugar a las aneuploidías.
- Telofase I: formación de membrana nuclear y separación celular.
• 2.ª división meiótica: consta de profase II, metafase II, anafase II y
telofase II, y es fundamental para la separación de cada cromátida
en una célula que será, por tanto, haploide.
Figura 5. Recombinación de dos parejas de cromosomas
3.4. Gametogénesis
Es el proceso por el que se forman los gametos. Ocurre mediante meio-
sis. No obstante, existen una serie de particularidades de cada género
que caben ser mencionadas.
 Genética 03
Ovogénesis la segunda división, se forman el segundo corpúsculo polar y el óvulo
maduro, que contiene los dos pronúcleos (el masculino y el femenino).
Las células germinales primordiales en ambos sexos se originan en células Cuando se fusionan ambos pronúcleos la célula recibe el nombre de
de la pared del saco vitelino, al final de la tercera semana de vida intrauterina. cigoto.

Estas células migran al ovario (al testículo en el hombre) en la 5ª sema- En la mujer la única célula que contiene dotación haploide, es decir 23
na y allí se convierten en ovogonias. Se multiplican mediante mitosis y cromosomas, es el segundo corpúsculo polar.
entorno al quinto mes se diferencian en ovocitos primarios, los cuales
duplican su ADN y comienzan la meiosis, deteniéndose en diplotena. Espermatogénesis

Cada 28 días se reinicia un nuevo ciclo ovárico. En la primera quincena Un espermatocito primario al final de la meiosis originará cuatro esper-
del ciclo se reanuda la meiosis (que se había interrumpido en la vida matozoides, cada uno de ellos con 23 cromosomas, es decir con dota-
fetal) en un ovocito primario o varios, y tiene lugar la primera división ción haploide (n). Dos tendrán 22 autosomas más un cromosoma X y
meiótica, que origina dos células: el ovocito secundario, que contiene la dos tendrán 22 autosomas más un cromosoma Y. La duración aproxima-
práctica totalidad del citoplasma, y el primer corpúsculo polar. Cuando da de la espermatogénesis es de 74 días.
el ovocito secundario está en la metafase de la II división meiótica se
produce la ovulación y se vuelve a detener la meiosis.
P R E G U N T A S
No hay preguntas ENURM
Sólo si se produce la entrada del pronúcleo masculino, es decir, si se
fecunda el ovocito secundario, se reanuda la meiosis. Una vez concluida
ENURM representativas

11
 04 Leyes de Mendel
Genética

Es un conjunto de tres leyes que Mendel desarrolló para describir las sí. Obtuvo semillas amarillas y verdes, en proporción 3:1. De ello con-
características de la descendencia, utilizando para ello experimentos cluyó que aunque el alelo determinante del fenotipo coloración verde
con guisantes. había desaparecido en la primera generación, volvía a manifestarse en
la segunda.

4.1. Primera Ley de Mendel o Ley F1

de la uniformidad de los híbridos Aa Aa
de la primera generación A a
F2 A
3:1 a
Cuando se cruzan dos variedades de individuos de raza pura, es decir,
homocigotos para un determinado carácter, todos los descendientes
de la primera generación serán iguales entre sí. Segunda Ley de Mendel

La segunda ley, por tanto, establece que durante la formación de los

P gametos, cada alelo de un par se separa del otro. Esto se explica me-

AA aa diante la meiosis que tiene lugar en la gametogénesis. Así, cada ga-

meto va a contener solamente un alelo para cada gen, de manera que
F1 el cigoto contendrá un alelo procedente de la madre y otro del padre,
asegurando la variabilidad genética.

Aa
4.3. Tercera Ley de Mendel
Primera Ley de Mendel
o ley de la herencia
Para probar esto experimentó con dos razas de guisantes, cada una de independiente de caracteres
ellas homocigótica, con distintos fenotipos, una amarilla y otra verde. El
fenotipo de la generación filial F1 era igual al de uno de los progenitores.
Esta ley se aplica cuando se contemplan dos caracteres distintos, cada
uno de los cuales se transmite siguiendo las leyes anteriores, con in-
4.2. Segunda Ley de Mendel dependencia del otro.

o Ley de la segregación Mendel cruzó guisantes amarillos lisos con guisantes verdes rugosos
(homocigóticos ambos para los dos caracteres). Las semillas obtenidas
Esta ley la obtuvo tras hacer un nuevo experimento con plantas pro- eran todas amarillas y lisas, cumpliéndose la primera ley para cada uno
cedentes de las semillas de la generación filial F1 y polinizarlas entre de los caracteres considerados (color y textura).

12
 Genética 04
Si se cruzan las plantas de la generación F1 se aprecia que los alelos
se transmiten con independencia unos de los otros, dado que en la P
segunda generación aparecen todo tipo de guisantes: amarillos lisos y
AABB aabb
rugosos, verdes lisos y rugosos, es decir, aparecieron fenotipos que no
se habían dado ni en la generación parental ni en la filial F1.
F1
AB Gametos ab
Hay que tener en cuenta que esta ley sólo se cumple en genes que no
están ligados o que están en regiones muy separadas, ya que si están AaBb
muy pegados en el cromosoma, puede que en el sobrecruzamiento
de las cromátidas se transmitan juntos (es lo que se llama ligamiento
genético). Tercera Ley de Mendel

Varón enfermo (Aa)

Varón sano

Mujer enferma (Aa)

Mujer sana

A a
a Aa aa
a aa aa

A: alelo patológico
a: alelo normal
Herencia autosómica dominante

P R E G U N T A S
No hay preguntas ENURM
ENURM representativas

13
 05 Herencia mendeliana
Genética

La herencia es la transmisión de unas determinadas características entre Autosómica dominante

individuos, de una generación a otra.
Para que se transmita la enfermedad, sólo se requiere un alelo enfer-
Este apartado se centrará en los mecanismos básicos de la herencia mo. Para estas enfermedades existirán dos genotipos y dos fenotipos
implicados en las enfermedades genéticas humanas. Se debe recordar básicos:
que los individuos de la especie humana son diploides, es decir, que • AA o aA: enfermo.
para cada gen, han heredado dos copias o alelos, uno de procedencia • aa: sano.
paterna y otro de procedencia materna. Se va a utilizar la siguiente no-
menclatura: A (alelo “enfermo”) y a (alelo “sano”). La mayoría de las enfermedades dominantes suelen mostrar dos ca-
racterísticas que no aparecen en síndromes recesivos: edad tardía de
Existen dos conceptos que conviene tener en cuenta para entender la aparición y expresión clínica variable. Esta última característica está en
herencia: función de la penetrancia y expresividad del gen afectado. Se conocen
• Penetrancia de un alelo es la probabilidad de que se presente un más de 1.500 enfermedades que siguen esta herencia. La más frecuente
determinado fenotipo (enfermedad) entre las personas que poseen es la hipercolesterolemia familiar (Tabla 1).
ese alelo. Se mide como el porcentaje de individuos que poseen el
alelo alterado y además expresan el fenotipo correspondiente sobre
el total de personas que contienen el alelo responsable de dicho ∙ Corea de Huntington
carácter. ∙ Distrofia miotónica
∙ Enfermedad de Alzheimer
∙ Esclerosis tuberosa
∙ Esferocitosis hereditaria
individuos con el gen que expresan el genotipo ∙ Hipercolesterolemia familiar
Penetrancia =
total de individuos con el gen ∙ Neurofibromatosis tipo 1 y tipo 2
∙ Osteogénesis imperfecta
∙ Otosclerosis
∙ Poliposis colónica familiar
• Expresividad es la fuerza con que se manifiesta un determinado
∙ Poliquistosis renal del adulto
alelo penetrante. En una enfermedad son los diferentes grados de
∙ Síndrome de Marfan (ENURM, 14-10)
afectación de los individuos que la padecen.
Tabla 1. Enfermedades con herencia autosómica dominante

5.1. Herencia autosómica Patrón hereditario. Los alelos dominantes (patológicos o no) siguen
un patrón característico:
• Transmisión vertical. Todo individuo afectado tiene un progenitor
Es la herencia que se transmite en genes que se encuentran en los auto- afectado. No hay portadores sanos (aunque sí modificaciones de la
somas o cromosomas no sexuales. expresión).

14

• Afecta a ambos sexos por igual, el individuo sano es genotípicamen-
te homocigoto recesivo.
• Un enfermo tendrá un 50% de hijos afectados y un 50% de hijos
sanos.
• Los hijos sanos de un afectado sólo tendrán hijos sanos.
• Cierta proporción de afectados se deben a una mutación de novo
o espontánea, en la que el gen sano pasa a defectuoso, éste con
patrón de herencia dominante.
Genética 05
- Los dos progenitores enfermos: todos los hijos enfermos.
- Un progenitor enfermo y otro portador: 50% de los hijos enfer-
mos y 50% portadores.
- Ambos progenitores son portadores: el 25% de los hijos serán
enfermos, otro 25% sanos y el 50% restantes portadores.
- Sólo un progenitor portador: 50% de los hijos portadores y 50%
sanos.
- La penetrancia suele ser completa.

La penetrancia suele ser incompleta, es decir, que en algunas personas La consanguinidad favorece la reunión en un individuo de genes re-
el gen sano se comporta como dominante. cesivos poco frecuentes de tal forma que en poblaciones endogámicas
son más frecuentes las enfermedades de base genética transmitidas
Autosómica recesiva con herencia recesiva.

Un individuo sólo puede ser enfermo si ha heredado dos alelos enfer- La ventaja selectiva del heterocigoto hace que a veces aparezca cier-
mos. ta enfermedad en mayor porcentaje de lo esperado. Un ejemplo se tie-
ne en los individuos heterocigotos para el gen de la anemia falciforme,
Los genotipos/fenotipos posibles son: más resistente al paludismo que los homocigotos sanos (con dos copias
• aa: sano. no alteradas del gen de la anemia falciforme).
• aA o Aa: sano portador.
• AA: enfermo. La enfermedad monogénica autosómica recesiva más frecuente es la
anemia drepanocítica (Tabla 2).
Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de padecer y
transmitir la enfermedad.

∙ Déficit de α1-antitripsina ∙ Poliquistosis renal infantil

Patrón de herencia:
∙ Enfermedad de Tay-Sachs ∙ Talasemia α
• Transmisión horizontal, en la que padres sanos pueden tener hijos
∙ Enfermedad de Wilson ∙ Talasemia β
enfermos. ∙ Fibrosis quística ∙ Xeroderma pigmentosum
• Un progenitor enfermo tiene hijos sanos, a no ser que el otro proge- ∙ Hemocromatosis ∙ Galactosemia
nitor también sea portador.
• Se pueden dar los siguientes casos: Tabla 2. Enfermedades con herencia autosómica recesiva

Varón enfermo (aa)

Varón portador (Aa)

Varón sano

Mujer enferma (aa)

Mujer portadora (Aa)

Mujer sana

A a
A Aa Aa
a Aa aa
Herencia autosómica recesiva A: alelo normal
a: alelo patológico

15
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 6.ª edición actualizada a 2021

Herencia autosómica X recesiva: todas las hijas de un varón enfermo serán portadoras sanas.

con limitación sexual
Muchas enfermedades, cuyos loci se sitúan en autosomas, se expresan
en ambos sexos, pero con frecuencias distintas: la hemocromatosis es
una enfermedad autosómica recesiva que tiene una incidencia diez ve-
ces inferior en mujeres. Se piensa que este hecho es debido a factores
ajenos a la enfermedad, como la pérdida de hierro menstrual o la inges-
ta de hierro más reducida en mujeres.
Otro ejemplo es la calvicie: los heterocigotos para un par de alelos auto-
sómicos son calvos si son varones, y tienen pelo normal si son mujeres.
Por tanto, el gen responsable del fenotipo de la calvicie se manifiesta
como dominante en los hombres y recesivo en las mujeres.
No se transmite nunca de padre enfermo a hijo varón enfermo (ya que
el padre sólo transmite su cromosoma Y a los hijos varones).
Uno de los ejemplos más característicos es la hemofilia (ENURM, 11-11).
X dominante: pueden existir mujeres afectadas, aunque la gravedad
de la afectación suele ser menor que en los varones afectados. Esto se
explica debido al fenómeno de Lyon o inactivación de un cromosoma
X en las mujeres.
En cada célula XX uno de los dos cromosomas X está inactivado, esta
inactivación es independiente para cada célula y clásicamente se ha de-
finido como aleatoria.

Actualmente los conceptos de herencia ligada al X recesiva y dominante

5.2. Herencia ligada son muy discutidos, decantándose la mayoría de los autores por los térmi-

al cromosoma X, nos herencia ligada al X con expresividad variable y penetrancia incompleta.

dominante y recesiva Herencia ligada al cromosoma Y

Sólo se pueden transmitir de varón a varón. En el cromosoma Y se en-

Es la herencia que se transmite en genes que se localizan en los cromo- cuentran genes determinantes para una correcta definición del sexo fe-
somas sexuales (X o Y). notípico (gen SRY, relacionado con síndrome del testículo femineizante)
y para el desarrollo de la espermiogénesis.
Herencia ligada al cromosoma X

Existe herencia ligada al X dominante y recesiva. Como los individuos P R E G U N T A S ENURM 2014: 10
masculinos sólo portan un cromosoma X (XY) en el caso de heredar el
alelo enfermo, siempre serán fenotípicamente enfermos.
ENURM ENURM 2011: 11

Varón enfermo (XaY)

Varón sano

Mujer portadora (XAXa)

Mujer no portadora

XA Xa XA Xa

Xa XAXa XaXa XA XAXA XAXa

Y XAY XaY Y XAY XaY

XA: alelo normal Xa: alelo patológico

Herencia ligada al X recesiva

16
 06
Se dice que un rasgo es poligénico cuando varios genes contribuyen
al fenotipo final. Si hay una interacción entre genes mutados, facto-
res ambientales y estilo de vida, se dice que es multifactorial. Estos
trastornos afectan al 5-10% de los familiares de primer grado. El ries-
go depende de dos factores, del número de familiares afectados y de
la gravedad de la enfermedad. Por otra parte, hay enfermedades que
se dan más en un sexo que en otro, por ejemplo la estenosis pilórica
congénita, que se da en niños con una frecuencia 5:1 con respecto a
las niñas.
Esto explica la existencia de una serie de enfermedades en las que se
demuestra una clara tendencia familiar, pero no siguen un modelo claro
de herencia. Así pues se dice que siguen un patrón de herencia no men-
deliana. El mecanismo poligénico supone la participación de diferen-
tes alelos situados en distintos loci dentro de un genoma. Estos alelos
interaccionan de forma aditiva e independiente. Ninguno de ellos es
esencial, pero el conjunto proporciona el riesgo para una enfermedad
determinada.
El componente genético poligénico está implicado en las enfermeda-
des crónicas más comunes: epilepsia, artrosis, diabetes, enfermedad co-
ronaria, psicosis maniaco-depresivas, esquizofrenia, alcoholismo…
Estas enfermedades son el resultado de un componente poligénico
asociado a un componente ambiental.
Individualmente, los distintos genes implicados en la herencia poligéni-
ca siguen los mismos patrones mendelianos que la monogénica, pero
al tratarse de un grupo genético, la herencia del grupo en conjunto no
sigue las leyes de Mendel, puesto que:
• Los alelos de los caracteres distintos pueden estar en distintos cro-
mosomas.
• Aun estando en el mismo cromosoma pueden separarse en la
meiosis. Las personas con determinados marcadores genéticos
están más o menos dispuestas a contraer ciertas enfermedades.
Ejemplo: asociación de enfermedades al sistema de alelos del com-
17
Herencia poligénica
Genética
y multifactorial
plejo mayor de histocompatibilidad HLA. En individuos con HLAb27
existen 100 veces más de probabilidades de desarrollar espondilitis
anquilosante.
6.1. Dermatoglifos
Son las crestas dermopapilares y sus configuraciones, consecuencia de
la especialización de la piel. Se encuentran en la palma y planta. Una
vez formados no sufren modificaciones debidas al ambiente, pero sí
pueden alterarse antes de su correcta formación, en la vida intrauterina,
durante el tercer y cuarto mes.
Puede deberse a factores genéticos, como las alteraciones cromosó-
micas numéricas y estructurales, o ambientales, como enfermedades
maternas o tóxicos. Se cree que se heredan siguiendo un patrón de
herencia poligénica. Se han observado anomalías que se dan con más
frecuencia en determinadas enfermedades, la más estudiada es el sín-
drome de Down.
6.2. Herencia mitocondrial
El ADN mitocondrial se transmite de manera casi exclusiva por vía ma-
terna (tanto a hijos varones, como a mujeres), ya que sólo el ovocito
aporta mitocondrias durante la fecundación al cigoto.
El ADN mitocondrial sufre una alta tasa de mutaciones, por lo que en un
mismo individuo y célula pueden existir diferentes ADN mitocondriales
(heteroplasmia). Esta característica confiere una gran variabilidad a la ex-
presión de las enfermedades con herencia mitocondrial.
Algunos cuadros de encefalopatía y miopatías se transmiten caracterís-
ticamente por herencia mitocondrial.
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 6.ª edición actualizada a 2021

Algunos ejemplos de enfermedades que se transmiten con este tipo P R E G U N T A S

No hay preguntas ENURM
de herencia son la neuropatía óptica de Leber, el síndrome MELAS (del
inglés myoencephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodies) y el
ENURM representativas

síndrome MERRF (epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rotas).

18
 07
7.1. Aspectos generales
La citogenética engloba el estudio de los cromosomas. Esta tecnología
ha evolucionado desde el clásico cariotipo (visualización de los cromo-
somas en metafase a través de un microscopio), hasta las modernas
técnicas de FISH (Fluorescence In Situ Hybridization). Estas técnicas se
han utilizado para el estudio de aneuploidías (monosomías y trisomías)
y para la determinación de traslocaciones cromosómicas, fundamental-
mente.
7.2. Clasificación
de los cromosomas
Los cromosomas se pueden dividir teniendo en cuenta distintas carac-
terísticas. Una de ellas es atendiendo a la posición del centrómero, que
los divide en: metacéntricos, submetacéntricos, acrocéntricos y telocén-
tricos.
De forma más práctica, la división que más se hace es atendiendo a si
define el sexo o no:
• Cromosoma autosómico: en la especie humana hay 22 pares de
cromosomas autosómicos.
• Cromosoma sexual: hay un par de cromosomas sexuales, bien XX
o XY.
7.3. Cariotipo
Es el conjunto de cromosomas de una célula. Se refiere al número,
forma y tamaño de los cromosomas de una determinada especie.
En su estudio se pueden colocar de forma ordenada, obteniendo un
ideograma.
19
Citogenética
Genética
7.4. Anomalías cromosómicas
(ENURM, 20-16)
Las alteraciones cromosómicas que pueden originar patologías son de
dos tipos: estructurales y numéricas.
Cualquier anomalía cromosómica puede presentarse de modo congé-
nito en la totalidad de las células del organismo (el cigoto ya presentaba
la alteración), o bien en células aisladas (mosaicismo). Se considera que
del 65% al 80% de las alteraciones cromosómicas del cigoto se asocian
con abortos espontáneos. La mayoría de los casos son esporádicos y
no existe una historia familiar; el riesgo de recurrencia en madres que
tienen ya un hijo con una alteración cromosómica es del 1%.
Existen anomalías cromosómicas adquiridas (sólo afectan a algunas
células y tejidos del organismo) en patologías como el cáncer, la ex-
posición a mutágenos químicos y radiaciones ionizantes. En los casos
adquiridos suele haber una gran heterogeneidad en las alteraciones
cromosómicas, mientras que en los congénitos la alteración es la misma
para todas las células afectadas.
Anomalías
cromosómicas estructurales
Consisten en una reordenación lineal de los genes sobre los cromoso-
mas (Figura 6).
La incidencia es de uno cada 2.000 nacimientos, siendo las más frecuen-
tes las deleciones y traslocaciones.
• Deleción. Pérdida de un segmento cromosómico y, por tanto, de
la información contenida en él. Una deleción se nombra con el
número del cromosoma y el brazo afectados, seguida del signo
menos.
• Microdeleción. Son deleciones no observables por técnicas cito-
genéticas habituales (pero sí por técnicas de biología molecular).
Tienen interés clínico las deleciones:
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 6.ª edición actualizada a 2021
Figura 6. Anomalías crosómicas estructurales
- 13q14- brazo largo del cromosoma 13, asociada al retinoblasto-
ma.
- 22q11- brazo largo del cromosoma 22, asociada al síndrome de
Di George.
- 5p15- brazo corto del cromosoma 5, que origina el síndrome del
maullido de gato.
• Duplicación. Repetición de un segmento cromosómico.
• Inversión. Cambio de sentido de un segmento cromosómico.
• Transposición. Un segmento delecionado de un cromosoma se
traslada a otra posición, bien dentro del propio cromosoma o a
otro distinto. En el 15% de las deleciones, el fragmento se traspo-
ne en otro cromosoma; el contenido genético de la célula es el
mismo, por lo que no suele afectar al individuo donde se presenta
(reordenamiento balanceado o equilibrado) pero, al separarse los
cromosomas en la meiosis, unos gametos llevan el cromosoma
delecionado y otros el que tiene el fragmento añadido, lo que
originará que, en la descendencia, aparezcan monosomías o tri-
somías parciales.
• Traslocación. Se produce una deleción en dos cromosomas y, en la
reparación, se intercambian los segmentos. Se denomina también
traslocación balanceada o recíproca. La nomenclatura de las trasloca-
ciones consiste en: la letra t y, entre paréntesis, los cromosomas impli-
cados por orden numérico, separados por punto y coma. Por ejemplo,
la traslocación 8-14 del linfoma de Burkitt se indicaría así t(8;14).
20
• Cromosomas dicéntricos. Es una traslocación o transposición en
la que el segmento traslocado lleva centrómero; por tanto, el nuevo
cromosoma tendrá dos centrómeros.
• Cromosomas en anillo. Se produce una deleción en los dos
polos de un cromosoma y en la reparación se empalman ambos
extremos.
• Isocromosomas. Deleción de un brazo y duplicación del otro, dan-
do lugar a cromosomas con ambos brazos idénticos.
• Roturas cromosómicas. Hay cuadros clínicos, de herencia au-
tosómica recesiva, en los que se observan abundantes roturas
cromosómicas, como el síndrome de Bloom, la ataxia-telangiec-
tasia y el xeroderma pigmentosum, que, como se vio anterior-
mente, se deben a una reparación defectuosa de las lesiones
en el ADN.
• Traslocación robertsoniana (Figura 7).
Es una situación intermedia entre las anomalías numéricas y estructura-
les. Se produce por la fusión de cromosomas acrocéntricos. Los brazos
largos de ambos cromosomas quedan preservados. Los gametos que
producen los portadores de esta traslocación dan lugar a trisomías o
monosomías de un cromosoma completo. El individuo con fenotipo
normal portador de la traslocación posee 45 cromosomas (uno de ellos
en realidad es doble). Algunos casos de síndrome de Down o de Patau
se producen por este mecanismo. Los enfermos presentan 46 cromoso-
mas, uno de ellos doble.

Figura 7. Traslocación robertsoniana
Anomalías cromosómicas numéricas
El número euploide de cromosomas es 46 (diploide); existe una anoma-
lía numérica cuando hay una variación (ganancia o pérdida) del número
euploide.
Poliploidía: la célula tiene un número de cromosomas distinto de 46,
pero múltiplo de 23 (triploide, 69; tetraploide, 92; etc.), el 1,7% de las
concepciones son de embriones poliploides, pero todos acaban como
abortos espontáneos.
Aneuploidía: situación en la que una célula tiene un número de cromo-
somas distinto del euploide y que no es múltiplo de 23. Las trisomías son
las aneuploidías más frecuentemente observadas en la especie humana.
Las aneuploidías distintas de las trisomías y el síndrome de Turner que
afectan a todas las células del organismo no son compatibles con la
vida, pero sí se pueden observar en material de abortos y en grupos ce-
lulares aislados en patologías genéticas adquiridas (cáncer y exposición
a mutágenos químicos y radiaciones).
Trisomías
El paciente tiene 47 cromosomas, existiendo, por tanto, uno de más.
Más de la mitad de los abortos espontáneos presentan aneuploidía,
21
Genética 07
habiéndose detectado trisomías de todos los pares, excepto del 1. La
trisomía más frecuente en la especie humana es la del par 16, pero sólo
se ve en abortos espontáneos.
Sólo se ven en la práctica médica enfermos con trisomías de los gono-
somas y de los pares 21, 13 y 18. A la edad adulta sólo llegan los pacien-
tes de síndrome de Down y los portadores de trisomías de gonosomas.
• Trisomía del 21. Síndrome de Down. Es la trisomía más frecuente
en clínica: 1/700 nacidos vivos, a pesar de esto, el 78% de los fetos
con esta trisomía no llegan a nacer (abortos espontáneos).
El 95% de los enfermos tienen cariotipo 47,+21 y se han originado
por falta de disyunción (separación de cromosomas o cromátidas)
en la meiosis. Un 1% son mosaicos: coexisten células 46 y 47,+21, y
se originaron por falta de disyunción en una de las primeras mitosis
de la vida embrionaria. El 3-4% tienen un reordenamiento balancea-
do (traslocación robertsoniana), siendo la más frecuente t(14q;21q).
Los genes responsables de la patología típica del síndrome están en
la región 21q22.1 del cromosoma (ENURM, 11-12).
Es la primera causa de retraso mental y la segunda, el síndrome de X
frágil (primera causa de retraso ligado al sexo).
• Trisomía del 18. Síndrome de Edwards. Predomina en mujeres.
El 95% de los fetos afectados acaba como abortos espontáneos, y
de los que llegan a nacer, el 90% muere en el primer año de vida.
Origen: no disyunción cromosómica en la meiosis. El riesgo de re-
currencia es del 1%.
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 6.ª edición actualizada a 2021
• Trisomía del 13. Síndrome de Patau. El 90% muere en el primer
año de vida.
Origen: en el 80% de los casos, una no disyunción meiótica; en el res-
tante 20%, uno de los padres es portador de una traslocación entre los
cromosomas 13 y 14: t(13;14q).
Alteraciones de los cromosomas sexuales
Son menos graves que las alteraciones en autosomas. Producen como
rasgo principal infertilidad, mientras que las autosómicas originan mal-
formaciones graves y retraso mental. Las más frecuentes son:
• Síndrome de Turner (45,X). Es la única monosomía compatible con
la vida. Frecuencia: 1/5.000 mujeres. Aunque es la aneuploidía más ha-
bitual en embriones humanos, la mayor parte no llega a nacer, siendo
la frecuencia de abortos espontáneos de los fetos 45, X del 99%.
Un 50% son monosomías puras (45, X): todas sus células tienen 45
cromosomas, un 33% presentan mosaicismo y el resto presenta un
cariotipo 46, XX, pero uno de los cromosomas X es anormal, exis-
tiendo deleciones en su brazo corto.
La patología del síndrome se debe a la no expresión de algunos
genes, situados en el segmento homólogo del cromosoma X, que
deben estar duplicados para un metabolismo celular normal.
Para que el ovario se desarrolle normalmente es necesaria la presen-
cia de los dos cromosomas X. El hecho de que sólo haya uno hace
que se forme una estructura llamada cintilla ovárica, que hace que
en la pubertad no se produzca función ovárica adecuada y que por
tanto no se dé un desarrollo sexual adecuado.
Además hay una serie de características asociadas a la enfermedad:
talla corta, cuello corto y ancho, pterigium colli, implantación baja
de las orejas y el pelo, cardiopatías congénitas.
Síndrome de la “superhembra” o triple X (47,XXX). Origen: no
•
disyunción meiótica. Es un síndrome mal definido. La mayor parte de
B i b l i o g ra f í a
Genética
 Harrison. Principios de Medicina Interna. McGraw-Gill, 2010.
 Klug WS, Cummings MR, Spencer CA. Conceptos de genética. Ma-
drid. Pearson Educación, 2006.
 Laso. Patología Médica. Barcelona. Masson 2005
 Manual CTO de Medicina y Cirugía. 7.ª edición.
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8.ª edición.
22
las ocasiones no aparece patología. Se ha asociado con retraso mental
leve y psicosis. En pacientes que poseen más de tres cromosomas X
(48, XXXX, 49, XXXXX, etc.) aparece retraso mental y cuadros psicóticos,
que son más intensos cuanto mayor sea el número de cromosomas X.
• Síndrome de Klinefelter (47, XXY). Aparece en hombres. Origen: no
disyunción meiótica. En el 60% de los casos, el cromosoma X extra es
de origen materno. A veces aparece el mosaico 46,XY/47,XXY. En sus
células tienen un corpúsculo de Barr, característica propia de las célu-
las “femeninas”. Sintomatología: microrquidia, azoospermia y gineco-
mastia, como consecuencia del hipogonadismo masculino primario.
En algunos casos aparece retraso mental y conducta antisocial.
• Síndrome del “supermacho” (47,XYY). En estudios de cribado
realizados sobre recién nacidos que luego fueron controlados, se
evidenció que son más altos que la media, suelen tener inteligencia
normal o algo disminuida, generalmente no son estériles (pueden
tener hijos sanos) y tienen un riesgo elevado de padecer problemas
conductuales.
• Síndrome del cromosoma X frágil o de Martin-Bell. Es, en fre-
cuencia, la segunda causa de retraso mental tras el síndrome de
Down y la primera ligada al sexo. Se trata de un síndrome recesivo
ligado a la fragilidad de la región Xq27.3 (telómero del brazo largo
del cromosoma X). El mecanismo de la enfermedad es la expansión
de secuencias de tripletes. El síndrome se denomina así porque el
telómero presenta un aspecto deshilachado, como si se hubiese
roto por mínimas manipulaciones (frágil).
Sintomatología: retraso mental y genitales, orejas y nariz de mayor
tamaño del normal. El 30% de las mujeres portadoras tienen retraso
mental moderado.
P R E G U N T A S ENURM 2020: 16
ENURM ENURM 2011: 12
 Novo FJ. Genética Humana. Madrid. Prentice-Hall, 2007.
 Oliva R, Ballesta F, Oliva J, Clária J. Genética Médica. Madrid. Díaz
de Santos Ediciones, 2008.
 Read. Nueva genética clínica. Barcelona. Omega, 2008.
 Tagu D, Moussard C. Fundamentos de las técnicas de biología mo-
lecular. Zaragoza. Acribia Editorial, 2006.

C o n c e p t o s c l ave
Ò Concepto de fenotipo y genotipo: el patrimonio genético de un
individuo recibe el nombre de genotipo. El fenotipo es la expre-
sión observable fruto de la expresión génica.
Ò Concepto de locus genético: el lugar concreto que ocupa un
gen en el genoma humano (localización en un determinado
segmento de un cromosoma concreto).
Ò Alelos: son las distintas formas que puede adoptar la secuencia
de un gen polimórfico. Si las dos copias de un gen son iguales,
el individuo es homocigoto para ese gen; si son distintas (dos
alelos diferentes), el individuo es heterocigoto.
Ò Alelo dominante: se expresa con estar presente en un cromoso-
ma (heterocigosis).
Ò Alelo recesivo: sólo se puede expresar si ambos alelos son iguales
(homocigosis).
Ò Alelos codominantes: se expresan independientemente de cuál
sea el otro alelo del cromosoma homólogo.
Ò Los genes contienen secuencias promotoras e intensificadoras
que regulan su expresión.
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Genética 07
Ò La secuencia de los genes eucariotas no es continua, consiste en
segmentos de ADN codificante (exones) que llevan intercalados
segmentos de ADN no codificante (intrones). Los genes proca-
riotas no contienen intrones.
Ò El ADN se transcribe a ARN primario (copia del gen) y debe
ser procesado para eliminar los intrones (splicing) y obtener el
ARNm, que será traducido a péptido en los ribosomas.
Ò La herencia poligénica se implica en las enfermedades crónicas
más comunes del hombre: diabetes, enfermedad coronaria, ar-
trosis, esquizofrenia, psicosis maniaco depresiva, epilepsia. Par-
ticipan distintos alelos en distintos loci de forma aditiva e inde-
pendiente.
Ò Las aneuploidías son anomalías cromosómicas numéricas en las
que el número de cromosomas no es el euploide (46) y no es
múltiplo de 23. Si son anomalías múltiplo de 23, se denominarían
poliploidía. Las trisomías son las aneuploidías más frecuentes de
la especie humana.
Ò La más frecuente es la trisomía del 16, sólo vista en abortos es-
pontáneos.
Ò La más frecuente en la clínica es el síndrome de Down, trisomía
del 21, única trisomía que alcanza la etapa adulta.