Fisiopatología DM2

Dra. Jacqueline de García

Medicina Interna
 Fisiopatología Diabetes Mellitus 2

• ASPECTOS CENTRALES DEL DESARROLLO DE LA DM2

•La resistencia a la insulina
•La secreción anormal de insulina
•Controversia cual es el defecto primario ???: Resistencia a insulina precede a los defectos de
secreción y que la DM se desarrolla solo si la secreción de insulina se torna inadecuada.

•Epidemiología
•Mayoría de estudios se ha realizado en individuos Europeos lo cual es evidente que es diferente
de lo que sucede en asiáticos, africanos y latinoamericanos
•Latinoamericanos: ˃ resistencia a la insulina
•Asiáticos del sur y oriente: mayor disfunción de las células β
•Propension a cetosis en DM2
 Consideraciones Genéticas
• La DM tipo 2 posee un fuerte componente genético.
• La concordancia de este trastorno en gemelos idénticos se sitúa entre 70
y 90%.
• Los individuos con un progenitor con DM tipo 2 tienen mayor riesgo de padecer
diabetes; si ambos progenitores tienen DM tipo 2, el riesgo en la
descendencia puede alcanzar 40%.
• La enfermedad es poligénica y multifactorial, porque además de la
susceptibilidad genética, factores ambientales ( como obesidad,
nutrición y actividad física) modulan el fenotipo
• No se han identificado por completo los genes que predisponen a la
aparición de diabetes tipo 2 ((> 70 genes, cada uno con un riesgo
relativo de 1.06 a 1.5)
 Fisiopatología DM2

• La DM tipo 2 se caracteriza por:

• Alteración en la secreción de insulina
• Resistencia a la insulina
• Producción excesiva de glucosa hepática
• Metabolismo anormal de grasa
• Inflamación sistémica leve

• La obesidad, en particular la visceral o central (demostrada por el índice cintura- cadera), es

muy frecuente en la DM tipo 2 (>80% de los pacientes tiene obesidad).
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 Fisiopatología DM2

• En las etapas iniciales del trastorno, la tolerancia a la

glucosa se mantiene casi normal, a pesar de la resistencia
a la insulina, porque las células B del páncreas
compensan mediante el incremento en la producción de
insulina.
• Conforme avanzan la resistencia a la insulina y la
hiperinsulinemia compensatoria, los islotes
pancreáticos de ciertas personas son incapaces de
mantener el estado hiperinsulinémico. Entonces
aparece la IGT, caracterizada por aumentos en la
glucosa posprandial
• Un descenso adicional en la secreción de insulina y
un incremento en la producción hepática de glucosa
conducen a la diabetes manifiesta con hiperglucemia
en ayuno.
• Al final sobreviene la falla celular β.
• Tal vez como consecuencia de la supresión
inadecuada de insulina, existe producción excesiva
relativa de glucagón y se aumenta la producción de
glucosa hepática
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 Anomalías Metabólicas

• Metabolismo Anormal de Musculo y Grasa

• Un signo notable de la DM : Resistencia insulina
• Menor capacidad de insulina para actuar eficazmente en tejidos blanco y es
consecuencia de una combinación de susceptibilidad genética y obesidad
• Resistencia relativa
• Concentraciones supranormales de insulina circulante normalizan la glucemia
• Altera la utilización de glucosa por tejidos sensibles (30 a 60% inferior a la de
los sujetos normales)
• Ocasiona aumento de glucosa posprandial
• Aumenta la producción hepática de glucosa
• Ocasiona aumento de glucosa en ayuno
 Anomalías Metabólicas

• Aun se desconoce el mecanismo molecular de la resistencia a

la insulina en la DM2
• Los niveles de receptor de insulina y de actividad de tirosina cinasa
en el músculo esquelético están disminuidos, pero lo más probable
es que tales alteraciones sean secundarias a la hiperinsulinemia y no
un defecto primario.
• Por tanto, se cree que en la resistencia a la insulina el factor
predominante lo constituyen los defectos posteriores al receptor en
la fosforilación/ desfosforilación regulada por insulina.
• Acumulación de lípidos en los miocitos esqueléticos (que afecta la
fosforilación oxidativa mitocondrial y reduce la producción mitocondrial de
ATP estimulada por insulina)
• La oxidación alterada de los ácidos grasos y la acumulación de lípidos dentro
de los miocitos esqueléticos también pueden generar especies reactivas de
oxígeno, como peróxidos de lípidos
 Anomalías Metabólicas

• Cabe insistir en que no todas las vías de transducción de las señales de la

insulina son resistentes a los efectos de esta hormona (p. ej., las que
controlan el crecimiento y la diferenciación celulares y emplean la vía
de la proteína cinasa activada por mitógenos).
• Como consecuencia, la hiperinsulinemia puede incrementar la acción
de la insulina a través de estas vías, lo que aceleraría en potencia los
trastornos relacionados con la diabetes, como la aterosclerosis

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 Anomalías Metabólicas
• La obesidad que acompaña a la DM tipo 2, en particular la
obesidad central o visceral
• La mayor masa de adipocitos hace que aumenten las
concentraciones de ácidos grasos libres circulantes, y de
otros productos de los adipocitos.
• Dichas células secretan diversos productos biológicos (ácidos grasos
libres no esterificados, proteína 4 que se une a retinol; leptina, TNF-
a, resistina, IL-6 y adiponectina)
• La mayor producción de ácidos grasos libres y de algunas adipocinas
puede causar resistencia a la insulina en músculo esquelético y en el
hígado.
• Los ácidos grasos también disminuyen la utilización de glucosa por
parte del músculo esquelético, estimulan la producción de glucosa por
el hígado y alteran la función de las células beta.
 Anomalías Metabólicas

• En la obesidad disminuye la producción de

adiponectina por parte de los adipocitos,
que es un péptido insulinosensibilizante, y
ello podría contribuir a la resistencia a la
insulina, por parte del hígado.
• Los productos de los adipocitos y las
adipocinas también generan un estado
inflamatorio, lo que podría explicar por qué
aumentan las concentraciones de
marcadores de inflamación como IL-6 y la
proteína C reactiva en la DM tipo 2.
Trastorno Secreción Insulina 11

• La secreción de insulina y la sensibilidad a la misma están relacionadas entre sí

• En la DM tipo 2, la secreción de insulina aumenta inicialmente en respuesta a la
insulinorresistencia, con el fin de mantener una tolerancia normal a la glucosa.
• Al principio, el defecto en la secreción de insulina es leve y afecta de manera
selectiva la secreción de insulina estimulada por glucosa, con un descenso
marcado de la primera fase secretoria
• Se conserva la respuesta a otros secretagogos distintos a la glucosa, como la
arginina, pero la función general beta se reduce hasta en 50% al inicio de la DM
tipo 2.
• Las alteraciones en el procesamiento de la proinsulina se reflejan en un
incremento de la secreción de proinsulina en la DM tipo 2.
• Finalmente, el defecto de la secreción de insulina avanza.

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Trastorno Secreción Insulina

• La razón (o razones) del declive de la capacidad secretora de insulina en la DM tipo 2 no está

clara.
• La masa de las células beta disminuye en 50% en individuos con DM tipo 2 de larga evolución.
• El polipéptido amiloide de los islotes, o amilina, es cosecretado por la célula beta y forma el
depósito de fibrillas amiloides que se encuentra en los islotes de individuos con diabetes tipo 2
de larga evolución
• Fenómeno primario o secundario ?
• La hiperglucemia crónica altera de manera paradójica la función de los islotes ("toxicosis por
glucosa") y lleva a empeoramiento de la hiperglucemia
• El incremento en las concentraciones de ácidos grasos libres ("lipotoxicidad") y el aumento local
y sistémico de las citocinas proinflamatorias por incremento en el número de macrófagos
asociados con los islotes, puede empeorar la función de los islotes 3/5/2022
Glucotoxicosis y Lipotoxicosis

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 Aumento De La Producción Hepática De Glucosa

• Resistencia hepática a la insulina refleja la incapacidad del

hiperinsulinismo de suprimir la gluconéogenesis, lo que produce:
• Hiperglucemia de ayuno
• Disminución del almacenamiento de la glucosa en el hígado en el periodo
postprandial.
• Sucede en fases tempranas de la evolución de DM2 pero posterior al inicio de la
alteración de la secreción de insulina y de la resistencia a la insulina en el musculo
esquelético
• Como consecuencia de la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, se incrementa
la lipólisis y el flujo de ácidos grasos libres de los adipocitos y se eliminan con
eficiencia del hígado ocasionando incremento de la síntesis de las lipoproteínas de
muy baja densidad [VLDL] y triglicéridos en los hepatocitos y de la secreción del
hígado.
 Aumento De La Producción Hepática De Glucosa

• Esto también ocasiona la dislipidemia que aparece en la DM tipo 2

(incremento de la concentración de triglicéridos, disminución de la
lipoproteína de alta densidad e incremento del número de partículas
densas pequeñas de lipoproteína de baja densidad [LDL).
 Síndromes Resistencia Insulina
• La resistencia a la insulina caracteriza
a un espectro de trastornos; entre
ellos la hiperglucemia representa una
de las características que se
diagnostican con más facilidad.
• Síndrome metabólico, síndrome de
resistencia a la insulina y síndrome X son
términos empleados para describir una
constelación de trastornos del
metabolismo que incluye resistencia a la
insulina, hipertensión, dislipidemia
(concentración baja de HDL y elevación de
los triglicéridos), obesidad central o
visceral, DM tipo 2 o IGT con IFG, y
enfermedad cardiovascular acelerada
Resumen 17
La DM2 involucra al menos dos mecanismos patogénicos primarios:
(a)una disminución progresiva en la función de las células de los islotes pancreáticos que
resulta en una secreción reducida de insulina y
(b) resistencia periférica a la insulina que resulta en una disminución en las respuestas
metabólicas a la insulina.
Esta interacción dinámica entre la secreción de insulina y la resistencia a la insulina es
esencial para el mantenimiento de la tolerancia normal a la glucosa (NGT).
La transición del control normal del metabolismo de la glucosa a la diabetes mellitus tipo
2 se produce a través de estados intermedios de alteración del metabolismo que
empeoran con el tiempo.
El primer estado de la enfermedad se conoce como prediabetes, y consiste en un
conjunto de trastornos metabólicos caracterizados por una gran hiperglucemia, suficiente
para aumentar la incidencia de retinopatías, nefropatías y neuropatías.
Resumen 18
❑ Si avanzamos en la secuencia temporal de la DM2 encontramos un cambio notable en la
población de células pancreáticas que forman los islotes de Langerhans, causado principalmente
por la acumulación de fibras de amilina sobre estas células de la hormona polipeptídica
denominada polipéptido amiloide o IAPP.
❑ La hipersecreción de IAPP y el depósito de fibras de amilina unidas al estrés del retículo
endoplásmico causado por una carga de trabajo excesiva debido a la sobreproducción de
biosíntesis de insulina y IAPP dan como resultado la apoptosis de las células β.
❑ Además de estas alteraciones, también debemos considerar los cambios observados en los
perfiles de incretinas como GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y GLP-1
(péptido similar al glucagón 1) directamente relacionados con el mantenimiento de la
homeostasis de la glucosa.
❑ Los factores de riesgo que predisponen a un individuo sano a desarrollar DM2 son varios, pero el
más importante es la obesidad.
❑ El índice de masa corporal (IMC) se ha utilizado en numerosos estudios epidemiológicos
como un potente indicador del riesgo de DM2. La lipotoxicidad causada por el aumento de
los ácidos grasos libres circulantes, los cambios en los perfiles de lipoproteínas, la
distribución de la grasa corporal y la glucotoxicidad causada por la sobreestimulación de las
células son otros factores de riesgo a considerar en el desarrollo de DM2.
Complicaciones Agudas DM

• Trastornos Agudos Relacionados

Con Hiperglucemia Grave
• Cetoacidosis diabética
• Estado hiperosmolar hiperglucémico

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Complicaciones Crónicas
Diabetes Mellitus
• Aunque la hiperglucemia crónica es
un factor etiológico importante en
las complicaciones de la DM, se
ignora el mecanismo o los
mecanismos a través de los cuales
provoca tanta diversidad de daños
celulares y orgánicos
Retinopatía Diabética

• La retinopatía DM se clasifica
en:
• Fase no proliferativa
• Microaneurismas
vasculares retinianos,
manchas hemorrágicas
y exudados algodonosos
• Fase proliferativa
• Neovascularización
Pie Diabético
Abordaje Pte con DM

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Evaluación pies en ptes DM 26

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 Tratamiento No Farmacológico
• Dieta
• Restricción calórica en pacientes con
sobrepeso
• 1000-1500 kcal/día mujeres
• 1200-1800 kcal/día hombre
• Carbohidratos 45-65%
• Proteínas 10-30%
• Grasas < 30%
• 7% saturadas y < 300mg colesterol
al dia
• Ejercicio
•Aumenta la sensibilidad a la insulina
•Reduce las concentraciones de glucosa ayuno y postprandial
•Beneficios metabólicos y cardiovasculares
•Aeróbico 30 minutos continuos 5 veces semana (40min 4 v/semana)
Tratamiento Farmacológico
 Diabetes Mellitus 1

• Insulina Exógena
• Insulina de acción rápida (regular, lispro, aspart y
glulisina)
• Insulina regular: IV, SC
• Efecto máximo 10-30min
• Insulina Acción Intermedia (NPH)
• Se libera lentamente desde puntos inyección
• Vía administración: SC
• Máxima acción 6-12horas
• NPH
• Insulina de Acción Prolongada
• Se absorben mas lentamente
• Suministran aporte basal constante de insulina
• Ejs Glargina y Levemir
• Se administran 1 vez al día
• Premezclas de Insulina
• Humalog mix 25 y Humalog mix 50
• Mezcla de insulina rápida e Intermedias
Diabetes Mellitus 2
• Sulfonilureas
• Aumentan la secreción de insulina uniéndose a
receptores específicos en la célula β (SUR)
• Se administran 30-60 min antes comidas
• Ejemplos: glibenclamida, glimepirida,
gliclazida
• Efectos adversos: hipoglucemia
• Biguanidas
• Inhiben salida hepática de glucosa y estimula su captación
por los tejidos periféricos
• Ejemplos: Metformina
• Efectos adversos: acidosis láctica
• Contraindicaciones: TFG < 50 ml/min
• Inhibidores de DPP IV
• Incretinomiméticos
• Incretinas
• GLP-1 hace que el páncreas produzca más insulina
después de las comidas, lo que ayuda al cuerpo a
usar la glucosa
• Los efectos del GLP-1 duran solo unos minutos.
• La DPP-IV (enzima) rápidamente descompone el
GLP-1 en la sangre.
• Mecanismo de Acción
• Bloquean la acción de la enzima DPP-4.
• Ejemplos
• Vildagliptina, Sitagliptina, Linagliptina
 Diabetes Mellitus 2
• Análogos GLP 1
• Las “incretinas” amplifican la secreción de insulina estimulada por la
glucosa
• Intensifican la secreción de insulina estimulada por glucosa, suprimen el
glucagón y lentifican el vaciamiento gástrico
• No ocasionan hipoglucemia por la naturaleza dependiente de glucosa de
la secreción de insulina estimulada por incretina
• Ejemplos; Exenatida, Liraglutide ,dulaglutide
• Inhibidores de alfa glucosidasa
• Acarbosa
• Tiazolidinedionas
• Pioglitazona (restringidas por FDA)
• Insulina
• Insulino requirientes
• Insulina en Diabéticos tipo 2: Indicaciones
• Ptes que con fármacos orales no logran control
• Complicaciones Agudas
• CAD o EHNC
• Diagnostico reciente con hiperglucemias intensas
• Embarazo
• Nefropatía
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Muchas Gracias!!
Bendiciones