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SAUNDERS Vet Clin Small Anim 36 (2006) 1003-1047 CLÍNICAS VETERINARIAS MEDICINA DE PEQUEÑOS ANIMALES Principios

SAUNDERS

Vet Clin Small Anim 36 (2006) 1003-1047

CLÍNICAS VETERINARIAS

MEDICINA DE PEQUEÑOS ANIMALES

Principios de la terapia antimicrobiana

Dawn Merton Boothe, DVM, PhD

Department of Anatomy, Physiology, and Pharmacology, 109 Greene Hall, College of Veterinary Medicine, Auburn University, AL 36849, USA

UTILIZACIÓN JUICIOSA DE LOS ANTIMICROBIANOS

«Incluso los clínicos con experiencia pueden no darse cuenta que administrar antibióticos a un paciente no sólo afecta al paciente sino también a su medio ambiente y a todas las personas que entran en contacto con ese ambiente.» Con esta afirmación, Dancer resume la importancia de la terapia juiciosa de los antimicrobianos en medicina veterinaria (y humana) [1]. Claramente, la razón de más peso para practicar una utilización juiciosa de los antimicrobianos es facilitar el éxito terapéutico. La definición de éxito terapéutico está cambiando para incluir la erradicación de la infección y evitar las resistencias. Los dos objetivos no tienen que ir necesariamente de la mano. Sin embargo, si se alcanzan concentraciones suficientes de antimicrobianos en el punto de infección de manera que se matan todos los microorganismos infectantes, entonces ambos objetivos coinciden. El mantra «los bichos muertos no mutan» debería ser la fuerza conductora que hay detrás de la utilización antimicrobiana. La utilización juiciosa de los antimicrobianos también debería seguirse debido a las consi- deraciones de salud pública. La utilización veterinaria de antimicrobianos se ha escrutado inten- samente en las pasadas décadas. La atención se ha orientado principalmente hacia la utilización de los antimicrobianos como promotores del crecimiento en animales de consumo, y las poste- riores infecciones resistentes en las personas. Sin embargo, la atención se está desviando hacia las mascotas domésticas. Esto refleja un incremento espectacular en el número de animales domésticos, así como una relación más próxima entre las mascotas y sus propietarios. Más aún, muchos antimicrobianos utilizados en pequeños animales están aprobados para utilizarlos en las personas. Además, un grupo de organismos se ha transmitido entre los pequeños animales y sus propietarios. Por ejemplo, las cadenas resistentes de Staphylococcus intermedius, Campy- lobacter spp, Salmonella spp, y Escherichia coli se han citado como posibles problemas zoo- nóticos [2,3]. Se han aislado Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (SARM) en los miembros de una familia y las mascotas de una misma casa. En los perros, las cadenas de E. coli son filogenéticamente similares a las cadenas patógenas que causan infección en las personas; más del 15% de los depósitos fecales caninos en el ambiente contiene cadenas de E. coli rela- cionadas con cadenas virulentas humanas [4]. En medicina humana, la administración de los antibióticos (utilización juiciosa de los anti- microbianos) se ha convertido en el centro de atención para reducir las resistencias [5]. La pro- fesión veterinaria debería ser prudente para seguir el mismo patrón. Hay que ir más lejos. Es necesario que acabe la época de utilizar antimicrobianos porque no haya una opción terapéuti-

Dirección electrónica: boothdm@auburn.edu

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ca mejor, con la creencia de que los fármacos son inocuos, o el diseño de la dosificación basa- da en el coste y la conveniencia, más que en la farmacodinámica y la farmacocinética. La utili- zación de antimicrobianos debe tener un impacto mínimo en el paciente, el hospital y la comu- nidad; sin embargo, debe hacerse de manera que no se pierda la posibilidad de que la terapia funcione. Como es lógico, las decisiones terapéuticas respecto a la terapia antimicrobiana de los pacientes infectados son las más difíciles de tomar. A diferencia de la mayoría de otros trata- mientos farmacológicos, la terapia antimicrobiana debe tener en cuenta los factores microbia- nos, farmacológicos y del paciente (triángulo quimioterapéutico), muchos de los cuales vencen a las terapias eficaces hasta el punto de provocar el fallo de la misma. La terapia antimicrobia- na tiene más posibilidades de funcionar cuando se mata el microbio infectante. Esto, por otro lado, está facilitado por la identificación de un fármaco con un espectro estrecho (no amplio) y por el diseño de una dosificación basada en la farmacodinámica microbiana y la farmacociné- tica del hospedador, con los ajustes realizados para acomodar los factores microbianos y del hospedador (fig. 1).

IDENTIFICAR LA NECESIDAD DE LA TERAPIA ANTIMICROBIANA

La primera decisión y, probablemente, la más importante que hay que tomar respecto a la tera- pia antimicrobiana es confirmar su necesidad. Con algunas excepciones, como el tipo de fár- maco, los antimicrobianos se consideran seguros. Sin embargo, la aparición perniciosa de resis- tencias a lo largo de las décadas previas ha enseñado a las profesiones médicas que los antimicrobianos no son fármacos inocuos. La falta de reacciones adversas discretas a los anti- microbianos en los pacientes no debería tomarse erróneamente como una falta de sucesos adversos. Por desgracia, la primera decisión respecto a la terapia antimicrobiana es, probable- mente, la más difícil. Verificar la presencia de una infección y su punto de localización puede, simplemente, no ser posible con los métodos diagnósticos actuales. La infección, con frecuen- cia, no se puede discriminar de otras causas de inflamación. Con el tiempo, los métodos de detección más nuevos basados en técnicas diagnósticas moleculares, como la reacción en cade- na de la polimerasa (PCR), podrán probar en última instancia que son las herramientas diag- nósticas más importantes en las enfermedades infecciosas. Aunque el cultivo y el antibiograma (C&A) pueden ser una herramienta poderosa en la orientación de la terapia, puede que no dis- criminen entre infección, definida como los organismos patógenos que se reproducen, y colo- nización, definida como la presencia de microflora normal. De hecho, actualmente, uno de los pocos medios con los que se puede confirmar la infección es la revelación citológica de los organismos fagocitados. La utilización indiscriminada de antimicrobianos está desaconsejada por muchas razones; entre ellas está el riesgo de la superinfección, el desarrollo de organismos resistentes, el coste, la inconveniencia y el aumento de la toxicidad del hospedador. La presión de la selección que conduce a organismos resistentes y la superinfección van de la mano. Una parte de los sistemas corporales se caracteriza por una microflora normal. Están incluidas las superficies externas (piel y conjuntiva del ojo) y las superficies internas (revestimiento de los sistemas respiratorio, digestivo y urogenital). Los organismos simbiontes ayudan a mantener el equilibrio microbia- no a través de interacciones hospedador-microbio, proporcionando efectos beneficiosos (pH ambiental más bajo) y bloqueando la colonización por parte de microbios más peligrosos. Los antibióticos secretados por estos organismos mantienen la composición de la bacteria comen- sal aeróbica y anaeróbica más apropiada para la salud del hospedador. La mayor parte de la

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Punto inaccesible Identificación Punto accesible Citología Signos clínicos necesaria Patología clínica
Punto inaccesible
Identificación
Punto accesible
Citología
Signos clínicos
necesaria
Patología clínica
Organismos fagocitados
Punto normalmente estéril
Identificación del
Tinción de Gram
microbio diana
¿Se puede resolver la infección
sin antibióticos?
No
Infección simple,
¿Terapia antimicrobiana previa?
no complicada
Terapias alternativas
No
Seleccionar un
fármaco de
espectro lo más
estrecho posible
Terapia
¿Infección que pone
en peligro la vida?
Cultivo y antibiograma
empírica
Identificar el tejido diana
Métodos apropiados
Crecimiento puro, vibrante
Fácil de penetrar
Difícil de penetrar
Fármaco
Hidrosoluble
Organismos
liposoluble
o liposoluble
intracelulares
Evaluación de la respuesta del hospedador
Fármaco que se acumula
en los macrófagos
Marcada
Células inflamatorias
Eliminar los restos
Evaluar los factores microbianos
Fármaco liposoluble
Biofilm

Modificar la

dosificación

como sea

apropiado

Evaluar el estado del hospedador

Enfermedad renal

apropiado Evaluar el estado del hospedador Enfermedad renal Inmunocomprometido Enfermedad hepática Aplicar protocolos
apropiado Evaluar el estado del hospedador Enfermedad renal Inmunocomprometido Enfermedad hepática Aplicar protocolos

Inmunocomprometido

Enfermedad hepática

Aplicar protocolos

protectores

Terapia combinada

Evaluar el riesgo de toxicidad

protectores Terapia combinada Evaluar el riesgo de toxicidad Alta Baja Selección de la ruta Bactericida Aceptación

protectores Terapia combinada Evaluar el riesgo de toxicidad Alta Baja Selección de la ruta Bactericida Aceptación

Alta

Baja

Terapia combinada Evaluar el riesgo de toxicidad Alta Baja Selección de la ruta Bactericida Aceptación del

Selección de la ruta

Bactericida

Aceptación del cliente

Selección del fármaco

Diseño de la dosificación

cliente Selección del fármaco Diseño de la dosificación Eficacia: diana T D P C > CIM

Eficacia: diana T DPC > CIM = 50% Resistencia: diana T DPC > CIM = 75-100%

= 50% Resistencia: diana T D P C > CIM = 75-100% Eficacia: diana C m

Eficacia: diana C máx : CIM 10

Antibióticos dependientes

Fármacos dependientes

del tiempo

de la concentración

AUC: CIM ≥ 125 Resistencia: diana 125 Resistencia: diana

CPM, AUC: CIM 250

Establecer la duración

diana CPM, AUC: CIM ≥ 250 Establecer la duración < 7 días ¿Cambio apropiado en el
diana CPM, AUC: CIM ≥ 250 Establecer la duración < 7 días ¿Cambio apropiado en el
diana CPM, AUC: CIM ≥ 250 Establecer la duración < 7 días ¿Cambio apropiado en el

< 7 días

¿Cambio apropiado en el paradigma?

Infección crónica

Dosificación pulsada

Recultivo y revaluación

7-10

¿Omisión inadecuada?

4-6 semanas

Árbol para la toma de decisiones para seleccionar un antimicrobiano. AUC: área bajo la

curva; C máx : concentración máxima del fármaco; CIM: concentración inhibitoria mínima; CPM:

Fig. 1.

concentración preventiva de mutación; T DPC : tiempo para la concentración pico del fármaco.

flora normal está formada por comensales que no perjudican ni ayudan al hospedador. Por el contrario, los organismos oportunistas son aquellos que tienen la capacidad de volverse pató- genos, especialmente si la salud del hospedador está afectada. Los organismos nosocomiales

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son organismos oportunistas que se adquieren, generalmente, del medio ambiente; una infec- ción nosocomial surge por lo menos 48 horas después de la admisión en el hospital. La alte- ración del ambiente, incluyendo la utilización de antimicrobianos que alteran la población anae- róbica, altera el equilibrio de la microflora normal y aumenta el riesgo de infección. Uno de los ejemplos más recientes es la aparición de infecciones por Clostridium difficile, que alcanzan proporciones epidemiológicas en medicina humana como resultado de la utilización de antimi- crobianos; se han descrito circunstancias similares en medicina veterinaria [6]. Véase la expo- sición, más adelante, sobre resistencia antimicrobiana.

IDENTIFICACIÓN DEL ORGANISMO DIANA Terapia antimicrobiana empírica

La identificación del objetivo es la segunda decisión crítica que hay que tomar para realizar una terapia antimicrobiana juiciosa. La selección de la terapia antimicrobiana puede ser empírica, es decir, basada en datos históricos [7], o basada en aislamientos identificados por cultivo obte- nidos en el punto de infección. Ningún método garantiza la identificación adecuada, especial- mente si el punto de infección es desconocido, pero el riesgo de equivocarse es mayor con la selección empírica. La utilidad de la tinción de Gram en la selección antimicrobiana no debería sobrestimarse como herramienta para identificar la infección y el microorganismo aislado, y estrechar el espectro antimicrobiano. Aunque los datos históricos proporcionan una visión de los patógenos (definidos como los microbios capaces de causar daño al hospedador [8]), estos patógenos pueden simplemente reflejar la flora normal de los puntos infectados. Muchos organismos considerados patógenos también son flora normal, incluyendo E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumo- niae, y S. intermedius. La fuente de infección puede ayudar a estrechar el espectro de la terapia empírica; algunos organismos tienen más probabilidades de infectar algunos sistemas corpora- les más que otros. Por ejemplo, el tracto genitourinario con frecuencia está infectado con aero- bios gramnegativos, inicialmente, seguido de anaerobios [9,10]. Para los pacientes críticos, los organismos generalmente representan la flora normal del canal alimentario u organismos noso- comiales [11]. Los pacientes granulocitopénicos o inmunocompetentes de algún otro tipo también tienen más probabilidades de infectarse con organismos aerobios gramnegativos. Aun- que, históricamente, «los antibióticos de amplio espectro» se consideraron predeciblemente efectivos para el tratamiento empírico en estas situaciones, cada vez lo son menos, y la utiliza- ción de un fármaco de amplio espectro aumenta el desarrollo de resistencias, incluso si el fár- maco es efectivo contra el patógeno infectante. Por desgracia, la flexibilidad que se permite con la selección antimicrobiana empírica está disminuyendo. Ya en 1992, Hardie documentó que la selección empírica con frecuencia es erró- nea. En su estudio de atención a pacientes críticos tratados empíricamente, la terapia antimi- crobiana inicial cambió después de recibir los datos de C&A en cerca del 45% de los pacientes [12]. En un estudio retrospectivo, se observó que la terapia farmacológica antimicrobiana empí- rica era errónea, mediante datos de susceptibilidad en cerca del 40% de los perros con piotórax [13]. Más recientemente, en un hospital de enseñanza, E. coli fue el organismo cultivado con mayor frecuencia en la orina de los perros sólo en el 50% de las veces. Más desconcertante:

cerca del 50% de los organismos era resistente a los fármacos seleccionados comúnmente para el tratamiento empírico de las bacterias: cefalotina, amoxicilina-clavulánico, sulfonamidas potenciadas y fluoroquinolonas. Las fluoroquinolonas se hallan entre los fármacos a los que

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E. coli se considera susceptible de manera predecible; sin embargo, en un estudio, el 40% de los aislados eran resistentes a las fluoroquinolonas veterinarias [13]. Cada vez más, a medida que se determina la necesidad de la terapia antimicrobiana diana, debería disminuir la idoneidad de la terapia empírica, y el papel del cultivo debería, por tanto, aumentar. Sin embargo, incluso los datos del cultivo, especialmente los resultados de sensibilidad, pueden ser erróneos y conducir a un error terapéutico, si no se utilizan de modo adecuado.

Cultivo y prueba de sensibilidad: poner sentido a los números

Los datos de C&A (datos farmacodinámicos) cada vez son una herramienta más importante para la selección de un antimicrobiano. Los cultivos pueden identificar los organismos diana, ayudan a confirmar la necesidad de la terapia y confirman la sensibilidad del microorganismo aislado al fármaco de interés. Más aún, la prueba puede permitir la comparación del nivel de sensibilidad del microorganismo aislado ante numerosos fármacos potencialmente efectivos [14]. Por último, se puede asignar un régimen de dosificación. Pueden utilizarse cultivos secuenciales para identificar las resistencias en desarrollo en los pacientes que reciben trata- mientos antimicrobianos. La prueba C&A es especialmente importante en pacientes tratados con antimicrobianos dentro de los meses anteriores [13] y en organismos nosocomiales que se caracterizan, generalmente, por patrones complejos de resistencia [15]. Incluso si la terapia antimicrobiana debe empezar inmediatamente (o sea, empíricamente) en pacientes posible- mente críticos, deberían tomarse muestras para cultivo de sangre, orina, secreciones respirato- rias (obtenidas por broncoscopio) y otros fluidos corporales pertinentes (pleural, peritoneal o líquido cefalorraquídeo [LCR]) antes de iniciar la terapia antimicrobiana. Está más allá del objetivo de esta exposición tratar de las técnicas adecuadas para la obten- ción de muestras para cultivo, pero los datos del cultivo son buenos si también lo es el método de obtención de las muestras. La importancia de la obtención apropiada de muestras para el cul- tivo no puede desdeñarse. El riesgo de una obtención anaeróbica inadecuada es mayor que la obtención de aeróbicos; la ausencia de anaerobios puede reflejar, simplemente, una técnica inadecuada. Muchos aerobios también son anaerobios facultativos (coliformes, Staphylococcus spp); si se cultivan de modo aeróbico a partir de un ambiente anaeróbico, la eficacia de la tera- pia puede verse perjudicada por el ambiente anaeróbico (aminoglucósidos). Incluso un cultivo obtenido adecuadamente puede que no confirme la infección o que no identifique el microbio infectante, a menos que el cultivo sea de cualquier otro ambiente estéril. En los ambientes no estériles, un cultivo no puede discriminar la colonización por parte de la flora normal de la infección por organismos patógenos. Sin embargo, el comportamiento del cultivo puede dar alguna base para la discriminación. Los contaminantes pueden reconocerse por un patrón carac- terístico. En general, un patrón complejo de resistencia es más indicativo de infección en com- paración con la colonización, aunque la situación contraria no es cierta (un patrón de sensibili- dad no es necesariamente indicativo de un comensal, más que de organismos infectantes). Los Staphylococcus spp no hemolíticos o corineformes cultivados de heridas o de otros puntos raramente son patógenos. En el caso de un cultivo de orina, debería sospecharse de un anaero- bio estricto. La presencia de múltiples organismos puede reflejar colonización de la flora más que una infección polimicrobiana [9]. El cultivo de tres o más organismos puede hacer sospe- char de la técnica de obtención de la muestra. Sin embargo, el crecimiento puro es más indica- tivo de infección y la necesidad de terapia si hay más de 10 5 unidades formadoras de colonias (UFC) por mililitro de muestra en las infecciones del tracto urinario, o más de 10 3 UFC por

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mililitro de muestra en los cultivos respiratorios. Por desgracia, el conteo de colonias no es fac- tible para la mayoría de tejidos. Los tejidos que dan un crecimiento positivo sólo después de la incubación en un caldo de cultivo enriquecido pueden ser indicativos de colonización, más que de infección. Hay que quitar importancia al tratamiento de los organismos aislados caracteriza- dos por un crecimiento leve, a favor de aquellos con un crecimiento significativo; de hecho, controlando estos últimos se puede facilitar el control de los primeros.

Interpretación del cultivo y del antibiograma

Los datos de sensibilidad varían en función del método de cultivo. Los dos métodos más habi- tuales son la difusión en gel de agar y la dilución en tubo. Ambos métodos, pero especialmente el de la dilución en tubo, requieren el crecimiento rápido de los organismos. Como tal, los datos de la dilución en tubo puede que no estén disponibles en algunos organismos. Como en las pruebas in vitro, los datos de C&A al final deben aplicarse a condiciones in vivo. Asimismo, muchos aspectos del procedimiento están sujetos a interpretaciones erróneas o de aplicación inadecuada al paciente. El Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI: originalmente el National Committee for Clinical Laboratory Standards) valida los estándares interpretativos y proporciona indicaciones sobre los métodos y los procedimientos de las pruebas C&A. Sólo deberían utilizarse aquellos laboratorios que pueden certificar estar adheridos a estos estánda- res y a estas indicaciones para realizar pruebas C&A. Es más, debido al riesgo inherente de la imprecisión relacionada con las pruebas de C&A, los resultados que provienen de procedi- mientos que no están basados en los estándares del CLSI y en sus indicaciones deberían inter- pretarse con precaución. Éstas incluyen los «datos preliminares», las pruebas de «intervalo» rápido, u otros métodos dirigidos a conseguir resultados rápidos.

Técnicas de dilución en tubo

Se han descrito diversas técnicas de dilución en tubo que van desde los tubos a las placas con micropozos, y este último está modificado para dispositivos automáticos. Para cada fármaco de interés, se modifican varios tubos o pozos con un medio líquido para que contengan concentra- ciones del fármaco de interés. Las diluciones que aumentan dos veces las indicaciones del CLSI (0,0312, 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64, 128 y 256 a 512 µg/ml). Aunque las concentraciones evaluadas son las mismas para cada fármaco (las excepciones incluyen las eva- luaciones de fármacos combinados, como la amoxicilina-clavulánico y el trimetoprim-sulfo- namida), los rangos evaluados para cada fármaco difieren entre ellos. Por último, las concen- traciones de los fármacos en el pozo deben correlacionarse con las concentraciones plasmáticas del fármaco (CPF). Por tanto, difiere el rango de concentraciones evaluadas para cada fármaco (especialmente, para cada tipo de fármaco). El límite más elevado del rango de cada fárma- co aproxima la concentración plasmática máxima del fármaco (C máx ) alcanzada a la dosis reco- mendada del fármaco de interés. El límite más bajo evaluado de cada fármaco varía en función del laboratorio; sin embargo, generalmente se halla de dos a cuatro tubos de dilución por deba- jo del máximo. En opinión del autor, el límite más bajo del rango con frecuencia es demasiado alto, porque no permite evaluar el grado de sensibilidad del microorganismo aislado. En el procedimiento de evaluación, cada pozo (concentración de fármaco) se inocula con un número estándar de microorganismo aislado infectante. Después del crecimiento bacteriano durante el tiempo especificado, el tubo con la concentración de fármaco más baja que no mues- tra crecimiento detectable se identifica como el de concentración inhibitoria mínima (CIM; en

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microgramos por mililitro), o la cantidad mínima de antimicrobiano necesaria para inhibir el crecimiento del microorganismo cultivado a partir del paciente [16,17]. La CIM, que es una medida de la potencia antimicrobiana, representa «lo que se necesita» para inhibir el cre- cimiento (in vitro) de los organismos del cultivo (datos farmacodinámicos). Por tanto repre- senta el objetivo o la concentración terapéutica en la que se puede basar la dosificación tera- péutica. Por ejemplo, en la figura 2, la CIM de E. coli y amoxicilina-clavulánico es de 8 µg/ml, indicando que la cantidad mínima de fármaco que inhibe el microorganismo en el ambiente de prueba es de 8 µg/ml. Por sí misma, sin embargo, la meta de 8 µg/ml ofrece poca perspectiva respecto a la posible eficacia de un fármaco determinado. Por tanto, su inclusión en los informes de C&A se acompaña de una designación de sensibilidad, intermedia, resis- tente (SIR). En la figura 2, para E. coli y amoxicilina-clavulánico, el microorganismo se con- sidera sensible al fármaco. La interpretación del CLSI (SIR) que acompaña a la CIM de cada fármaco está basada en el «punto clave de la CIM» (CIM PC ), o en el límite superior de la sensibilidad de cada fármaco (tabla 1) [18]. Si la CIM de un microorganismo cultivado es lo bastante próxima o igual a la CIM PC del fármaco, el microorganismo se considera resistente; si la CIM está bastante por debajo de la CIM PC , se considera que el microorganismo es sensible. En algunos fármacos, a medida que la CIM se aproxima a la CIM PC , se considera que el microorganismo es intermedio.

Microorganismo aislado que infecta al paciente Staphylococcus Pseudomonas intermedius aeruginosa Datos de difusión
Microorganismo aislado
que infecta al paciente
Staphylococcus
Pseudomonas
intermedius
aeruginosa
Datos de difusión en gel
de agar (SIR)
Datos de
dilución
en tubo
(CIM, SIR)
Fármaco de interés
Amikacina
S
2
S
4
Ampicilina
R
8
CIM de
R
> 16
microorgani-
Amox/clav
S
2
mos aislados
R
> 16
Cefalotina
S
2
R
> 16
Enrofloxacina
S
0,125
S
1
Gentamicina
I
8
R
> 16
Penicilina G
R
> 16
R
> 16
Trim/sulf
S
40
R
> 4

Fig. 2. Informe de sensibilidad obtenido a partir de un procedimiento de dilución para dos organismos aislados del canal auditivo externo de un perro. En este ejemplo, se evaluaron cua- tro concentraciones distintas en cada aislamiento (v. el texto para la interpretación del diagra- ma de las figuras). Amox/clav: amoxicilina-clavulánico; I: intermedia; R: restrictivo; S: selecti- vo; trim/sulf: trimetoprim-sulfametoxazol.

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Tabla 1 Estándares interpretativos para la difusión en disco y los puntos clave de la concentración inhibitoria mínima equivalente para los antimicrobianos seleccionados

Fármaco

Punto clave a (µg/ml) sensible

Punto clave CIM a (µg/ml) resistente

Amikacina* Amoxicilina con ácido clavulánico*

 

16

64

4/2 b

8/4

 

16/2 c

32/16

Ampicilina* ,d

0,25 b

0,5

8 c

32

0,25 i

8

8 e

16

Azitromicina

4

8

Carbenicilina

16

64

Cefalozina*

8

32

Cefotaxima

8

64

Cefoxitina

8

32

Cefpodoxima

2

8

Ceftazidima

8

32

Ceftiofur* ,j

2

8

Ceftizoxima

8

32

Ceftriaxona

8

64

Cefuroxima

4

32

Cefalexina

8

32

Cefalotina* ,g

8

32

Clorafenicol

8

32

 

8 i

16

Ciprofloxacino p (v. también enrofloxacina) Claritromicina

1

4

1

8

 

8

32

Clindamicina* ,h

0,5

4

Difloxacina*

0,5

4

Doxiciclina

4

16

Enrofloxacina*

0,5

4

Eritromicina

0,5

8

 

0,25 i

1

Florfenicol i

2

8

Gentamicina*

4

16

Imipenem/cilastin*

4

16

Kanamicina*

16

64

Lincomicina

0,5

4

Marbofloxacina

1

4

Meropenem

4

16

Metronidazol

8

32

Nitrofurantoína

32

128

Orbifloxacina*

1

8

Oxacilina* ,f

2

4

Penicilina G

8 c

16

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Tabla 1 Estándares interpretativos para la difusión en disco y los puntos clave de la concentración inhibitoria mínima equivalente para los antimicrobianos seleccionados (Cont.)

Fármaco

Punto clave a (µg/ml) sensible

Punto clave CIM a (µg/ml) resistente

Piperacilina

16 b

128

64 e

128

Rifampina*

1

4

Sulfadiazina

2

4

Tetraciclina* ,n

4

16

Ticarcilina*

64 e

128

16 d

128

Ticarcilina con ácido clavulánico*

64/2 e

128/2

16/2 c

128/2

Trimetoprim/sulfametoxazol* ,k

2/38 l

4/76

0,5/9,5 m

Vancomicina*

32

1 i

32

4

CIM: concentración inhibitoria mínima.

a Clinical Laboratory Standards Institute. Los estándares interpretativos que se basan en patógenos animales están desig-

nados por un asterisco.

b

c

e

f

g

Cuando se evalúan organismos estafilocócicos.

Cuando se evalúan organismos entéricos gramnegativos.

Cuando se evalúa Pseudomonas spp.

La ofloxacina se utiliza para tratar meticilina, cloxacilina.

La cefalotina se utiliza para evaluar todas las cefalosporinas de primera generación. No representa a la cefazolina, que

debería evaluarse de manera separada si es un organismo gramnegativo.

La clindamicina se utiliza para evaluar la lincomicina, que es menos sensible a Staphylococcus spp.

Cuando se evalúa Streptococcus spp.

Cuando se evalúan patógenos asociados con enfermedades respiratorias en animales de abasto.

El trimetoprim-sulfametoxazol se utiliza para evaluar la trimetoprim-sulfadiacina y la ormetoprim-sulfadimetoxina.

Para las infecciones del tracto urinario.

h

i

j

k

l

m Para las infecciones de partes blandas.

n Utilizado para evaluar clortetraciclina, oxitetraciclina, minociclina, doxiciclina.

o Cuando se evalúan enterococos.

p Un criterio humano; no está ajustado para reducir la biodisponibilidad oral (media del 40%) en perros e insignificante (0-20%) en gatos.

Por ejemplo, en la amikacina, un microorganismo aislado con una CIM de 16 µg/ml o menos debería designarse como sensible, y un microorganismo aislado con una CIM de 64 µg/ml o más debería designarse como resistente, y un microorganismo aislado con una CIM de 32 µg/ml debería considerarse intermedio. Para la enrofloxacina, los microorganismos aislados se caracterizan por una CIM de 4 µg/ml o más (aproximadamente, la concentración plasmática pico del fármaco [CPF] conseguida con 20 mg/kg) se designa como resistente, aquellos con una CIM de 0,5 µg/ml (superando la dosis más baja recomendada en perros sanos) se consideran sen- sibles, y aquéllos con una CIM de 1 o 2 µg/ml se designan como intermedios. Las concentracio- nes entre 0,5 y 4 µg/ml pueden considerarse intermedias (indicada con una «F» de flexible por algunos laboratorios), pero la proximidad de estas CIM al punto clave es indicativo de una resis- tencia de primer paso y de la necesidad de utilizar una dosis que no sea inferior a 20 mg/kg [13,24]. De hecho, cualquier designación intermedia debería inducir una selección cuidadosa

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del fármaco. A medida que los organismos se aproximan a la CIM, aumenta el riesgo de que falle el tratamiento, y la utilización del fármaco debería limitarse a terapias de antimicrobianos combinados o al tratamiento en las zonas en las que se podría esperar que la acumulación del fármaco está por encima de la alcanzada en el plasma (orina, células de la serie blanca en algu- nos fármacos). Por tanto, el clínico prudente debería considerar una designación intermedia como resistente. La CIM PC , tal como la promueve el CLSI, incorpora las consideraciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. Para cada fármaco se utilizan tres criterios para determinar una CIM PC [17]. El primero es el farmacológico. El límite superior del CIM PC debe ser más bajo que la concen- tración del fármaco que se puede alcanzar en sangre o en el punto de infección. El principal parámetro farmacocinético considerado actualmente por el CLSI es la C máx , o el pico CPF que se consigue cuando se administra el fármaco siguiendo la ruta y la dosis (marcada en el pros- pecto) recomendada. Sin embargo, el CLSI cada vez está considerando más otros datos farma- cocinéticos [18]. Generalmente, la dosis más elevada se considera como la base para la C máx si se aprueban dosis flexibles. El segundo criterio es el epidemiológico. La CIM PC debe encajar dentro de los grupos de organismos con sensibilidades comparables. El tercer criterio es el clí- nico. La CIM PC debe ser clínicamente relevante; los microorganismos aislados definidos como sensibles deberían responder clínicamente al fármaco con las dosis estudiadas, y los datos in vitro deben correlacionarse adecuadamente con los hallazgos in vivo [19]. Dado que los datos farmacocinéticos en las especies diana se consideran los mismos inde- pendientemente del organismo infectante, la CIM PC sobre la que se basa la sensibilidad a un fár- maco, generalmente es la misma para cualquier organismo evaluado. Sin embargo, hay excep- ciones, y probablemente aparecerán más a medida que cambien los patrones farmacodinámicos de la población en respuesta a la utilización de antimicrobianos. Los mejores ejemplos son los organismos capaces de producir β-lactamasas. La adquisición de los genes necesarios para la síntesis de estas enzimas puede provocar la destrucción de los fármacos β-lactámicos seleccio- nados, de manera que se reduce la concentración en el punto de infección, necesitando una reducción proporcional de la CIM PC . Por tanto, el CLSI ha proporcionado estándares interpre- tativos más bajos para dichos organismos (generalmente, Staphylococcus spp). Por ejemplo, mientras que la CIM PC sensible de la ampicilina es de 0,25 µg/ml para Staphylococcus spp, para otros organismos menos capaces de producir β-lactamasas, se ha determinado una CIM PC de 32 µg/ml (fig. 2; v. tabla 1). Pseudomonas spp es más sensible a las penicilinas de amplio espec- tro, en comparación con otros microorganismos aislados; por tanto (v. tabla 1), estos organis- mos están asociados con una CIM PC . A lo largo del tiempo, es probable que la farmacodinámica de un microbio respecto a un fár- maco, en concreto uno de uso extendido, aumente a medida que continúa la exposición al fármaco. Por tanto, los criterios sobre los que se basa la CIM PC también deberían cambiar. De manera intermitente, el CLSI valida nuevos criterios interpretativos. La información se propor- ciona en dos publicaciones, y cada una describe los criterios interpretativos de humana (CLSI M100-S16E, 2006) o animal (CLSI M31-A2E, 2002). Sin embargo, estas publicaciones no sue- len estar disponibles para el público, y la CIM PC debe obtenerse a partir de fuentes alternativas. Dado que los estándares interpretativos se basan en datos de una muestra de población, la CIM PC de un fármaco debería ser la misma para cualquier laboratorio de Estados Unidos. Por tanto, puede contactarse con el laboratorio de diagnóstico que realiza la prueba de C&A para estos estándares. Los estándares interpretativos iniciales generalmente están esbozados en

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escritos (incluyendo fuentes como el Physician’s Desk Reference para fármacos de humana), aunque los estándares citados puede que no estén corregidos para reflejar los nuevos estándares del CSLI una vez que se ha aprobado el etiquetado del fármaco. Aunque las técnicas automatizadas de C&A aumentan la precisión y la facilidad de la prue- ba de C&A, el automatismo también tiene limitaciones. Sólo puede evaluarse un número limi- tado de fármacos y de diluciones. Idealmente, las concentraciones evaluadas mediante dilucio- nes en tubo deberían incluir un rango que permita al clínico detectar no sólo un microorganismo aislado resistente [17] sino que también debería permitir la detección de un microorganis- mo aislado que es muy sensible al fármaco de interés (p. ej., la CIM es muchas veces menor que la CIM PC ). Armado con esta información, el clínico puede seleccionar un fármaco basado en la sensibilidad, más que simplemente en la resistencia. Un fármaco para el que la CIM es muchas veces menor que la CIM PC puede ser preferible en vez de uno en el que la CIM se aproxima al punto clave. Aunque ambos microorganismos aislados pueden designarse como sensibles, el último probablemente ha experimentado un primer paso hacia la resistencia, y no sólo es más difícil de erradicar sino que tiene más probabilidades de progresar a una resistencia múltiple. Por desgracia, en general, los sistemas automatizados utilizados en la mayoría de laboratorios de diagnósticos evalúan un rango limitado de concentraciones cercanas a la CIM PC . El rango limitado de la prueba C&A también está indicado en presencia de una designación mayor o igual que () o menor o igual que (), junto con la CIM y la designación S (menor o igual que) o la R (mayor o igual que). Para la S, el indica que el microorganismo aislado ha sido inhibido con la menor concentración evaluada. La CIM real no se conoce, pero es, en la mayoría, la concentración indicada (si ) o la mitad de la concentración indicada (si <). Por ejemplo, si la CIM de la amikacina para E. coli es 2 µg/ml o menos, no hubo crecimiento evi- dente en el tubo de prueba o en el pozo que contenía 4 µg/ml, que era la concentración más baja evaluada. Por tanto, en la prueba del microorganismo aislado, la CIM para la amikacina es de 2 mg/ml o menos. Esto también puede documentarse como < 4 µg/ml. Una CIM también puede ir acompañada por una designación mayor (>), que es indicativo de resistencia (v. fig. 2). En este caso, el crecimiento no está inhibido en la concentración más elevada evaluada, que generalmente es un tubo de dilución por debajo de la CIM PC . Por ejemplo, la CIM PC resistente de la amikacina es de 64 µg/ml o superior. La mayor concentración que se evaluaría sería de 32 µg/ml. Se documentaría que el crecimiento en ese tubo es mayor de 32 µg/ml o 64 µg/ml. Hay que tener en cuenta otro método de C&A. En situaciones concretas, el método preferi- do por el autor es el E-test (la prueba épsilon), un método que combina las ventajas de la difu- sión en gel de agar con las de los tubos de dilución. El E-test se compone de una tira que con- tiene concentraciones del fármaco de interés (un fármaco por tira) que aumenta con una frecuencia superior a dos veces. Aunque los E-test son tediosos y, por tanto caros, la ventaja es el amplio margen de concentraciones de fármaco que se puede evaluar. No sólo se puede tener en cuenta el impacto del incremento de la dosis (las concentraciones evaluadas exceden la C máx alcanzada con dosis recomendadas), sino que en opinión del autor, el rango bajo de concentra- ciones evaluadas permite determinar cómo es de susceptible el microorganismo aislado, lo que es una consideración crítica cuando se trata de evitar las resistencias. La utilización del E-test está aumentando cada vez más en medicina humana para identificar microorganismos aislados concretos que han experimentado mutaciones de primer paso que han provocado la aparición de resistencias. Actualmente, algunos laboratorios de diagnóstico veterinario ofrecen el E-test para algunos fármacos concretos.

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Índices farmacodinámicos de la población

La CIM de los informes de C&A (v. fig. 2) refleja la CIM de cada microorganismo aislado obte- nido del paciente. Por el contrario, los datos farmacodinámicos de la población reflejan la CIM determinada a partir de múltiples aislamientos del mismo organismo obtenido de una muestra de la población (idealmente, por lo menos 100 pacientes). La información farmacodinámica de

la población puede encontrarse en tratados sobre antimicrobianos, textos de información far-

macológica (p. ej., Physician’s Desk Reference) y literatura científica, incluyendo artículos de revistas. La estadística pertinente de la farmacodinámica (CIM) poblacional incluye el rango (la

CIM más baja y la más alta, documentadas para el organismo), el modo (la CIM documentada

con mayor frecuencia), la mediana (el cincuentavo percentil de la CIM [CIM 50 ]), y el noventa- vo percentil de la CIM (CIM 90 ; el 90% de los microorganismos aislados evaluados están inhi- bidos [in vitro] a o por debajo de esta concentración del fármaco) (fig. 3). Los datos farmacodi- námicos generados para los escritos o los informes científicos pueden incorporar otras diluciones distintas de las diluciones dobles recomendadas por el CLSI. Dado que los datos de

la CIM no son continuos, la representación estadística puede incluir transformaciones logarít-

micas (si se documenta la media), más que el rango y la mediana. La comprensión del comportamiento de un organismo respecto al tipo de fármaco antimi- crobiano puede facilitarse mediante el examen de los datos farmacodinámicos de la población. Por ejemplo, la comparación de la CIM 90 entre diferentes organismos revela la sensibilidad relativa de diversos organismos al mismo fármaco. Tomando como ejemplo las fluoroquinolo- nas, P. aeruginosa tiende a ser resistente a muchos tipos de fármacos, y cuando es sensible, la CIM 90 tiende a ser elevada, con frecuencia aproximándose o sobrepasando la MIC PC . Pasteu- rella multocida se caracteriza con frecuencia por un nivel de sensibilidad más bajo a muchos fármacos. Sin embargo, en concreto en la utilización de antimicrobianos, la CIM poblacional tiende a aumentar a medida que se desarrolla la resistencia. E. coli obtenida de perros y gatos ofrece un ejemplo de distribución bimodal; aunque su modo y su CIM 50 hacia las quinolonas fluoradas es bajo (0,06 µg/ml), su CIM 90 es mucho más elevada que la CIM PC . Del mismo modo, los aislamientos de E. coli tienden a ser bastante sensibles o bastante resistentes a las fluoroquinolonas [12].

Difusión en agar gel

A pesar de la importancia de la CIM para evaluar la sensibilidad de un fármaco, la difusión por

disco (Kirby Bauer) continúa siendo el método más habitual para valorar la sensibilidad. La difusión en agar está basada en discos que contienen una cantidad conocida del fármaco de inte- rés. Cuando se pone en el agar, el fármaco se difunde desde el disco hacia un halo medio. El agar se rasca con un inóculo estandarizado del organismo aislado, y los discos se colocan en posiciones estandarizadas sobre el gel inoculado. El fármaco difunde desde el disco hacia el agar a un ritmo conocido [20]. Después de un período estándar, se mide una zona sin creci- miento bacteriano (medida en milímetros) alrededor del disco. El ritmo de difusión del fárma- co está estandarizado de manera que una zona específica sin crecimiento, reflejando una con- centración específica de fármaco en el agar, puede correlacionarse con la CIM del fármaco. Por tanto, se puede establecer una CIM PC para cada fármaco. Una ventaja del método de difusión en gel de agar es que permite evaluar múltiples fármacos simultáneamente en la misma placa. Además, el crecimiento de algunos organismos (anaerobios, grampositivos y gramnegativos concretos) es demasiado lento en la dilución en tubo, pero lo bastante rápido en la difusión en

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Ciprofloxacina Enrofloxacina Enrofloxacina 20 mg/kg 1000,00 Pseudomonas aeruginosa 100,00 N 59 59 0,25 a 0,45
Ciprofloxacina
Enrofloxacina
Enrofloxacina 20 mg/kg
1000,00
Pseudomonas aeruginosa
100,00
N
59
59
0,25 a
0,45 a
10,00
CIM media
CIM 50
0,125
0,5
1,00
CIM 90
2
8
0,10
Escherichia coli
0,01
N
61
61
0,35
0,4
CIM media
Tiempo (horas)
CIM 50
0,0625
0,0625
CIM 90
≥ 64
≥ 64
Pseudomonas aeruginosa
0,0156
0,0313 0,0625
0,125
0,25
0,5
1
2
4
8
16
32
64
Escherichia coli
0,0156
0,0313 0,0625
0,125
0,25
0,5
1
2
4
8
16
32
64
Concentración
(µg/ml)

Fig. 3. Diseño de un régimen de dosificación basado en la estadística farmacocinética/farma- codinámica (FC/FD). (A) Estadística FC. La enrofloxacina en una dosis de 20 mg/kg generó una

C máx plasmática de 4 µg/ml. La formación de ciprofloxacina incrementa la C máx a 6 µg/ml.

Dado que la enrofloxacina es un fármaco dependiente de la concentración, a pesar de una CIM PC de 4 µg/ml (indicado por la línea vertical), para llegar a la C máx /CIM sugerida de 10,

sólo deberían tratarse con 20 mg/kg los microorganismos aislados con una CIM de 0,5 µg/ml

o menos. Con 5 mg/kg, la C máx combinada es, aproximadamente, de 1,2 mg/ml, limitando el

tratamiento a los microorganismos aislados con una CIM de menos de 0,125 µg/ml. La acu- mulación de cualquier fármaco en las células de la serie blanca de la sangre conduce a con- centraciones mucho más elevadas que en el plasma, lo que puede ayudar a tratar infecciones asociadas con restos inflamatorios. ENR: enrofloxacina; CIP: ciprofloxacina; WBC: células de la serie blanca de la sangre. (B) Estadística FD. Pseudomonas aeruginosa se caracteriza por una distribución normal, pero para Escherichia coli, el desarrollo de resistencia en una gran pro- porción de la población provoca una distribución bimodal. Por tanto, aunque la CIM 50 de

P. aeruginosa es más elevada que la de E. coli (tabla insertada), la CIM 90 de E. coli es indicati-

va de un elevado nivel de resistencia. Estos datos sugieren que la utilización empírica del enro-

floxacino para cualquier microorganismo aislado puede provocar un gran número de fallos en

el

tratamiento, incluso con las dosis más elevadas. Los datos también sugieren que si se sabe que

E.

coli aislada es susceptible, existen posibilidades de que la CIM sea bastante baja y que se

pueda considerar una dosis menor de 20 mg/kg. Sin embargo, con P. aeruginosa es probable que muchos de los aislamientos sensibles hayan experimentado un primer paso hacia la resis- tencia, y la dosis más alta es la más prudente. (Datos de Refs. [13,24,97].)

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gel de agar. Sin embargo, el método de difusión de disco sólo proporciona información semi- cuantitativa (sensible o resistente, pero no la CIM), y no proporciona ningún método para eva- luar el nivel de sensibilidad [17].

Evaluación de la eficacia relativa de los antimicrobianos

Con frecuencia, un organismo se designa como sensible para numerosos fármacos. Una posible ventaja de los métodos C&A que proporcionan datos de CIM es la capacidad de ordenar los fár- macos en función de la sensibilidad relativa, si se extienden las concentraciones evaluadas por debajo de la CIM PC . Sin embargo, la sensibilidad relativa no puede compararse entre fármacos basándose sólo en la CIM. Por ejemplo, si las CIM para la cefalexina y la ticarcilina, respecti- vamente, para Staphylococcus spp son 4 y 16 µg/ml, la cefalexina es más potente que la ticarci- lina para inhibir el crecimiento de Staphylococcus spp. Sin embargo, puede que no sea más efectiva. Para comparar la eficacia potencial de los fármacos para un organismo aislado, hay que comparar la CIM entre fármacos teniendo en cuenta la farmacocinética, es decir, lo que se consigue en el punto diana del paciente. Idealmente, el parámetro utilizado para determinar el nivel alcanzado es la concentración tisular, que es una información que no suele estar disponi- ble. Sin embargo, una aproximación razonable podría ser el CIM PC del CLSI, que tiene en cuen- ta los indicadores farmacocinéticos del nivel que se alcanza en las especies diana con una dosis recomendada. Aunque puede utilizarse la CIM PC resistente de cada fármaco para estandarizar la CIM, un abordaje más conservador sería la CIM PC sensible. Para la cefalexina y Staphylococ- cus spp, se compara la CIM de 4 µg/ml con la CIM PC sensible de 8 µg/ml. Dado que éste es un fármaco dependiente de la dosis, sólo puede transcurrir la semivida entre las dosis antes de con- siderar la dosificación (consultar la exposición sobre fármacos dependientes del tiempo). Para la ticarcilina, 16 µg/ml se comparan con 128 µg/ml, dando una diferencia de ocho veces, lo que per- mite por lo menos tres veces la semivida del fármaco entre los intervalos de dosificación. Por lo cual, la ticarcilina tiene una eficacia potencial superior, basándose sólo en los datos de C&A. Aunque la sensibilidad de un organismo aislado respecto a diferentes fármacos no puede compararse utilizando directamente la CIM, la sensibilidad de dos organismos aislados respec- to al mismo fármaco puede compararse directamente basándose en la CIM. Esto se puede demostrar en organismos aislados a partir de pacientes, o comparando la CIM 90 de dos orga- nismos. Por ejemplo, si se cultivara S. intermedius y P. aeruginosa de la oreja de un perro y la prueba de C&A revelara una CIM para la amikacina de 2 y 8 µg/ml, respectivamente, para cada aislado, S. intermedius es más susceptible a la amikacina que P. aeruginosa. Desde un punto de vista clínico, esta comparación puede que no sea especialmente útil, pero puede utilizarse el mismo abordaje cuando se consideran los datos poblacionales como base para la selección de fármacos. Por ejemplo, el prospecto original que acompaña a la difloxacina indica una CIM 90 de 0,11 y 1,8 µg/ml, respectivamente, para E. coli y Proteus spp. Por tanto, E. coli puede consi- derarse más susceptible a la difloxacina que Proteus spp. Si la MIC 90 de cada organismo se compara con la C máx en el mismo prospecto (1,8 µg/ml a 5 mg/kg), el clínico prudente debería reconsiderar la utilización de la difloxacina para el tratamiento de Proteus spp. La relación farmacocinética/farmacodinámica (FC/FD) entre la CIM del organismo infec- tante («lo que se necesita») y la CIM PC («lo que se alcanza») también puede guiar el diseño de la dosificación (v. fig. 3) [21-23]. El abordaje depende de que el fármaco sea dependiente del tiempo o dependiente de la concentración. De modo simple, cuanto más próxima está la CIM (o la CIM 90 en el caso de estadísticas poblacionales) a la CIM PC (o a la C máx , si no está

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disponible), la dosis del antimicrobiano será mayor dependiente de la concentración o más fre- cuente (dependiente del tiempo) para facilitar la concentración adecuada del fármaco en el punto de infección. La CIM también puede utilizarse para calcular la dosis específica de un fár- maco siempre que se conozca el volumen de distribución (Vd) del fármaco. (Dosis = CIM · Vd). Los datos CIM obtenidos a partir del mismo organismo en el mismo paciente como resulta- do de cultivos secuenciales pueden indicar un patrón creciente de resistencia. El desarrollo de resistencias a múltiples fármacos puede ser evidente si ha incrementado la CIM de muchos fár- macos. Sin embargo, la importancia clínica del aumento está menos clara si ésta es sólo de un tubo de dilución en la magnitud y sólo para uno o dos fármacos. En presencia de resistencias crecientes, debe modificarse la terapia antimicrobiana aumentando la dosis o acortando el inter- valo, cambiando a un fármaco más efectivo o añadiendo otro fármaco.

Inconvenientes del cultivo y el antibiograma

A pesar de la utilidad de la prueba de C&A, sin embargo, la información sólo refleja un siste- ma de evaluación in vitro [17,20] que se debe aplicar a situaciones in vivo. Los resultados pue- den ser engañosos, incluso con técnicas y condiciones de cultivo idóneas; el sistema controla- do de cultivo simplemente no puede representar de manera precisa la infección dinámica en el paciente. Por tanto, los resultados del C&A deben interpretarse en el contexto de los posibles factores del hospedador y microbianos, que pueden alterar las concentraciones del fármaco acti- vo en el tejido. Otros aspectos que pueden limitar la aplicabilidad de los datos a algunos pacien- tes incluyen los siguientes:

1. El tiempo, el espacio y otras limitaciones excluyen la evaluación de todos los fárma- cos. Para algunos tipos de fármacos, uno sirve como modelo para los otros miem- bros del grupo. En algunos casos, la sensibilidad cruzada y la resistencia justifican este abordaje (p. ej., las quinolonas fluoradas pueden representar a todas las qui- nolonas fluoradas veterinarias [12]; la ampicilina predice con precisión la amoxici- lina, pero no la amoxicilina-ácido clavulánico; el trimetoprim-sulfametoxazol predi- ce otras sulfonamidas «potenciadas»). Sin embargo, hay excepciones en la importancia de los fármacos modelo para otros miembros del grupo. Por ejemplo, la cefalotina (que ya no está disponible) representa a las cefalosporinas de primera generación; pero la cefazolina normalmente es menos susceptible a S. aureus y más sensible a E. coli que la cefalotina. El espectro de las cefalosporinas de tercera y cuarta generación es muy dispar; por tanto, el grupo no está bien representado mediante un fármaco modelo. Entre los aminoglucósidos, la gentamicina es más efectiva que la amikacina contra Staphylococcus spp, y la tobramicina es más efec- tiva contra Serratia spp, mientras que la tobramicina y la amikacina son más efecti- vas que la gentamicina contra P. aeruginosa . Los fármacos modelo también pueden no representar bien los niveles de sensibilidad. Mientras que la resistencia a una fluoroquinolona veterinaria normalmente refleja resistencia cruzada a otras, entre organismos aislados sensibles, la difloxacina y la orbifloxacina se caracterizan con mayor frecuencia mediante CIM que están más próximas al punto clave, en compa- ración con la ciprofloxacina, la enrofloxacina o la marbofloxacina [12].

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parámetros cinéticos (concretamente, la C máx ), las diferencias entre especies en la disposición del fármaco pueden dar lugar a una CIM PC diferente. Sin embargo, estas diferencias pueden no estar reflejadas en los criterios de interpretación. Se han hecho excepciones con algunos fármacos de los seres humanos para los que el CLSI ha generado estándares interpretativos para los animales, basados en los datos publicados. Para otros fármacos, se utilizan los estándares humanos, y las pruebas de laboratorio deberían indicar este hecho. La amikacina ofrece un ejemplo de fár- maco para el que los estándares interpretativos pueden ser similares. La C máx de la amikacina en los perros (65 µg/ml) después de una dosis intravenosa de 20 mg/kg. La CIM PC resistente humana de 64 µg/ml es una aproximación razonable para los perros. Por el contrario, los criterios para la ciprofloxacina no son aplicables a los perros, y no deberían utilizarse en los gatos. La biodisponibilidad oral de la ciprofloxacina en los perros es aproximadamente del 40% (y del 20% o menos en los gatos) respecto al casi 80% en las personas. Por tanto, la CIM PC en los perros podría esperarse que fuera aproximadamente la mitad que en las personas. Esto puede explicar, en parte, que algunos organismos aislados sean sensibles a la cipro- floxacina y resistentes a la enrofloxacina. Para otros organismos aislados (p. ej., Pseudomonas), la ciprofloxacina es más potente que la enrofloxacina.

3. En cualquier método C&A, es posible que los metabolitos activos no estén incluidos en los estándares interpretativos; sin embargo, el metabolito puede contribuir mucho a la actividad. Para el ceftiofur, los estándares interpretativos están basados en el original y en los metabolitos activos. Sin embargo, la enrofloxacina se de-etila a ciprofloxacina en la mayoría de los animales, y los dos componentes actúan de modo aditivo. Hasta el 40% del área por debajo de la curva (ADC) de la concen- tración plasmática del fármaco puede estar representado por la ciprofloxacina en los perros, con la magnitud dependiente de la dosis (más proporción a dosis más altas) [12,24]. Las concentraciones medias de ciprofloxacina en un perro que reci- be una dosis de enrofloxacina de 20 mg/kg se aproxima a 2 µg/ml, dando una actividad antimicrobiana total de 6 µg/ml (en vez de los 4 µg/ml de la enrofloxaci- na sola). Así, los estándares interpretativos actuales no tienen en cuenta que la ciprofloxacina se forma a partir de la enrofloxacina; por tanto, la eficacia de la enrofloxacina puede estar subestimada con los métodos C&A.

4. La prueba de C&A puede representar erróneamente el comportamiento in vivo de los organismos bacterianos. Las β-lactamasas de espectro ampliado que destru- yen las cefalosporinas de tercera y cuarta generación proporcionan un claro ejemplo (oximinocefalosporinas), incluyendo la ceftazidima, la cefotaxima, y la cefpodoxima. Estas enzimas, producidas especialmente por los coliformes fecales, se transmiten mediante plásmidos. Generalmente, no pueden detectarse utili- zando los procedimientos estándares de sensibilidad sino que requieren métodos de detección especiales (caros) que muchos laboratorios aún no han incorporado en sus procedimientos de análisis [25]. Los organismos aislados no son capaces de destruir el ácido clavulánico, y, por tanto, deberían ser sensibles a las combi- naciones con este fármaco.

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tanto, los análisis no tienen en cuenta la unión del fármaco a las proteínas (que sobrestimarán la eficacia de los fármacos unidos a proteínas) o el hecho de que las infecciones están en el tejido más que en el plasma. Estas consideraciones se tratan con más profundidad en la sección de factores farmacológicos que afec- tan a la efectividad.

CULTIVO Y ANTIBIOGRAMA: DEL LABORATORIO AL LABRADOR Relación entre la concentración inhibitoria mínima, la concentración plasmática del fármaco y la efectividad del fármaco

El triángulo quimioterapéutico indica que la eficacia de un antimicrobiano depende de muchos factores del hospedador, del fármaco y del microorganismo. Entre las relaciones que afectan a la eficacia está la relación FC/FD. El componente farmacodinámico es la CIM del organismo aislado infectante (o la estadística poblacional en forma de CIM 90 ). El componente farmacoci- nético varía, pero mayoritariamente es la C máx o la ADC [26-28]. Esta relación, y por tanto, la respuesta terapéutica, está influida por muchos factores del hospedador y del microorganismo. Aunque la CIM de un organismo aislado infectante (presuntamente) ofrece una concentración diana para la terapia antimicrobiana, alcanzar sólo la CIM en plasma raramente es suficiente para asegurar la eficacia. La relación entre la CIM de los organismos infectantes y las concentraciones del fármaco que se alcanzan en el punto de infección (magnitud y duración) es compleja y difícil de prede- cir. Por último, los modelos matemáticos que integran los factores más importantes de eficacia (actividad bactericida, relación entre la CPF y la CIM, la duración del efecto postantibiótico [EPA] y la sensibilidad respecto a la resistencia) pueden ser más predictivos [29].

Antimicrobianos bactericidas frente a bacteriostáticos

Los antimicrobianos se clasifican in vitro en función de su capacidad para matar (bactericida) frente a inhibir (bacteriostático) solamente el crecimiento antimicrobiano. Por ejemplo, utili- zando el método de dilución en tubo, si la media de los tubos no da ningún crecimiento visible se inocula en placas de agar; el tubo que contiene la concentración más baja del fármaco y no da crecimiento contiene la concentración bactericida mínima (CBM). Para los fármacos bacte- riostáticos, la CBM contiene muchas diluciones en tubo por encima de la CIM, e indica que los organismos aún están vivos, pero que se ha suprimido su crecimiento. Para dichos organismos, la concentración necesaria para matar los microorganismos es mucho más elevada que la con- centración necesaria para inhibir el crecimiento [16,17]. La CBM de estos fármacos puede que no se alcance en los pacientes a menos que la dosis del fármaco sea mucho más elevada de lo que está recomendado, lo que puede aumentar el riesgo de los efectos negativos. Por el contra- rio, se considera que un fármaco es bactericida si la CBM es igual o está próxima (en una dilu- ción en tubo) a la CIM. La designación de bactericida del fármaco también se basa en las cur- vas de muerte, que detectan los cambios logarítmicos en el número de los organismos aislados que sobreviven. Para los organismos que se observa que son sensibles a los fármacos bacterici- das, conseguir suficiente fármaco para matar más que para inhibir solamente al microbio es más factible que para los fármacos bacteriostáticos. La categorización de actividad bacteriostática frente a bactericida de un fármaco con frecuencia está asociada con su mecanismo de acción. En general, los fármacos que actúan sobre las paredes celulares (β-lactámicos, glucopéptidos), las membranas celulares (polimixina B, colistina) o el ADN (quinolonas fluoradas) tienden a

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actuar como bactericidas in vitro. Por el contrario, los fármacos que actúan sobre los ribosomas (tetraciclinas, macrólidos, lincosamidas) o sobre las vías metabólicas (sulfonamida) tienden a actuar como bacteriostáticos in vitro. Hay excepciones: los aminoglucósidos actúan sobre los ribosomas de manera tan efectiva que se clasifican como bactericidas, y la combinación de una sulfonamida con una dipirimidina «potenciada» provoca una inhibición en dos puntos de la pro- ducción de ácido fólico. Mientras que cada fármaco por sí solo actuaría de modo bacteriostáti- co, combinados, los fármacos actúan de manera bactericida. Las defensas del hospedador deben ser efectivas para matar a aquellos organismos cuyo cre- cimiento está sólo inhibido. Las concentraciones bactericidas son de importancia capital para que funcione el tratamiento en los hospedadores inmunocomprometidos (infecciones víricas, pacientes granulopoyéticos, utilización de fármacos inmunoinhibidores) o zonas inmunocom- prometidas (septicemia, meningitis, endocarditis valvular, osteomielitis) [11,16]. Sin embargo, la designación bactericida frente a bacteriostático de un fármaco puede ser engañosa. Un fármaco no puede actuar de modo bactericida si se alcanzan concentraciones insuficientes en el punto de infección. Del mismo modo, las concentraciones de un fármaco estático pueden ser suficientes para matar, especialmente si el fármaco se acumula de manera activa en el punto de infección. Las combinaciones de fármacos pueden facilitar las acciones bactericidas de los fármacos, aunque lo contrario también es cierto si se combinan fármacos que se antagonizan el uno al otro [12].

Fármacos dependientes del tiempo frente a dependientes de la concentración

Una característica FC/FD de la eficacia del fármaco que ha aparecido en la pasada década es la relación entre la CIM y la magnitud y la trayectoria temporal de la CPF. Se han descrito dos categorías: dependiente de la concentración (denominada algunas veces como dependiente de la dosis) y dependiente del tiempo. Igual que con la categorización de bactericida frente a bac- teriostático, muchos de los datos que apoyan la dependencia de la concentración respecto a la dependencia del tiempo se reflejan en estudios in vitro. Estos estudios están apoyados por estu- dios in vivo, incluyendo respuestas clínicas en modelos de infección humanos y animales. Los estudios han intentado identificar el parámetro farmacocinético que puede predecir mejor la efi- cacia del fármaco [28]. La eficacia de los fármacos dependientes de la concentración, que están mejor representados por las fluoroquinolonas y los aminoglucósidos, se predice mejor median- te la magnitud del CPF (C máx ) comparada con la CIM del organismo infectante (C máx /CIM, denominada a veces como el cociente inhibitorio [CI]) [30-37]. Para estos fármacos, la magni- tud de la C máx /CIM debería ser de un mínimo de 8 a 10, y debería ser mayor para las infeccio- nes más problemáticas (P. aeruginosa o infecciones causadas por múltiples organismos) [28]. Para los fármacos dependientes de la concentración, una dosis que sea demasiado baja es espe- cialmente perjudicial. En un modelo con ratón de peritonitis por E. coli, se mejoró la eficacia antibacteriana de la ciprofloxacina, pero no la del imipenem (un fármaco dependiente del tiem- po) doblando la dosis. Los fármacos dependientes de la concentración normalmente pueden administrarse a intervalos mayores (p. ej., una vez al día) [38-40], La duración en la que la CPF está por encima de la CIM no parece ser tan importante como la magnitud de la CPF para los fármacos dependientes de la concentración; de hecho, se puede aumentar la eficacia con un período libre de fármaco (p. ej., un intervalo largo entre las dosis) (fig. 4) [30,31,41-44]. Esto puede reflejar, en parte, el fenómeno de resistencia adaptativa [45], que es un período refracta- rio a los efectos bactericidas. El fenómeno está bien documentado para los aminoglucósidos

PRINCIPIOS DE LA TERAPIA ANTIMICROBIANA

1021

Fármacos dependientes de la concentración diana: CIM ≥ 10 C máx (Aminoglucósidos, quinolonas fluoradas)
Fármacos dependientes
de la concentración
diana: CIM ≥ 10
C máx
(Aminoglucósidos, quinolonas
fluoradas)
Fármacos
dependientes
del tiempo.
Diana T > CIM ≥
50% del intervalo
de la dosis
(β-lactámicos,
fármacos
«bacteriostáticos»)
Fluoroquinolonas:
ADC diana: CIM ≥ 125
CIM
Dosis

Fig. 4. Se han descrito dos categorías de fármacos basándose en la relación entre la concen- tración tisular y la CIM, que es la más predictiva para la eficacia. Para los fármacos depen- dientes de la concentración, la eficacia se predice mejor mediante la concentración tisular (plas- mática) pico o C máx que al menos es 10 veces mayor que la CIM microbiana (C máx /CIM 10). Para los fármacos dependientes del tiempo, la eficacia se predice mejor mediante la concentra- ción tisular (plasmática) del fármaco, que excede la CIM (T > CIM) por lo menos un 50% del intervalo de la dosis y, para prevenir la resistencia, el 100% del intervalo de dosificación. Para las fluoroquinolonas, un predictor más consistente de la eficacia es la proporción de la concen- tración ADC del fármaco (en µg · min/l a lo largo de un período de 24 horas) respecto a la CIM (ADC/CIM). Para la eficacia, se recomienda un objetivo de 125 o más, especialmente para los microorganismos gramnegativos. Para evitar resistencias, sin embargo, se recomienda un obje- tivo de 250 o más.

respecto a los organismos gramnegativos, pero parece que también se produce con las quino- lonas. La resistencia adaptativa tiene lugar rápidamente (en 1-2 horas) después de la terapia antimicrobiana. En las personas, la resistencia adaptativa a los aminoglucósidos puede durar hasta 16 horas después de una única dosis de aminoglucósido, con un retorno parcial de la sen- sibilidad bacteriana a las 24 horas y una recuperación completa aproximadamente a las 40 horas [45]. El mecanismo puede reflejar una regulación reversible del transporte activo de los aminoglucósidos. En contraste con los fármacos dependientes de la concentración, los fármacos dependientes del tiempo (β-lactámicos) se caracterizan por la eficacia, que está aumentada si la CPF perma- nece por encima de la CIM para la mayoría (por lo menos el 50%) de los intervalos de dosis. La eficacia se predice mejor mediante el porcentaje del tiempo que la CPF está por encima de la

1022

DAWN MERTON BOOTHE

CIM (T > CIM) [27,28,31,37,41,46,47]. Aunque las dosis crecientes pueden ser beneficiosas para los fármacos dependientes del tiempo, el acortamiento de los intervalos de las dosis es más coste-efectivo [28]. Esto puede ser especialmente cierto para los fármacos con una semivida corta. Dado que las concentraciones de los fármacos disminuyen alrededor del 50% en cada semivida de cada fármaco, doblar la dosis sólo añade una eliminación de semivida del fármaco al intervalo de las dosis. Dado que la eliminación está colocada primero, para extender el inter- valo de la dosis dos semividas requiere cuadruplicar el intervalo de las dosis; la adición de una tercera semivida requiere un aumento de ocho veces, y así sucesivamente. La amoxicilina, con una semivida de menos de 2 horas, es un buen ejemplo de regímenes inadecuados de dosifica- ción. El pico de la concentración plasmática de amoxicilina después de una administración oral de 10 mg/kg se aproxima a 6 µg/ml en el perro. En el 50% de un régimen de dosificación de 12 horas (6 horas o tres semividas), las concentraciones habrán disminuido aproximadamente a 0,75 µg/ml. Por tanto, cualquier microorganismo aislado con una CIM 1 µg/ml no debería tra- tarse a intervalos de 12 horas. Así, los microorganismos aislados con una CIM 16 µg/ml se consideran sensibles (tabla 1). La cefpodoxima ofrece un ejemplo de un β-lactámico cuya semivida es, probablemente, lo bastante larga (5 a 6 horas) para permitir una administración de una vez al día para los micro- organismos cuya CIM es 4 µg/ml. Esto se basa en los datos de su prospecto, que indica que en una muestra de población de perros a las 24 horas, las concentraciones a las 12 horas después de una dosis de 10 mg/kg se aproximaron a 4 µg/ml. Para un microorganismo con una CIM 4,0 µg/ml, una dosificación de una vez al día podría ser insuficiente para ser eficaz. Nótese, sin embargo, que si el objetivo es evitar la resistencia a los fármacos dependientes del tiempo, la T > CIM debería ser del 80-100% del intervalo de dosificación. Para la cefpodoxima, la con- centración del fármaco se reduce a 0,5 µg/ml a las 24 horas. Por tanto, sólo los microorganis- mos con una CIM de 0,5 µg/ml o menos podrían tratarse prudentemente una vez al día. Para los fármacos dependientes del tiempo con una semivida corta, debería considerarse la administra- ción a un ritmo de infusión constante [48] o con productos de liberación lenta [49]. Puede ser necesaria una dosis más elevada para los fármacos dependientes del tiempo, además de un inter- valo más corto, para asegurarse de que la concentración CPF objetivo se alcanza en los tejidos que son difíciles de penetrar. Por el contrario, la eficacia debería aumentarse para los fármacos dependientes del tiempo que se acumulan y, por tanto, persisten en el tejido, como los macróli- dos [50], o para los fármacos que se acumulan en los fagocitos. La relación entre la CPF y la CIM y el tiempo respecto a la dependencia de la concentración puede explicarse, en parte, mediante el mecanismo de acción antimicrobiana. La eficacia de los aminoglucósidos o de las quinolonas fluoradas depende de la unión a la diana (ribosoma y topoisomerasa o ADN-girasa, respectivamente); una vez que hay suficiente unión, la síntesis de proteínas o la actividad del ADN, respectivamente, se previene y no se reinicia. Sin embargo, los β-lactámicos sustituyen al sustrato para la síntesis de la pared celular, y mientras el organis- mo está creciendo, se sintetiza pared celular. Los glucopéptidos (p. ej., vancomicina), que tam- bién tienen como diana la pared celular, también son dependientes del tiempo. Como con todos los aspectos del tratamiento antimicrobiano, la relación óptima entre la CPF y la CIM y el parámetro que mejor predice la eficacia antimicrobiana (C máx /CIM, T > CIM) aún no se ha establecido definitivamente en todos los antimicrobianos [23,38,39,41]. Cada vez más, se está prefiriendo un tercer índice FC/FD como predictor de la eficacia para las quinolonas fluoradas: ADC/CIM [51,52]. Una ADC/CIM de 60 o más para los microorganis-

PRINCIPIOS DE LA TERAPIA ANTIMICROBIANA

1023

mos gramnegativos se asocia generalmente con acciones bacteriostáticas, mientras que las acciones bactericidas tienen lugar con una ADC/CIM de 125 o más, que es la meta recomenda- da para las fluoroquinolonas (especialmente para organismos gramnegativos). Se ha sugerido una ADC/CIM más baja, como 60, para los organismos grampositivos, aunque el objetivo está controvertido. A una ADC/CIM de 125 o más, el riesgo de resistencia está disminuido, a pesar de la muerte relativamente lenta de las bacterias; una proporción de 250 o más se asocia con una muerte bacteriana rápida [28]. Boothe et al demostraron que una ADC/CIM de 125 o más (o C máx /CIM 10) normalmente era alcanzada por las quinolonas fluoradas sólo a dosis altas para aislamientos sensibles de Proteus mirabilis, E. coli, y S. intermedius, y sólo para la cipro- floxacina y la enrofloxacina, o la marbofloxacina [53]. Aunque los predictores descritos para la eficacia están orientados hacia la erradicación eficaz de la infección, lograrlos no evita necesa- riamente las resistencias. En general, se necesita una exposición más alta o más larga para mini- mizar la aparición de resistencias. Para la proporción de ADC/CIM, se recomienda un objetivo del 80 al 100% de intervalo de dosificación para evitar la resistencia. Para los fármacos depen- dientes de la concentración, debería considerarse una segunda dosis, y para los fármacos de- pendientes del tiempo y con una semivida corta, una infusión a ritmo constante, para evitar la resistencia, respectivamente.

Efecto postantibiótico

El efecto postantibiótico (EPA) mostrado por el fármaco se define in vitro como el tiempo que debe transcurrir después de que un cultivo se ha tratado con antibióticos antes de que el núme- ro de UFC en el cultivo aumente 10 veces desde la línea basal (o controles no tratados). Clíni- camente, indica la capacidad de un fármaco para inhibir el crecimiento bacteriano después de que el fármaco ya no esté presente [54-57]. El impacto del EPA sobre la eficacia antimicrobia- na puede ser grande, especialmente para los fármacos dependientes de la concentración. Es el EPA el que permite que algunos de estos fármacos se administren a intervalos largos [17,21,23,41,56,58]. El EPA puede estar ausente en algunos organismos o en algunos pacientes (p. ej., en algunos pacientes inmunocomprometidos) [54]. En general, los fármacos dependien- tes de la concentración parecen mostrar un EPA mayor; es más, la duración del EPA puede variar con la magnitud de la CPF plasmática (más larga con una CPF más alta [59]) y está aumentada por la combinación del tratamiento antimicrobiano [60-62]. Además, los EPA va- rían con cada fármaco y cada organismo [63]. Contra P. aeruginosa, la gentamicina muestra un EPA de 4 a 5 horas [64], pero tiene un EPA de 5 a 10 horas para Staphylococcus spp [65]. Presumiblemente, el intervalo de dosificación de un antimicrobiano debería igualar al tiempo durante el que la CPF está por encima de la CIM, más la duración del EPA [22]. Aun- que el EPA se basa en observaciones in vitro, la importancia clínica de muchos de estos estu- dios enfocados en la relación entre las concentraciones del fármaco, la CIM, y la eficacia aún no está clara [66].

Concentración preventiva de la mutación

Presumiblemente, la CIM documentada con las pruebas C&A representa a la mayoría, pero no todos los microorganismos aislados del paciente. La CIM debería determinarse para cada bac- teria (UFC) que causa infección; sin embargo, es probable que el patrón esté descrito por una distribución normal cuya media está representada por la CIM del microorganismo cultivado. Una vez que una población de microorganismos alcanza 10 7 UFC (en función del fármaco),

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las posibilidades de mutación producen por lo menos una UFC única que es resistente a cual- quier fármaco antimicrobiano [22]. Por tanto, una proporción de la población se caracteriza por una CIM más alta que la mayoría de los microorganismos aislados. Estos microorganismos ais- lados tienen la probabilidad de experimentar una mutación de primer paso, indicando un nivel bajo de resistencia. Deberían diseñarse los regímenes de dosificación del fármaco para conse- guir la CIM del microorganismo cultivado, la mayoría de los microorganismos están inhibidos. Aunque la infección puede erradicarse, los microorganismos aislados supervivientes (resisten- tes) tienen menos competencia y pueden proliferar sin impedimento [67,68]. En los animales sanos en los que la infección se ha controlado, la aparición de estos mutantes de primer paso puede que no sea un problema. En los pacientes de riesgo (inmunosuprimidos, lesiones no cura- das, etc.), sin embargo, los mutantes aparecen como una población nueva caracterizada por una CIM más elevada. La concentración de prevención de mutantes (CPM) es la concentración necesaria para prevenir (inhibir) la aparición de mutantes de primer paso. Una definición alter- nativa de la CPM es la CIM más elevada de los microorganismos aislados en el paciente. La ventana de selección mutante consiste en un límite más bajo que refleja la CIM del cultivo (generalmente, representa el tipo salvaje [wild-type] o el aislado natural) y un límite más alto (la CPM) que refleja la concentración de fármaco necesaria para inhibir los mutantes de paso único más resistentes (fig. 5). Conseguir concentraciones de fármaco en esta ventana facilita muta- ciones en un paso o multipaso que, a veces, confieren un nivel elevado (concentraciones más altas de fármaco) de resistencia [69]. Aunque las estrategias de tratamiento antimicrobiano basadas en la CIM pueden desembocar en la erradicación de la infección, también pueden seleccionar mutantes resistentes fácilmente. Si alcanza la CPM más que la CIM como en las medidas in vitro de un antibiótico, debe haber dos pasos de mutación de resistencia concomi- tantes (10 14 UFC). Por el contrario, la incapacidad para conseguir la CIM en el punto de infec- ción minimiza la presión de selección, y puede reducir el riesgo de resistencias, aunque es más probable que falle el tratamiento. Cada vez más, se puede esperar la referencia a la CPM más que a la CIM cuando se predice la eficacia antimicrobiana, mientras el mecanismo de resisten- cia medido por la CPM es clínicamente importante [70,71]. Por desgracia, determinar la CPM es costoso, porque requiere pruebas de múltiples pasos y un gran número de células (10 10 ). Por tanto, las técnicas actuales de cultivo no pueden aplicar- se para esta determinación. Además, la CPM de un microorganismo para un fármaco no puede predecirse con la CIM [69]. Por ejemplo, la CPM se ha determinado para organismos estanda- rizados de tipo salvaje para las fluoroquinolonas veterinarias. La proporción de la CPM y la CIM varía desde 6 hasta 10 para los aislados de E. coli, y de 23 a 50 (y hasta 125 para la diflo- xacina) para los aislados de S. aureus [72].

FACTORES MICROBIANOS QUE ACTÚAN SOBRE LA EFICACIA ANTIMICROBIANA

Los microbios pueden afectar negativamente a la terapia antimicrobiana empeorando directa- mente la eficacia del antimicrobiano o afectando de manera adversa la respuesta a la infección por parte del hospedador. Los materiales liberados por los microbios facilitan la invasión, dis- minuyen la fagocitosis celular y lesionan los tejidos del hospedador. Debido a estos y otros efectos, el tamaño del inóculo bacteriano puede influir claramente en la eficacia del antibiótico. Cuanto mayor sea el inóculo bacteriano en el punto diana, mayor será la concentración (núme- ro de moléculas) de antibiótico que hace falta para matar a los organismos, y mayor es el ries-

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Ventana de selección mutante CIM determinada para múltiples UFC del mismo microorganismo Distribución de la
Ventana de
selección mutante
CIM determinada para múltiples
UFC del mismo microorganismo
Distribución de la CIM
Concentración de
prevención de la
mutación (CPM)
16 µg/ml
CIM (µg/ml)
CIM más
CIM del
alta del
microorga-
microorga-
nismo
cultivado
nismo culti-
vado
UFC = CPM
Concentración por encima de la CPM:
selección de resistencia reducida
Potencial de eficacia aumentada
CPM
Ventana de selección mutante:
selección de resistencia aumentada
Potencial de eficacia disiminuida
CIM
Concentraciones por debajo de la CIM:
selección de resistencia reducida
Potencial de eficacia reducida
Concentración
del fármaco plasmática
(µg/ml)

Fig. 5. La ventana de selección mutante describe un rango de concentraciones plasmáticas o tisu- lares del fármaco que, si se consiguen en el paciente, es probable que estimulen la aparición de microorganismos resistentes. El umbral más bajo de la ventana está representado por la CIM del microorganismo infectante cultivado. El umbral superior está representado por la CPM. La CPM es la CIM más elevada de microorganismo infectante presente en el paciente, o la concentración del fármaco que es necesaria para inhibir el crecimiento de todas las UFC del microorganismo infectante. Si el régimen de dosificación se diseña para acertar la CIM cultivada, incluso si es efectiva, los microorganismos con una CIM más alta sobreviven. En los pacientes sanos, la proli- feración puede prevenirse gracias a las defensas del hospedador. Sin embargo, si hay prolifera- ción, la población resultante se caracteriza por una CIM más elevada indicativa del umbral de resistencia. La repetición del proceso es probable que dé lugar a microorganismos resistentes de múltiples pasos, caracterizados por una CIM que no puede conseguirse en el paciente.

go de destrucción del antibiótico por parte de las enzimas producidas por los microorganismos. El «efecto del inóculo» de la resistencia de las β-lactamasas de espectro extendido describe la CIM creciente de los organismos hacia las cefalosporinas a un inóculo mayor (10 7 ), compara- do con uno más pequeño (10 5 ) [73].

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Muchos otros factores facilitan la infección o protegen a los microbios. La infección en los tejidos epiteliales está facilitada por la adherencia bacteriana. Las uniones de los patógenos a las células del hospedador es un paso inicial crucial en las infecciones de las mucosas. Este paso se logra gracias a factores de virulencia bacteriana denominados adhesinas [74]. Los materia- les secretados por los organismos con frecuencia contribuyen a la respuesta inflamatoria mar- cada del hospedador, lo que no sólo provoca los signos clínicos de la infección sino que contri- buye al fallo terapéutico. La mayoría de estafilococos asociados con la pioderma canina producen «moco», un material que facilita la adhesión bacteriana a las células. Los mediadores solubles liberados por los organismos (hemolisinas, toxinas epidermolíticas, leucocidina) pue- den dañar los tejidos del hospedador o alterar la respuesta del hospedador. Nocardia spp esti- mula la formación de «gránulos de sulfuro» que contienen calcio, que disminuyen la penetra- ción del fármaco a los organismos. La formación de una biocapa se halla entre los mecanismos protectores reconocidos recien- temente presentados por los microbios. Pseudomonas spp y otros organismos gramnegativos son especialmente expertos en producir biocapa. Las biocapas son microcolonias de microbios patógenos y hospedadores, incrustados en una matriz polisacárida (moco o glicocálix) produ- cida por la bacteria [74]. La placa dental es el ejemplo prototipo del impacto que la biocapa puede tener sobre la terapia antimicrobiana [74]. La microflora normal de la piel y de las mem- branas mucosas pierde la biocapa con la descamación de la superficie cutánea o por la excre- ción de moco; la biocapa coloniza rápidamente células nuevas, formando bacterias. Los micro- bios liberados de la superficie pueden colonizar nuevas superficies y, posteriormente, producir nuevas biocapas. El glicocálix circundante protege a los microbios contra los factores ambien- tales hostiles, incluyendo los antimicrobianos. La translocación de la microflora normal a otros tejidos estériles (que puede estar facilitada por la presencia de cuerpos extraños) puede condu- cir a infecciones agudas (de nuevo, asociado a la biocapa) y a una respuesta inflamatoria con- comitante. Las infecciones bacterianas crónicas persistentes pueden reflejar la presencia de bac- terias que producen biocapa; la inflamación persistente asociada con complejos inmunitarios contribuye a los signos clínicos. Por desgracia, el crecimiento bacteriano en las biocapas resis- te fácilmente a la muerte antimicrobiana y a las defensas inmunitarias del hospedador. La natu- raleza del comportamiento de la biocapa microbiana es difícil de predecir, porque con frecuen- cia no está presente en el cultivo líquido (planctónico), donde los organismos se hallan más como individuos que como un conjunto [74]. La biocapa puede facilitar el crecimiento del organismo en cuerpos extraños en el hospedador, incluidos los catéteres. El nido de la bacteria puede finalmente causar infección, como se demostró en perros que experimentaron cateteriza- ción experimental de la vena porta. El crecimiento de organismos en los catéteres, presunta- mente asociado con la biocapa, al final provoca bacteriemia y septicemia en algunos perros [75]. Sin embargo, el crecimiento de organismos en los catéteres no conduce necesariamente a infección, y los organismos aislados de las puntas de los catéteres urinarios no son necesaria- mente los causantes de una infección del tracto urinario.

Resistencia antimicrobiana Mecanismos de transmisión

El papel de la resistencia en el fallo terapéutico de los antimicrobianos está bien establecido [16,76]. La resistencia antimicrobiana puede ser inherente a los microorganismos o adquirida a través de mutaciones cromosómicas o a transferencias de material genético. La resistencia inhe-

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rente está ejemplificada por la falta de eficacia de los aminoglucósidos contra los organismos anaerobios, porque los fármacos deben ser transportados activamente dentro de la célula (dependiente de oxígeno), o por la resistencia de los organismos grampositivos, que carecen de una membrana celular externa, a la polimixina B, que consigue lo mismo. Generalmente, los espectros de los antimicrobianos (enumerados en los prospectos) reflejan los patrones de resis- tencia inherente. La resistencia adquirida, por el contrario, generalmente se vuelve resistente a un organismo previamente sensible. Por tanto, no es necesariamente predecible, y puede tener lugar durante el curso del tratamiento (conduciendo a cambios en el patrón C&A). El desarrollo de la resistencia antimicrobiana está facilitado por numerosos factores [77]; entre los más importantes se halla la exposición a los antibióticos. La flora normal del tracto gastrointestinal es extremadamente diversa, con predominio de anaerobios. Entre los aerobios, E. coli son los organismos gramnegativos principales, y Enterococcus spp son los organismos grampositivos principales [78]. Los microbios ambientales mantienen un lecho ecológico a través de la supresión de la competitividad mediante la sección de antibióticos. Por tanto, los organismos comensales están expuestos constantemente a los antibióticos. Sin embargo, el microbio que produce el antibiótico así como la flora normal circundante es resistente al anti- biótico. Por tanto, los genes para la resistencia se desarrollan junto a los genes que dirigen la producción de antibióticos, y los organismos están «preparados» para desarrollar resistencias [78]. La utilización de antimicrobianos sintéticos tienen menos probabilidad de inducir resis- tencias, quizás porque hay menos riesgo de exposición previa de la flora a estos fármacos. El cambio microbiano rápido del tracto gastrointestinal apoya el desarrollo de resistencias asegurando ADN activo, y, por tanto, el potencial para la mutación (v. discusión previa). Las mutaciones (10 14 -10 10 por división celular) cromosómicas (ADN) son errores del ADN que se producen espontáneamente y al azar, esté o no presente el antibiótico. Cada vez que se administra un antibiótico, la flora normal queda expuesta a concentraciones variables del fár- maco. Si la mutación que confiere resistencia tiene lugar en presencia del antibiótico, el mutante superviviente puede evolucionar a una mutación de paso único, confiriendo un nivel bajo de resistencia (v. lo tratado sobre CPM). La CIM del organismo probablemente aumen- tará. Cambios microbianos posteriores pueden conducir a mutaciones de pasos múltiples y a una aparición rápida de resistencia de nivel elevado (regulación ilimitada de la producción de β-lactamasas) caracterizada por CIM cada vez más elevadas. Las mutaciones adyacentes pueden conducir a resistencias más específicas, como la resistencia clínica a las quinolonas fluoradas, que reflejan mutaciones adyacentes en la ADN-girasa. La información de me- canismos no específicos que se comparte entre organismos puede provocar el desarrollo de múltiples organismos resistentes a múltiples fármacos. La microflora del tracto gastroin- testinal puede servir como reservorio de genes resistentes; un fármaco simple (vía integrinas, plásmidos y transposones) facilita la transferencia rápida de resistencia a múltiples fármacos entre los organismos. La resistencia compartida entre bacterias refleja su capacidad para incorporar ADN extra- cromosomal que lleva información para la resistencia de otros (no incluyendo el propio) orga- nismos. El ADN extracromosomal (incluyendo los plásmidos y los bacteriófagos) codifica resistencia a múltiples fármacos, y puede transmitirse verticalmente (a la progenie) u horizon- talmente a través de especies y géneros. Los transposones son individuos o grupos de genes resistentes unidos por integrinas o secuencias repetidas de ADN (dos segmentos conservados de ADN a cada lado de un gen resistente) [78]. Los transposones mueven genes de resistencia

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adelante y atrás entre los cromosomas hacia los plásmidos. Por tanto, la resistencia bacteriana es extremadamente móvil y puede extenderse rápidamente [78]. Entre los mecanismos median- te los que se comparte la información de resistencia genética está la conjugación (sexual). La conjugación ocurre particularmente en organismos gramnegativos y a menudo se acompaña de material genético que confiere la patogenicidad bacteriana a través de la alteración de funcio- nes metabólicas. Enterococcus spp y algunas otras bacterias grampositivas transfieren resisten- cia a glucopéptidos a través de la conjugación de transposones [78]. La transducción, que requiere un receptor específico, implica la transferencia de información mediante un virus bac- teriano (bacteriófago), y está especialmente implementada en Staphylococcus spp. La resisten- cia, incluyendo la meticilina, puede transferirse entre Staphylococcus spp coagulasa-negativo y positivo [1]. La transformación implica la transferencia de ADN desprotegido desde una bacte- ria lisada; este mecanismo de transferencia tiende a estar limitado (en seres humanos) a neu- mococos y meningococos. Aunque han estado presentes durante eones, las resistencias antimicrobianas adquiridas se están volviendo cada vez más problemáticas, aunque no de manera uniforme entre organismos. La capacidad de los organismos para desarrollar resistencias hacia un antimicrobiano varía con la especie y la cadena. Muchos organismos permanecen predeciblemente sensibles a determi- nados fármacos (Brucella spp, Chlamydia spp), mientras que otros se están volviendo proble- máticos (P. multocida). Otros han demostrado ser un reto terapéutico debido a la resistencia que disminuye rápidamente la eficacia, incluso de los antimicrobianos nuevos (E. coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella spp, S. aureus, Streptococcus pneumoniae). En general, estos orga- nismos han desarrollado RMF (resistencia a múltiples fármacos). La RMF se considera ahora la respuesta normal a los antibióticos para los cocos grampositivos, incluidos los neumococos, los enterococos y los estafilococos [79]. Entre éstos, Staphylococcus spp se consideran los más problemáticos; son intrínsecamente virulentos, capaces de adaptarse a muchas condiciones ambientales diferentes, y tienden a estar asociados con infecciones que ponen en peligro la vida del animal [79]. En las personas, la mortalidad asociada con bacteriemia por S. aureus es del 20 al 40% y actualmente es una causa importante de infecciones nosocomiales en medicina humana. Por desgracia, los SARM son ahora una infección de comunidad adquirida en los seres humanos, y su reciente adquisición de factores de virulencia ha aumentado el riesgo de morbilidad y de mortalidad. El término Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (SARM) se refiere a aquellos organismos estafilocócicos que son resistentes a los β-lactámicos semisintéticos, incluyendo la meticilina. El término se acuñó a principios de la década de 1960 cuando estos fármacos resistentes a las penicilinasas eran relativamente nuevos [79]. La resistencia de Staphylococcus spp a la penicilina apareció en 1942; a finales de la década de 1960, más del 80% de los organismos aislados médicamente importantes eran resistentes a la penicilina. Actualmente, más del 90% de los organismos aislados (personas) producen penicilinasas [79]. Aunque la resistencia de bajo nivel puede vencerse con la administración de un «protector», como el ácido clavulánico, las resistencias de nivel elevado también implican la producción de una proteína que se une a la penicilina y que tiene una afinidad baja por el anillo β-lactámico, y que no puede vencer la protección [79]. El gen que confiere la resistencia a la meticilina se ha detectado en organismos SARM que infectan a perros [80,81]. Los antibióticos están asociados a la inducción, selección y propagación de SARM. La uti- lización amplia de cefalosporinas, en particular, puede haber contribuido significativamente a

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la aparición de SARM [1]; de hecho, el aumento de SARM en los seres humanos que reciben

cefalosporinas indica que no es sólo una infección adquirida en el hospital [1]. La detección de SARM con la prueba C&A se basa, generalmente, en la resistencia a la oxacilina, que es más

estable en los discos que se utilizan para hacer la prueba. Sin embargo, la variabilidad en el método de determinación puede alterar mucho los resultados; por tanto, la cefoxitina puede ser un indicador más apropiado de RMF en estos organismos [81]. Los procedimientos alternati- vos, como la PCR o la aglutinación en látex, se han utilizado para detectar el gen responsable de los SARM. A lo largo de 30-40 años desde que se acuñó la clasificación de resistentes a la metici- lina, las infecciones asociadas con los organismos han conducido a una mayor mortalidad

y morbilidad. La sensibilidad a un número de antimicrobianos alternativos, incluyendo

las quinolonas fluoradas, los aminoglucósidos y los glucopéptidos (vancomicina), está disminuyendo ahora. E. coli es otro organismo que parece desarrollar resistencia rápidamente cuando se expo- ne a determinados antibióticos. La mayoría de las resistencias con frecuencia conducen a RMF. Aún más desconcertante, la resistencia desarrollada por E. coli parece conferirse rápi- damente a más organismos patógenos, como Salmonella spp. E. coli se halla entre los orga- nismos que han desarrollado resistencia a las quinolonas fluoradas. Incluso una única dosis de una quinolona fluorada se ha asociado con cambios en el patrón de resistencia de colifor- mes comensales [82,83]. Se ha documentado que E. coli es resistente a las quinolonas fluo- radas en el tracto urinario y en otros tejidos de perros [12,84]. Trabajos previos del autor han mostrado que aproximadamente el 30% de E. coli (n = 300, con la mayoría cultivada a partir de tracto urinario) es resistente a todas las quinolonas fluoradas veterinarias; la CIM 90 de la mayoría de estos organismos era superior a 64 µg/ml, lo que sugiere una resistencia de paso múltiple de nivel elevado [12]. Más aún, la resistencia en E. coli cultivada a partir de orina de perros remitidos a un hospital de enseñanza veterinaria se caracterizó por más del 40% de resistencia a los fármacos seleccionados empíricamente más comúnmente (datos no publi- cados, D.M. Boothe, DVM, PhD, 2005). Como con los SARM, la aparición de resistencias por E. coli así como otros organismos gramnegativos, se ha asociado con la utilización incre- mentada de cefalosporina [1].

Evitar la resistencia antimicrobiana

Deberían tomarse medidas para evitar la resistencia antimicrobiana no sólo para el paciente sino para la comunidad médica. Claramente, algunos pacientes tienen riesgo de infecciones resis- tentes (datos no publicados, D.M. Boothe, DVM, PhD, 2005); la terapia antimicrobiana previa es uno de los factores más importantes asociados con la resistencia. Aunque el riesgo de resis- tencia puede estar asociado con la dosis del fármaco (v. lo expuesto sobre la ventana de selec- ción mutante y la CPM), probablemente puede correlacionarse también con la duración. Las compañías farmacéuticas han sido capaces de manipular los fármacos antimicrobianos de diversas maneras de modo que se minimice la resistencia, y estas opciones pueden ser deter- minantes en un intento de minimizar la resistencia. Por ejemplo, la resistencia bacteriana ha dis- minuido mediante la síntesis de moléculas más pequeñas que pueden penetrar porinas más pequeñas (las penicilinas de espectro extendido, ticarcilina y piperacilina), «protegiendo» el antibiótico (con ácido clavulánico, con «atractores» de la atención de la β-lactamasa lejos de la penicilina), modificando este componente de manera que es más difícil de destruir (amikacina,

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una molécula de mayor tamaño y más difícil de alcanzar que la gentamicina) y desarrollando componentes liposolubles que son más capaces de alcanzar concentraciones específicas en el punto de infección (doxiciclina en comparación con otras tetraciclinas). Sin embargo, con cada abordaje nuevo para reducir la resistencia, los microbios son capaces de sortear el fármaco en un tiempo desconcertantemente corto. La utilización de probióticos o prebióticos para minimi- zar la aparición de resistencias en el tracto gastrointestinal está controvertida y requiere evi- dencias científicas adicionales [85]. Una vez que se ha tomado la decisión de administrar un tratamiento, la acción simple más importante que se puede realizar para reducir la incidencia de resistencias es asegurar que se alcanza la concentración adecuada de fármaco en el punto de infección. Adecuado implica la muerte de la bacteria y no, simplemente, su inhibición. La administración intravenosa debería considerarse en determinadas situaciones, como problemas que ponen en peligro la vida del animal o tratamientos profilácticos. Para los tejidos que son difíciles de penetrar, las dosis debe- rían maximizarse y basarse en la CIM. Puede utilizarse la monitorización de los fármacos tera- péuticos en determinadas situaciones para asegurar que se consigue una C máx adecuada. Debería utilizarse el intervalo de dosificación adecuado en los antibióticos dependientes del tiempo. La terapia tópica puede ayudar a la terapia sistémica en determinadas situaciones. Hay que tener en cuenta los factores del hospedador en el diseño del régimen de dosificación. Deberían selec- cionarse fármacos inherentemente más resistentes a la inactivación bacteriana (amikacina, más que gentamicina). La combinación de tratamientos antimicrobianos (combinaciones antimi- crobianas protegidas contra β-lactamasas, combinación de β-lactámicos con aminoglucósidos) también reduce la incidencia de resistencias; por ejemplo, la utilización de una fluoroquinolo- na redujo la aparición de resistencia a las cefalosporinas en un estudio [15]. Probablemente, el medio más efectivo y simple con el que se puede reducir la resistencia antimicrobiana es mediante la reducción de la intensidad. La presencia cada vez más alta de infecciones bacterianas resistentes a fármacos entre pacientes hospitalizados ha dado lugar a un mayor número de pacientes que reciben tratamientos antimicrobianos inadecuados [86]. En algunas unidades de cuidados intensivos, algunos microorganismos aislados se caracterizan por una prevalencia de resistencia del 86%, un hallazgo que se refleja en nuestro hospital veterina- rio con la ampicilina. En las personas, esta resistencia provoca una morbilidad y una mortalidad aumentadas, así como costes incrementados [87]. Los factores de riesgo de las resistencias la incluye, pero no están limitados a la utilización aumentada de los antibióticos, los factores del hospedador (incluyendo la gravedad de la enfer- medad y la duración de la estancia en el hospital), y la falta de adherencia a las prácticas de con- trol de la infección [88]. Para reducir la resistencia antimicrobiana en la unidad de cuidados intensivos, los hospitales están desarrollando estrategias que incluyen un abordaje de múltiples fases, incluyendo las siguientes:

1. Mejorar el control de la infección (procedimientos selectivos de descontaminación; prevención de la transmisión horizontal mediante el lavado de manos, utilización de guantes y batas, alternativas al jabón, mejora de la cantidad de trabajo y facilida- des para los trabajadores que se encargan de los cuidados).

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do el espectro de los antibióticos empíricos y rotando la utilización de los fármacos antimicrobianos según un programa regular) [87,88].

3. Prevención primaria mediante una disminución en la duración de la estancia en el hospital, utilización disminuida de dispositivos invasivos, y abordajes más nuevos [87], como la descontaminación digestiva selectiva y el desarrollo de vacunas.

También los sistemas de tecnología de la información mejorada tienen importancia. Cada estrategia propuesta o aplicada presenta beneficios teóricos y limitaciones, pero los datos bue- nos sobre su eficacia para controlar la resistencia antimicrobiana son limitados [87,88]. Sin embargo, la utilización disminuida de antimicrobianos está asociada con una disminución en la aparición de resistencias. Entre los paradigmas más racionales está la disminución de la intensidad antibacteriana, un abordaje a la utilización antibacteriana empírica en el marco hospitalario para pacientes con infecciones bacterianas graves [86]. La disminución de la intensidad antibacteriana intenta equilibrar la necesidad de proporcionar tratamientos antibacterianos iniciales a la vez que se limita la aparición de resistencias antibacterianas. El objetivo de la desintensificación es prescribir un régimen antibacteriano inicial que cubra los patógenos más probables aso- ciados con la infección, mientras se minimiza el riesgo de que aparezcan resistencias anti- bacterianas [86]. Los abordajes en tres puntos incluyen el estrechamiento del régimen an- tibacteriano a través del cultivo, la evaluación de la sensibilidad de los patógenos bacterianos para la determinación de la dosis y la elección del curso más corto de terapia clínicamente aceptable. La desintensificación no incluye la negativa a utilizar antimicrobianos en pacien- tes que lo necesitan; más bien la reducción se basa en establecer la necesidad. La utilización juiciosa de los antimicrobianos combinada con una reducción en la utilización de determina- dos antimicrobianos en hospitales para los seres humanos ha demostrado que reduce el por- centaje de resistencia [89].

Factores del hospedador que tienen impacto sobre la eficacia antimicrobiana

Hay que tener una consideración cuidadosa con los factores del hospedador que pueden redu- cir la concentración del fármaco activo en el punto de infección [16,32,90]. El impacto de los factores del hospedador sobre la eficacia antimicrobiana se subestima con frecuencia. Los efec- tos pueden ser grandes, y deberían anticiparse a medida que los regímenes de dosificación se individualizan para el paciente [90]. Los cambios en la salud del hospedador pueden conducir a cambios en la disposición del fármaco, que puede provocar en CPF más bajas de las esperadas [21]. El volumen al que se distribuye el fármaco puede estar afectado por los compartimentos de fluidos, que varían con la edad, la especie y el estado de hidratación. La distribución a los órganos diana puede estar afectada profundamente por las respuestas cardiovasculares, espe- cialmente en el paciente en shock. La eliminación del fármaco debe considerarse cuando se seleccionan antimicrobianos para pacientes críticos. Los cambios en la filtración glomerular causan cambios paralelos en la excreción renal de los fármacos. Las concentraciones séricas de creatinina deben utilizarse para modificar las dosis o los intervalos de fármacos potencialmen- te tóxicos que se excretan por vía renal [91]. Asimismo, los cambios importantes en la función hepática pueden ser indicativos de la selección de un fármaco antimicrobiano que no dependa de la función hepática para su activación o su excreción.

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Más problemática es la respuesta inflamatoria del hospedador, que puede alterar mucho la eficacia del fármaco [16,90]. Aunque la inflamación aguda puede aumentar la liberación del fármaco y su concentración en el sitio de infección, debido al flujo sanguíneo incrementado, la permeabilidad capilar aumentada y la liberación aumentada de proteínas en el punto (este últi- mo efecto aumenta la concentración total, pero no necesariamente la de fármaco activo), la inflamación crónica puede hacer lo contrario. El exudado purulento presente en los medios áci- dos, hiperosmóticos e hipóxicos disminuye la eficacia de muchos antimicrobianos [92]. Algu- nos fármacos, incluyendo los animoglucósidos (y, probablemente, los fármacos que se unen altamente a proteínas) están ligados, y por tanto inactivados, a restos proteináceos que se acu- mulan con la inflamación. Algunos antimicrobianos pueden inhibir la función de los neutrófi- los. La acumulación de restos celulares asociados con el proceso inflamatorio puede presentar una barrera para la distribución pasiva del antibiótico. La deposición de tejido fibroso en el punto de infección perjudica aún más la penetración del fármaco y su distribución. El pH local se vuelve más ácido a medida que se acumulan productos de degradación, como lisosomas, ácidos nucleicos y otros constituyentes intracelulares de las células de la serie blan- ca de la sangre. La eficacia de muchos antibióticos puede quedar disminuida. En los seres humanos, un pH que oscila de 5,5 a 6,8 puede afectar negativamente a las defensas del hospe- dador y a la actividad antimicrobiana. Las células oxidadas de la serie blanca de la sangre revientan, y la fagocitosis está disminuida en presencia de un pH bajo. Algunos antibióticos son inactivos en un pH bajo. La eritromicina pierde toda su actividad en un pH inferior a 7. Se han documentado efectos similares para los antibióticos β-lactámicos. Aunque los antibióticos β-lactámicos son ácidos débiles, y por tanto menos ionizados en un pH ambiente ácido, se des- truyen en un pH de 6,0 o inferior. Las actividades de la cefoxitina, la piperacilina y el imipe- nem son significativamente menores con un pH 6,0 que con un pH 6,5; de estos fármacos, la piperacilina es la menos afectada. La actividad de la clindamicina está disminuida de manera parecida. Además, la acumulación de algunos fármacos en las células de la serie blanca de la sangre se ve disminuida en un ambiente ácido. Los cambios en el pH también conducen a cam- bios en la concentración de fármacos no ionizados, y por tanto, activos. Las bases débiles, como los aminoglucósidos y las quinolonas fluoradas, están ionizadas predominantemente en ambientes ácidos, y son menos efectivas que en un ambiente menos ácido, debido parcial- mente a una difusión disminuida. La tensión baja de oxígeno, que puede acompañar al pus, reduce la actividad fagocítica y de destruir de las células blancas de la sangre; hace más lento el crecimiento de los organismos, haciéndolos menos sensibles a los fármacos; y, especialmente, previene la eficacia de los ami- noglucósidos, que dependen del transporte activo dentro de los organismos bacterianos. El componente aeróbico (aerobios facultativos) de una infección mixta también puede ser resis- tente al tratamiento con aminoglucósidos, porque los sistemas de transporte oxidativo de dichos organismos (E. coli) pueden cerrarse en un ambiente anaeróbico. Los β-lactámicos son menos efectivos en los ambientes hiperosmóticos que pueden producirse con la acumulación de restos, y la destrucción osmótica de los organismos está reducida. La respuesta del hospedador a la infección y su impacto sobre el tratamiento antimicrobia- no puede variar con el órgano infectado. Por ejemplo, en las infecciones del tracto respiratorio, el moco producido por el hospedador puede interferir directamente con la terapia antimicro- biana. La eficacia de los aminoglucósidos puede estar disminuida por quelación con el magne- sio y el calcio del moco (de ahí la racionalización de utilizar agentes quelantes como el tris-

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EDTA en combinación). Los antibióticos pueden unirse a glucoproteínas, y el moco puede ser una barrera para la difusión pasiva. Además, algunos antibióticos pueden alterar la función del aparato mucociliar, aumentando la viscosidad del moco o disminuyendo la acti- vidad ciliar (tetraciclinas). En general, en presencia de inflamación, la selección de fármacos liposolubles facilita el movimiento del fármaco a través de los restos inflamatorios. Más aún, los fármacos que se acu- mulan en las células fagocíticas deben tenerse en cuenta, de manera que el fármaco liberado en el punto pueda aumentar sus concentraciones.

Factores del hospedador que facilitan la eficacia del fármaco

No todos los factores del hospedador tienen un efecto negativo sobre la eficacia antimicrobia- na. La acumulación del fármaco en la orina se ha discutido previamente (v. el artículo sobre el tratamiento de infecciones del tracto urinario en otra parte de esta publicación). Otro punto de concentración del fármaco es el leucocito fagocítico en la circulación periférica y en el punto de inflamación. Los concentrados activos de algunos antimicrobianos (macrólidos, lincosa- midas, quinolonas fluoradas) pueden aumentar las concentraciones hasta de 20 a 100 veces la CPF [16,24,93-99]. Por tanto, los fármacos que sólo alcanzan concentraciones bacteriostáticas en el plasma pueden volverse bactericidas dentro de la célula, sobre todo contra organismos que se localizan y sobreviven dentro de las células. La acumulación del fármaco se ha asumido como una razón para explicar la eficacia de la azitromicina en las infecciones pulmonares, a pesar de las bajas concentraciones plasmáticas [50].

FACTORES DEL FÁRMACO QUE TIENEN IMPACTO SOBRE LA EFICACIA ANTIMICROBIANA Mecanismos de acción del fármaco

El conocimiento de los mecanismos de acción diana de un determinado antimicrobiano es importante por muchas razones:

1. El mecanismo de acción de un fármaco determina si el antimicrobiano puede o no actuar de manera bactericida o bacteriostática (asumiendo que se alcanzan con- centraciones adecuadas en los tejidos). Véase la sección previa sobre antimicrobia- nos bactericidas frente a bacteriostáticos.

2. La eficacia terapéutica de algunos antimicrobianos puede estar disminuida por los factores del hospedador que alteran el mecanismo de acción del fármaco. Conocer el mecanismo de acción facilita la anticipación del fallo terapéutico. Por ejemplo, los β-lactámicos son menos efectivos en un ambiente hipertónico, como el que puede haber en el intersticio medular del riñón o en presencia de restos inflamatorios.

3. El mecanismo de resistencia antimicrobiana con frecuencia refleja el mecanismo de resistencia. Para identificar los mecanismos mediante los que se puede evitar o minimizar la resistencia se requiere una apreciación de estos mecanismos.

4. A veces puede mejorarse la comprensión o la anticipación a la toxicidad del hos- pedador si se comprende el mecanismo de acción de algunos antimicrobianos.

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en una combinación. Dichos fármacos deberían seleccionarse en función de que los mecanismos de acción se complementen, más que se antagonicen, uno a otro.

La pared celular es una diana importante para muchos antimicrobianos (β-lactámicos, gluco- péptidos), protegiendo el medio intracelular hipertónico del organismo del medio hipotónico [16]. Un grupo de proteínas localizadas en la pared celular (proteínas ligadoras de penicilinas) son importantes en la formación de la pared celular durante la división de crecimiento de los orga- nismos. Estas proteínas son la diana de muchos agentes antimicrobianos. La destrucción de la capa de peptidoglicano, que proporciona soporte a la pared celular, aumenta la permeabilidad de la pared celular al medio hipotónico, provocando la lisis osmótica de la célula. Las estructuras intracelulares también son dianas importantes para diversos agentes antimicrobianos. La unión a ribosomas (tetraciclinas, fenicoles, aminoglucósidos, macrólidos, lincosamidas), el lugar para la síntesis de proteínas en la célula, puede inhibir la formación de proteínas o provocar la forma- ción de proteínas defectuosas que, al final, son perjudiciales para el organismo. El material nuclear de los microbios es otra diana; la interferencia con el ADN celular (quinolonas fluoradas, metronidazol) o el ARN (rifampina) inhibe la división celular, así como las funciones celulares iniciales. Generalmente, la síntesis de ADN dañado provoca la muerte celular. Otras dianas intra- celulares incluyen las vías metabólicas, como la síntesis del ácido fólico (sulfonamidas) que, cuando se interfiere, evita la formación de materiales vitales para el microorganismo.

Disponibilidad del fármaco Absorción

Hay que tener cuidado, cuando se selecciona el antibiótico, de que la disposición del fármaco reúna las necesidades del paciente (v. la explicación previa sobre los factores del hospedador). La disponibilidad de preparaciones de fármacos determina la selección del mismo en muchos casos, porque no todos los fármacos están disponibles para administrarse por todas la vías. Para maximizar las concentraciones plasmáticas del fármaco, y por tanto, las titulares, se prefiere la administración por vía intravenosa para los pacientes críticos o para los tejidos que son difíci- les de penetrar; la administración intramuscular y la subcutánea son la segunda y la tercera opción, respectivamente. Sin embargo, la absorción oral de los antimicrobianos se prefiere como vía de administración a largo plazo para pacientes no hospitalizados y cuando el objetivo del tratamiento farmacológico es el tracto gastrointestinal. Nótese que aunque un fármaco puede ser 100% biodisponible después de la administración oral (el fármaco se absorbe totalmente), el ritmo de absorción puede ser lo bastante lento como para que el efecto del pico se minimice (aunque la duración del fármaco en la circulación pueda ser prolongada). La eficacia puede estar disminuida, especialmente para los organismos con una CIM elevada o para fármacos dependientes de la concentración. Las preparaciones de libera- ción lenta administradas por vía oral o parenteral deben utilizarse con cuidado, porque la ab- sorción prolongada (ritmo de liberación controlado) puede ser tan lenta que no se alcancen las concentraciones terapéuticas. El riesgo de resistencia está aumentado en dichas situaciones. La administración tópica es la única ruta para los fármacos que son demasiado tóxicos para que se administren al hospedador por vía sistémica. Sin embargo, hay que tener cuidado con los fár- macos aplicados sobre la piel que esté dañada, pues puede haber bastante absorción para poner al paciente en riesgo de desarrollar toxicidad. Los fármacos aplicados en el canal auditivo pue- den ser ototóxicos, especialmente en presencia de un tímpano perforado.

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Distribución

Una vez en la circulación, el antimicrobiano tiene que distribuirse bien hasta los tejidos diana (el punto de infección). Anatómicamente, los capilares pueden dividirse en tres tipos, cada uno de los cuales representa una barrera creciente para la penetración del fármaco [100]. Los capi- lares sinusoidales, que se encuentran principalmente en la corteza suprarrenal, la glándula pitui- taria, el hígado y el bazo, básicamente no presentan ninguna barrera al movimiento de los fár- macos. Los capilares fenestrados, como los que están localizados en los riñones y las glándulas endocrinas, contienen poros (de 50-80 nm de tamaño) que facilitan el movimiento entre el plas- ma y el intersticio. Dado que la proporción de superficie capilar respecto al volumen de líquido intersticial es tan grande, el movimiento de los fármacos no unidos a proteínas desde el plasma hacia el intersticio se produce rápidamente en estos tejidos [100,101]. Los capilares continuos, como los que se encuentran en el cerebro, el LCE, los testículos y la próstata, presentan la barre- ra de las células endoteliales con una unión fuerte [100]. Para dichos tejidos, esto presenta una barrera adicional que dificulta la penetración de los fármacos que no son liposolubles. El músculo y el tejido adiposo también contienen capilares continuos. Los estudios que exami- nan la relación entre las concentraciones plasmáticas del fármaco y el tejido, y concretamen- te las concentraciones tisulares intersticiales, tienen el inconveniente de las diferencias en la metodología. Muchos están basados en homogeneados tisulares, que es un modelo inadecuado porque incluye por lo menos tres compartimentos: el vascular, el intersticial y el intracelular. Son preferibles los estudios más recientes que utilizan microsondas para obtener líquido inters- ticial. En general, los datos preliminares en el laboratorio del autor indican que las concentra- ciones intersticiales de los fármacos igualan o exceden las concentraciones plasmáticas del mismo en los tejidos que tienen capilares fenestrados. Para las infecciones en tejidos con capi- lares no fenestrados, las dosis de los fármacos normalmente deberían ser más elevadas, sobre todo para los fármacos hidrosolubles (β-lactámicos y aminoglucósidos, sulfonamidas concre- tas, tetraciclinas concretas). La comparación de los datos de la CIM con las concentraciones tisulares (no homogeneado) del fármaco puede ser útil cuando se diseñan regímenes de dosifi- cación para estos tejidos. Se pueden predecir ejemplos de distintos patrones de distribución basándose en el Vd (volumen de distribución). Aunque el Vd de un fármaco no indica a qué tejidos se distribuye, se puede utilizar para aproximar la probabilidad de la penetración del tejido. Por ejemplo, los fár- macos hidrosolubles tienden a distribuirse sólo al líquido extracelular, y por eso con frecuencia tienen un Vd que se aproxima al del líquido extracelular (0,2-0,3 l/kg). Por el contrario, un fár- maco liposoluble puede penetrar en todas las membranas más fácilmente y, por tanto, tiene más probabilidades de que se distribuya en la totalidad del agua corporal; el Vd con frecuencia se aproxima o excede los 0,6 l/kg. Los fármacos con una Vd mayor de 0,6 l/kg pueden acumular- se en los tejidos. Hay que tener cuidado incluso con los tejidos que se caracterizan por tener un flujo sanguíneo excelente. Por ejemplo, la distribución de β-lactámicos, aminoglucósidos y sul- fonamidas concretas dentro de las secreciones bronquiales suele ser menor del 30% de lo que es en el plasma [92,102,103]. Los antimicrobianos liposolubles deberían utilizarse en infecciones que son más difíciles de tratar, incluyendo aquellas que están asociadas con una reacción tisular o causadas por organis- mos intracelulares, y cuando el punto de infección presenta una barrera de distribución. La dis- tribución tisular de los antimicrobianos aminoglucósidos y de la mayoría de β-lactámicos está limitada al líquido extracelular; por el contrario, otros muchos antibióticos (quinolonas fluora-

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das, macrólidos, combinaciones de trimetoprim-sulfonamida) se distribuyen bien a todos los tejidos corporales, incluyendo la glándula prostática y el ojo [53]. Hay que tener cuidado inclu- so con los tejidos que se caracterizan por un excelente flujo sanguíneo. Por ejemplo, a pesar del excelente flujo sanguíneo de los alvéolos, la distribución de los β-lactámicos, los aminoglucó- sidos y de unas sulfonamidas concretas dentro de las secreciones bronquiales es, generalmen- te, menor del 30% de la del plasma [92,102,103]. El éxito inicial de la terapia antimicrobiana puede estar facilitado por la inflamación en aquellos puntos que presentan una barrera sangre- tejido; sin embargo, una vez que se resuelve la inflamación, la distribución del fármaco puede disminuir de nuevo. La barrera hematoencefálica o LCE representa un desafío, porque no sólo evita el movimiento de los antimicrobianos dentro del SNC sino que transporta activamente o destruye algunos antimicrobianos (penicilinas, cefalosporinas concretas). El imipenem, la tri- metoprim-sulfonamida, y las quinolonas fluoradas pueden alcanzar concentraciones bacterici- das para algunas infecciones en el SNC (concretamente, en organismos con una CIM baja), y el cloranfenicol puede alcanzar concentraciones bacteriostáticas [104]. Por otro lado, algunos teji- dos pueden facilitar el tratamiento de la infección mediante la acumulación de los fármacos. Para los tejidos que concentran el fármaco, la prueba de C&A puede subestimar la sensibilidad. Los ejemplos incluyen fármacos que tienen excreción renal o biliar, y, por tanto, pueden exce- der la CPF desde 30 a muchos centenares de veces. Los fármacos que se excretan por vía renal alcanzan rápidamente la orina. Sin embargo, hay que tener cuidado de no asumir que las con- centraciones elevadas en la orina se equiparan a concentraciones más elevadas en otros tejidos del sistema urinario. Sin embargo, otros componentes del tracto urinario, como el riñón y con- cretamente la próstata, son más difíciles de penetrar. La acumulación fagocítica de determina- dos fármacos (quinolonas fluoradas, macrólidos, determinadas lincosamidas) hasta varios cen- tenares de veces superior a la plasmática puede facilitar el tratamiento de las infecciones intracelulares (Brucella spp, organismos deficientes en pared celular, parásitos intracelulares, organismos intracelulares facultativos como Staphylococcus spp) [34,93-95]. Nótese, sin embargo, que la acumulación del fármaco no aumenta necesariamente la eficacia contra los organismos intracelulares. El fármaco acumulado queda secuestrado en los organelos subcelu- lares, donde no pueden alcanzar al organismo. Es más, el fármaco acumulado que se libera cuando mueren los fagocitos en el punto de infección puede aumentar las concentraciones a las que está expuesto el microbio. Boeckh et al [98] demostraron que la acumulación de enroflo- xacina en las células sanguíneas de la seria blanca fagocíticas provocaba la liberación del fár- maco a los tejidos inflamados en el perro, dando apoyo a la idea de que la acumulación puede facilitar el éxito terapéutico. Los fármacos que no se acumulan en las células sanguíneas de la serie blanca (alcanzan una concentración inferior de una a cinco veces, aproximadamen- te la plasmática) incluyen los β-lactámicos, los aminoglucósidos y el metronidazol. Los fár- macos que se acumulan moderadamente en las células sanguíneas de la serie blanca incluyen el cloranfenicol (de una a cinco veces) y determinadas sulfonamidas (de tres a cinco veces) [99]. Por último, la prueba de C&A también subestima la eficacia de los fármacos que se pue- den aplicar por vía tópica en el punto de infección. En estas situaciones, se pueden alcanzar concentraciones de la CIM de hasta muchos miles de veces. El fundamento para obtener datos de C&A puede ser controvertido, pero la identificación de los organismos y alguna indicación de sensibilidad son prudentes, especialmente si falla la terapia inicial. Desde luego, las pruebas de sensibilidad apoyarán la terapia sistémica, que generalmente debería acompañar a la terapia tópica.

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La unión de un fármaco con proteínas plasmáticas puede afectar directa o indirectamente la eficacia antimicrobiana. Directamente, sólo el fármaco no unido es farmacológicamente activo. El fármaco unido queda retenido en la vascularización; dentro del líquido intersticial o dentro

de la célula, la nueva unión del fármaco no unido de nuevo vuelve ineficaz al fármaco. El impacto directo de la unión a proteínas sobre la eficacia del fármaco refleja la interpretación de la C&A. La prueba C&A se basa en la CIM determinada en ausencia de proteína. La farmaco- cinética en la que se basa la CIM PC (siendo la C máx una consideración importante) generalmen- te se basa más en el fármaco total que en la fracción no unida. Para una proteína que se une de manera insignificante, esta desconexión generalmente no es significativa. Sin embargo, a medi- da que aumenta la fracción, la prueba de C&A puede sobrestimar mucho la eficacia: un fárma- co que está ligado con proteínas al 50% en realidad nada más alcanza el 50% de la C máx en el fármaco activo. Por tanto, la CIM de punto clave de dichos fármacos debería bajarse en función de la fracción unida. Sin embargo, el CLSI aún no ha tenido en cuenta la unión a la proteína cuando se determinan los criterios interpretativos. Los antimicrobianos que se unen mucho a una proteína (doxiciclina) también pueden ser efectivos con menor rapidez, porque pueden necesitar más tiempo para que se distribuyan los fármacos no unidos al tejido diana [92,105]. Más aún, una vez que se distribuye el fármaco no unido dentro del tejido, puede unirse otra vez

a proteínas inflamatorias u otras. Los informes sobre estudios farmacocinéticos se basan, gene-

ralmente, en el total del fármaco, más que en el que no está unido. Además, el Vd y la elimina- ción (por tanto, la semivida de eliminación) pueden verse afectados por la unión a proteínas [105]. Debería intentarse basar las decisiones terapéuticas en el fármaco no unido. El movimiento del fármaco dentro de las bacterias también debe tenerse en cuenta. Los orga- nismos gramnegativos ofrecen un desafío diferente que los organismos gramnegativos. La efica- cia de todos los antimicrobianos depende de que el fármaco alcance y penetre la pared celular del organismo diana. Aunque la pared celular de los organismos grampositivos es accesible para los agentes quimioterapéuticos con relativa frecuencia, la de los organismos gramnegativos está pro- tegida bajo numerosas capas de estructuras asociadas a la pared celular. Las proteínas implanta- das en la membrana más externa, conocidas como porinas o proteínas de membrana externa, for- man poros a través de los que pueden penetrar pequeñas moléculas (incluyendo los fármacos). Aunque los fármacos liposolubles pueden ser capaces de difundirse pasivamente (hasta cierto grado) a través de esta envoltura externa, así como a través de las porinas, para los fármacos hidrosolubles (β-lactámicos, aminoglucósidos), las porinas son el método predominante median- te el cual los fármacos son capaces de acceder a la pared celular, y por tanto, al posterior movi- miento hacia el interior del organismo [16]. El tamaño de las porinas varía entre los organismos,

contribuyendo a las diferencias en la resistencia a los fármacos que, con frecuencia, caracterizan

a estos organismos. Por ejemplo, Pseudomonas spp tiene porinas extremadamente pequeñas, lo

que excluye la penetración de muchos fármacos. La eficacia de las penicilinas extendidas (ticar- cilina, piperacilina) viene dada, en parte, debido a su menor peso molecular, y por tanto, su faci-

lidad de penetración. Otras proteínas en la capa externa de los organismos gramnegativos actúan como mecanismos de transporte activo, que pueden transportar moléculas pequeñas, incluyendo fármacos, dentro de la célula. Los organismos pueden cambiar el componente lipídico o catióni- co de los lipopolisacáridos (LPS), dificultando con ello la penetración del fármaco. Los papeles del pK a del fármaco y el pH ambiental de un tejido diana sobre la eficacia del fármaco ya se han determinado. La ionización puede disminuir el movimiento del fármaco a través del LPS de los fármacos que se mueven pasivamente a través de esta capa.

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Eliminación del fármaco

La ruta a través de la que se elimina el fármaco es una consideración importante por muchas razones. Primero, si el tejido diana es también una ruta de eliminación para el fármaco, se pue- den esperar concentraciones más elevadas del fármaco en el lugar. Segundo, si el fármaco es tóxico para un órgano de eliminación, debería evitarse la utilización del fármaco si éste ya está afectado. Por último, si el fármaco es tóxico para cualquier tejido, debería utilizarse con pre- caución en presencia de alteraciones en el órgano de eliminación, o deberían modificarse ade- cuadamente los regímenes de dosificación.

Efectos adversos de los fármacos

Las acciones que minimizan la toxicidad del hospedador aumentan el éxito terapéutico. Las células del hospedador son eucariotas, mientras que las bacterias son procariotas. Por tanto, los objetivos del tratamiento antibacteriano son muy diferentes de las células mamíferos, por lo que, como clase, los antibacterianos (pero no los antifúngicos) tienden a ser seguros. Por ejem- plo, los antibióticos β-lactámicos se hallan entre los antimicrobianos más seguros, porque tie- nen como objetivo una estructura de la pared celular que no está presente en las células de los mamíferos. Con frecuencia, incluso si las estructuras celulares están presentes en el microbio y en el hospedador, las diferencias en la estructura dan lugar a propiedades de unión antimicro- biana diferentes. Por ejemplo, las sulfonamidas y las quinolonas fluoradas tienden a ser segu- ras porque los antibióticos tienen una afinidad mucho mayor por las enzimas bacterianas que por las enzimas de los mamíferos. Al igual que con otros fármacos, la incidencia de reacciones farmacológicas predecibles (tipo A) a la mayoría de antimicrobianos se correlacionan con la concentración máxima del fármaco o la CPF. Sin embargo, la nefrotoxicidad y la ototoxicidad inducida por los aminoglucósidos son una excepción; la toxicidad tiende a estar relacionada con la duración de la exposición, y es más probable si las CPD mínimas están por encima del máxi- mo [106-108]. De vez en cuando, la toxicidad de los antimicrobianos refleja su mecanismo de acción, si tiene lugar la acción microbiana en las células mamíferas y es estructuralmente simi- lar. Por ejemplo, la colestina y la polimixina actúan sobre las membranas celulares y bacteria- nas. La administración de cualquier fármaco está asociada con una elevada incidencia de nefro- toxicidad (probablemente, porque el fármaco está concentrado en las células de los túbulos renales); por tanto, su uso está generalmente limitado a la vía tópica de administración. Los fár- macos que inhiben la síntesis de proteína mediante su unión a los ribosomas (tetraciclinas, clo- ranfenicol) pueden causar efectos antianabólicos (limitados) en el hospedador con dosis lo bas- tante altas. Para la mayoría de los fármacos antimicrobianos, la toxicidad del hospedador puede producirse a través de mecanismos que no están relacionados con sus mecanismos de acción. Los aminoglucósidos causan nefrotoxicidad y ototoxicidad, no por la inhibición ribosomal (su mecanismo de acción antibacteriana) sino porque se acumulan activamente (tal como hacen en los organismos bacterianos) en las células de los túbulos renales (o pelos óticos) y los liso- somas hasta concentraciones que causan alteraciones lisosomales. La aplicación tópica tiene más probabilidades de causar ototoxicidad con los aminoglucósidos y otros fármacos. Las qui- nolonas fluoradas causan degeneración retiniana en los gatos a través de mecanismos aún no definidos. La tilmicosina causa estimulación β-adrenérgica (potencialmente letal); la naturale- za cáustica de la doxiciclina puede causar erosión esofágica en los gatos. Muchos antimicrobianos causan diarrea debido a su efecto sobre la musculatura lisa (eritro- micina) o sobre la microflora bacteriana. Las alergias son una reacción adversa causada por los

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antimicrobianos menos frecuente. Algunos fármacos causan reacciones anafilactoides debido a la desgranulación directa de los mastocitos. Deberían diferenciarse las reacciones alérgicas ver- daderas de las reacciones anafilactoides (más habituales en la administración intravenosa [qui- nolonas fluoradas]). Estas últimas pueden producirse con la primera dosis, y pueden ser depen- dientes de la dosis. Las reacciones anafilactoides pueden minimizarse con la administración de una primera dosis pequeña, antes de la terapia. Por el contrario, las alergias inducidas por un fármaco generalmente requieren la administración previa o una duración de la terapia suficien- te para permitir la formación de anticuerpos al fármaco, que actúa como un hapteno (general- mente, 10-14 días, aunque para las sulfonamidas basta con 5 días). Se han documentado pocas alergias farmacológicas en los animales. Entre las más destacadas están las reacciones a las sul- fonamidas potenciadas. Las reacciones adversas a los antimicrobianos pueden reflejar su éxito antimicrobiano. Muchos fármacos administrados por vía oral provocan alteraciones de la microflora gastroin- testinal normal (v. las discusiones previas). Por ejemplo, Streptococcus spp están asociados normalmente con infecciones oportunistas. Las infecciones causadas por miembros de este género (Streptococcus pyogenes en las personas y Streptococcus canis en otros animales) están asociadas con el síndrome de shock estreptocócico tóxico (SSET) y la fascitis necrotizante (FN) [109]. Estos síndromes parecen reflejar la presencia de genes superantígenos codificadores de bacteriófagos lisogénicos codificados en los organismos bacterianos [109]. Los genes superan- tígenos son grandes inductores de la proliferación de células T; la presencia de superantígenos causa después la liberación de citocinas del hospedador en cantidades que pueden ser suficien- tes para causar efectos letales. En un estudio, se identificó un gen superantígeno estreptocócico codificador de bacteriófagos en la mayoría de S. canis aislado. La inducción de estos genes puede conducir a la lisis bacteriana y a la posterior liberación de citocinas proinflamatorias y otras citocinas destructoras. Además, la utilización de quinolonas fluoradas se ha asociado con el SSET y la FN en perros [110]. La liberación de endotoxinas es otro ejemplo de éxito terapéutico que puede conducir a un posible fallo terapéutico. La liberación de endotoxinas es un efecto lateral de los antimicro- bianos que se produce con el éxito terapéutico, y que puede influir en la selección del anti- microbiano para el paciente infectado con un número elevado de organismos gramnegativos [38]. Las endotoxinas causan más liberación de citocinas y otros mediadores del shock séptico. La mayoría de estos efectos están mediados por el componente lipídico A de la mo- lécula de LPS, que queda expuesta después del tratamiento antimicrobiano. En los seres humanos que experimentan un shock endotóxico, el resultado de la terapia antimicrobiana se ha relacionado con los niveles plasmáticos de endotoxinas. Un grupo de antibióticos causa la liberación de endotoxinas de los organismos gramnegativos. Se han hecho intentos de correlacionar la cantidad de endotoxina liberada con el tipo de antimicrobiano, y concreta- mente con su mecanismo de acción. Se ha sugerido que el crecimiento bacteriano continuado o la lisis celular rápida y la muer- te son criterios importantes para la liberación de endotoxinas después de la terapia antimicro- biana. Por el contrario, los ritmos de muerte bacteriana y de eficacia antimicrobiana no parecen estar relacionadas con el ritmo y la cantidad de endotoxinas liberadas. La cantidad de endoto- xinas varía entre los tipos de antimicrobianos, e incluso dentro de las clases. La liberación puede estar relacionada con el mecanismo de acción. Entre los fármacos utilizados tradicional- mente para tratar la septicemia, los aminoglucósidos se han asociado con la menor liberación

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de endotoxinas, y los β-lactámicos con la mayor liberación (con imipenem o meropenem, que causan la menor cantidad de liberación de endotoxinas entre los β-lactámicos [111]). Las dife- rentes cantidades de endotoxinas liberadas por los β-lactámicos pueden reflejar diferentes afi- nidades de los fármacos para las diferentes proteínas ligadoras de penicilina. La liberación de endotoxinas por parte de las quinolonas es variable, en función del estudio. Sin embargo, en un estudio de peritonitis por E. coli en ratones, el imipenem y la ciprofloxacina causaron menos

liberación de endotoxinas que la cefotaxima [38]. Determinadas cefalosporinas de tercera gene- ración también parecen estar asociadas con menor liberación de endotoxinas. En un estudio de pacientes septicémicos con pielonefritis aguda, la cantidad de endotoxinas liberadas no se dife- renció entre la cefuroxima, la ciprofloxacina y la netilmicina, y cada uno se estimó seguro en el paciente septicémico [112]. La liberación de endotoxinas también puede ser dependiente de la dosis (o de la concentra- ción). Por ejemplo, la liberación de endotoxinas es mayor a la mitad de la dosis recomendada de ciprofloxacino (3 mg/kg frente a 7 mg/kg), de acuerdo al modelo descrito previamente [38]. No se han establecido las acciones que pueden minimizar las secuelas de la liberación de endo- toxinas después de la terapia antimicrobiana. Presumiblemente, administrar una dosis más len- tamente puede disminuir el ritmo de liberación de endotoxinas. Se ha documentado la unión y

la posterior inactivación de las endotoxinas por parte de los antimicrobianos, concretamente

para los antimicrobianos catiónicos, como las quinolonas, los aminoglucósidos y la polimixina [38,113]. La importancia clínica de la unión de las endotoxinas a los antimicrobianos aún no se ha establecido.

AUMENTO DE LA EFICACIA ANTIMICROBIANA Selección de la vía

Los fármacos pueden seleccionarse basándose en su ruta de administración. No todos los fár-

macos están disponibles para la administración parenteral u oral. La administración parenteral

y,

concretamente, la intravenosa, está indicada para las infecciones que ponen en peligro la vida

o

siempre que haya que maximizar las concentraciones tisulares. Los fármacos parenterales

también están indicados para el animal que vomita. Los fármacos orales están indicados para utilizarlos a largo plazo, para terapia externa y en el tratamiento de enfermedades del tracto gas- trointestinal. Puede optarse por la terapia tópica para aumentar la liberación de fármaco, con lo que también se minimiza la toxicidad. Sin embargo, la terapia tópica con fármacos liposolubles es mejor limitarla a situaciones en las que la terapia sistémica del mismo fármaco está imple- mentada, evitando por tanto el desarrollo de concentraciones subterapéuticas del fármaco en otros tejidos distintos del punto local de aplicación, como puede ocurrir si se aplica sólo la administración tópica. La utilización de geles transdérmicos para liberar fármacos de manera sistémica está totalmente desaconsejada. Los estudios no han podido demostrar una liberación eficaz de los fármacos antimicrobianos (v. Compuestos veterinarios en pequeños animales en esta misma publicación).

Diseño del régimen de dosificación

El régimen de dosificación debería diseñarse no sólo para asegurar la eficacia antimicrobiana sino para minimizar la aparición de resistencias. El mejor abordaje es asegurar que llega bas- tante fármaco al lugar de la infección como para matar al microbio infectante.

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La terapia antimicrobiana debe aplicarse de un modo oportuno. Una dosis efectiva de anti- microbianos administrada con la primera aparición de una infección clínica tiene mucho más efecto terapéutico que la terapia iniciada una semana después. Aunque, generalmente, deberían seguirse las dosis recomendadas en el prospecto, cada vez deben hacerse más excepciones a

medida que se aprende más respecto a la optimización de la terapia antimicrobiana. En general, para maximizar la eficacia, las dosis deberían aumentarse, sobre todo en las infecciones graves

o crónicas, en los tejidos que son difíciles de penetrar o en las infecciones asociadas con cam-

bios negativos en el punto de infección. Los prospectos de los productos pueden no reflejar los nuevos hallazgos respecto a la eficacia antimicrobiana, porque las compañías farmacéuticas pueden escoger no soportar los costes asociados con la aprobación de una nueva etiqueta que refleja el nuevo régimen de dosificación. La modificación de la dosis respecto a la del pros- pecto debería basarse en los datos del C&A, la literatura actual y los signos clínicos del paciente. La terapia debería diseñarse no sólo para asegurar la eficacia sino para minimizar la aparición de resistencias. El diseño del régimen de dosificación debe basarse cada vez más en una combinación de far- macocinética y farmacodinámica. Cuanto más cerca están las concentraciones del fármaco con- seguidas en el punto de infección a la CIM, mayor es la dosis (fármacos dependendientes de la

concentración) o más corto es el intervalo (fármacos dependientes del tiempo). Si la infección está en un tejido que es difícil de penetrar, la dosis debería aumentarse más. En medicina huma- na, las dosis de β-lactámicos están aumentadas hasta 10 veces cuando se tratan infecciones del SNC. Una respuesta inflamatoria marcada del hospedador provoca un ajuste adicional; la utili- zación de un fármaco acumulado en los fagocitos puede ser preferible. La duración de la tera- pia antimicrobiana está controvertida. Los pacientes febriles deberían tratarse hasta que hayan estado sin fiebre durante 4 a 5 días [9,11]. Las infecciones crónicas pueden necesitar de 6 a 8 semanas o más de tratamiento. Cuanto más largo es el tratamiento aplicado, mayor es el ries- go de que se desarrollen resistencias. En la medicina humana, el objetivo de matar al microbio infectante está enfocado cada vez más a acortar la duración de las dosis más altas [114,115]. Se hacen excepciones con las infecciones caracterizadas por crecimiento lento, por curación lenta

o por inflamación crónica. La duración del tratamiento antimicrobiano también puede variar en

función de la gravedad de la enfermedad; generalmente, se recomiendan de 10 a 14 días de tra- tamiento para los pacientes granulocíticos, septicémicos y gravemente enfermos, mientras que

de 7 a 10 días de tratamiento pueden ser suficientes para pacientes con infecciones menos importantes. Si el mantra de «los bichos muertos no mutan» es cierto, mayores dosis en un período de tiempo más corto podrían ser el abordaje en un futuro próximo.

Bibliografía

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