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La sociedad secreta
vidas de virus
Pensados durante mucho tiempo como los lobos solitarios del mundo microbiano,
los virus se están volviendo sorprendentemente sociables. escuchando en podría
ser la clave para combatir la infección.

PORELIEDOLGIN

el eneticista Rotem Sorek pudo ver que sus bacterias replicar y estallar, en busca de nuevas víctimas.
ILUSTRACIÓN DE KAROL BANACH

estaban enfermas, hasta ahora todo bien. Los había Fue un descubrimiento accidental que cambiaría fundamentalmente la

GRAMO infectado deliberadamente con un virus para probar si cada

microbio enfermo continuaba solo o se comunicaba con sus
aliados para luchar contra el ataque.
Pero cuando él y su equipo del Instituto de Ciencias
Weizmann en Rehovot, Israel, examinaron el contenido de sus
matraces, vieron algo completamente inesperado: las bacterias
estaban en silencio y eran los virus los que parloteaban,
pasándose notas entre sí. otros en un lenguaje molecular que
solo ellos podían entender. Estaban decidiendo juntos cuándo
pasar desapercibidos en la célula huésped y cuándo
comprensión de los científicos sobre cómo se comportan los virus.
Los virus que infectan a las bacterias, criaturas puntiagudas parecidas
a piruletas conocidas como bacteriófagos (o fagos), tienen mecanismos
de vigilancia que les brindan información sobre si permanecer inactivos o
atacar, según la disponibilidad de nuevas víctimas. Pero los
investigadores pensaron durante mucho tiempo que estos procesos eran
pasivos; los fagos parecían simplemente sentarse y escuchar, esperando
que las señales bacterianas de angustia alcanzaran un punto álgido antes
de actuar.
Sorek y sus colegas habían encontrado fagos activamente

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discutiendo sus opciones. Se dieron cuenta de que cuando un fago infecta una célula,
libera una pequeña proteína, un péptido de solo seis aminoácidos, que sirve como un
mensaje para sus hermanos: "He tomado una víctima". A medida que los fagos infectan
más células, el mensaje se hace más fuerte, lo que indica que los huéspedes no
infectados se están volviendo escasos. Luego, los fagos detuvieron la lisis, el proceso de
replicación y ruptura de sus anfitriones, en lugar de permanecer ocultos en un estado
lento llamado lisogenia.1.
Resulta que los virus no dependían de señales bacterianas para tomar sus
decisiones. Ellos controlaban su propio destino. "Este hallazgo fue un
concepto grande, importante y revolucionario en virología", dice Wei Cheng,
microbiólogo estructural de la Universidad de Sichuan en Chengdu, China.
Sorek llamó a este péptido viral 'arbitrium', por la palabra latina para decisión.
Parecía funcionar de manera muy similar al sistema de comunicación utilizado por
las bacterias (detección de quórum) para compartir información sobre la densidad
celular y ajustar la población en consecuencia. Sin embargo, era la primera vez que
alguien demostraba mensajes moleculares de este tipo en virus. Y encajaba en una
imagen emergente de virus mucho más
agentes sociales más sofisticados de lo que los científicos les habían
"Tiene
dado crédito.
Los virólogos han estudiado durante mucho tiempo a sus sujetos
de forma aislada, dirigiéndose a las células con una sola partícula
viral. Pero cada vez es más claro que muchos virus cooperan,
uniéndose para coinfectar a los huéspedes y romper las defensas
agitado
inmunitarias antivirales.
La implicación es que los investigadores podrían haber uno de los
pilares de
estado haciendo mal sus experimentos. “Ha sacudido uno
de los pilares de la virología”, dice Sam Díaz-Muñoz,
virología."
biólogo evolutivo de la Universidad de California, Davis.
Aprender el lenguaje detrás de estas interacciones virales podría
informar el diseño de nuevos tratamientos para el cáncer y las
superinfecciones desagradables. Las predilecciones sociales de
los virus incluso ayudan a explicar cómo evaden el sistema inmunológico bacteriano
conocido como CRISPR. “Conceptualmente, es realmente poderoso”, dice Díaz-Muñoz.
ESTUDIOS SOCIALES
Los científicos observaron la mezcla de virus por primera vez en la década de 1940,
cuando experimentos separados del biofísico Max Delbrück y el bacteriólogo
Alfred Hershey demostraron que dos partículas virales podían invadir
simultáneamente la misma célula e intercambiar genes. Pero según Dale Kaiser,
genetista molecular de la Universidad de Stanford en California y protegido de
Delbrück, estas primeras observaciones solo fueron realmente interesantes para
los científicos como método experimental: permitieron a los investigadores crear
un cruce entre dos cepas virales. Se perdió la relevancia para la biología básica.
No fue hasta 1999 que alguien se dio cuenta de lo que logró la
cooperación para los virus mismos. Ese año, los biólogos evolutivos Paul
Turner, ahora en la Universidad de Yale en New Haven, Connecticut, y Lin
Chao, ahora en la Universidad de California, San Diego, demostraron que los
fagos juegan su propia versión del juego de estrategia del dilema del
prisionero, trabajando en asociación bajo determinadas circunstancias y
actuar en interés propio en los demás2.
Siguieron otros ejemplos de interacciones virales beneficiosas, incluidas las que
involucraron a los patógenos responsables de enfermedades como la hepatitis, la
poliomielitis, el sarampión y la influenza. A menudo tuvieron lugar entre diferentes
cepas virales que tenían un interés compartido en aumentar sus propias
posibilidades reproductivas. Pero la base molecular de esos rasgos cooperativos, el
método de comunicación, se había mantenido en gran medida esquivo. Y como
señala Rafael Sanjuán, genetista evolutivo de la Universidad de Valencia en España:
“El 'cómo' es realmente importante aquí”.
Es por eso que el descubrimiento del arbitraje fue un gran paso adelante para el
campo.
Casi inmediatamente después de que Sorek describiera el fenómeno por primera vez,
en 2017, cuatro grupos independientes, incluido el de Cheng y uno dirigido por el biólogo
estructural Alberto Marina del Instituto Biomédico de Valencia en España, se pusieron a
trabajar para tratar de revelar la base molecular mediante la cual se fabrican los péptidos
de arbitrio. , detectado y actuado por fagos.
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CARACTERÍSTICA NOTICIAS
Esos detalles técnicos, informados en cinco artículos3–7durante los últimos nueve
meses, ayudó a explicar exactamente cómo los péptidos cortos descubiertos por
Sorek influyen en la toma de decisiones virales. Para Marina, sin embargo, esto es
solo el comienzo de la historia: sospecha que el sistema de comunicación
probablemente cumple muchas más funciones.
La sospecha de Marina se basa en un hallazgo en uno de esos papeles.6.
Trabajando con José Penadés, un microbiólogo de la Universidad de Glasgow,
Reino Unido, Marina demostró que el receptor de arbitrium en el fago puede
interactuar no solo con los genes de la bacteria que ayudan al virus a reproducirse,
sino también con otros tramos de ADN no relacionados. . Eso significa que su
actividad podría no estar limitada a la decisión de quedarse o irse del virus. Los
investigadores ahora están explorando si el lenguaje peptídico del fago también
altera la actividad de genes clave en su víctima. “Si es cierto”, dice Marina, “esto
haría que la imagen fuera mucho más grande y emocionante”.
Ampliando su propio descubrimiento inicial, Sorek ha encontrado péptidos de
arbitrium apareciendo por todas partes. Su equipo ahora ha encontrado al menos 15
diferentes tipos de fagos, todos los cuales pueden infectar
microbios del suelo y usar algún tipo de péptido corto para
comunicarse8. Cabe destacar, dice Sorek, que “cada fago
parece hablar en un idioma diferente y solo entiende el
suyo propio”. La charla viral parece haber evolucionado
para permitir la comunicación solo entre parientes
cercanos.
Los fagos pueden hablar solo con los de su propia especie, pero
también pueden escuchar en otros idiomas. La bióloga molecular
Bonnie Bassler y su estudiante de posgrado Justin Silpe
descubrieron que los virus pueden usar sustancias químicas de
detección de quórum liberadas por bacterias para determinar
cuándo es mejor comenzar a multiplicarse y asesinar9. “Los fagos
están escuchando a escondidas y secuestrando la información del
anfitrión para sus propios fines, en este caso, para matar al
anfitrión”, explica Bassler.
Este espionaje molecular ocurre naturalmente en los fagos que infectan a la
bacteria responsable del cólera,Vibrio cholerae. Pero en su laboratorio de la
Universidad de Princeton en Nueva Jersey, Bassler y Silpe han diseñado fagos
"espías" que pueden detectar señales exclusivas de otros microbios, incluidos
Escherichia coliySalmonella typhimurium, y borrarlos. En efecto, los virus se
convirtieron en asesinos programables que podían fabricarse para matar cualquier
bacteria, a voluntad y bajo demanda.
POR EL BIEN MAYOR
Cierta cooperación viral parece rayar en el altruismo. Dos grupos independientes
informaron el año pasado que algunos fagos actúan desinteresadamente para
superar las contramedidas virales dePseudomonasbacterias10,11.
Los equipos, uno dirigido por el biólogo de fagos Joe Bondy-Denomy en la
Universidad de California, San Francisco, el otro por el experto en CRISPR Edze
Westra y el virólogo Stineke van Houte en la Universidad de Exeter, Reino Unido,
observaron cómo los virus bombardeaban bacterias con proteínas especializadas
diseñadas para descomponer las defensas inmunitarias basadas en CRISPR de las
células. La primera oleada de virus atacó las células, matándose pero también
debilitando a las bacterias. El bombardeo inicial allanó el camino para que otros
conquistaran al enemigo microbiano. “Esos fagos tenían que estar allí, morir y
producir anti-CRISPR antes de que otro fago pudiera aparecer y tener éxito”, dice
Bondy-Denomy.
En el trabajo de seguimiento, Westra y su postdoctorado Anne Chevallereau
demostraron cómo los fagos que carecen de estas proteínas anti-CRISPR pueden explotar
las ofertas cooperativas de otros que sí lo hacen.12. Para Westra, eso muestra las
consecuencias potencialmente de gran alcance de los comportamientos altruistas entre
los virus. “Hay muchas propiedades emergentes a nivel de población”, dice. "Es muy
importante tener en cuenta la ecología de estos fagos".
Estos ejemplos de comunicación y cooperación en fagos son
probablemente solo la punta de la lanza social, dice Lanying Zeng, biofísico
del Centro de Tecnología de Fagos de la Universidad A&M de Texas en
College Station. “Esta es toda un área inexplorada”. Y lo mismo ocurre con los
virus que infectan otros tipos de células, incluidas las células animales y
humanas, que emplean algunos trucos sociales propios.
Tome el virus de la estomatitis vesicular (VSV), que infecta principalmente
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 NOTICIAS CARACTERÍSTICA

animales, pero también puede causar una enfermedad similar a la gripe en los humanos.
SPL

Las partículas de este patógeno vírico suprimen la inmunidad del huésped con un coste
personal pero con un beneficio para el grupo, como han demostrado Sanjuán y sus
colegas13. Nadie está seguro todavía de cómo está ocurriendo esta evasión cooperativa,
pero el trabajo destaca cuán crucial puede ser el altruismo para el éxito de VSV. Eso
podría ayudar a los científicos a vencer el virus en animales de granja y optimizarlo para
su uso en vacunas y tratamientos.
Otros casos de acción colectiva están muy extendidos entre los virus que causan
enfermedades. En el poliovirus, por ejemplo, múltiples cepas virales genéticamente
distintas pueden agruparse para intercambiar productos genéticos y mejorar su potencial
para matar células humanas.14. Y dos cepas de influenza, una que sobresale en la entrada
celular y la otra en la salida celular, crecen mejor cuando se mantienen juntas en cultivos
celulares que cuando se mantienen separadas.15.
Pero en un entorno del mundo real, en hisopos nasales de personas con influenza, las
dos cepas virales no parecían coexistirdieciséis. Jesse Bloom, del Centro de Investigación del
Cáncer Fred Hutchinson en Seattle, Washington, quien dirigió la investigación, cree que
eso tiene que ver con algunas peculiaridades de la vida del virus de la gripe: el tamaño de
su población cambia tan bruscamente que las partículas cooperativas tienen una
pequeña posibilidad de permanecer juntas. . Para los virus que no experimentan ese tipo
de cuellos de botella de transmisión, "es más probable que se mantenga la cooperación
en entornos del mundo real", dice.
Eso es exactamente lo que descubrió la microscopista Nihal Altan-Bonnet cuando
estudió la transmisión del rotavirus entre cachorros de ratón. Las partículas de rotavirus
pueden viajar juntas entre las células en vesículas similares a burbujas, compartiendo
recursos y escondiéndose del sistema inmunológico del huésped. Y Altan-Bonnet y sus
colegas han demostrado que las partículas se vuelven más infecciosas para los ratones
cuando están dentro de estos grupos cooperativos que cuando están solos.17.
Ahora se sabe que muchos otros virus patógenos, incluidos los
responsables del zika, la hepatitis, la varicela, el norovirus y el resfriado
común, también se transmiten a través de estas vesículas.
“Estos virus son muy astutos”, dice Altan-Bonnet, quien dirige el Laboratorio de
Dinámica del Huésped-Patógeno en el Instituto Nacional del Corazón, los
Pulmones y la Sangre de EE. UU. en Bethesda, Maryland. “Y tenemos que pensar
en estrategias que interrumpan esta cooperatividad y agrupación de virus”.
Es decir, a menos que el poder destructivo de los virus pueda usarse para el bien.
Varios grupos están probando fagos como tratamiento para infecciones bacterianas
– y saber más sobre cómo se comunican entre sí podría ayudar a refinar
tales terapias, que tienen una larga historia en la medicina pero que recién
comienzan a manipularse para obtener ganancias terapéuticas.
ENGANCHE EL FAGO
El mes pasado, por ejemplo, los investigadores describieron el primer uso clínico
exitoso de fagos modificados genéticamente para combatir una infección
bacteriana resistente a los medicamentos.18. Para infecciones como esta, por
supuesto, la solución ideal es usar el virus para aniquilar las bacterias por
completo. Pero para las condiciones que están marcadas por un desequilibrio
microbiano, como el acné, algunos tipos de cáncer y la enfermedad inflamatoria
intestinal, podría ser mejor implementar un fago que pueda ayudar a restablecer
el equilibrio sin un ataque total.
Y para esas aplicaciones más sutiles, saber exactamente cómo se comunican los
virus “podría ser realmente útil para ayudarnos a diseñar fagos que podrían usarse
para tratar enfermedades”, dice Karen Maxwell, bióloga de fagos de la Universidad
de Toronto en Canadá. Aprovechar el sistema de arbitraje podría conducir a
tratamientos más manejables, o incluso reversibles.
Aprender a hablar virus también podría proporcionar un tipo diferente de
beneficio terapéutico. "Esto podría ser una adición al conjunto de herramientas de
biología sintética para ayudar a ajustar la expresión génica bacteriana modificada",
dice Christopher Alteri, microbiólogo de la Universidad de Michigan en Dearborn.
Sorek, por ejemplo, sacó los péptidos de arbitrium de su hábitat natural
en el fago y los conectó a otros organismos, donde actúan como reguladores
de intensidad que aumentan o reducen la actividad de los genes. En un
trabajo inédito, él y su estudiante de posgrado Zohar Erez insertaron la
maquinaria arbitraria en la bacteria.Bacillus subtilis, permitiéndoles
manipular varios de sus genes a voluntad. Los microbios modificados
podrían usarse algún día, por ejemplo, para administrar medicamentos en
dosis precisas o en lugares específicos.
Los virus conocidos como fagos (verde) pueden infectar mejor a células como esta
bacteria (naranja) cuando cooperan y se comunican.
Lo que es más, señala Sorek, si resulta que los sistemas similares al arbitrio se
conservan en los virus humanos (patógenos como el VIH y el virus del herpes simple que,
como los fagos, pasan parte de su vida escondiéndose en las células), entonces cualquier
molécula de comunicación que provoque virus la latencia “inmediatamente se convierte
en una droga”.
Cada proyecto científico que persiste obtiene una '-ología', y el estudio de
los virus sociables no es diferente. Hace dos años, Díaz-Muñoz, Sanjuán y el
biólogo evolutivo Stu West de la Universidad de Oxford, Reino Unido,
acuñaron19un nuevo término, sociovirología, para proporcionar un marco
para su línea de investigación. La Sociedad Estadounidense de Microbiología
organizará el primer taller dedicado al tema en su reunión anual este mes en
San Francisco. “Es una idea cuyo momento ha llegado”, dice Díaz-Muñoz.
En sociovirología, ve muchos paralelismos con la aceptación gradual de
comportamientos grupales similares entre bacterias en años pasados: no fue hasta que
los investigadores identificaron los químicos involucrados en la detección de quórum y
pusieron un nombre al proceso que la mayoría de los microbiólogos prestaron atención
al fenómeno.
“No está en la conciencia”, dice Díaz-Muñoz. Pero como ocurre con todas las cosas
sociales y virales, el mensaje se está extendiendo.-
Elie Dolgines un periodista científico en Somerville, Massachusetts.
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