Duración y Dosis de Amoxicilina para La Neumonía Adquirida en La Comunidad en Niños: El ECA de No Inferioridad Factorial CAP-IT

Machine Translated by Google
Biblioteca de revistas
Evaluación de Tecnologías Sanitarias

Volumen 25 • Número 60 • Noviembre 2021
ISSN 1366-5278
Duración y dosis de amoxicilina

para la neumonía adquirida en la
comunidad en niños: el ECA de
no inferioridad factorial CAP-IT
Sam Barratt, Julia A. Bielicki, David Dunn, Saul N. Faust, Adam Finn,
Lynda Harper, Pauline Jackson, Mark D. Lyttle, Colin VE Powell,
Louise Rogers, Damian Roland, Wolfgang Stöhr, Kate Sturgeon,
Elia Vitale, Mandy Wan, Diana M Gibb y Mike Sharland en
nombre del equipo de prueba de CAP-IT y las redes PERUKI y GAPRUKI
DOI 10.3310/ hta25600

Duración y dosis de amoxicilina para neumonía

adquirida en la comunidad en niños: el CAP-IT
ECA factorial de no inferioridad
sam barratt 1
,1 Julia A Bielicki ,2 David Dunn ,
Saúl N Fausto ,3 Adán Finn 1† 4
, Lynda Harper,
paulina jackson 5,6
,5 Mark D. Lyttle,
Colin VE Powell 9
,7,8 Luisa Rogers ,
Damián Roldán 1
,10,11 Wolfgang Stohr ,
1 Elia Vitale 2 12
kate esturión, , mandy wan ,
Diana M Gibb 1 y Mike Sharland 2* en representación
del CAP-IT Trial Team y de PERUKI y
Redes GAPRUKI
Unidad de Ensayos Clínicos 1MRC, University College London, Londres, Reino Unido
2Grupo de Investigación de Enfermedades Infecciosas Pediátricas, Instituto de Infecciones e Inmunidad,
Universidad de St George de Londres, Londres, Reino Unido
3 Centro de Investigación Clínica y Centro de Investigación Biomédica de Southampton, NIHR,
Universidad de Southampton, Fundación NHS del Hospital Universitario de Southampton
Confianza, Southampton, Reino Unido
4Centro de Vacunación Infantil de Bristol, Escuela de Ciencias de la Salud de la Población/Escuela de
Medicina Celular y Molecular, Universidad de Bristol, Bristol, Reino Unido
5 Departamento de Emergencias, Bristol Royal Hospital for Children, Bristol, Reino Unido
6Facultad de Salud y Ciencias Aplicadas, Universidad del Oeste de Inglaterra, Bristol, Reino Unido
7Departamento de Medicina de Urgencias Pediátricas, Sidra Medicine, Doha, Estado de Qatar
8Escuela de Medicina, Universidad de Cardiff, Cardiff, Reino Unido
9Equipo de enfermería de investigación y desarrollo, Birmingham Women's and Children's
Fideicomiso de la Fundación NHS, Birmingham, Reino Unido
10Grupo Académico de Leicester (PEMLA) de Medicina de Emergencia Pediátrica, Universidad
Hospitales de Leicester NHS Trust, Leicester, Reino Unido
11SAPPHIRE Group, Ciencias de la Salud, Universidad de Leicester, Leicester, Reino Unido
12Evelina Pharmacy, Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido
*Autor correspondiente
†En memoria
Intereses contrapuestos declarados de los autores: David Dunn informa de subvenciones del Instituto Nacional de
Investigación en Salud durante la realización del estudio (RP-PG-1212-20006). Saul N Faust informa personal
honorarios o subvenciones de AstraZeneca plc (Cambridge, Reino Unido)/Medimmune (Gaithersburg, MA, EE. UU.), Sanofi SA
(París, Francia), Pfizer Inc. (Nueva York, NY, EE. UU.), Seqirus UK Ltd (Maidenhead, Reino Unido), Sandoz (Holzkirchen,
Alemania), Merck KGAA (Darmstadt, Alemania), GlaxoSmithKline plc (Brentford, Reino Unido) y Johnson & Johnson
(Brunswick, NJ, EE. UU.) fuera del trabajo presentado. Además, Saul N Faust recibió subvenciones para ensayos clínicos comerciales
por contrato, que se pagaron a la institución de Saul N Faust (sin pago personal de ningún tipo). Por último, Saul N Faust es miembro
del Comité de Puesta en Marcha de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (2017–22). Adam Finn informa subvenciones de
GlaxoSmithKline plc, Pfizer Inc., Novavax (Gaithersburg, MA, EE. UU.), Sanofi Pasteur (Lyon, Francia), VBI Vaccines Inc. (Cambridge,
MA, EE. UU.), Janssen Pharmaceuticals (Beerse, Bélgica), Valneva SE (Saint-Herblain, Francia) y JITSUVAX fuera del trabajo
presentado.
Publicado noviembre 2021

DOI: 10.3310/hta25600
Este informe debe ser referenciado de la siguiente manera:
Barratt S, Bielicki JA, Dunn D, Faust SN, Finn A, Harper L, et al. Duración y dosis de amoxicilina para la neumonía adquirida
en la comunidad en niños: el ECA de no inferioridad factorial CAP-IT.
Evaluación de Tecnologías de la Salud 2021;25(60).
Health Technology Assessment está indexado y resumido en Index Medicus/MEDLINE, Excerpta Medica/EMBASE,
Science Citation Index Expanded (SciSearch®) y Current Contents®/ Clinical Medicine.
Evaluación de Tecnologías Sanitarias

ISSN 1366-5278 (Imprimir)
ISSN 2046-4924 (en línea)
Factor de impacto: 4.014
Health Technology Assessment está indexada en MEDLINE, CINAHL, EMBASE, Cochrane Library y Clarivate Analytics Science Citation Index.
Esta revista es miembro y suscribe los principios del Comité de Ética de la Publicación (COPE) (www.publicationethics.org/).
Contacto editorial: journals.library@nihr.ac.uk
El archivo completo de HTA está disponible gratuitamente para verlo en línea en www.journalslibrary.nihr.ac.uk/hta. Las copias impresas bajo demanda
se pueden comprar en las páginas de informes del sitio web de la Biblioteca de revistas NIHR: www.journalslibrary.nihr.ac.uk
Criterios para la inclusión en la revista Health Technology Assessment Los informes se

publican en Health Technology Assessment (HTA) si (1) son el resultado del trabajo del programa HTA y (2) tienen una calidad científica
suficientemente alta según la evaluación de los revisores. y editores.
Las revisiones en Evaluación de Tecnologías Sanitarias se denominan 'sistemáticas' cuando la descripción de los métodos de síntesis y evaluación
de la búsqueda (para minimizar los sesgos y los errores aleatorios) permitiría, en teoría, la reproducción de la revisión por parte de otros.
La investigación de
Evaluación de Tecnologías Sanitarias (HTA) del programa HTA se lleva a cabo donde ya existe alguna evidencia para mostrar que una tecnología puede ser
efectiva y esto debe compararse con la intervención estándar actual para ver cuál funciona mejor. La investigación puede evaluar cualquier intervención
utilizada en el tratamiento, la prevención o el diagnóstico de enfermedades, siempre que los resultados del estudio conduzcan a hallazgos que tengan el
potencial de beneficiar directamente a los pacientes del NHS. Tecnologías en este contexto significa cualquier método utilizado para promover la salud;
prevenir y tratar enfermedades; y mejorar la rehabilitación o la atención a largo plazo. No se limitan a nuevos medicamentos e incluyen cualquier intervención
utilizada en el tratamiento, prevención o diagnóstico de enfermedades.
La revista está indexada en NHS Evidence a través de sus resúmenes incluidos en MEDLINE y sus Informes de evaluación de tecnología informan la guía
del Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE). La investigación de HTA también es una fuente importante de evidencia para las
decisiones de política del Comité Nacional de Detección (NSC).
Este informe La
investigación que se informa en este número de la revista fue financiada por el programa HTA como proyecto número 13/88/11. La fecha de inicio
del contrato fue en marzo de 2016. El borrador del informe comenzó la revisión editorial en octubre de 2020 y se aceptó para su publicación en junio
de 2021. Los autores han sido los únicos responsables de la recopilación, el análisis y la interpretación de los datos, y de la redacción de su trabajo. Los
editores y editores de HTA han tratado de garantizar la precisión del informe de los autores y quisieran agradecer a los revisores por sus comentarios
constructivos sobre el borrador del documento. Sin embargo, no aceptan responsabilidad por daños o pérdidas que surjan del material publicado en este
informe.
Este informe presenta una investigación independiente financiada por el Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR). Los puntos de vista y opiniones
expresados por los autores en esta publicación son los de los autores y no reflejan necesariamente los del NHS, NIHR, NETSCC, el programa HTA o el
Departamento de Salud y Atención Social. Si se incluyen citas textuales en esta publicación, los puntos de vista y opiniones expresados por los entrevistados
son los de los entrevistados y no reflejan necesariamente los de los autores, los del NHS, NIHR, NETSCC, el programa HTA o el Departamento de Salud. y
Atención Social.
Copyright © 2021 Barratt et al. Este trabajo fue producido por Barratt et al. bajo los términos de un contrato de puesta en marcha emitido por el Secretario
de Estado de Salud y Asistencia Social. Esta es una publicación de acceso abierto distribuida bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution
CC BY 4.0, que permite el uso, la distribución, la reproducción y la adaptación sin restricciones en cualquier medio y para cualquier propósito, siempre que
se atribuya correctamente. Consulte: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Para la atribución, se debe citar el título, el(los) autor(es) original(es), la fuente de la publicación – NIHR Journals Library y el DOI de la publicación.
Publicado por NIHR Journals Library (www.journalslibrary.nihr.ac.uk), producido por Prepress Projects Ltd, Perth, Escocia (www.prepress-projects.co.uk).
Editor en jefe de la biblioteca de revistas NIHR
Profesor Ken Stein Profesor de Salud Pública, Facultad de Medicina de la Universidad de Exeter, Reino Unido
Editores de la biblioteca de revistas NIHR
Profesor John Powell Presidente del consejo editorial de HTA y EME y editor en jefe de las revistas HTA y EME.
Consultor Asesor Clínico, Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE), Reino Unido, y Profesor de Atención Médica Digital,
Departamento de Ciencias de la Salud de Atención Primaria de Nuffield, Universidad de Oxford, Reino Unido
Profesora Andrée Le May Presidenta del Grupo Editorial de la Biblioteca de Revistas NIHR (revistas HS&DR, PGfAR, PHR) y
Editor en jefe de las revistas HS&DR, PGfAR, PHR
Profesor Matthias Beck Profesor de Gestión, Escuela de Negocios de la Universidad de Cork, Departamento de Gestión
y Marketing, University College Cork, Irlanda
Dra. Tessa Crilly Directora, Crystal Blue Consulting Ltd, Reino Unido
Dra. Eugenia Cronin Asesora científica sénior, Wessex Institute, Reino Unido
Dr. Peter Davidson Consultor Asesor, Wessex Institute, Universidad de Southampton, Reino Unido
Sra. Tara Lamont Asesora científica sénior (Uso de evidencia), Instituto Wessex, Universidad de Southampton, Reino Unido
Dra. Catriona McDaid Investigadora sénior, Unidad de Ensayos de York, Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad de York, Reino Unido
Profesor William McGuire Profesor de Salud Infantil, Facultad de Medicina de Hull York, Universidad de York, Reino Unido
Profesor Geoffrey Meads Profesor emérito de Investigación del Bienestar, Universidad de Winchester, Reino Unido
Profesor James Raftery Profesor de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, Instituto Wessex, Facultad de Medicina,
Universidad de Southampton, Reino Unido
Dr. Rob Riemsma Gerente de revisiones, Kleijnen Systematic Reviews Ltd, Reino Unido
Profesora Helen Roberts Profesora de Investigación en Salud Infantil, UCL Instituto de Salud Infantil Great Ormond Street, Reino Unido
Profesor Jonathan Ross Profesor de Salud Sexual y VIH, Hospital Universitario de Birmingham, Reino Unido
Profesora Helen Snooks Profesora de Investigación de Servicios de Salud, Instituto de Ciencias de la Vida, Facultad de Medicina,
Universidad de Swansea, Reino Unido
Profesor Ken Stein Profesor de Salud Pública, Facultad de Medicina de la Universidad de Exeter, Reino Unido
Profesor Jim Thornton Profesor de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud,
Universidad de Nottingham, Reino Unido
Visite el sitio web para obtener una lista de editores: www.journalslibrary.nihr.ac.uk/about/editors
Contacto editorial: journals.library@nihr.ac.uk
Biblioteca de revistas NIHR www.journalslibrary.nihr.ac.uk

DOI: 10.3310/hta25600 Evaluación de tecnologías sanitarias 2021 vol. 25 nº 60
Resumen
Duración y dosis de amoxicilina para la neumonía adquirida

en la comunidad en niños: el ECA de no inferioridad factorial
CAP-IT
sam barratt ,1 Julia A Bielicki ,2 David Dunn 1† ,1 Saúl N Fausto ,3

adam finn ,4 Lynda Harper, ,5 Mark D. Lyttle, Pauline Jackson
5,6
Colin VE Powell ,7,8 Luisa Rogers , 9 Damián Roldán ,10,11
Wolfgang Stohr ,1 Kate esturión, 1 Elia Vitale ,2 mandy wan ,12
Diana M Gibb 1 y Mike Sharland 2* en nombre del ensayo CAP-IT
Equipo y las Redes PERUKI y GAPRUKI
Unidad de Ensayos Clínicos 1MRC, University College London, Londres, Reino Unido
2Grupo de Investigación de Enfermedades Infecciosas Pediátricas, Instituto de Infecciones e Inmunidad, St George's
Universidad de Londres, Londres, Reino Unido
3NIHR Centro de Investigación Clínica y Centro de Investigación Biomédica de Southampton, Universidad de
Southampton, University Hospital Southampton NHS Foundation Trust, Southampton, Reino Unido
4Centro de Vacunas Infantiles de Bristol, Escuela de Ciencias de la Salud de la Población/Escuela de
Medicina Molecular, Universidad de Bristol, Bristol, Reino Unido
5 Departamento de Emergencias, Bristol Royal Hospital for Children, Bristol, Reino Unido
6Facultad de Salud y Ciencias Aplicadas, Universidad del Oeste de Inglaterra, Bristol, Reino Unido
7Departamento de Medicina de Urgencias Pediátricas, Sidra Medicine, Doha, Estado de Qatar
8Escuela de Medicina, Universidad de Cardiff, Cardiff, Reino Unido
9Equipo de enfermería de investigación y desarrollo, Fundación NHS para mujeres y niños de Birmingham
Confianza, Birmingham, Reino Unido
10Grupo Académico de Medicina de Emergencia Pediátrica de Leicester (PEMLA), Hospitales Universitarios de Leicester
NHS Trust, Leicester, Reino Unido
11SAPPHIRE Group, Ciencias de la Salud, Universidad de Leicester, Leicester, Reino Unido
12Evelina Pharmacy, Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido
*Autor para correspondencia msharland@sgul.ac.uk †In

memoriam
Antecedentes: Los datos sobre la dosis óptima y la duración del tratamiento con amoxicilina para la neumonía adquirida en la comunidad
en niños son limitados.
Objetivos: Determinar la eficacia, la seguridad y el impacto sobre la resistencia a los antimicrobianos del tratamiento más breve (3 días) y más
prolongado (7 días) con amoxicilina en dosis más bajas y más altas al alta hospitalaria en niños con neumonía adquirida en la comunidad no
complicada.
Diseño: ensayo de no inferioridad factorial 2 × 2, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico en atención secundaria en el Reino Unido e Irlanda.
Ámbito: Servicios de urgencias pediátricas, unidades de evaluación/observación pediátrica y salas de hospitalización.
Participantes: Niños > 6 meses, peso 6-24 kg, con diagnóstico clínico de neumonía adquirida en la comunidad, en los que se planificó tratamiento
con amoxicilina como único antibiótico al alta.
Copyright © 2021 Barratt et al. Este trabajo fue producido por Barratt et al. bajo los términos de un contrato de puesta en marcha emitido por el Secretario de Estado de Salud y Asistencia
Social. Esta es una publicación de acceso abierto distribuida bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution CC BY 4.0, que permite el uso, la distribución, la reproducción y
viii
la adaptación sin restricciones en cualquier medio y para cualquier propósito, siempre que se atribuya correctamente. Consulte: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Para la
atribución, se debe citar el título, el(los) autor(es) original(es), la fuente de la publicación – NIHR Journals Library y el DOI de la publicación.
RESUMEN
Intervenciones: jarabe de amoxicilina oral a una dosis de 35 a 50 mg/kg/día en comparación con una dosis de 70 a 90 mg/
kg/día y 3 en comparación con 7 días de duración. Los niños fueron asignados al azar simultáneamente a cada uno de los dos
brazos factoriales en una proporción de 1:1.
Principales medidas de resultado: El resultado primario fue el tratamiento antibacteriano sistémico clínicamente indicado prescrito para
la infección de las vías respiratorias (incluida la neumonía adquirida en la comunidad), que no sea la medicación del ensayo, hasta 28
días después de la aleatorización. Los resultados secundarios incluyeron la gravedad y la duración de los síntomas de neumonía
adquirida en la comunidad informados por los padres o tutores, los eventos adversos relacionados con los medicamentos (que incluyen
aftas, erupciones cutáneas y diarrea), la resistencia a los antimicrobianos y la adherencia a la medicación del ensayo.
Resultados: Un total de 824 niños fueron reclutados de 29 hospitales. Diez participantes no recibieron medicación del ensayo y
fueron excluidos. Participantes [mediana de edad 2,5 (rango intercuartílico 1,6–2,7) años; 52% hombres] fueron aleatorizados a 3 (n
= 413) o 7 días (n = 401) de medicación de prueba en dosis más bajas (n = 410) o más altas (n = 404). Hubo 51 (12,5 %) y 49 (12,5
%) puntos finales primarios en los brazos de 3 y 7 días, respectivamente (diferencia 0,1 %, intervalo de confianza del 90 % –3,8 % a
3,9 %) y 51 (12,6 %) y 49 (12,4 %) puntos finales primarios en los brazos de dosis baja y alta, respectivamente (diferencia 0,2 %,
intervalo de confianza del 90 % –3,7 % a 4,0 %), ambos demostrando no inferioridad. La resolución de la tos fue más rápida en el
brazo de 7 días que en el brazo de 3 días para la tos (10 días frente a 12 días) (p = 0,040), sin diferencias en el tiempo de resolución
de otros síntomas. El tipo y la frecuencia de los eventos adversos y la tasa de colonización por neumococos no sensibles a la penicilina
fueron comparables entre los brazos.
Limitaciones: No se tomaron hisopos al final del tratamiento y solo se recolectaron hisopos de 28 días en el 53 % de los niños. Nos
enfocamos en la prueba de resistencia fenotípica a la penicilina en neumococos en la nasofaringe, que no describe el impacto global en
la microflora. Aunque el 21 % de los niños no asistieron a la visita final de 28 días, obtuvimos datos de los médicos generales para el
punto final primario en todos los niños excepto en el 3 %.
Conclusiones: El retratamiento antibiótico, los eventos adversos y la colonización nasofaríngea por neumococos no sensibles a penicilina
fueron similares con las dosis mayores y menores de amoxicilina y los tratamientos de 3 y 7 días. El tiempo de resolución de la tos y los
trastornos del sueño fue ligeramente mayor en los niños que tomaron amoxicilina durante 3 días, pero el tiempo de resolución de todos
los demás síntomas fue similar en ambos brazos.
Trabajo futuro: Los estudios genotípicos de la resistencia a los antimicrobianos están en curso, incluida la secuenciación del
genoma completo y la metagenómica de escopeta, para caracterizar completamente el efecto de la dosis y la duración de la amoxicilina
sobre la resistencia a los antimicrobianos. El análisis de un subestudio aleatorizado que compara la entrada del diario electrónico y en
papel de los padres también está en curso.
Registro de ensayo: Ensayos controlados actuales ISRCTN76888927, EudraCT 2016-000809-36 y CTA 00316/0246/001-0006.
Financiamiento: Este proyecto fue financiado por el programa de Evaluación de Tecnologías de la Salud del Instituto Nacional
de Investigación en Salud (NIHR) y se publicará en su totalidad en Evaluación de Tecnologías de la Salud; vol. 25, No. 60.
Consulte el sitio web de la Biblioteca de revistas NIHR para obtener más información sobre el proyecto.
viii

Contenido
Lista de tablas XIII
Lista de Figuras XV
Lista de cajas xvii
Lista de abreviaciones xix
Resumen en inglés sencillo xxx
Resumen científico XXIII
Capítulo 1 Introducción 1
Antecedentes ¿Cuáles son 1
los desafíos actuales en el manejo de la neumonía infantil adquirida en la comunidad?
1
¿Cuáles son las recomendaciones de manejo actuales para la neumonía adquirida en la comunidad
infantil? 2
¿Cuáles son las recomendaciones de dosis actuales? 2
¿Cuáles son las recomendaciones de duración actuales? 2
¿Cuál es el impacto de la resistencia a los antimicrobianos en la niñez adquirida en la comunidad?
¿neumonía? 3
Justificación del 3
ensayo Objetivos 4
Capítulo 2 Métodos 5
Diseño de prueba 5
Configuración de prueba 6
Participantes 6
Vías de contratación 7
Criterios de inclusión 7
Criterio de exclusión 7
Cambios en los criterios de selección 7
Intervenciones 8
Sustituciones de medicamentos y discontinuaciones del tratamiento de prueba 9
Evaluaciones y seguimiento de ensayos 9
Inscripción y asignación al azar 9
Hacer un seguimiento 11
Recolección y manejo de datos 11
Aleatorización 11
Cegador 12
Resultados 12
Resultado primario 12
Resultados secundarios 13
Tamaño de la muestra 14
métodos de estadística 14
Principios de análisis 14
Copyright © 2021 Barratt et al. Este trabajo fue producido por Barratt et al. en los términos de un contrato de puesta en marcha emitido por la Secretaría de Estado de Salud y Asuntos Sociales
Cuidado. Esta es una publicación de acceso abierto distribuida bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution CC BY 4.0, que permite el uso, distribución,
ix
reproducción y adaptación en cualquier medio y para cualquier fin siempre que se atribuya debidamente. Consulte: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Para la atribución el
Se debe citar el título, los autores originales, la fuente de la publicación: NIHR Journals Library y el DOI de la publicación.
CONTENIDO
Análisis de sensibilidad 15
Análisis de subgrupos 15
Síntomas de neumonía adquirida en la comunidad 15

Eventos clínicos adversos dieciséis
Resistencia antimicrobiana dieciséis
Análisis intermedios dieciséis
Participación del paciente y del público dieciséis
Enmiendas al protocolo 17
Capítulo 3 Resultados 19
Flujo de participantes 19
Base 21
Características del paciente 21
Historial médico 21
Parámetros vitales y signos clínicos 21

Examen de tórax 23
Síntomas de neumonía adquirida en la comunidad informados por los padres/tutores 24
Investigaciones clínicas 25
Exposición previa a antibióticos 26
Otras intervenciones médicas en grupo expuesto 26
Hacer un seguimiento 27
Adherencia 29
Resultados del Comité de Revisión de Punto Final 31
Análisis del punto final primario 33

Efectos de interacción 33
Análisis de sensibilidad de punto final primario 34
Todos los tratamientos antibacterianos sistémicos 34
Eventos de tratamiento para neumonía adquirida en la comunidad/infección torácica 36
Todos los eventos de tratamiento para neumonía adquirida en la comunidad/infección torácica 36
Solo los eventos de tratamiento comenzaron después de los primeros 3 días (aleatorización de la duración) 37
Análisis durante el tratamiento 37
Análisis de subgrupos 37
Participantes con neumonía grave adquirida en la comunidad 37

efecto estacional 38
Portación y resistencia de Streptococcus pneumoniae 39
Disponibilidad de resultados de cultivo nasofaríngeo 39
Transporte de Streptococcus pneumoniae 39
Streptococcus pneumoniae no sensibilidad a la penicilina 39
Streptococcus pneumoniae resistencia/no sensibilidad a la amoxicilina 40
Síntomas de neumonía adquirida en la comunidad 40
Tiempo hasta la resolución de los síntomas de neumonía adquirida en la comunidad: en general 42

Tiempo hasta la resolución de los síntomas de neumonía adquirida en la comunidad: aleatorización de dosis 42
Tiempo hasta la resolución de los síntomas de neumonía adquirida en la comunidad: duración de la aleatorización 42
Análisis de sensibilidad para la duración de la aleatorización 43
Eventos adversos 43
Eventos adversos graves 43
Eventos adversos clínicos especificados (diarrea, aftas y erupción cutánea) 45
Servicios de atención médica 47
Actividades diarias y cuidado de niños. 48
Capítulo 4 Discusión 49
Limitaciones 49

generalizabilidad 49
Interpretación 50
Trascendencia 51
Capítulo 5 Conclusiones 53
Agradecimientos 55
Referencias 59
Apéndice 1 Detalles de la modificación del protocolo principal: análisis conjunto de

grupos de sala y departamento de emergencias 67
Apéndice 2 Síntomas de neumonía adquirida en la comunidad al ingreso al ensayo por estratos 69
Apéndice 3 Análisis durante el tratamiento del punto final primario 71
xi
Lista de tablas
TABLA 1 Bandas de peso utilizadas para la dosificación de CAP-IT IMP 8
CUADRO 2 El calendario de evaluación del CAP-IT 10
TABLA 3 Pacientes no elegibles 19
TABLA 4 Resultados de la aleatorización: población de análisis 20
TABLA 5 Características de los pacientes 21
TABLA 6 Historia clínica 22
TABLA 7 Parámetros vitales y signos clínicos al momento de la presentación por estado de aleatorización 22
TABLA 8 Examen de tórax en la presentación por estado de aleatorización 23
TABLA 9 Hallazgos radiográficos iniciales en participantes que tenían tórax

radiografía realizada 25
TABLA 10 Resultados de la evaluación virológica de muestras respiratorias basales 26
TABLA 11 Exposición previa con antibióticos 27
TABLA 12 Integridad de los datos de la visita final y del seguimiento 28
TABLA 13 Tasa de seguimiento de los participantes 28
TABLA 14 Tasa de finalización del diario de padres/tutores 29
TABLA 15 Adherencia a la medicación del ensayo por brazo de aleatorización 30
TABLA 16 Razones para comenzar con antibacterianos sistémicos que no son de prueba, según lo adjudicado por
el ERC 31
TABLA 17 Resultados de la adjudicación del punto final primario del Comité de Revisión de Puntos Finales 32
TABLA 18 Anomalías en la presentación consideradas para el análisis de subgrupos para

NAC grave 37
TABLA 19 Disponibilidad de resultados de cultivos nasofaríngeos 39
TABLA 20 Streptococcus pneumoniae portador 40
TABLA 21 Resistencia/no sensibilidad a penicilina y amoxicilina en todos los participantes

con resultado de cultivo, ya sea negativo o positivo para S. pneumoniae 41
TABLA 22 Resumen de SAEs 43
TABLA 23 Detalles de eventos adversos graves 44
XIII
LISTA DE TABLAS
TABLA 24 Prevalencia de diarrea, candidiasis oral y erupción cutánea después del inicio 46
CUADRO 25 Utilización de los servicios de atención de la salud 47
TABLA 26 Actividades diarias y cuidado de los niños 48
TABLA 27 Síntomas de neumonía adquirida en la comunidad al ingreso al ensayo por estrato 69
xiv

Lista de Figuras
FIGURA 1 El esquema CAP-IT 5
FIGURA 2 Brazos de tratamiento 9
FIGURA 3 Diagrama de flujo de CONSORT (Estándares consolidados de informes de ensayos) 20
FIGURA 4 Síntomas al ingreso al ensayo 24
FIGURA 5 Síntomas clínicos (es decir, fiebre, tos, flema y respiración rápida) en el juicio
entrada, por grupo 24
FIGURA 6 Síntomas clínicos (es decir, sibilancias, trastornos del sueño, vómitos, comer menos y
actividad anormal) al ingreso al ensayo, por grupo 25
FIGURA 7 Curva de Kaplan-Meier para el punto final primario: aleatorización de dosis 33
FIGURA 8 Curva de Kaplan-Meier para el criterio principal de valoración: duración de la aleatorización 34
FIGURA 9 Curva de Kaplan-Meier para el análisis de la interacción entre los dos

aleatorizaciones 34
FIGURA 10 Curva de Kaplan-Meier para el análisis de la interacción entre la preexposición

con antibióticos y aleatorización de dosis 35
FIGURA 11 Curva de Kaplan-Meier para el análisis de la interacción entre la preexposición

con antibióticos y duración de la aleatorización 35
FIGURA 12 Diagrama de bosque que resume la sensibilidad y los resultados de los análisis de subgrupos en
términos de diferencia en proporciones de retratamiento el día 28 para la asignación al azar de dosis 36
FIGURA 13 Diagrama de bosque que resume los resultados de los análisis de sensibilidad y de subgrupos en
términos de diferencia en proporciones de retratamiento para el día 28 durante la duración
aleatorización 36
FIGURA 14 Curva de Kaplan-Meier para el análisis primario del subgrupo NAC grave para
aleatorización de la duración 38
FIGURA 15 Curva de Kaplan-Meier para el análisis primario del subgrupo NAC grave para
aleatorización de dosis 38
FIGURA 16 Disponibilidad de datos de síntomas a lo largo del tiempo, por fuente de datos 41
FIGURA 17 Curvas de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la resolución de los síntomas en todos
brazos de aleatorización 42
FIGURA 18 Curva de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la resolución de la tos en la duración

brazos de tratamiento 42
XV
LISTA DE FIGURAS
FIGURA 19 Curva de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la resolución del sueño perturbado por la tos en
los brazos de tratamiento de duración 43
FIGURA 20 Gravedad de la erupción cutánea durante el período de tratamiento: aleatorización de la duración 47
FIGURA 21 Asignación aleatoria de dosis: participantes que tomaron al menos el 80 % de todos los ensayos
medicamentos, incluido el placebo 71
FIGURA 22 Asignación aleatoria de dosis: participantes que tomaron al menos el 80 % de la dosis activa
fármaco de prueba 71
FIGURA 23 Duración de la aleatorización: participantes que tomaron al menos el 80 % de todos los ensayos
medicamentos, incluido el placebo 72
FIGURA 24 Duración de la aleatorización: participantes que tomaron al menos el 80 % de los

fármaco de prueba 72
xvi

Lista de cajas
RECUADRO 1 Definición de diagnóstico clínico de NAC 7
xvii
Lista de abreviaciones
AE acontecimiento adverso IQR rango intercuartil
BNFc Formulario Nacional Británico para ITT Intención de tratar

Niños
MICRÓFONO
concentración inhibitoria mínima
BTS Sociedad torácica británica
PCV vacuna antineumocócica conjugada
GORRA la comunidad adquirió neumonía
DEP servicio de urgencias pediátricas
CAP-IT La comunidad adquirió neumonía:
IPP participación del paciente y del público
un protocolo para un aleatorizado
ensayo controlado ECA ensayo controlado aleatorio
CI intervalo de confianza SAE evento adverso grave
disfunción eréctil
Departamento de Emergencia SAVIA plan de analisis estadistico
ERC Comité de revisión de punto final RAE reacción adversa grave
médico de cabecera
medico general T > MIC tiempo pasado por encima del mínimo
concentración inhibitoria
IDENTIFICACIÓN identificación
TSC Comité Directivo de Prueba
IDMC Monitoreo de datos independiente
Comité OMS Organización Mundial de la Salud
DIABLILLO
medicamento en investigación
xix
Resumen en términos sencillos La neumonía (una
infección pulmonar aguda) es un diagnóstico común en niños pequeños en todo el mundo. Curar
esto, a algunos niños se les dan antibióticos, pero actualmente no sabemos la mejor cantidad (dosis) para dar y el número ideal
de días (duración) de tratamiento.
Tomar antibióticos provoca cambios en las bacterias, haciéndolas más resistentes al tratamiento. Esto puede verse afectado por la
dosis y la duración, y es importante porque las bacterias resistentes son más difíciles de tratar y podrían propagarse a otras personas.
La amoxicilina es el tratamiento antibiótico más común para los niños con neumonía. CAP-IT (neumonía adquirida en la comunidad: un
protocolo para un ensayo controlado aleatorizado) probó si las dosis más bajas y las duraciones más cortas de amoxicilina son tan
buenas como las dosis más altas y las duraciones más largas, y si estas afectan o no la presencia de bacterias resistentes.
En total, participaron 824 niños del Reino Unido e Irlanda con neumonía. Recibieron amoxicilina en dosis altas o bajas durante 3 o 7
días después del alta hospitalaria. Para garantizar que ni los médicos ni los padres se sintieran influenciados por saber en qué grupo
estaba un niño, incluimos fármacos ficticios (placebo).
Medimos la frecuencia con la que los niños recibieron más antibióticos para las infecciones respiratorias en las 4 semanas posteriores
al inicio del medicamento de prueba. Para verificar si había bacterias resistentes, se tomó una muestra de la nariz antes de comenzar
el tratamiento y nuevamente después de 4 semanas.
Uno de cada ocho niños participantes recibió antibióticos adicionales. No encontramos diferencias importantes en esta
proporción entre 3 y 7 días de tratamiento con amoxicilina, ni entre dosis menores o mayores. Aunque la tos de los niños tardó un
poco más en desaparecer cuando recibieron solo 3 días de antibióticos, se informó un sarpullido un poco más a menudo en los
niños que tomaron 7 días de antibióticos.
No hubo efecto de la dosis de amoxicilina en ninguna de las mediciones de los síntomas. No se observó ningún efecto de la duración
del tratamiento o la dosis para la resistencia a los antibióticos en las bacterias que viven en la nariz y la garganta.
xxx
Resumen científico
Fondo
Los antibióticos se encuentran entre los medicamentos recetados con mayor frecuencia para los niños en todo el mundo, y la
indicación más común es la infección aguda de las vías respiratorias. La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) representa una
proporción sustancial. Aunque la mayoría de las muertes por neumonía ocurren en países de ingresos bajos y medianos, la NAC es
una causa importante de morbilidad en Europa y América del Norte.
De acuerdo con la guía actual, incluida la guía del Formulario Nacional Británico para Niños (BNFc) y la Sociedad Torácica
Británica (BTS) en el Reino Unido, la amoxicilina es el tratamiento recomendado para la NAC infantil. La dosificación de dos
veces al día es ampliamente recomendada a nivel internacional, pero el BNFc actualmente recomienda amoxicilina (250 mg) tres
veces al día para niños de 1 a 5 años, con una dosis diaria total similar a la de los países que utilizan la dosificación de dos veces
al día. Debido a esta selección de dosis por grupos de edad, existe una variabilidad considerable en la dosis diaria total efectiva
para los niños tratados en el Reino Unido. En términos de duración, las pautas de tratamiento para la neumonía infantil del
Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia en la Atención de 2019 recomiendan que se prescriba un ciclo de 5 días, la
orientación de la Organización Europea y Mundial de la Salud ha sugerido que se prescriba un ciclo de 3 a 5 días y el BTS
reconoce que no hay datos sólidos para informar la duración. En general, no hay pruebas suficientes para informar la dosis óptima
de amoxicilina o la duración de la NAC infantil.
Streptococcus pneumoniae es el patógeno bacteriano más comúnmente asociado con la NAC infantil. La vacuna antineumocócica
conjugada (PCV13) cubre 13 serotipos de S. pneumoniae y se introdujo en el Reino Unido en 2010, con una aceptación de casi el
95 %. A pesar de esto, no ha habido una reducción significativa de los ingresos hospitalarios relacionados con NAC en niños
pequeños. La resistencia de S. pneumoniae a la penicilina en el Reino Unido es relativamente rara y generalmente de bajo nivel; se
informa que se identifica en aproximadamente el 15 % de los aislados respiratorios y en el 4–6 % de los aislados de hemocultivos.
Hasta donde sabemos, prácticamente no hay datos sobre el impacto de la duración y la dosis del tratamiento con antibióticos en la
colonización con bacterias resistentes en los niños, pero es probable que la relación sea dinámica y muy compleja.
Aunque existe un claro acuerdo en que la amoxicilina debe usarse como agente de primera línea en niños que requieren
tratamiento con antibióticos, no hay datos suficientes sobre el impacto de la dosis y la duración de la amoxicilina en la curación
clínica, la toxicidad del fármaco y la resistencia a bacterias clave, incluida S. pneumoniae. .
Objetivos
El objetivo principal CAP-IT (neumonía adquirida en la comunidad: un protocolo para un estudio aleatorizado y controlado)
Trial) fue determinar lo siguiente para los niños pequeños con NAC sin complicaciones tratados después del alta
hospitalaria si:
l un curso de 3 días de amoxicilina no es inferior a un curso de 7 días, determinado por la recepción de un

antibiótico sistémico indicado distinto del medicamento de prueba para la infección del tracto respiratorio (incluida la NAC) en las
4 semanas posteriores a la aleatorización hasta el día 28
La amoxicilina en dosis más bajas no es inferior a la amoxicilina en dosis más altas en las mismas condiciones.
Los objetivos secundarios fueron evaluar el impacto de la amoxicilina en dosis más bajas y de duración más corta sobre la
resistencia a los antimicrobianos, la gravedad y la duración de los síntomas de NAC informados por los padres o tutores y los
eventos adversos clínicos (EA) específicos (es decir, erupción cutánea y diarrea).
XXIII
RESUMEN CIENTÍFICO
Métodos
Diseño del
ensayo CAP-IT fue un ensayo clínico multicéntrico con un tamaño de muestra objetivo de 800 participantes realizado en hospitales
del Reino Unido e Irlanda. Fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, factorial 2 × 2, de no inferioridad, que
evaluó la dosis y la duración de la amoxicilina en niños pequeños con NAC.
Elegibilidad y reclutamiento Los

pacientes que se presentaron en 28 hospitales del NHS del Reino Unido y un hospital infantil en Irlanda fueron reclutados en los
departamentos de emergencia (SU), unidades de evaluación/observación y salas de hospitalización.
Participantes Los
niños eran elegibles si tenían un diagnóstico de NAC no complicada, tenían > 6 meses de edad, pesaban entre 6 y 24 kg y el tratamiento
con amoxicilina como único antibiótico estaba planificado al alta. El diagnóstico de NAC se definió como tos en las 96 horas previas, fiebre
(ÿ 38 °C) en las 48 horas previas y dificultad respiratoria y/o signos torácicos focales. Los niños podrían no haber recibido antibióticos o
recibir antibióticos betalactámicos durante menos de 48 horas antes de la asignación al azar.
Los niños fueron excluidos por cualquier enfermedad crónica subyacente grave con un mayor riesgo de NAC
complicada (incluyendo anemia de células falciformes, inmunodeficiencia, enfermedad pulmonar crónica y fibrosis
quística), alergia documentada a la penicilina u otra contraindicación a la amoxicilina, diagnóstico de neumonía
complicada (es decir, shock, hipotensión , estado mental alterado, soporte ventilatorio, empiema, neumotórax o
absceso pulmonar) o sibilancias bilaterales sin signos torácicos focales.
Intervenciones La
suspensión de amoxicilina fue administrada por vía oral por los padres o tutores dos veces al día. Todos los niños fueron pesados
durante la selección de elegibilidad para determinar el volumen de la dosis de acuerdo con siete bandas de peso.
Los niños fueron aleatorizados para recibir una dosis más baja (35–50 mg/kg/día) o más alta (70–90 mg/kg/día) y
para recibir amoxicilina durante 3 o 7 días en el momento del alta hospitalaria. .
Aleatorización y cegamiento Los

pacientes se sometieron a dos aleatorizaciones factoriales 1:1 simultáneas (dosis y duración), lo que resultó en su asignación a uno
de los cuatro regímenes de amoxicilina (dosis baja, corta duración; dosis baja, larga duración; dosis alta, corta duración; o alta dosis,
larga duración) utilizando bloques aleatorios permutados generados por computadora de tamaño ocho, estratificados según si habían
recibido o no antibióticos que no eran del ensayo en el hospital antes de ser reclutados. Inicialmente, la estratificación fue por DE
pediátrica o grupo de sala, reflejando si los participantes fueron admitidos en salas de hospitalización o unidades de observación o dados
de alta directamente desde el SU. Después de una enmienda para el análisis conjunto de estos grupos, la estratificación se basó
efectivamente en si los participantes habían recibido o no antibióticos en el hospital antes de la asignación al azar. Se aplicaron etiquetas
ciegas del medicamento en investigación (IMP) a cada paquete de tratamiento y los participantes se aleatorizaron mediante la dispensación
del siguiente paquete numerado secuencialmente en el bloque activo.
Todos los médicos tratantes, padres/tutores y evaluadores de resultado estaban cegados al tratamiento asignado.
El cegamiento de la dosis se logró mediante el uso de productos de amoxicilina por lo demás idénticos de dos
concentraciones diferentes (125 mg/5 ml y 250 mg/5 ml). Se usó un placebo fabricado para igualar la suspensión
oral de amoxicilina para cegar la duración. Se usó una marca de amoxicilina durante los primeros 3 días, seguida de
una segunda marca de amoxicilina o placebo durante los días 4 a 7. Se informó a los padres que esperaran un
cambio de sabor entre los biberones, pero no sabían si esto se debía al placebo oa la amoxicilina alternativa.
Medidas de
resultado La medida de resultado primaria para CAP-IT se definió como cualquier tratamiento antibacteriano sistémico clínicamente
indicado prescrito para la infección de las vías respiratorias (incluida la NAC) distinto de la medicación del ensayo dentro de las 4 semanas
posteriores a la aleatorización (incluso si se prescribió en la última visita de seguimiento el día 28) . Un comité de revisión de punto final
(ERC, por sus siglas en inglés) de un médico experto adjudicó la principal indicación clínica para todos los resultados primarios informados.
XXIV

Los resultados secundarios incluyeron la resistencia fenotípica a la penicilina en el día 28 medida en aislamientos nasofaríngeos de S.
pneumoniae, la gravedad y la duración de los síntomas de NAC informados por los padres/tutores (que incluyen fiebre, tos, flema,
respiración rápida, sibilancias, sueño alterado, comer/beber menos, interferencia con la actividad normal y los vómitos), el cumplimiento
de la medicación del ensayo, la aparición de eventos adversos clínicos específicos (que incluyen erupción cutánea, aftas y diarrea) y
eventos adversos graves (AAG).
Recopilación de
datos Los datos sobre los puntos finales primarios y secundarios fueron recopilados en formularios de informes de casos en papel por
el personal del centro al ingresar al ensayo, por contacto telefónico los días 3, 7, 14 y 21 y en una visita presencial final el día 28.
En el caso de los niños que no asistieron a la última visita presencial, se obtuvo el consentimiento para que el equipo del ensayo se
pusiera en contacto con su médico de cabecera (GP) para determinar si habían recibido o no un ciclo adicional de antibióticos por alguna
enfermedad respiratoria. . Además, los padres/tutores completaron un diario desde el día 1 hasta el día 14.
Tamaño de la
muestra El tamaño de la muestra se calculó asumiendo una tasa de eventos del 15 %, un margen de no inferioridad del 8 % (en una
escala de diferencia de riesgo) evaluado frente a un intervalo de confianza (IC) bilateral del 90 %, un poder del 90 % y una pérdida del
15 % para seguimiento, resultando en un tamaño de muestra de 800 niños.
Métodos estadísticos Los

análisis estadísticos se realizaron de acuerdo con un principio de intención de tratar (ITT) modificado, incluidos todos los pacientes
reclutados y analizados según el grupo al que fueron aleatorizados. La única modificación al principio ITT estricto fue la exclusión de los
pacientes aleatorizados que no tomaron ningún IMP de todos los análisis estadísticos.
El resultado primario se comparó entre los grupos aleatorizados utilizando métodos de tiempo hasta el evento, analizando el tiempo
desde la inscripción hasta la primera ocurrencia del punto final primario. Los participantes con datos de resultados primarios
incompletos fueron censurados en el momento de su último contacto (incluido el contacto con su médico de cabecera). Se utilizaron
estimaciones de Kaplan-Meier para derivar la diferencia de riesgo entre los grupos aleatorizados para el punto final primario en el día 28.
Se realizaron cuatro análisis de sensibilidad predefinidos para el resultado primario: (1) incluidos todos los tratamientos antibacterianos
sistémicos independientemente del motivo o la indicación; (2) limitarse a puntos finales en los que NAC o infección torácica (en lugar
de infección de las vías respiratorias en general) se adjudicaron como motivo del tratamiento; (3) como el segundo análisis, pero
también incluyendo puntos finales en los que el ERC consideró que la indicación clínica era "improbable"; y (4) solo para la comparación
de la duración, sin tener en cuenta las prescripciones que ocurrieron dentro de los 3 días posteriores a la aleatorización porque, por
definición, no pueden estar relacionadas con esta aleatorización.
Se realizaron dos análisis predefinidos de subgrupos/estratificados: (1) incluidos los participantes en el extremo superior del espectro
de gravedad únicamente, definido como dos o más anomalías en el momento de la presentación [es decir, una frecuencia respiratoria
elevada (> 37 respiraciones/minuto para niños de 1 a 2 años) años; > 28 respiraciones/minuto para niños de 3 a 5 años), saturación
de oxígeno < 92% en aire ambiente, presencia de retracciones torácicas]; y (2) una estratificación por tiempo calendario, basada en los
informes de Public Health England sobre virus/bacterias circulantes en las temporadas de invierno abarcadas por CAP-IT.
Resultados
Punto final primario De

814 participantes en la población de análisis, 100 (12,5 %, IC del 90 %: 10,7 % a 14,6 %) cumplieron el punto final primario [51 (12,6
%) participantes en el brazo de dosis más baja y 49 (12,4 %) participantes en el brazo de dosis más alta (diferencia 0,2 %, IC del 90
%: –3,7 % a 4,0 %); 51 (12,5 %) participantes en el brazo de menor duración y 49 (12,5 %) participantes en el brazo de mayor duración
(diferencia 0,1 %, IC del 90 %: -3,8 % a 3,9 %)].
xiv
RESUMEN CIENTÍFICO
Para ambas comparaciones, el límite superior de confianza del 90 % fue menor que el margen de no inferioridad del 8 %,
lo que indica la no inferioridad de la dosis más baja a la más alta y de la duración más corta a la más larga. No hubo
evidencia de una interacción entre los dos brazos de asignación al azar o entre los brazos de asignación al azar individuales
y el pretratamiento con antibióticos.
Los cuatro análisis de sensibilidad respaldaron el análisis primario, demostrando la no inferioridad para las comparaciones
de dosis y duración.
Síntomas de neumonía adquirida en la comunidad No

hubo evidencia de una diferencia entre los grupos de dosis más baja y más alta en el tiempo hasta la resolución de
cualquiera de los nueve síntomas informados por los padres/tutores (p > 0,05).
Hubo evidencia de un tiempo más rápido para la resolución de la tos en el grupo de mayor duración (mediana de 10
días) que en el grupo de menor duración (mediana de 12 días) (p = 0,040). También se observó una diferencia similar
para el sueño perturbado por la tos (p = 0,026). No hubo diferencia significativa entre los grupos de duración en el
tiempo hasta la resolución de los otros siete síntomas (p > 0,05).
Eventos adversos
Un SAE fue experimentado por 43 de 814 (5,3%) participantes. Un participante (0,1 %) experimentó una reacción
adversa grave y ningún participante experimentó una sospecha de reacción adversa inesperada. La proporción de
participantes que experimentaron un SAE fue similar en los diferentes grupos de dosis y duración.
No hubo diferencias en el tiempo de aparición o la gravedad de la diarrea o la candidiasis bucal ni para la dosis ni para
la duración de la asignación al azar. La proporción de participantes que informaron erupción cutánea después del inicio
fue ligeramente mayor en el brazo de mayor duración (106/387, 27,4 %) que en el brazo de menor duración (87/404,
21,5 %; p = 0,055).
Limitaciones
Las limitaciones del ensayo fueron que no se tomaron hisopos al final del tratamiento y se recolectaron hisopos de 28
días en solo el 53% de los niños. Además, nos enfocamos en las pruebas de resistencia fenotípica a la penicilina en
neumococos en la nasofaringe, que no describen el efecto global sobre la microflora. Aunque el 21 % de los niños no
asistieron a la visita final de 28 días, obtuvimos datos de los médicos generales para el punto final primario en todos los
niños excepto en el 3 %.
Conclusiones
En resumen, se encontró que un ciclo de tratamiento de 3 días con amoxicilina no fue inferior a un ciclo de 7 días de
amoxicilina, y que una dosis diaria más baja de amoxicilina no fue inferior a una dosis diaria más alta de amoxicilina, en
términos de retratamiento antibiótico para infección del tracto respiratorio dentro de los 28 días. El tiempo de resolución de
los síntomas informados por los padres/tutores fue similar en los brazos de asignación al azar, excepto que la tos leve duró,
en promedio, 2 días más en los participantes del brazo de menor duración que en los participantes del brazo de mayor
duración. Las tasas de EA y el uso de los servicios de atención médica dentro del período de seguimiento de 28 días y las
tasas de colonización neumocócica no sensible a la penicilina a los 28 días fueron similares en todos los grupos de
aleatorización de dosis y duración. No se identificaron neumococos resistentes a la penicilina en las muestras de los
participantes del CAP-IT. En base a estos hallazgos, se podrían considerar 3 días de duración del tratamiento con amoxicilina
para niños con neumonía no complicada tratados en un entorno ambulatorio. La dosificación actual de la franja de edad de
BNFc en el Reino Unido da como resultado una amplia gama de dosis diarias totales, que abarca tanto las dosis más bajas
como las más altas investigadas en CAP-IT.
xxi

Trabajo futuro Se
están realizando estudios genotípicos de la resistencia a los antimicrobianos, incluida la secuenciación del genoma completo y la metagenómica
de escopeta, para caracterizar completamente el efecto de la dosis y la duración de la amoxicilina sobre la resistencia a los antimicrobianos.
El análisis de un subestudio aleatorizado que compara la entrada del diario electrónico y en papel de los padres también está en curso.
Registro de prueba
Este ensayo está registrado como ISRCTN76888927, EudraCT 2016-000809-36 y CTA 00316/0246/001-0006.
Fondos
Este proyecto fue financiado por el programa de Evaluación de Tecnologías de la Salud del Instituto Nacional de Investigación en Salud
(NIHR) y se publicará en su totalidad en Evaluación de Tecnologías de la Salud; vol. 25, núm. 60.
Consulte el sitio web de la Biblioteca de revistas NIHR para obtener más información sobre el proyecto.
xvii
Capítulo 1 Introducción
Este capítulo
publicadoincluye
en BMJmaterial
Open.que ha sido
1 Este es unadaptado delacceso
artículo de protocolo del ensayo,
abierto quede
distribuido haacuerdo
sido con los términos de la licencia
Creative Commons Attribution (CC BY 4.0), que permite que otros distribuyan, remezclen, adapten y desarrollen a partir de
este trabajo, para uso comercial, siempre que el trabajo original esté correctamente citado.
Consulte: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. El texto a continuación incluye adiciones menores y cambios de formato
al texto original.
Fondo
Los antibióticos se encuentran entre los medicamentos recetados con más frecuencia para los niños en todo el mundo.2,3 En
el Reino Unido, Italia y los Países Bajos, casi el 50 % de los niños han recibido antibióticos antes de su segundo cumpleaños.
Anualmente, se estima que el 30% de los niños de 2 a 11 años reciben antibióticos.3
De las posibles indicaciones en niños menores de 5 años, las más frecuentes son las infecciones agudas de las vías
respiratorias, incluida la neumonía adquirida en la comunidad (NAC).4–6 La NAC es una de las infecciones bacterianas graves
más frecuentes en la infancia. Aunque la mayoría de las muertes por neumonía ocurren en países de bajos y medianos ingresos,
la NAC es una de las principales causas de morbilidad en Europa y América del Norte.5,7 En el Reino Unido, el 62 % de todos
los antibióticos recetados para las infecciones adquiridas en la comunidad son para la NAC. 8 En los EE. UU., los síntomas
respiratorios, la fiebre o la tos son responsables de un tercio de todas las visitas médicas infantiles, y entre el 7 y el 15 % de
estos niños serán diagnosticados con NAC.9,10
Las asistencias al departamento de emergencias (SU) y los ingresos hospitalarios de niños con problemas respiratorios han
aumentado en las últimas décadas, principalmente en niños en edad preescolar . en 2017-18.
Más de 11ÿ000 niños menores de 15 años ingresaron en hospitales en Inglaterra con un diagnóstico de neumonía
bacteriana en 2008, y 9000 pacientes hospitalizados de 1 a 4 años con neumonía no relacionada con la influenza se
registraron en 2012/13.13,14
El patógeno bacteriano más comúnmente asociado con NAC infantil es Streptococcus pneumoniae, incluso en países donde
la vacuna antineumocócica conjugada (PCV) se administra de forma rutinaria.7,15–17 En 2010, PCV13 (que cubre 13
serotipos de S. pneumoniae) se introdujo en el Reino Unido. , con casi un 95% de captación en niños pequeños.18,19 Sin
embargo, a pesar de un impacto observado en la enfermedad neumocócica invasiva, no se ha observado una disminución
en los ingresos hospitalarios relacionados con la NAC en niños pequeños.11,14,20,21
¿Cuáles son los desafíos actuales en el manejo de la neumonía

adquirida en la comunidad infantil?
No existe una prueba capaz de distinguir con precisión entre NAC bacteriana y viral.22 La concordancia entre observadores
para los hallazgos radiográficos de tórax es pobre, lo que pone en duda la utilidad de las radiografías de tórax para identificar
NAC bacteriana, y el cultivo de muestras microbiológicas, como el esputo, tiene un diagnóstico bajo. valor y las muestras a
menudo son difíciles de tomar de niños pequeños.23-25 El diagnóstico de NAC bacteriana presenta un desafío para los médicos
que tratan, que dependen en gran medida de criterios clínicos.22 Niños que presentan fiebre, frecuencia respiratoria elevada,
signos torácicos focales y otros signos respiratorios y los síntomas (como la tos) se atribuyen comúnmente a un diagnóstico de
NAC bacteriana,10,26–28 mientras que las sibilancias se asocian con la ausencia de neumonía radiográfica y la falta de detección
de bacterias en las muestras clínicas.26,29 Si se considera que la NAC bacteriana es la diagnóstico, se instituye el tratamiento
con antibióticos.10,30 Este desafío diagnóstico es particularmente problemático en la atención secundaria, donde re la proporción
de niños que presentan infecciones bacterianas graves es mayor que en la práctica primaria.31,32
1
INTRODUCCIÓN
Otro desafío para los médicos es la evaluación de la gravedad. Los sistemas de calificación predictiva validados disponibles
para la gravedad de la NAC incluyen el índice de gravedad de la neumonía y la puntuación CURB-65 (confusión, urea,
frecuencia respiratoria, presión arterial y 65 años de edad o más), pero estos no son aplicables a los niños.33,34 Los
puntajes de riesgo de mortalidad por neumonía para niños se han desarrollado en entornos de bajos recursos, pero no
diferencian entre neumonía viral y bacteriana . diferenciando entre neumonía no grave y grave37–39.
Finalmente, evaluar la eficacia del tratamiento de la NAC infantil es complejo. Las medidas clave en los estudios que
evalúan la eficacia al principio del curso del tratamiento incluyen la falta de mejoría o el empeoramiento de los síntomas
y signos clínicos , como la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno. tratados con antibióticos orales para NAC,22
incluso cuando las siguientes características están presentes a las 48 horas: (1) fiebre alta persistente, (2) esfuerzo
respiratorio creciente o persistentemente mayor y (3) requerimiento de oxígeno persistente o creciente para mantener
saturaciones ÿ 92 %.22 Aproximadamente el 15 % de los niños con NAC reciben más antibióticos dentro de los 28 días
posteriores al inicio del tratamiento debido a síntomas que preocupan a los padres.41–44 Sin embargo, solo la mitad de los
niños muestran recuperación de los síntomas de la enfermedad respiratoria aguda en el día 9 o 10, y El 90 % de los niños
se recupera a las 3,5 semanas del inicio de los síntomas.45–47
¿Cuáles son las recomendaciones de manejo actuales para la neumonía

adquirida en la comunidad infantil?
La amoxicilina es el fármaco de elección para el tratamiento de la NAC infantil según las directrices del British National
Formulary for Children (BNFc) y BTS y del National Institute for Health and Care Excellence, así como de varias directrices
internacionales22,48–51, ya que puede atacar y tratar eficazmente S. pneumoniae en ausencia de un alto nivel de
resistencia a la penicilina. Como resultado, la amoxicilina representa una proporción muy alta del uso general de antibióticos
orales entre los niños pequeños en muchos entornos. A pesar de esto, no hay evidencia suficiente para informar la dosis o
duración óptima del tratamiento.
¿Cuáles son las recomendaciones de dosis actuales?

La selección de la dosis de antibióticos debe basarse en consideraciones farmacocinéticas/farmacodinámicas. El parámetro
farmacocinético/farmacodinámico clave para los betalactámicos (incluida la amoxicilina) es el tiempo que pasan por encima
de la concentración inhibitoria mínima (T > MIC) (principalmente centrado aquí en el neumococo). La T > MIC recomendada
es 40 a 50% del intervalo de dosificación; sin embargo, la relación exacta entre la farmacocinética sanguínea y las
concentraciones de amoxicilina en los pulmones no está clara.48,52 La vida media de la amoxicilina oral es de
aproximadamente 1,0 a 1,5 horas y, sobre esta base, se ha recomendado ampliamente un régimen de tres veces al día.
53 Sin embargo, hay pocos datos para informar si es probable o no que una dosis de tres veces al día logre mejores
parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos que una dosis de dos veces al día. Los datos disponibles sugieren que, en
el caso de dosis totales de amoxicilina de 25 a 50 mg/kg/día, la dosificación dos veces al día debería ser suficiente para
lograr una T > CIM53 adecuada y un grupo brasileño demostró recientemente la no inferioridad de la dosificación dos veces
al día en comparación con la dosis de tres veces al día en NAC infantil.54 Junto con una probable mejora en la adherencia
a la administración menos frecuente, por lo tanto, se recomienda ampliamente la dosis de dos veces al día.48–50,52
Actualmente, el BNFc recomienda amoxicilina (250 mg) tres veces al día. diariamente para niños de 1 a 5 años con NAC,
lo que resulta en una dosificación muy variable, entre aproximadamente 40 mg/kg/día y 80 mg/kg/día, dependiendo del
peso del niño.55 Por lo tanto, estrategias alternativas, como el control del peso dosificación en bandas, puede ser más
apropiada.56 Además, se recomiendan dosis diarias mucho más altas de amoxicilina, hasta 200 mg/kg/día, para el
tratamiento de infecciones graves.55
¿Cuáles son las recomendaciones de duración actuales?

Varios ensayos controlados aleatorios (ECA) grandes han encontrado que los ciclos de tratamiento más cortos en NAC
infantil son efectivos en entornos de ingresos bajos y medios en términos de curación clínica, fracaso del tratamiento y
tasa de recaída . 57,58 Sin embargo, estos ensayos incluyeron a niños con síntomas indicativo de una infección viral que
no requiere antibióticos y, por lo tanto, se ha cuestionado la generalización al Reino Unido.22

El BTS reconoce que no hay datos sólidos para informar la orientación sobre la duración del tratamiento con antibióticos en la
NAC infantil. un ciclo de 3 a 5 días.48,55 En 2019, el Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención publicó una
guía que recomienda suspender el tratamiento con amoxicilina después de 5 días (250 mg tres veces al día) para niños de 1
a 4 años, a menos que los resultados microbiológicos sugieran que se necesita un curso más largo o que el paciente no está
clínicamente estable.51
¿Cuál es el impacto de la resistencia antimicrobiana en la neumonía adquirida en la comunidad

infantil?
En el Reino Unido, las tasas de no sensibilidad a la penicilina de S. pneumoniae son relativamente bajas, aproximadamente del
15 % para muestras respiratorias (principalmente de adultos) y del 4 al 6 % para cultivos aislados de sangre.59 Resistencia a la
penicilina [es decir, concentración inhibitoria mínima ( MIC) > 2 ÿg/ml] no se ha observado en aislados de hemocultivos y se ha
encontrado en < 1 % de aislados de S. pneumoniae respiratoria en el Reino Unido desde 2010.59 Sin embargo, se observan
algunas tendencias preocupantes en la resistencia de las bacterias intestinales, y esto La situación se verá exacerbada en un
entorno donde los antibióticos se utilicen de manera imprudente.60
La relación entre la MIC (un fenómeno in vitro) y el resultado clínico en la NAC es compleja y los datos sobre el nivel de
resistencia antimicrobiana de S. pneumoniae que reduce la eficacia de la amoxicilina son limitados. La armonización de los
puntos de corte europeos (es decir, la CIM en la que un aislado se considera susceptible, intermedio o resistente) intenta
proporcionar un vínculo entre el impacto clínico y la observación in vitro de la resistencia.61 Los puntos de corte clínicos se
determinan en base a una variedad de datos, además de estudios de eficacia. Esto incluye datos farmacocinéticos/
farmacodinámicos, que para la penicilina generalmente toman T > MIC del 40 % como la medida de exposición clave.
Los niños tienen altas tasas de colonización bacteriana, lo que a menudo representa un mayor nivel de portación de organismos
resistentes62,63 Estos pueden transmitirse a otros miembros de la comunidad, especialmente en entornos de cuidado
infantil.64,65 Intervenciones para mantener un bajo nivel de resistencia a los antimicrobianos entre las bacterias colonizadoras
puede, por lo tanto, tener implicaciones poblacionales.
Los limitados datos existentes sobre el impacto específico de la duración y la dosis del tratamiento antibiótico en la
colonización posterior con bacterias resistentes in vivo sugieren una relación compleja y dinámica.62–73 Los modelos
experimentales sugieren que una dosis insuficientemente alta podría promover la selección de patógenos resistentes. Además,
aunque la mayor parte del efecto sobre la carga bacteriana se logra temprano durante la exposición a los antibióticos, los
aislamientos resistentes emergen después de 4 o 5 días . la evidencia más fuerte de la relación entre la exposición a los
antibióticos y la colonización con bacterias resistentes.79 Uno de esos ECA encontró que la terapia con amoxicilina en dosis
más altas y de menor duración para la NAC infantil condujo a una menor colonización con bacterias resistentes después de 4
semanas y se asoció con una mejor adherencia al tratamiento. 72 Sin embargo, el modelo matemático indica que esto puede
tener el precio de seleccionar aislamientos con niveles más altos de resistencia, y la eficacia clínica no se abordó en el
ensayo.72,78
Justificación del ensayo
A pesar de la reducción en la incidencia de la enfermedad neumocócica invasiva desde la introducción de la vacuna

conjugada,20 la NAC sigue siendo una de las infecciones infantiles más comúnmente identificadas y tratadas en el Reino
Unido. Aunque existe un claro acuerdo en que la amoxicilina debe ser el tratamiento de primera línea, no hay datos
suficientes para informar la selección de la dosis y la duración, y se desconoce el impacto que tienen los diferentes
regímenes sobre la resistencia a los antimicrobianos.
3
INTRODUCCIÓN
Los datos de resultados de eficacia y resistencia relacionados con la dosis y la duración de la amoxicilina podrían informar las
estrategias de administración antimicrobiana en el gran grupo de niños con una alta probabilidad de NAC bacteriana objetivo de
CAP-IT (neumonía adquirida en la comunidad: un protocolo para un ensayo controlado aleatorio) . Una mejor comprensión de la
relación entre la dosis y la duración del tratamiento con antibióticos, y el impacto en los resultados clínicos y la resistencia a los
antimicrobianos, permitiría formular mejores recomendaciones de tratamiento basadas en la evidencia para la NAC infantil.
Objetivos
El objetivo principal de CAP-IT fue determinar lo siguiente para niños pequeños con
NAC tratada después del alta hospitalaria si:
l un curso de 3 días de amoxicilina no es inferior a un curso de 7 días, determinado por la recepción de un

antibiótico sistémico indicado distinto del medicamento de prueba para la infección del tracto respiratorio (incluida la NAC) en
las 4 semanas posteriores a la aleatorización hasta el día 28
La amoxicilina en dosis más bajas no es inferior a la amoxicilina en dosis más altas en las mismas condiciones.
Los objetivos secundarios fueron evaluar el impacto de la amoxicilina en dosis más bajas y de duración más corta sobre la
resistencia a los antimicrobianos, la gravedad y la duración de los síntomas de NAC informados por los padres/tutores y los
eventos adversos clínicos (EA) específicos.

Capítulo 2 Métodos
Diseño de prueba
El estudio CAP-IT fue un ensayo clínico multicéntrico con un tamaño de muestra objetivo de 800 participantes
en el Reino Unido e Irlanda. En diseño, fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, 2 × 2
factorial de no inferioridad de la dosis y la duración de la amoxicilina en niños pequeños con NAC (Figura 1).
Niños mayores de 6 meses y con un peso de 6 a 24 kg con NAC que

se presenten en los hospitales participantes
Evaluación de elegibilidad para identificar posibles participantes

Diagnóstico clínico de NAC y tratamiento con amoxicilina oral planificado al alta
Tratamiento con antibiótico betalactámico ÿ48 horas en régimen ambulatorio o hospitalario inscripción
Selección/
Consentimiento informado por escrito
Hisopado nasofaríngeo
Al mismo tiempo, aleatorizar a:
Duración de la amoxicilina
Dosis de amoxicilina:
• activo de 3 días • placebo de 4
• 35–50 mg/kg/día en dos dosis (baja) • 70–90
días (corto) • activo de 7 días (largo)
mg/kg/día en dos dosis (alta) Asignación
Dosis baja Dosis baja Alta dosis Alta dosis

Corta duración Larga duración Corta duración Larga duración
Seguimiento telefónico los días 3, 7, 14 y 21

seguimiento
Hacer
un
Seguimiento presencial el día 28 con hisopado nasofaríngeo
FIGURA 1 El esquema CAP-IT.
5
MÉTODOS
Configuración de prueba
Los participantes fueron reclutados de 28 hospitales del NHS del Reino Unido y un hospital infantil en Irlanda:
1. Alder Hey Children's Hospital NHS Foundation Trust (Liverpool, Reino Unido)
2. Barts Health NHS Trust (Londres, Reino Unido)
3. Fideicomiso de la Fundación NHS para Mujeres y Niños de Birmingham (Birmingham, Reino Unido)
4. Fideicomiso NHS de los hospitales universitarios de Brighton y Sussex (Brighton, Reino Unido)
5. Chelsea and Westminster Hospital NHS Foundation Trust (Londres, Reino Unido)
6. Children's Health Ireland (Dublín, Irlanda)
7. City Hospitals Sunderland NHS Foundation Trust (Sunderland, Reino Unido)
8. Condesa de Chester Hospital NHS Foundation Trust (Chester, Reino Unido)
9. County Durham and Darlington NHS Foundation Trust (Darlington, Reino Unido)
10. Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust (Londres, Reino Unido)
11. NHS Trust de los hospitales docentes de Hull y East Yorkshire (Hull, Reino Unido)
12. Imperial College Healthcare NHS Trust (Londres, Reino Unido)
13. King's College Hospital NHS Foundation Trust (Londres, Reino Unido)
14. The Leeds Teaching Hospitals NHS Trust (Leeds, Reino Unido)
15. Fideicomiso de la Fundación NHS de la Universidad de Manchester (Manchester, Reino Unido)
16. Nottingham University Hospitals NHS Trust (Nottingham, Reino Unido)
17. Fideicomiso de la Fundación NHS de los Hospitales de la Universidad de Oxford (Oxford, Reino Unido)
18. Southport and Ormskirk Hospital NHS Trust (Southport, Reino Unido)
19. Royal Hospital for Children (Glasgow, Reino Unido)
20. Fundación del NHS para niños de Sheffield (Sheffield, Reino Unido)
21. Fideicomiso de la Fundación del Servicio Nacional de Salud de South Tees Hospitals (Middlesbrough, Reino Unido)
22. St George's University Hospitals NHS Foundation Trust (Londres, Reino Unido)
23. University Hospitals Bristol and Weston NHS Foundation Trust (Bristol, Reino Unido)
24. Hospitales Universitarios de Derby y Burton NHS Foundation Trust (Derby, Reino Unido)
25. Hospitales Universitarios de Leicester NHS Trust (Leicester, Reino Unido)
26. Hospitales Universitarios Lewisham (Londres, Reino Unido)
27. Fideicomiso de la Fundación NHS del Hospital Universitario de Southampton (Southampton, Reino Unido)
28. Hospital Universitario de Gales (Cardiff, Reino Unido).
Los sitios participantes fueron hospitales terciarios o secundarios con departamentos de emergencias pediátricas (PED) e instalaciones para
pacientes hospitalizados, y fueron seleccionados en colaboración con Pediatric Emergency Research en el Reino Unido e Irlanda80 sobre la base de
la infraestructura clínica y de investigación, la experiencia en investigación clínica y el tamaño de la población probablemente elegible .
Participantes
Los pacientes que acudieron a los hospitales participantes se identificaron en los PED, unidades de evaluación/observación o salas de hospitalización.
Los participantes potenciales fueron evaluados lo antes posible durante la evaluación clínica inicial. Se solicitó el consentimiento informado de un
padre/tutor una vez que se confirmó la elegibilidad, pero solo después de una explicación completa de los objetivos del ensayo, los métodos y los
posibles riesgos y beneficios. Las discusiones sobre el ensayo se llevaron a cabo entre las familias y los equipos clínicos cuando la condición clínica
del niño era estable, para minimizar la angustia. Se disponía de amplia información y materiales de reclutamiento para los sitios de reclutamiento,
incluidos materiales impresos y de video [accesible en URL: www.capitstudy.org.uk (consultado el 29 de julio de 2021)]. La película informativa de
CAP-IT se diseñó para ayudar a los equipos de investigación en el proceso de reclutamiento y proporcionó información a los padres/tutores sobre el
propósito del ensayo, el uso de placebo y los procedimientos del ensayo. Los padres/tutores podían ver la película en su tiempo libre mientras
estaban en el hospital, y los equipos de investigación informaron que la película fue una herramienta útil durante el proceso de reclutamiento.

La película se realizó con el aporte del paciente del ensayo y el representante de participación pública (PPI) y contó con un
investigador principal del sitio y una enfermera de investigación, así como gráficos para ayudar a explicar los procedimientos del
ensayo. [Se puede ver en https://vimeo.com/217849985 (consultado el 29 de julio de 2021).] Las familias podían rechazar la participación
en el ensayo en cualquier momento sin proporcionar una razón y sin incurrir en ninguna sanción ni afectar el manejo clínico.
Vías de reclutamiento Los

niños fueron reclutados a través de dos vías diferentes en función de si recibieron algún tratamiento antibiótico hospitalario (grupo de
sala) o no (grupo PED). Los niños de cualquiera de los grupos pueden haber recibido hasta 48 horas de tratamiento con betalactámicos
por vía oral o parenteral antes de la inscripción. El grupo de PED contenía niños que no habían recibido ningún tratamiento con
antibióticos en el hospital (pero que pueden haber recibido hasta 48 horas de antibióticos betalactámicos en la comunidad), mientras que
el grupo de la sala contenía niños que recibieron beta-lactámicos en el hospital por vía oral o intravenosa. -tratamiento con lactámicos
antes de la asignación al azar. Los niños del último grupo pueden haber recibido tratamiento con betalactámicos primero en la comunidad
y posteriormente en el hospital, sin interrupción, durante un total de < 48 horas.
Criterios de inclusión
Los niños eran elegibles si tenían un diagnóstico clínico de NAC no complicada, tenían una edad > 6 meses y pesaban entre 6 y
24 kg y el tratamiento con amoxicilina como único antibiótico estaba planificado al alta.
En el cuadro 1 se muestran los criterios clínicos necesarios para el diagnóstico de NAC en CAP-IT.
Criterios de exclusión
Los niños fueron excluidos si habían recibido ÿ 48 horas de antibióticos betalactámicos o cualquier agente no betalactámico, o si
tenían una enfermedad crónica subyacente grave con mayor riesgo de NAC complicada (incluyendo anemia de células falciformes,
inmunodeficiencia, enfermedad pulmonar crónica y fibrosis quística), alergia documentada a la penicilina u otra contraindicación a la
amoxicilina, neumonía complicada (incluyendo shock, hipotensión, estado mental alterado, soporte ventilatorio, empiema, neumotórax y
absceso pulmonar) o sibilancias bilaterales sin signos torácicos focales.
Cambios en los criterios de selección

Durante el período de inscripción en el ensayo, los criterios de elegibilidad se modificaron en función de los datos emergentes para
reflejar mejor el manejo clínico y facilitar la inclusión de todos los niños para quienes los resultados del ensayo pueden ser relevantes.
Los criterios de edad y peso se modificaron de 'edad de 1 a 5 años (hasta los 6 años)' en el protocolo v2.0 a 'más de 6 meses
y con un peso de 6 a 24 kg' en el protocolo v3.0. Los niños reclutados para el protocolo v2.0 fueron excluidos si estaban recibiendo
tratamiento antibiótico sistémico en la presentación.
Esto se modificó en el protocolo v3.0 para el grupo de PED y en el protocolo v4.0 para el grupo de sala, de modo que los niños eran
elegibles si habían recibido ÿ 48 horas de tratamiento con antibióticos sistémicos al ingresar al ensayo, según la sección 2.3 del
protocolo. .
RECUADRO 1 Definición de diagnóstico clínico de NAC
El diagnóstico clínico de NAC se define como:
l tos (informada por los padres/tutores dentro de las 96 horas previas a la presentación) l
temperatura ÿ 38 °C medida por cualquier método o probable fiebre dentro de las 48 horas previas a la presentación l
signos de respiración laboriosa/dificultad o signos torácicos focales (es decir, uno o más de ensanchamiento, pecho
retracciones, respiración abdominal, matidez focal a la percusión, ruidos respiratorios reducidos focales, crepitantes
con asimetría o neumonía lobular en la radiografía de tórax).
7
MÉTODOS
Los niños en el grupo de la sala se excluyeron en el protocolo v2.0 si tenían "requerimiento de oxígeno actual" o "taquipnea específica
de la edad actual"; sin embargo, estos criterios se eliminaron en el protocolo v3.0 y se reemplazaron con el criterio de inclusión "el niño
se considera apto para el alta en la aleatorización".
El criterio de diagnóstico del CAP relacionado con la fiebre cambió de 'temperatura ÿ 38 °C medida por cualquier método O
antecedentes de fiebre en las últimas 24 horas informados por los padres/tutores' en el protocolo v2.0 a 'temperatura ÿ 38 °C medida
por cualquier método O fiebre probable en las últimas 48 horas en el protocolo v3.0 para tener en cuenta que el padre/tutor
acompañante no midió la temperatura en las 24 horas anteriores.
Intervenciones
El medicamento en investigación (IMP) para el tratamiento en el hogar se proporcionó en forma de polvo para suspender el día de
la aleatorización. Los niños recibieron suspensión oral de amoxicilina dos veces al día, comenzando el día de la aleatorización. Se
pesó a todos los niños durante la selección de elegibilidad y se utilizó para determinar el volumen de la dosis de acuerdo con siete
bandas de peso (Tabla 1).
Los participantes fueron aleatorizados para recibir una dosis más baja (35 a 50 mg/kg/día) o una dosis más alta (70 a 90 mg/kg/día),
cuyo ocultamiento se logró mediante el uso de productos de amoxicilina de dos concentraciones diferentes (125 mg/día). 5 ml y 250 mg/
5 ml). Por lo tanto, a los niños de cada brazo de dosis en la misma banda de peso se les administró el mismo volumen de suspensión.
Los participantes fueron asignados al azar simultáneamente para recibir 3 o 7 días de tratamiento con amoxicilina en el hogar. Se usó
un placebo fabricado para igualar las características de la suspensión oral de amoxicilina para cegar a los padres/tutores y al personal
clínico sobre la asignación de la duración. Tanto el fármaco activo como el placebo formaron una suspensión de sabor similar de color
amarillo. Sin embargo, debido a las dificultades para hacer coincidir exactamente el sabor de la suspensión de placebo con la
amoxicilina, se usó una marca de amoxicilina durante los primeros 3 días de tratamiento seguida de una segunda marca durante los
días 4 a 7 cuando la duración del tratamiento fue de 7 días. Se instruyó a los padres para que esperaran un cambio de sabor entre
botellas, pero no sabían si esto se debía al cambio al placebo oa una nueva marca de amoxicilina. La duración del tratamiento asignado
después del alta hospitalaria se fijó en 3 o 7 días, independientemente de los antibióticos recibidos antes de la asignación al azar, con
hasta 48 horas de tratamiento con betalactámicos orales o parenterales permitidos antes de la inscripción.
Esto resultó en cuatro brazos de tratamiento, como se muestra en la Figura 2.
La hipótesis es que las dosis más altas de amoxicilina administradas por un período más prolongado no son inferiores a las dosis más
bajas de amoxicilina administradas por un período más corto para el tratamiento de niños que acuden al hospital con NAC en términos
de retratamiento con antibióticos.
TABLA 1 Bandas de peso utilizadas para la dosificación de CAP-IT IMP
Rango de peso (kg) Instrucciones de dosificación
ÿ 6,4 4,5 ml dos veces al día
6.5–8.4 6 ml dos veces al día
8.5–10.4 7,5 ml dos veces al día
10,5–13,4 9,5 ml dos veces al día
13,5–16,9 12 ml dos veces al día
17,0–20,9 15 ml dos veces al día
21,0–24,0 16,5 ml dos veces al día

d0 d3 d7
Medicamento de prueba: amoxicilina 125 mg/5 ml Medicamento de prueba: amoxicilina 125 mg/5 ml Dosis más prolongada/
menor 7 días a 35–50
mg/kg/día
Medicamento de prueba: amoxicilina 125 mg/5 ml Medicamento de prueba: placebo Dosis más corta/menor
3 días a 35–50 mg/kg/
día
Medicamento de prueba: amoxicilina 250 mg/5 ml Medicamento de prueba: amoxicilina 250 mg/5 ml Dosis más larga/más
alta 7 días a 70-90 mg/
kg/día
Medicamento de prueba: amoxicilina 250 mg/5 ml Medicamento de prueba: placebo Dosis más corta/más alta
3 días a 70-90 mg/kg/día
FIGURA 2 Brazos de tratamiento.
El objetivo es realizar un ECA en niños que acuden al hospital con NAC comparando dosis mayores y menores de amoxicilina
administradas durante 3 o 7 días.
Sustituciones de medicamentos y discontinuaciones del tratamiento de

prueba Se permitió la sustitución de una formulación alternativa de amoxicilina u otro antibiótico cuando los problemas de
tolerabilidad no pudieron superarse mejorando la aceptabilidad (p. ej., mezclando la suspensión con leche de fórmula, otros
líquidos o alimentos) o cuando hubo una necesidad clínica de continuar persistió el tratamiento. En situaciones de toxicidad,
por ejemplo, si se sospechaba una reacción alérgica a la penicilina, se permitía la sustitución con una clase alternativa de
antibiótico.
Se permitió la interrupción del tratamiento del ensayo si, en la revisión clínica, un cambio en la condición del niño justificaba
la interrupción o modificación del tratamiento del ensayo, si el uso de un medicamento con una interacción farmacológica
mayor o moderada conocida con amoxicilina era esencial para el manejo del niño o si el el padre/tutor retiró el consentimiento
para el tratamiento.
En situaciones en las que se consideró necesario repetir el tratamiento, la elección del antibiótico se dejó en manos
del médico tratante.
Evaluaciones y seguimiento de ensayos
Los participantes fueron seleccionados como se describe en Participantes y, luego de recibir el consentimiento
informado, la asignación al azar se realizó en el momento del alta hospitalaria. Después de la aleatorización, se realizó
un seguimiento de todos los participantes durante 29 días para la evaluación de los puntos finales primarios y secundarios
descritos en los Resultados. El momento y la frecuencia de las evaluaciones se resumen en el calendario del ensayo (Tabla
2) y se describen a continuación.
Inscripción y aleatorización Después

de la identificación, selección y consentimiento informado de los pacientes elegibles, se obtuvo información de
referencia a través de una entrevista con el padre/tutor. Esto incluyó información demográfica, como sexo y etnia,
historial médico, incluida la revisión y duración de los síntomas (p. ej., tos, temperatura y síntomas respiratorios),
enfermedades subyacentes y exposición a antibióticos en los 3 meses anteriores. Se registraron los detalles del examen
físico, incluido el peso y los parámetros vitales (p. ej., temperatura, frecuencia respiratoria, frecuencia cardíaca y saturación
de oxígeno en el aire ambiente), y se obtuvo un frotis nasofaríngeo inicial.
9
MÉTODOS
CUADRO 2 El calendario de evaluación del CAP-IT
Días en juicio
Prealeatorización:a Días Días Días Días Ningún

ÿ 48 horas antes Día 0 7–9 14–16 21–23 28–30 agudo
Evaluación aleatorización (aleatorización) Día 3 (semana 1) (Semana 2) (semana 3) (semana 4) evento
Participación en el ensayo
Tutor ÿ ÿ
información
hojab
Consentimiento informado ÿ
Suministro de drogas ÿ
dispensando
Adherencia ÿ ÿ (ÿ)
cuestionario
Adherencia ÿ
revisión (devuelta
medicamento)
Evaluación clínica
Historial médicob (ÿ) ÿ
Físico (ÿ) ÿ ÿÿ
examenb
Revisión de síntomasb (ÿ) ÿ ÿÿ ÿ ÿ ÿ ÿ
EQ-5D ÿ ÿÿ ÿ ÿ
uso de la salud ÿ ÿÿÿÿÿ

servicios
Evaluación de laboratorio
nasofaríngeo (ÿ) ÿ ÿ (ÿ)

hisopado
Hematología (ÿ) (ÿ) (ÿ) (ÿ)
Bioquímica (ÿ) (ÿ) (ÿ) (ÿ)
Virología (ÿ) (ÿ) (ÿ) (ÿ)
Evaluación radiológica
Cofre (ÿ) (ÿ) (ÿ)
radiografía
Diario completado por los padres
Diario de síntomas ÿÿ ÿ
Estudios de subgrupos auxiliares
Taburete samplec ÿÿ ÿ ÿ
EQ-5D, EuroQol-5 Dimensiones.

a Las evaluaciones en esta columna se realizaron solo para participantes potenciales que recibieron tratamiento con antibióticos como pacientes hospitalizados.
b Puede llevarse a cabo en cualquier momento antes de la discusión de inscripción.
c Tomado antes de comenzar los antibióticos, cuando sea posible.
notas
El sombreado de color púrpura oscuro indica una evaluación cara a cara, el sombreado de color púrpura claro indica una evaluación telefónica y agua
el sombreado indica evaluación telefónica o presencial.
(ÿ) indica pruebas que se pueden realizar si la condición del niño lo requiere o lo permite, pero no son obligatorias.
10

No se exigieron pruebas adicionales, pero se recogieron los resultados si las pruebas se realizaron como parte de la
atención clínica, incluidas las pruebas de hematología (p. ej., hemoglobina, recuento de plaquetas, recuento de leucocitos,
recuento de neutrófilos y linfocitos), pruebas bioquímicas (p. ej., proteína C reactiva, procalcitonina y electrolitos), virología
[pruebas rápidas para virus respiratorio sincitial e influenza A/B (cualquier método)] y radiografía de tórax.
Los padres/tutores recibieron materiales del ensayo, incluido un diario de síntomas, una hoja de información del participante,
instrucciones de administración de IMP y datos de contacto del equipo del ensayo. El diario de síntomas recopiló datos pertinentes a
los resultados primarios y secundarios y fue completado por los padres durante 14 días después de la aleatorización.
Seguimiento
Se hizo contacto telefónico con los participantes los días 3, 7–9, 14–16 y 21–23, con una visita personal dentro de los 2 días del día
28. En estos contactos, se revisaron los puntos finales primarios y secundarios. , incluido el tratamiento antibiótico adicional, los
signos y síntomas clínicos, los efectos adversos del tratamiento y la adherencia al IMP. Durante las visitas presenciales (finales o no
programadas) se recolectó un hisopado nasofaríngeo y, si los síntomas de NAC persistían, se recolectaron los hallazgos del examen
físico y los parámetros fisiológicos. Si no era posible una visita cara a cara hospitalaria para el seguimiento final, se intentaba por
teléfono o como visita domiciliaria. Si esto fallaba, a pesar de los esfuerzos razonables, los datos del punto final primario se buscaban
a través del contacto con el médico general (GP) donde se había dado el consentimiento para hacerlo.
Si los participantes requirieron una evaluación clínica aguda por síntomas continuos/reemergentes durante el período de seguimiento,
el juicio del médico tratante determinó si se requerían investigaciones, tratamiento u hospitalización. En caso de interrupción prematura
de IMP, independientemente del motivo, se animó a los padres/tutores a permanecer en seguimiento. Sin embargo, se respetaron las
decisiones de los padres/tutores, y si el seguimiento se interrumpía prematuramente, los datos y muestras ya recolectados se incluían
en el análisis a menos que los padres/tutores solicitaran lo contrario.
Recolección y manejo de datos Los

datos fueron registrados en formularios de reporte de casos en papel e ingresados en la base de datos CAP-IT por el personal clínico
o de investigación en cada sitio. El personal con responsabilidades en el ingreso de datos completó una capacitación estandarizada
en la base de datos antes de que se le concediera acceso a la base de datos. Los datos se exportaron a Stata® (v15.1) (StataCorp LP,
College Station, TX, EE. UU.) para su análisis.
Aleatorización
Los investigadores del sitio de CAP-IT confirmaron la elegibilidad completando una lista de verificación de elegibilidad.
Los pacientes fueron aleatorizados simultáneamente a cada una de las dos aleatorizaciones factoriales en una proporción de 1:1.
La asignación al azar se estratificó por grupo (PED y sala) según si habían recibido o no algún antibiótico que no fuera del ensayo en
el hospital antes de ser reclutados.
El estadístico del ensayo produjo una lista de aleatorización generada por computadora basada en bloques aleatorios
permutados de ocho. Cada bloque contenía un número igual de las cuatro posibles combinaciones de dosis y duración en orden
aleatorio. El proveedor de IMP empaquetó el medicamento de prueba en kits que se agruparon en bloques de ocho, de acuerdo con la
especificación de la lista de aleatorización. Se aplicaron etiquetas IMP ciegas a cada kit, que contenían las identificaciones (ID) del kit.
Los identificadores de los kits se componían de cuatro dígitos numéricos, los primeros tres representaban el identificador del bloque y
el cuarto especificaba el identificador del kit dentro del bloque. Los bloques aleatorios cegados de IMP se entregaron a los sitios de
ensayo y los participantes se asignaron al azar mediante la entrega del siguiente kit numerado secuencialmente dentro del bloque
activo.
11
MÉTODOS
Cegador
Todos los médicos tratantes, padres/tutores y evaluadores de resultados [incluidos los miembros del Comité de
revisión de punto final (ERC)] desconocían el tratamiento asignado. El uso de placebo, así como la estrategia de
aleatorización en bloques permutados y los kits de fármacos cegados, aseguraron que los padres y el personal de la
clínica permanecieran cegados a la duración y la dosis de amoxicilina.
El acceso a la lista de aleatorización se restringió a los estadísticos del ensayo y los reempaquetadores de IMP, y los
datos no cegados fueron revisados de forma confidencial solo por el Comité Independiente de Monitoreo de Datos (IDMC)
(anualmente) y los estadísticos del ensayo. El equipo de gestión del ensayo permaneció cegado hasta después de la
finalización del ensayo y la finalización del análisis estadístico de acuerdo con el plan de análisis estadístico (SAP)
preespecificado.
El desenmascaramiento fue posible en situaciones en las que un médico tratante lo consideró necesario, por ejemplo, en el
caso de una sobredosis significativa. Esto podría realizarse mediante un sistema de desenmascaramiento de emergencia
accesible a través del sitio web de CAP-IT. Solo se informaría al médico tratante sobre la asignación del niño, manteniendo
el cegamiento del equipo del ensayo.
Resultados
Medida de resultado
primaria La medida de resultado primaria para CAP-IT se definió como cualquier tratamiento antibacteriano sistémico clínicamente
indicado prescrito para la infección de las vías respiratorias (incluida la NAC) que no sea la medicación del ensayo hasta la
semana 4 y el seguimiento final (es decir, el día 28). Prescripción de medicamentos que no pertenecen al ensayo cuando el
motivo principal fue (1) una enfermedad distinta de una infección del tracto respiratorio, (2) intolerancia o reacción adversa al IMP,
(3) preferencia de los padres o (4) un error administrativo no constituyó un punto final primario .
Un ERC, integrado por médicos independientes del Grupo de gestión del ensayo y cegado a las asignaciones aleatorias, revisó
todos los casos de un participante al que se le prescribió un tratamiento antibacteriano sistémico que no fuera del ensayo. La
función principal del ERC era decidir, en función de todos los datos disponibles, si se cumplió o no el resultado primario. El ERC
clasificó el tratamiento antibacteriano sistémico no experimental como tratamiento para la infección de las vías respiratorias con
probabilidades de "definitivamente/probablemente", "posiblemente", "poco probable" o "muy poca información". Aquellas
infecciones categorizadas como 'NAC', 'infección torácica' u 'otra infección de las vías respiratorias' con una evaluación de
probabilidad de tratamiento de 'definitivamente/probablemente' o 'posiblemente' se consideró que cumplían con el criterio principal
de valoración.
Se recopiló información sobre tratamientos antibacterianos adicionales de los padres a través del contacto telefónico de
seguimiento con los padres los días 3, 7, 14 y 21, en el contacto de la visita final y finalmente a través de un diario completado
por los padres los días 1 a 14.
Durante la inscripción, se pidió a los padres que dieran su consentimiento para que los equipos de investigación se pusieran en
contacto con el médico general de su hijo para recopilar información sobre el tratamiento antibacteriano administrado durante el
período de seguimiento. Esta información adicional apoyó al ERC en la adjudicación precisa de eventos. Además, esto permitió la
recopilación de datos de resultados primarios cuando se había perdido el contacto con los participantes antes de completar el
período de seguimiento.
Cambios en el punto final primario La

definición del punto final primario se aclaró en el protocolo v3.0 para especificar que los tratamientos 'antibacterianos sistémicos'
deben evitar la inclusión de antibióticos tópicos, que no eran de interés. En el protocolo v4.0, el criterio de valoración principal
se perfeccionó aún más, lo que dio como resultado la definición en el resultado principal. Esta definición especificó que el
antibacteriano sistémico debe estar clínicamente indicado y prescrito para una infección del tracto respiratorio (incluida la NAC),
según lo adjudique el ERC.
12

Medidas de resultado
secundarias Las medidas de resultado secundarias incluyeron medidas de morbilidad, resistencia a los antimicrobianos y
adherencia a la medicación del ensayo.
Morbilidad Los
resultados secundarios de morbilidad incluyeron la gravedad y la duración de los síntomas de NAC informados por los padres o tutores
y los EA clínicos específicos.
Los siguientes síntomas de NAC se obtuvieron al inicio del estudio, en llamadas telefónicas de seguimiento los días
4, 8, 15 y 22 y en la visita final, así como en visitas no programadas: tos, tos húmeda (es decir, flema), respiración
más rápida (es decir, dificultad para respirar), sibilancias, sueño alterado por la tos, vómitos (incluso después de la
tos), comer/beber menos e interferir con la actividad normal. Se pidió a los padres/tutores que calificaran cada
síntoma usando las siguientes cinco categorías: (1) ausente, (2) leve/poco, (3) moderado, (4) malo y (5) severo/muy
malo. También se obtuvo la fecha de inicio y resolución.
Los síntomas y su gravedad (utilizando las mismas categorías) se obtuvieron diariamente en el diario de síntomas
durante 14 días desde la aleatorización.
La información sobre diarrea, erupción cutánea y aftas se recopiló y clasificó de la misma manera que los síntomas
de NAC. Además, se registraron los EA relacionados con la interrupción de la medicación del ensayo o el inicio de
antibióticos que no eran del ensayo.
Otros EA que cumplieron con los criterios de gravedad [es decir, eventos adversos graves (SAE)] se informaron
dentro de las 24 horas posteriores a que los centros de investigación se enteraron del evento. Los SAE se clasificaron
por clase de sistema de órganos y término de nivel inferior de acuerdo con el Diccionario médico para actividades
regulatorias (MedDRA®; versión 21.1) y se calificaron utilizando la Tabla de clasificación de la gravedad de los eventos
adversos en adultos y niños de la División de sida (DAIDS) . 81
Resistencia a los antimicrobianos El
criterio de valoración secundario de la resistencia a los antimicrobianos se definió como la resistencia fenotípica a la penicilina en la semana
4 medida en aislamientos de S. pneumoniae que colonizaban la nasofaringe. La portación y la resistencia de los aislamientos de S.
pneumoniae se evaluaron mediante el análisis de muestras nasofaríngeas, recolectadas de los participantes al inicio, en la visita final (es
decir, el día 29) y en cualquier visita no programada durante el período de seguimiento.
La susceptibilidad fenotípica a la penicilina se determinó para los aislamientos de S. pneumoniae mediante microdilución
en caldo en un rango de dilución para penicilina de 0,016–16 mg/l y se interpretó de acuerdo con EUCAST (Comité
Europeo de Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana) tablas de punto de corte clínico v10.0 para bencilpenicilina y S.
pneumoniae (infecciones distintas de la meningitis) [es decir, sensible (MIC ÿ 0,064 mg/l), no sensible (MIC 0,125–2 mg/l)
o resistente (MIC > 2 mg/l)].82 El mismo enfoque se tomó para la prueba de susceptibilidad a la amoxicilina [los aislados
con CIM ÿ 0,5 mg/l fueron sensibles y los aislados con CIM > 1 mg/l fueron resistentes). Se utilizó S. pneumoniae ATCC®
49619™ (ATCC, Manassas, VA, EE. UU.) para el control de calidad.82
Adherencia Los
datos sobre la adherencia al IMP se obtuvieron durante las llamadas telefónicas de seguimiento, en la visita final (cuando no se realizaron
llamadas telefónicas de seguimiento) y en visitas no programadas. En cada momento, se preguntó a los padres/tutores si la IMP se había
interrumpido antes de tiempo y, de ser así, la fecha de la última dosis tomada y por cuál de las siguientes razones: NAC mejoró/curó, NAC
empeoró/no mejoró o arcadas/ escupir / negarse. Además, se preguntó a los padres o tutores cuántas dosis de cada botella se olvidaron o si
eran menos del volumen total recetado.
13
MÉTODOS
Tamaño de la muestra
El tamaño de la muestra se basó en la demostración de no inferioridad para el criterio principal de valoración de la eficacia para cada
una de las aleatorizaciones de duración y dosis. Aunque se han recomendado los factores de inflación para los ensayos factoriales
para tener en cuenta la interacción entre las intervenciones, o una reducción en el número de eventos, esto no es necesario si la
intervención aleatoria (dosis o duración) tiene un efecto nulo (es decir, la hipótesis subyacente con un diseño de no inferioridad), ya
que luego se pueden realizar análisis marginales.
La tasa esperada de retratamiento con antibióticos se supuso originalmente que era del 5%. Sin embargo, los datos que surgieron
durante la fase de inscripción sugirieron que la tasa de eventos del resultado primario fue considerablemente más alta,
aproximadamente del 15 %. Esto requirió un cambio en el margen de no inferioridad, que se incrementó del 4% al 8%. Esto sigue
siendo inferior a la recomendación de la Agencia Europea de Medicamentos de un margen de no inferioridad del 10 % para los
ensayos de NAC en adultos.83 Suponiendo una tasa de eventos del 15 %, un margen de no inferioridad del 8 % (en una escala de
diferencia de riesgos) Intervalo de confianza (IC) del 90 % y pérdida de seguimiento del 15 %, el tamaño de la muestra se calculó
en 800 niños para lograr un poder estadístico del 90 %.
métodos de estadística
Principios del análisis El

análisis principal adoptó un principio de intención de tratar (ITT) modificado, es decir, incluyó a todos los pacientes inscritos y analizados
de acuerdo con el grupo al que fueron asignados al azar, independientemente del tratamiento que realmente recibieron. Una
modificación al principio ITT estricto preespecificado en el ensayo SAP fue la exclusión de pacientes aleatorizados que no tomaron
ningún IMP. Debido a la naturaleza ciega del ensayo, el riesgo de introducir sesgo por la exclusión de estos pacientes se consideró
mínimo. Se realizó un análisis secundario durante el tratamiento que excluyó a los participantes "no adherentes", definidos como que
habían tomado <80% de la medicación del ensayo programada, en base a (1) toda la medicación del ensayo, incluido el placebo y (2)
el fármaco activo solamente.
En los análisis primario y secundario, el efecto principal de cada aleatorización se estimó colapsando los niveles del otro factor
de aleatorización, complementado con pruebas de interacción entre las dos aleatorizaciones y con la exposición antibacteriana
sistémica previa. La interacción se evaluó en una escala aditiva.
Para las variables continuas, la media (con desviación estándar) o la mediana [con rango intercuartílico (RIC)] de los valores absolutos
y de los cambios en los valores absolutos desde el inicio se informaron mediante visitas/llamadas telefónicas programadas y por grupo
aleatorizado.
Para las variables binarias y categóricas, las diferencias entre los grupos en puntos de tiempo particulares se evaluaron mediante
pruebas de chi-cuadrado (o pruebas exactas, si corresponde). Para las variables ordenadas, las diferencias entre los grupos en
puntos de tiempo particulares se probaron mediante pruebas de rango.
Para los resultados de tiempo hasta el evento, se utilizó el tiempo desde el inicio hasta la fecha del evento, aplicando la estimación
de Kaplan-Meier. Cuando los participantes no experimentaron un evento, los datos se censuraron en la fecha de la última revisión de
ese evento. Las diferencias entre los grupos se probaron usando una prueba de rango logarítmico.
No se aplicaron ajustes estadísticos formales para comparaciones múltiples (particularmente pertinentes para algunos de los
criterios de valoración secundarios), y las pruebas de significación deben interpretarse en el contexto del número total de
comparaciones relacionadas realizadas.
El punto final primario se analizó dentro de un marco de no inferioridad, donde las pruebas de significación no tienen un papel claro
(con énfasis en cambio en los IC). Los resultados secundarios se analizaron dentro de un marco de superioridad (es decir, evaluando
la hipótesis nula de ninguna diferencia). Todas las estimaciones, incluidas las diferencias entre los grupos aleatorizados, se presentan
con IC del 90 % de dos caras (en lugar del 95 % más convencional) para lograr la coherencia con el informe del punto final primario.
14

Resultado primario
La proporción de niños que cumplieron con el punto final primario se obtuvo a partir de la incidencia acumulada en el día
28, según lo estimado por los métodos de Kaplan-Meier (es decir, teniendo en cuenta los tiempos de seguimiento diferenciales).
Los participantes con datos de resultados primarios incompletos (p. ej., como resultado de una visita final perdida) fueron censurados
en el momento de su último contacto. En el caso de los participantes que no asistieron a la visita final pero cuyo médico de cabecera
confirmó que no se prescribieron antibacterianos adicionales durante el período de seguimiento, se utilizó el día 28 como fecha de censura.
Se utilizaron estimaciones de Kaplan-Meier para derivar la diferencia de riesgo entre los grupos aleatorizados para el punto final
primario, y los errores estándar y los IC para la diferencia de riesgo se derivaron de los errores estándar estimados de las funciones de
supervivencia individuales.
El tratamiento de dosis más baja y el tratamiento de duración más corta se consideraron "no inferiores" al tratamiento de dosis más
alta y al tratamiento de mayor duración, respectivamente, si el límite superior del IC del 90 % bilateral para la diferencia en la proporción
de niños con el criterio principal de valoración en el día 28 fue inferior al margen de no inferioridad del 8 %. Aunque el margen de no
inferioridad fue importante para el diseño del ensayo, es menos relevante para su interpretación, que debe basarse en las estimaciones
observadas y los IC.
Análisis de sensibilidad
Como se describe en el resultado primario, el análisis primario incluyó solo los puntos finales confirmados por el ERC
como tratamiento antibacteriano clínicamente indicado para la infección del tracto respiratorio (incluida la NAC). Para mejorar
la confianza en el análisis primario, se realizaron los siguientes análisis de sensibilidad para el punto final primario:
l incluidos todos los tratamientos antibacterianos sistémicos que no sean la medicación del ensayo, independientemente del motivo
e indicación
l incluyendo solo el tratamiento antibacteriano sistémico clínicamente indicado adjudicado por el ERC donde
NAC o 'infección torácica' se especificó como el motivo de este tratamiento (en lugar de cualquier infección del tracto respiratorio)
l como arriba, pero incluyendo también, como criterio de valoración, todos los tratamientos antibacterianos sistémicos para NAC o
infección' donde la indicación clínica era 'poco probable', según lo adjudicado por el ERC
l descartar las prescripciones de antibacterianos sistémicos que ocurran dentro de los primeros 3 días desde la aleatorización, ya que
estos eventos no pueden relacionarse con la aleatorización de la duración del tratamiento, para permitir la comparación de
tratamientos más cortos y más largos.
Análisis de subgrupos
Se realizaron dos análisis de subgrupos. El primero consideró la gravedad de la NAC en el momento de la inscripción para
garantizar que un posible efecto nulo no se deba a la dilución que surge de la inclusión de niños con enfermedad leve. Se
repitió el análisis de eficacia principal, pero solo se incluyeron participantes con NAC grave, definida como dos o más de
los siguientes signos/síntomas anormales en el momento de la inscripción: frecuencia respiratoria elevada (> 37
respiraciones/minuto para niños de 1 a 2 años; > 28 respiraciones /minuto para niños de 3 a 5 años), saturación de oxígeno
< 92% en aire ambiente y presencia de retracciones torácicas.
El análisis del segundo subgrupo consideró el potencial de cambios estacionales en las infecciones, al incluir solo los puntos finales
primarios que ocurrieron en las dos temporadas de invierno abarcadas por CAP-IT. Esto se basó en los informes de Public Health England
sobre virus/bacterias circulantes en las temporadas de invierno abarcadas por CAP-IT.
Síntomas de neumonía adquirida en la comunidad La

gravedad de los síntomas (detallada en Morbilidad) se revisó por el número (%) de síntomas en cada categoría de gravedad
en cada visita de contacto programada y se analizó como se describe para resultados ordenados en Principios de análisis.
15
MÉTODOS
La duración de un síntoma se midió como el tiempo desde el inicio hasta la resolución, definida como el primer día en que se
informó que el síntoma no estaba presente. Esto se analizó como un resultado de tiempo hasta el evento, como se especifica
en Principios de análisis. Cuando un síntoma no estaba presente en el momento del reclutamiento, los participantes se
excluyeron del análisis de ese síntoma.
Eventos adversos clínicos

Los EA clínicos solicitados, especificados en Morbilidad, se analizaron en general y por brazo aleatorizado. El análisis
consideró el número total de eventos, el número de participantes con al menos un evento, el número de participantes con
al menos un evento nuevo y la gravedad del evento. Estas variables se analizaron como se describe para los resultados
binarios en Principios de análisis.
Además, la cantidad de participantes que experimentaron al menos un SAE se comparó como un resultado binario (ver
Principios de análisis).
Resistencia a los antimicrobianos

Los análisis descriptivos de las muestras iniciales se analizaron de la siguiente manera: proporción de muestras con cultivo
positivo de S. pneumoniae, distribución de frecuencia de los valores de CIM de microdilución en caldo y proporción de muestras
clasificadas como susceptibles a S, régimen de dosificación estándar; I – exposición intermedia, aumentada; y R: resistente
(ver Resultados secundarios).
El estado de portador de S. pneumoniae, determinado mediante la tabulación de la proporción de muestras con

cultivo positivo para S. pneumoniae en la visita final por grupo de aleatorización, se comparó mediante pruebas para
variables binarias, como se describe en Resultados secundarios. Los resultados del cultivo de S. pneumoniae en la visita
final se cruzaron con los resultados del cultivo inicial (incluidos los valores faltantes).
Para el análisis de resistencia antimicrobiana, se realizó un análisis descriptivo de la proporción de muestras con
resistencia a la penicilina (categorización S – susceptible/I – intermedia/R – resistente) en la visita final utilizando los dos
puntos de corte (penicilina y amoxicilina) descritos en Resultados secundarios.
Este análisis se repitió, en primer lugar, incluyendo únicamente las muestras con cultivo positivo para S. pneumoniae y, en
segundo lugar, incluyendo todas las muestras. Los grupos aleatorizados se compararon mediante pruebas de variables
binarias y se realizó una tabulación cruzada de la resistencia a la penicilina en la visita final en comparación con la
resistencia a la penicilina al inicio como análisis descriptivo.
Por último, se analizó el cambio en la CIM de microdilución en caldo (en pacientes en los que se midió tanto en la visita
inicial como en la final) con el grupo de aleatorización como factores y después de ajustar la CIM inicial.
Análisis intermedios
El ensayo fue revisado por CAP-IT IDMC. Se reunieron tres veces durante el transcurso del ensayo: una vez en una reunión
conjunta con el Comité Directivo del Ensayo (TSC) en junio de 2017 y dos veces en estricta confidencialidad en enero de 2018
y enero de 2019. El IDMC revisó los datos de seguridad y eficacia no enmascarados e hizo recomendaciones mediante
correspondencia al TSC después de cada reunión.
Participación del paciente y del público
Los padres de niños pequeños participaron durante el desarrollo y la entrega de CAP-IT. Un representante del PPI
era miembro del TSC, contribuyendo en las reuniones y de manera ad hoc cuando se requería. Al considerar la pregunta
de investigación, los padres informaron al equipo del ensayo que serían bienvenidos ciclos más cortos de antibióticos si fueran
igualmente efectivos, debido a las dificultades para administrar el medicamento (debido a la palatabilidad o desafíos con la
atención diurna y las dosis diurnas). Por las mismas razones, los padres
dieciséis

apoyó la administración dos veces al día de CAP-IT. Múltiples representantes de PPI revisaron y proporcionaron
información sobre los materiales de información para pacientes, incluida la película informativa de CAP-IT, para garantizar
que fueran claros, fáciles de entender y que no resultaran desagradables para los padres, al tiempo que brindaban detalles
suficientes para permitir el consentimiento informado. Se brindó un aporte valioso del representante de PPI en el CAP-IT
TSC sobre el plan para la difusión de los resultados de CAP-IT.
Enmiendas al protocolo
El protocolo CAP-IT v.2.0 estaba activo cuando comenzó el reclutamiento para CAP-IT en enero de 2017. Posteriormente
se completaron dos modificaciones del protocolo, con la versión 3 implementada en septiembre de 2017 y la versión 4 en
diciembre de 2018. Las modificaciones se relacionaron en gran medida con los criterios de selección (ver Criterios de
exclusión) y el SAP (al que se realizaron tres actualizaciones significativas sobre la base de la acumulación de datos de
ensayos). En primer lugar, originalmente se planeó un análisis estratificado basado en los grupos de PED y barrios. Esto se
cambió a un análisis conjunto en la versión 3 del protocolo debido a una superposición clínica significativa (consulte el
Apéndice 1 para obtener más detalles). En segundo lugar, la definición del punto final primario se hizo más específica en la
versión 3 del protocolo y se refinó aún más en la versión 4 (consulte Cambios en variable principal). Finalmente, se ajustó el
margen de no inferioridad, ya que la tasa de eventos del punto final primario se había subestimado sustancialmente. El
ensayo y todas las enmiendas sustanciales fueron aprobados por el Comité de Ética de Investigación de Londres - Oeste de
Londres y GTAC (referencia 16/LO/0831).
17
Capítulo 3 Resultados
Flujo de participantes
Entre el 1 de febrero de 2017 y el 23 de abril de 2019, se evaluó la elegibilidad de un total de 2642 niños y
824 fueron aleatorizados. Diez pacientes fueron aleatorizados pero no recibieron la medicación del ensayo (debido, por ejemplo, a
ejemplo, un cambio de opinión por parte del padre/tutor o un error administrativo) y, por lo tanto, fueron excluidos
del análisis, resultando en una población de análisis de 814 pacientes.
Un total de 591 participantes no recibieron antibióticos previos al tratamiento al ingresar al ensayo. Un total de 223 (principalmente
después de la admisión a las unidades de evaluación de las salas) habían recibido tratamiento previo con antibióticos betalactámicos
por no más de 48 horas. La última visita de seguimiento tuvo lugar el 21 de mayo de 2019, que se consideró
la fecha de finalización del ensayo.
Seis participantes se asignaron al azar por error, pero se incluyeron en el análisis de acuerdo con el ITT
principio. De estos participantes, cinco no tenían todos los síntomas requeridos para cumplir con los criterios para
Diagnóstico de NAC (ver Cuadro 1). Un paciente no reportó tos en las 96 horas previas al
presentación, dos pacientes no tenían fiebre reportada en las 48 horas previas a la presentación y
dos pacientes carecían de documentación de signos de respiración laboriosa/difícil y/o signos torácicos focales en
presentación. En uno de los dos últimos pacientes, la radiografía de tórax sugería neumonía lobular,
antes de que esto se agregue a los criterios de inclusión como parte de la versión 4.0 del protocolo, y en el otro
La neumonía del participante se diagnosticó en la radiografía de tórax, pero se documentó como un infiltrado en parches,
que no cumplieron con los criterios de inclusión. El último paciente aleatorizado por error recibió un antibiótico
diferente a un betalactámico (claritromicina) antes del alta (Tabla 3).
Los participantes estaban bien distribuidos entre los brazos, con 208 (25,6 %) participantes que recibieron 3 días de
tratamiento con dosis más bajas, 202 (24,8 %) participantes que recibieron 7 días de tratamiento con dosis más bajas, 205 (25,2 %)
participantes que recibieron 3 días de tratamiento con dosis más altas y 199 (24,4 %) participantes que recibieron 7 días de tratamiento
tratamiento con dosis más altas (Figura 3 y Tabla 4).
TABLA 3 Pacientes no elegibles
Brazo de tratamiento, n (%)
Dosis más baja Dosis más alta Duración más corta Mayor duración Total (N = 814),
Motivo de la inelegibilidad (N = 410) (N = 404) (N = 413) (N = 401) norte (%)
Violación conocida de cualquier 1 (0,2) 5 (1,2) 4 (1,0) 2 (0,5) 6 (0,7)

exclusión inclusión
criterio
Sin presencia de tos 0 1 0 1 1
Sin presencia de fiebre 0 2 2 0 2
Sin presencia de NAC 022 0 2

señales
Pretratamiento con 100 1 1

no betalactámicos
Excluido del análisis 0 0 0 0 0
19
RESULTADOS
Evaluado para la elegibilidad

(n=2642)
No inscrito
(n=1818)
• Alta con antibiótico
Aparte de la amoxicilina,
n=334
• Criterios de grupo de barrio fallido,a
n=671
• Barrera del idioma, n=148
• Elegible pero no inscrito
(decisión de los padres), n=665
Se sometió a aleatorización
(n=824)
Asignado a una dosis más baja Asignado a una dosis más alta Asignado a una duración más corta Asignado a una duración más larga
(n=412) (n=412) (n=416) (n=408)
• No tomó juicio • No tomó juicio • No tomó juicio • No tomó juicio
medicación,b n=2 medicación,b n=8 medicación,b n=3 medicación,b n=7
Estado del punto final primario Estado del punto final primario Estado del punto final primario Estado del punto final primario
completamente caracterizado completamente caracterizado completamente caracterizado completamente caracterizado
(n=401) (n=388) (n=401) (n=388)
• Se retiraron o se perdieron para • Se retiraron o se perdieron para • Se retiraron o se perdieron para • Se retiraron o se perdieron para
seguimiento,c n=9 seguimiento,c n=16 seguimiento,c n=12 seguimiento,c n=13
Incluido en el análisis Incluido en el análisis Incluido en el análisis Incluido en el análisis

(n=410) (n=404) (n=413) (n=401)
FIGURA 3 Diagrama de flujo de CONSORT (Estándares consolidados de informes de ensayos). a, Estancia hospitalaria > 48 horas y
tratados con antibióticos no betalactámicos como pacientes hospitalizados; b, estos niños han sido excluidos de todos los análisis; y
c, seguimiento incluido hasta el momento de la retirada o ningún contacto posterior.
TABLA 4 Resultados de la aleatorización: población de análisis
Salir DEP (N = 591) Barrio (N = 223) Total (N = 814), n (%)
brazo de aleatorización
Dosis más baja más duración más corta 153 (25,9) 55 (24,7) 208 (25,6)
Dosis más baja y mayor duración 150 (25,4) 52 (23,3) 202 (24,8)
Dosis más alta más duración más corta 146 (24,7) 59 (26,5) 205 (25,2)
Dosis más alta y mayor duración 142 (24,0) 57 (25,6) 199 (24,4)
Aleatorización de dosis
Más bajo 303 (51,3) 107 (48,0) 410 (50,4)
Más alto 288 (48,7) 116 (52,0) 404 (49,6)
Duración de la aleatorización
Corto 299 (50,6) 114 (51,1) 413 (50,7)
Más extenso 292 (49,4) 109 (48,9) 401 (49,3)
20

Base
Características del paciente
Las características iniciales de los pacientes estaban bien equilibradas entre los grupos de aleatorización (ver Tabla 4).
La mediana de edad de los participantes fue de 2,5 (RIC 1,6-3,7) años, con una edad mínima y máxima de
0,5 y 8,8 años, respectivamente, y el 52% eran varones (Cuadro 5).
Historial médico
Un tercio de los participantes (30,7 %) informaron un diagnóstico subyacente de asma o el uso de un medicamento para el asma.
inhalador en el último mes. La segunda comorbilidad más común (que afecta al 20% de los participantes)
fue el eczema, seguido de alergias a alimentos o medicamentos (9,6%) y fiebre del heno (9,1%). Las vacunas de rutina tenían
sido recibido por el 95% de los participantes; el 5% restante no había tenido vacunas de rutina (3,2%),
o tenían un estado de vacunación desconocido o habían sido vacunados fuera del Reino Unido (1,8 %).
Parámetros vitales y signos clínicos

Los parámetros vitales de los participantes se midieron en la presentación y fueron similares entre la asignación al azar
grupos (Tabla 6). La mediana de temperatura fue de 38,1 °C (IQR 37,2-38,8 °C) y la mediana de oxígeno
la saturación fue del 96% (IQR 95-98%). La mediana del número de días durante los cuales un niño tuvo tos en
presentación fue de 4 (IQR 2-7) días, y la mediana del número de días durante los cuales un niño tuvo una
la temperatura fue de 3 (IQR 1-4) días. La mediana de peso fue de 13,5 (RIC 11,2-16,4) kg.
Los signos clínicos iniciales más frecuentes fueron coriza [que afectó a 599/814 (73,6 %) participantes] y
retracciones torácicas [afectando a 483/814 (59,3%) participantes] (Tabla 7). Otros signos clínicos basales fueron
menos comunes (amígdalas agrandadas o faringitis, 22,5 %; palidez, 20,9 %; aleteo nasal, 9,3 %, inflamación/abultamiento)
derrame de la membrana timpánica o del oído medio, 9%; y estridor, 1,2%).
Múltiples parámetros vitales y signos clínicos diferían en la presentación entre los niños previamente
expuestos y no expuestos a antibióticos (ver Tabla 7).
TABLA 5 Características de los pacientes
brazo de tratamiento
Dosis más baja Dosis más alta Duración más corta Mayor duración Total
Característica (N = 410) (N = 404) (N = 413) (N = 401) (N = 814)
Años de edad)
Mediana (RIC) 2,5 (1,6–3,7) 2,4 (1,6–3,7) 2,5 (1,7–3,7) 2,5 (1,5–3,7) 2,5 (1,6–3,7)
Mínimo máximo 0,5, 8,8 0,5, 8,5 0,5, 8,5 0,5, 8,8 0,5, 8,8
Sexo, n (%)
Masculino 210 (51) 211 (52) 217 (53) 204 (51) 421 (52)
Femenino 200 (49) 193 (48) 196 (47) 197 (49) 393 (48)
Etnia, n (%)
Blanco 275 (67) 279 (69) 283 (69) 271 (68) 554 (68)
asiático o asiático británico 55 (13) 51 (13) 53 (13) 53 (13) 106 (13)
Británico negro o negro 40 (10) 36 (9) 40 (10) 36 (9) 76 (9)
Otro 40 (10) 38 (9) 37 (9) 41 (10) 78 (10)
Número de 69 (17) 62 (16) 61 (15) 70 (18) 131 (16)

hogares con fumadores
21
RESULTADOS
TABLA 6 Historia clínica
Historial médico (N = 410) (N = 404) (N = 413) (N = 401) norte (%)
Asma o uso de inhaladores 119 (29) 136 (34) 125 (30) 130 (32) 255 (31)
dentro del mes pasado
Fiebre del heno 34 (8) 40 (10) 37 (9) 37 (9) 74 (9)
Alergia a alimentos o medicamentos 38 (9) 40 (10) 37 (9) 41 (10) 78 (10)
Eczema 84 (20) 79 (20) 78 (19) 85 (21) 163 (20)
Precocidad 43 (10) 43 (11) 51 (12) 35 (9) 86 (11)
¿Vacunas de rutina?
Sí 388 (95) 385 (95) 394 (95) 379 (95) 773 (95)
No 14 (3) 12 (3) 15 (4) 11 (3) 26 (3)
No estoy seguro 8 (2) 7 (2) 4 (1) 11 (3) 15 (2)

(o vacunado
fuera del Reino Unido)
Otro subyacente 37 (9) 19 (5) 21 (5) 35 (9) 56 (7)

enfermedad
TABLA 7 Parámetros vitales y signos clínicos al momento de la presentación por estado de aleatorización
Parámetro/clínico Dosis más baja Dosis más alta Duración más corta Mayor duración
señal (N = 410) (N = 404) (N = 413) (N = 401) Total (N = 814)
Peso (kg), mediana 13,6 (11,2–16,8) 13,3 (11,1–16,2) 13,8 (11,5–16,4) 13,2 (10,9–16,4) 13,5 (11,2–16,4)
(RIC)
Temperatura (°C), 38,1 (37,3–38,9) 38,0 (37,2–38,6) 38,0 (37,1–38,7) 38,1 (37,3–38,8) 38,1 (37,2–38,8)
mediana (RIC)
Temperatura ÿ 38 °C, 227 (55) 214 (53) 221 (54) 220 (55) 441 (54)
norte (%)
Frecuencia cardíaca (lpm), 146 (131–160) 143 (130–158) 144 (131–158) 146 (130–162) 145 (130–160)
mediana (RIC)
Ritmo cardíaco anormal,a 307 (75) 271 (67) 282 (68) 296 (74) 578 (71)
norte (%)
La frecuencia respiratoria 37 (30–44) 38 (32–44) 36 (30–43) 38 (32–45) 37 (30–44)

(respiraciones/minuto),
mediana (RIC)
respiratorio anormal 270 (66) 258 (64) 262 (64) 266 (67) 528 (65)
tasa,b n (%)
Saturación de oxígeno 96 (95–98) 96 (95–98) 96 (95–98) 96 (95–98) 96 (95–98)

(%), mediana (RIC)
Oxígeno anormal 18 (4) 25 (6) 18 (4) 25 (6) 43 (5)

saturación, c n (%)
Aleteo nasal, n (%) 33 (8) 42 (10) 35 (9) 40 (10) 75 (9)
Retracciones torácicas, 239 (58) 244 (60) 239 (58) 244 (61) 483 (59)
norte (%)
Palidez, n (%) 82 (20) 87 (22) 93 (23) 76 (19) 169 (21)
22

TABLA 7 Parámetros vitales y signos clínicos al momento de la presentación por estado de aleatorización (continuación)
Parámetro/clínico Dosis más baja Dosis más alta Duración más corta Mayor duración
señal (N = 410) (N = 404) (N = 413) (N = 401) Total (N = 814)
Estridor, n (%) 4 (1) 6 (1) 5 (1) 5 (1) 10 (1)
Inflamado/abultado 37 (9) 35 (9) 39 (10) 33 (8) 72 (9)

membrana timpánica
u oído medio
derrame, n (%)
Coriza, n (%) 291 (71) 308 (76) 304 (74) 295 (74) 599 (74)
Amígdalas agrandadas o 95 (24) 86 (22) 92 (22) 89 (23) 181 (23)

faringitis, n (%)
bpm, latidos por minuto.

a Frecuencia respiratoria anormal: > 37 respiraciones/minuto para niños de 1 a 2 años y > 28 respiraciones/minuto para niños
edad ÿ 3 años.
b Frecuencia cardíaca anormal: > 140 lpm para niños de 1 a 2 años y > 120 lpm para niños ÿ 3 años.
c Saturación de oxígeno anormal: < 92%.
Examen de tórax
Los hallazgos del examen de tórax en la presentación se informaron como ausentes, bilaterales o unilaterales. Unilateral
los hallazgos estuvieron presentes en 691 (85 %) de los participantes en general, presentándose como crepitaciones/ crepitaciones en 562
(71 %) participantes, ruidos respiratorios reducidos en 336 (44 %) participantes, respiración bronquial en 103 (15 %)
participantes y matidez a la percusión en 59 (13%) participantes. Las proporciones de los cuatro cofres.
las variables del examen fueron muy similares entre los brazos de aleatorización (Tabla 8).
TABLA 8 Examen de tórax en la presentación por estado de aleatorización
Examen de tórax Dosis más baja Dosis más alta Duración más corta Mayor duración Total (N = 814),
hallazgo (N = 410) (N = 404) (N = 413) (N = 401) norte (%)
Matidez a la percusión
Ausente 194 (86) 186 (86) 198 (86) 182 (86) 380 (86)
Unilateral 32 (14) 27 (13) 31 (13) 28 (13) 59 (13)
Bilateral 0 (0) 3 (1) 1 (<1) 2 (1) 3 (1)
respiración bronquial
Ausente 283 (82) 263 (82) 276 (83) 270 (81) 546 (82)
Unilateral 53 (15) 50 (16) 49 (15) 54 (16) 103 (15)
Bilateral 10 (3) 7 (2) 8 (2) 9 (3) 17 (3)
Sonidos respiratorios reducidos
Ausente 202 (52) 187 (49) 202 (51) 187 (50) 389 (50)
Unilateral 168 (43) 168 (44) 174 (44) 162 (43) 336 (44)
Bilateral 20 (5) 26 (7) 20 (5) 26 (7) 46 (6)
Crepitaciones/crepitaciones
Ausente 69 (17) 65 (17) 71 (18) 63 (16) 134 (17)
Unilateral 287 (71) 275 (70) 290 (72) 272 (69) 562 (71)
Bilateral 48 (12) 52 (13) 42 (10) 58 (15) 100 (13)
23
RESULTADOS
Síntomas de neumonía adquirida en la comunidad informados por los padres/tutores

La gravedad de los síntomas informados por los padres/tutores al ingresar al ensayo se muestra en la Figura 4. El
síntoma clínico más común fue la tos, informada por el 96,5 % de los participantes. Se informó fiebre y respiración
rápida en el 79,6 % y el 83,5 % de los participantes, respectivamente, y los síntomas menos comunes al inicio del
estudio fueron vómitos y sibilancias, informados en el 41,1 % y el 51,8 % de los participantes, respectivamente. Se
informaron trastornos del sueño, comer menos e interferencia con la actividad normal entre el 80% y el 90% de los participantes.
Los síntomas clínicos en pacientes que recibieron antibióticos en el hospital antes del ingreso al ensayo (es decir, el grupo de
la sala) fueron informados por los padres/tutores en la presentación (antes del ensayo) y al inicio del estudio (ingreso al ensayo).
Las Figuras 5 y 6 muestran la gravedad de los síntomas clínicos informados por los padres/tutores antes del ensayo y al ingreso
al ensayo para el grupo de sala y al ingreso al ensayo solo para el grupo de PED. Para el grupo de la sala, la proporción de
participantes con presencia de síntomas en cualquier nivel de gravedad disminuyó entre el período previo al ensayo y el ingreso
al ensayo para todos los síntomas excepto la tos húmeda (flema). La mayor disminución proporcional fue para la fiebre, para la
cual la proporción de participantes con severidad leve/poco o mayor disminuyó de 87,9% a 50,2%.
100 3
15 11 14
90 20 13 dieciséis
30
80
13 48 18 26 24 Gravedad de los síntomas
70 27 59
Severo/muy malo
60 42 Malo
21
Porcentaje
27 25 Moderado
50
31 32 Ligero/poco
40 29 22
No presente
28
30 17
30 26
33
20 18 24 22
22 12
17
10
9 8
0
Fiebre Tos Flema Jadear vómitos
Comer menos
respirando rapido
Alteración del sueño Actividad anormal
Síntoma
FIGURA 4 Síntomas al ingreso al ensayo.
100 3 2
9 6 6
12 7 10 13
90
29 14 26
10 12 20 35 32
80
50 26 Gravedad de los síntomas
70 43
42 27 Severo/muy malo
30 30
60 14 21 31 Malo
20
Porcentaje
43 Moderado
50
31 Ligero/poco
14
40 No presente
29 27 35
31 29 23
30 36 37
19 35
20 24
26
12 17 17
10 dieciséis
dieciséis
Sala: por prueba Sala: entrada de prueba PED: entrada de Sala:

pruebapor prueba Sala: entrada de prueba PED: entrada de Sala:
pruebapor prueba Sala: entrada de prueba PED: entrada de Sala:
pruebapor prueba Sala: entrada de prueba PED: entrada de prueba
Fiebre Tos Flema respirando rapido
FIGURA 5 Síntomas clínicos (es decir, fiebre, tos, flema y respiración rápida) al ingreso al ensayo, por grupo.
24

100
6 11 7 10
11 13
90 17
25 22
dieciséis 14
80 38 dieciséis
15 24 23
49 48 50 Gravedad de los síntomas
70 55 30
70 26 Severo/muy malo
25 30
60 26 Malo
23 38
Porcentaje
12 Moderado
50 31 34
Ligero/poco
40 20 23 22 17 30
25 28 No presente
19
30 29 38
32
22 14 27
20 17 19 14 27 24
23 19 18
18
10 8
9 9 8 8
7
0
Sala: por prueba Sala: entrada de prueba PED: entrada

Sala:de
porprueba
prueba Sala: entrada de prueba PED: entrada
Sala:de
porprueba
Sala:de
porprueba
Sala:de
porprueba
prueba Sala: entrada de prueba PED: entrada de prueba
Sibilancias Alteración del sueño Vómitos Comer menos Actividad anormal
FIGURA 6 Síntomas clínicos (es decir, sibilancias, trastornos del sueño, vómitos, comer menos y actividad anormal) al ingreso al ensayo, por grupo.
Los síntomas de neumonía adquirida en la comunidad al ingreso al ensayo, por estrato, se muestran en el Apéndice 2, Tabla 27.
Investigaciones clínicas Las

investigaciones clínicas, incluida la radiografía de tórax, la evaluación hematológica, la evaluación bioquímica, el hemocultivo y
las muestras respiratorias, no eran obligatorias en el CAP-IT. Sin embargo, si se llevó a cabo alguna de estas investigaciones,
se informaron los resultados.
La radiografía de tórax fue la investigación más común y se realizó en 391 (48%) participantes (Tabla 9). Se realizaron
evaluaciones hematológicas y bioquímicas en 81 (10 %) y 82 (10,1 %) participantes, respectivamente, mientras que se
obtuvieron hemocultivos y muestras respiratorias en 41 (5 %) y 46 (5,7 %) participantes, respectivamente.
TABLA 9 Hallazgos radiográficos iniciales en participantes a los que se les realizó una radiografía de tórax
Resultado de la Dosis más baja Dosis más alta Duración más corta Mayor duración Total (N = 391), n
radiografía de tórax (N = 192) (N = 199) (N = 196) (N = 195) (%)
Sugestivo de 65 (33,9) 69 (34,7) 64 (32,7) 70 (35,9) 134 (34,3)

neumonía: infiltrado
lobular
Sugestivo de 72 (37,5) 82 (41,2) 84 (42,9) 70 (35,9) 154 (39,4)

neumonía: infiltrado
parcheado
No estoy seguro si sugiere 21 (10,9) 16 (8,0) 15 (7,7) 22 (11,3) 37 (9,5)

neumonía
Otro diagnóstico 7 (3,6) 5 (2.5) 6 (3.1) 6 (3.1) 12 (3.1)
Sin hallazgo/no 27 (14,1) 27 (13,6) 27 (13,8) 27 (13,8) 54 (13,8)

sugestivo de
neumonía
25
RESULTADOS
De las 46 muestras respiratorias tomadas, 44 muestras se sometieron a evaluación virológica y 11 muestras

se sometieron a evaluación bacteriológica (Cuadro 10). Las 11 muestras respiratorias sujetas a
la evaluación bacteriológica no mostró un crecimiento significativo.
Finalmente, de las 40 muestras de sangre tomadas para cultivo, 37 (93%) arrojaron un resultado negativo. Los tres positivos
los resultados se consideraron probablemente debido a la contaminación, y dos se identificaron como coagulasa negativos
estafilococos y uno que se identifica como cocos grampositivos (no más diferenciados).
Exposición previa a antibióticos

Un total de 242 (29,7%) niños recibieron antibióticos hasta 48 horas antes de la inscripción, de los cuales
241 recibieron antibióticos betalactámicos y uno recibió un macrólido. La amoxicilina fue la más común.
antibiótico tomado antes del ingreso al ensayo (209/242, 86,4 %), seguido de co-amoxiclav (20/242, 8,3 %). En ninos
recibiendo antibióticos antes de la inscripción, la mediana del número de dosis fue de 2 (IQR 1-3). Más de la mitad de
los niños (55%) se inscribieron dentro de las 12 horas posteriores al comienzo del tratamiento con antibióticos, con un 24,8% inscrito
dentro de las 12-24 horas, 12,4% dentro de las 24-36 horas y 7,9% dentro de las 36-48 horas (Tabla 11).
Otras intervenciones médicas en grupo expuesto

Además, el 54,3 % de los niños del grupo de la sala recibió medidas de apoyo, incluido el oxígeno (49,3 %),
alimentos o líquidos nasogástricos (2,7 %), líquidos parenterales (8,5 %) y fisioterapia torácica (2,7 %). Finalmente, el 82,1%
de los niños en el grupo de la sala recibieron tratamiento farmacológico distinto de antibióticos en el hospital,
incluyendo inhaladores de salbutamol (58,3%), paracetamol (52,1%), esteroides (22,9%), ibuprofeno (15,7%) y
bromuro de ipratropio (8,3%).
TABLA 10 Resultados de la evaluación virológica de muestras respiratorias basales
resultado de la evaluación (N = 19) (N = 25) (N = 24) (N = 20) norte (%)
Tipo de muestra respiratoria para virología
nasofaríngeo 13 (68) 21 (84) 20 (83) 14 (70) 34 (77)
orofaríngea 6 (32) 4 (16) 4 (17) 6 (30) 10 (23)
Muestra respiratoria para virología: resultado
rinovirus 5 (26) 7 (28) 6 (25) 6 (30) 12 (27)
Gripe A/B 15) 1 (4) 0 (0) 2 (10) 2 (5)
adenovirus 0 (0) 1 (4) 1 (4) 0 (0) 1 (2)
Rinovirus más 2 (11) 1 (4) 2 (8) 15) 3 (7)

adenovirus
Rinovirus más 4 (21) 5 (20) 5 (21) 4 (20) 9 (20)

enterovirus
Rinovirus más 0 (0) 1 (4) 0 (0) 15) 1 (2)

enterovirus más
adenovirus
Rinovirus más 15) 0 (0) 1 (4) 0 (0) 1 (2)

enterovirus más
coronavirus
Metapneumovirus humano 1 (5) 2 (8) 2 (8) 15) 3 (7)
No hay aislamiento viral presente 5 (26) 7 (28) 7 (29) 5 (25) 12 (27)
26

TABLA 11 Exposición previa con antibióticos
Dosis más baja Dosis más alta Duración más corta Mayor duración
Exposición previa (N = 410) (N = 404) (N = 413) (N = 401) Total (N = 814)
Cualquier antibiótico sistémico en los últimos 3 meses, n (%)
Sí 64 (16) 65 (16) 66 (16) 63 (16) 129 (16)
No 346 (84) 339 (84) 347 (84) 338 (84) 685 (84)
¿Antibióticos recibidos en las últimas 48 horas?, n (%)
Sí 119 (29) 123 (30) 123 (30) 119 (30) 242 (30)
No 291 (71) 281 (70) 290 (70) 282 (70) 572 (70)
Clase de antibiótico previo, n (%)
Beta-lactámico 118 (99) 123 (100) 123 (100) 118 (99) 241 (100)
macrólido 1 (1) 0 (0) 0 (0) 1 (1) 1 (<1)
Antibiótico previo, n (%)
amoxicilina 103 (87) 106 (86) 104 (85) 105 (88) 209 (86)
bencilpenicilina 1 (1) 2 (2) 1 (1) 2 (2) 3 (1)
ceftriaxona 2 (2) 4 (3) 3 (2) 3 (3) 6 (2)
cefuroxima 2 (2) 0 (0) 2 (2) 0 (0) 2 (1)
claritromicina 1 (1) 0 (0) 0 (0) 1 (1) 1 (<1)
co-amoxiclav 9 (8) 11 (9) 13 (11) 7 (6) 20 (8)
Fenoximetilpenicilina 1 (1) 0 (0) 0 (0) 1 (1) 1 (<1)
Número de antibiótico previo 2 (1–3) 2 (1–3) 2 (1–3) 2 (1–3) 2 (1–3)

dosis, mediana (RIC)
Antibiótico previo: vía, n (%)
Intravenoso 15 (13) 10 (8) 17 (14) 8 (7) 100 (41)
Oral 103 (87) 110 (89) 106 (86) 107 (90) 85 (35)
Intravenoso más oral 1 (1) 3 (2) 0 (0) 4 (3) 28 (12)
Duración (horas) de tratamiento antibiótico previo, n (%)
< 12 67 (56) 66 (54) 68 (55) 65 (55) 133 (55)
12–24 27 (23) 33 (27) 33 (27) 27 (23) 60 (25)
24–36 13 (11) 17 (14) 13 (11) 17 (14) 30 (12)
36–48 12 (10) 7 (6) 9 (7) 10 (8) 19 (8)
Hacer un seguimiento
De los 814 pacientes incluidos en el análisis, 642 (79%) completaron la evaluación final. Donde sea posible,
esta evaluación final se realizó cara a cara en el hospital o en el hogar, pero si esto resultó imposible
(por ejemplo, si los padres/tutores no pudieron asistir a una cita), entonces se completó la evaluación
por teléfono. En general, el 25% de las evaluaciones finales se realizaron por teléfono, el 74% se realizaron
en el hospital y el 1% se realizaron en casa. En 172 (21%) participantes, la evaluación final no fue
realizado con la familia. De estos 172 participantes, 11 habían retirado el consentimiento y otros 161
no se pudo contactar. Sin embargo, 150 de estos participantes (87%) habían dado su consentimiento para la recolección de
el resultado primario a través de los registros del hospital y del médico de cabecera, y los datos del resultado primario se recopilaron con éxito
en 144 de estos participantes. Esto aseguró que los datos de resultados primarios estuvieran disponibles para 786 (97%)
participantes, y solo 28 participantes (3%) se consideraron retirados o perdidos durante el seguimiento (Tabla 12).
27
RESULTADOS
TABLA 12 Integridad de los datos de la visita final y del seguimiento
última visita y Dosis más baja Dosis más alta Duración más corta Mayor duración Total (N = 814),
datos de seguimiento (N = 410) (N = 404) (N = 413) (N = 401) norte (%)
Asistencia
Visita final completada 329 (80) 313 (77) 315 (76) 327 (82) 642 (79)
Retirado previamente 8 (2) 3 (1) 6 (1) 5 (1) 11 (1)
No retirado pero 73 (18) 88 (22) 92 (22) 69 (17) 161 (20)

sin completar
¿Dónde/cómo tuvo lugar la visita final?
Hospital 242 (74) 236 (75) 231 (73) 247 (76) 478 (74)
Hogar 3 (1) 3 (1) 3 (1) 3 (1) 6 (1)
Llamada telefónica 84 (26) 74 (24) 81 (26) 77 (24) 158 (25)
¿Consentimiento para una mayor recopilación de datos?
Sí 71 (88) 79 (87) 87 (89) 63 (85) 150 (87)
No 10 (12) 12 (13) 11 (11) 11 (15) 22 (13)
¿Datos del día 28 recibidos del médico de cabecera?
Sí 70 (99) 74 (94) 84 (97) 60 (95) 144 (96)
No 1 (1) 5 (6) 3 (3) 3 (5) 6 (4)
Estado de última visita
Terminado 329 (80) 313 (77) 315 (76) 327 (82) 642 (79)
No completado, pero 70 (17) 74 (18) 84 (20) 60 (15) 144 (18)

Datos del médico de cabecera recibidos
Retirado/perdido 11 (3) 17 (4) 14 (3) 14 (3) 28 (3)
Los datos de seguimiento también se recopilaron por teléfono los días 3, 7, 14 y 21 (Tabla 13). Las tasas de seguimiento fueron
88% el día 3, 75% el día 14 y 76% el día 21. Un total de 443 (54%) padres/tutores de los participantes
completó todas las llamadas telefónicas y la visita final, con 153 (19%) padres/tutores de los participantes desaparecidos
una visita de seguimiento, 95 (12 %) padres/tutores de participantes que faltan a dos visitas de seguimiento, 51 (6 %)
padres/tutores de participantes que faltaron a tres visitas de seguimiento y 48 (6%) padres/tutores de
participantes que faltaron a cuatro visitas de seguimiento. Veinticuatro (3%) padres/tutores de los participantes se perdieron todos
llamadas telefónicas y visitas.
TABLA 13 Tasa de seguimiento de los participantes
Hacer un seguimiento (N = 410) (N = 404) (N = 413) (N = 401) norte (%)
Entrada de prueba 410 (100) 404 (100) 413 (100) 401 (100) 814 (100)
Día 3 355 (87) 360 (89) 365 (88) 350 (87) 715 (88)
Día 7 332 (81) 343 (85) 342 (83) 333 (83) 675 (83)
día 14 314 (77) 299 (74) 307 (74) 306 (76) 613 (75)
día 21 315 (77) 302 (75) 303 (73) 314 (78) 617 (76)
Visita final (día 28) 329 (80) 313 (77) 315 (76) 327 (82) 642 (79)
28

Los padres/tutores debían completar diariamente un diario de síntomas durante los primeros 14 días después del ingreso al ensayo.
Los datos del diario completo estaban disponibles para 406 (49,9 %) participantes y no había datos del diario disponibles.
para 227 (27,9%) participantes. Se asignó a los padres/tutores a completar diarios de síntomas ya sea
electrónicamente (42,5%) o en papel (57,5%) mediante pseudoaleatorización. Resumen de datos sobre la finalización del diario
se presentan en la Tabla 14.
Adherencia
Un total de 240 (29,5 %) participantes se desviaron del régimen de IMP prescrito por razones que incluyen tomar
menos dosis o menor volumen, demasiadas dosis o mayor volumen, o desviación en el horario (Tabla 15).
Para la asignación al azar de la dosis, no hubo evidencia de una diferencia general en la desviación del cumplimiento entre
los dos brazos (p = 0,21). Sin embargo, una mayor proporción de participantes en el brazo de dosis más baja (7,3 %)
que en el brazo de dosis más alta (4 %) no tomó el biberón B/C según lo prescrito (p = 0,038).
Para la asignación al azar de duración, 134 (32,4 %) participantes en el brazo de duración más corta se desviaron, en comparación
con 106 (26,4%) participantes en el brazo de mayor duración (p = 0,06). Una mayor proporción de participantes en
el brazo de duración más corta (13,3 %) que en el brazo de duración más larga (9,4 %) no completó el tratamiento del ensayo
(p = 0,015) (ver Tabla 15).
TABLA 14 Tasa de finalización del diario de padres/tutores
finalización del diario (N = 410) (N = 404) (N = 413) (N = 401) norte (%)
Estado del diario
Completado: todos los días 201 (49,0) 205 (50,7) 212 (51,3) 194 (48,4) 406 (49,9)
Completado: parcialmente 97 (23,7) 84 (20,8) 79 (19,1) 102 (25,4) 181 (22,2)
No se dispone de datos diarios 112 (27,3) 115 (28,5) 122 (29,5) 105 (26,2) 227 (27,9)
Número de días completados
Ninguna 112 (27,3) 115 (28,5) 122 (29,5) 105 (26,2) 227 (27,9)
1–4 26 (6,3) 11 (2,7) 14 (3,4) 23 (5,7) 37 (4,5)
5–8 27 (6,6) 32 (7,9) 33 (8,0) 26 (6,5) 59 (7,2)
9–12 44 (10,7) 41 (10,1) 32 (7,7) 53 (13,2) 85 (10,4)
13 201 (49,0) 205 (50,7) 212 (51,3) 194 (48,4) 406 (49,9)
Sin datos diarios: motivo
Retiro 7 (6,3) 2 (1,7) 5 (4.1) 4 (3,8) 9 (4,0)
Papel: sin visita final 40 (35,7) 48 (41,7) 49 (40,2) 39 (37,1) 88 (38,8)
Papel: visita final como 23 (20,5) 18 (15,7) 17 (13,9) 24 (22,9) 41 (18,1)

llamada telefónica
perdido/olvidado 21 (18,8) 19 (16,5) 24 (19,7) 16 (15,2) 40 (17,6)
Problema técnico/contraseña 8 (7.1) 13 (11,3) 11 (9,0) 10 (9,5) 21 (9,3)
No hay tiempo 4 (3,6) 6 (5.2) 6 (4,9) 4 (3,8) 10 (4,4)
error del sitio 0 (0.0) 1 (0,9) 1 (0,8) 0 (0.0) 1 (0,4)
Desconocido 9 (8,0) 8 (7,0) 9 (7,4) 8 (7,6) 17 (7,5)
29
30
TABLA 15 Adherencia a la medicación del ensayo por brazo de aleatorización

RESULTADOS
Brazo de tratamiento, n (%) Brazo de tratamiento, n (%)
Dosis más baja Dosis más alta Duración más corta Mayor duración
Adherencia a la medicación del ensayo (N = 410) (N = 404) valor p (N = 413) (N = 401) valor p Total (N = 814), n (%)
Interrupción temprana del tratamiento de prueba
Tratamiento de prueba completado 355 (86,6) 366 (90,6) 0.10 358 (86,7) 363 (90,5) 0.015 721 (88,6)
Suspensión temprana por mejoría clínica 7 (1,7) 1 (0,2) 5 (1,2) 3 (0,7) 8 (1,0)
Suspensión temprana por deterioro clínico 16 (3,9) 11 (2,7) 10 (2,4) 17 (4.2) 27 (3,3)
Cese anticipado por otro motivo 32 (7,8) 26 (6,4) 40 (9,7) 18 (4,5) 58 (7,1)
Día de la última dosis del medicamento de prueba
Día 0 o 1 11 (20) 4 (11) 0,62 9 (16) 6 (16) 0,61 15 (16)
Día 2 o 3 17 (31) 15 (39) 16 (29) 16 (42) 32 (34)
Día 4 o 5 22 (40) 15 (39) 24 (44) 13 (34) 37 (40)
Día 6 o después 5 (9) 4 (11) 6 (11) 3 (8) 9 (10)
Botellas recibidas
Se tomó la botella A pero no las botellas B/C 30 (7,3) 16 (4,0) 0.038 21 (5.1) 25 (6,2) 0.48 46 (5,7)
Botella A tomada y botellas B/C 380 (92,7) 388 (96,0) 392 (94,9) 376 (93,8) 768 (94,3)
En general: se tomaron menos dosis de las programadas
Sí 86 (21,0) 77 (19,1) 0.49 85 (20,6) 78 (19,5) 0,69 163 (20,0)
No 324 (79,0) 327 (80,9) 328 (79,4) 323 (80,5) 651 (80,0)
En general: se tomaron menos dosis o menos volumen de lo programado
Sí 104 (25,4) 95 (23,5) 0.54 113 (27,4) 86 (21,4) 0.050 199 (24,4)
No 306 (74,6) 309 (76,5) 300 (72,6) 315 (78,6) 615 (75,6)
En general: cualquier desviación (incluidas demasiadas dosis/volumen o desviaciones de tiempo)
Sí 128 (31,2) 107 (26,5) 0.14 133 (32,2) 102 (25,4) 0.033 235 (28,9)
No 282 (68,8) 297 (73,5) 280 (67,8) 299 (74,6) 579 (71,1)
Resultado primario
Resultados del Comité de Revisión de Punto Final

Hubo 143 eventos de tratamiento antibacteriano sistémico no experimental en 139 participantes (cuatro participantes
tuvo dos eventos). Todos los eventos fueron adjudicados por el ERC (ver Capítulo 2, Resultado primario) y las razones
para comenzar nuevos antibacterianos que no son de prueba se dan en la Tabla 16. De 139 participantes, 100 (71,9%) cumplieron
los criterios para un punto final primario (ver Tabla 16). Entre los 100 participantes que tuvieron un evento que
cumplió los criterios para un punto final primario, 'NAC/infección torácica' fue la razón más común para
tratamiento, lo que representa 76 (76%) eventos (ver Tabla 16). El ERC adjudicó el 38% de los eventos como
definitivamente/probablemente indicado clínicamente y el 62% de los eventos como posiblemente indicado (Tabla 17).
TABLA 16 Razones para iniciar antibacterianos sistémicos que no son de prueba, según adjudicación del ERC
brazo de tratamiento (n)
Dosis más baja Dosis más alta Duración más corta Mayor duración Total (N)
Razón (N = 74) (N = 65) (N = 73) (N = 66) (N = 139)
NAC/infección torácica 38 40 40 38 78
Otra infección del tracto respiratorio 19 12 18 13 31

Otitis media 7 3 6 4 10
URTI 7 2 4 5 9
Amigdalitis 3 5 5 3 8
Otroa 22 3 1 4
Otra infección bacteriana 8 7 9 6 15
Infección en la piel 2 2 3 1 4
Infección del tracto urinario 2 2 3 1 4

Celulitis 1 2 2 1 3
escarlatina 1 1 0 2 2
infección de uñas 1 0 0 1 1
Gastroenteritis por Salmonella 1 0 1 0 1
Otra enfermedad/lesión 4 2 3 3 6
Apendicitis 1 0 1 0 1
Asma 0 1 0 1 1
Broncoespasmo/asma 1 0 1 0 1
absceso dental 0 1 1 0 1
linfadenitis 1 0 0 1 1
Profilaxis 1 0 0 1 1
Intolerancia a IMP/AE 3 5 5 3 8
vómitos 1 4 4 1 5
Diarrea 1 0 0 1 1
Sarpullido 0 1 0 1 1
Rechazar IMP 1 0 1 0 1
preferencia de los padres 3 0 0 3 3
Farmacia/error de administración 1 1 2 0 2
URTI, infección del tracto respiratorio superior.
a Bronquiolitis, n = 1; tos, n = 2; escarlatina y amigdalitis, n = 1.
Nota
Cuatro pacientes tuvieron dos eventos.
31
RESULTADOS
TABLA 17 Resultados de la adjudicación del punto final primario del Comité de Revisión de Puntos Finales
Corto Más extenso
Resultado de la adjudicación del punto final primario Dosis más baja Dosis más alta duración duración Total
Pacientes que comenzaron antibacterianos sistémicos no experimentales
norte 74 sesenta y cinco 73 66 139
Pacientes que tuvieron un punto final primario, n (%)
Sí 51 (69) 49 (75) 51 (70) 49 (74) 100 (712)
No 23 (31) 16 (25) 22 (30) 17 (26) 39 (28)
Eventos que cumplieron los criterios para el punto final primario
norte 51 49 51 49 100
Motivo principal para iniciar nuevos antibacterianos, n (%)
NAC/infección torácica 37 (73) 39 (80) 39 (76) 37 (76) 76 (76)
Otitis media 5 (10) 3 (6) 4 (8) 4 (8) 8 (8)
Amigdalitis 3 (6) 5 (10) 5 (10) 3 (6) 8 (8)
URTI 5 (10) 2 (4) 3 (6) 4 (8) 7 (7)
Otra infección del tracto respiratorio 1 (2) 0 (0) 0 (0) 1 (2) 1 (1)
Indicación clínica, n (%)
Definitivamente/probablemente 19 (37) 19 (39) 19 (37) 19 (39) 38 (38)
Posiblemente 32 (63) 30 (61) 32 (63) 30 (61) 62 (62)
Primer antibiótico nuevo, n (%)
amoxicilina 25 (49) 24 (49) 23 (45) 26 (53) 49 (49)
Amoxicilina (iv) 0 (0) 1 (2) 1 (2) 0 (0) 1 (1)
Azitromicina 3 (6) 1 (2) 2 (4) 2 (4) 4 (4)
Azitromicina más amoxicilina (iv) 1 (2) 0 (0) 1 (2) 0 (0) 1 (1)
cefuroxima 0 (0) 1 (2) 0 (0) 1 (2) 1 (1)
Cefuroxima más claritromicina 1 (2) 0 (0) 1 (2) 0 (0) 1 (1)
claritromicina 8 (16) 9 (18) 13 (25) 4 (8) 17 (17)
co-amoxiclav 5 (10) 5 (10) 2 (4) 8 (16) 10 (10)
Co-amoxiclav más azitromicina 2 (4) 0 (0) 0 (0) 2 (4) 2 (2)
Co-amoxiclav (iv) 1 (2) 0 (0) 1 (2) 0 (0) 1 (1)
Eritromicina 3 (6) 4 (8) 3 (6) 4 (8) 7 (7)
Fenoximetilpenicilina 2 (4) 4 (8) 4 (8) 2 (4) 6 (6)
Quién prescribió el antibiótico, n (%)a
Investigador CAP-IT 3 (6) 3 (7) 3 (6) 3 (7) 6 (6)
Otro médico del hospital 18 (38) 16 (36) 17 (36) 17 (37) 34 (37)
médico de cabecera
24 (50) 25 (56) 27 (57) 22 (48) 49 (53)
Otro 3 (6) 1 (2) 0 (0) 4 (9) 4 (4)
Tiempo de inicio de nuevo antibiótico, n (%)
Días 0–14 29 (57) 25 (51) 28 (55) 26 (53) 54 (54)
Días 15 a 28 22 (43) 24 (49) 23 (45) 23 (47) 46 (46)
iv, intravenoso; URTI, infección del tracto respiratorio superior.

a Faltaba información sobre el prescriptor en siete casos porque no se solicitó al inicio de la
la prueba.
32

El antibacteriano prescrito con más frecuencia fue la amoxicilina oral, que se prescribió en 49 (49 %) participantes que
cumplieron los criterios para un criterio de valoración principal. La claritromicina y el coamoxiclav orales representaron el 17
% y el 10 % de las prescripciones para los participantes que cumplieron con los criterios de un criterio principal de valoración,
respectivamente, y la eritromicina, la fenoximetilpenicilina y la azitromicina representaron el 7 %, el 6 % y el 4 %, respectivamente.
Análisis del punto final primario
En general
En general, 100 participantes en la población de análisis (n = 814) cumplieron los criterios para un criterio de valoración
principal durante el período de seguimiento (es decir, una proporción acumulada del 12,5 %, IC del 90 %: 10,7 % a 14,6
%, según lo estimado con Kaplan –Métodos Meier).
Asignación aleatoria de
dosis El número observado de criterios de valoración primarios fue similar en el brazo de dosis más baja (n = 51, 12,6 %) y
en el brazo de dosis más alta (n = 49, 12,4 %). La diferencia de riesgo estimada en el día 28 fue del 0,2 % (IC del 90 %:
-3,7 % a 4,0 %), cumpliendo el criterio de no inferioridad (Figura 7).
Duración de la aleatorización Un
total de 51 (12,5 %) participantes experimentaron un punto final primario en el brazo de menor duración y 49 (12,5 %)
participantes experimentaron un punto final primario en el brazo de mayor duración. La diferencia de riesgo estimada en el
día 28 fue del 0,1 % (IC del 90 %: -3,8 % a 3,9 %), satisfaciendo nuevamente el criterio de no inferioridad (Figura 8).
Efectos de interacción
Los resultados de los análisis de los efectos de interacción entre las dos aleatorizaciones (es decir, dosis y duración), entre
la preexposición a los antibióticos y la aleatorización de la dosis y entre la preexposición a los antibióticos y la aleatorización
de la duración se muestran en las Figuras 9–11, respectivamente.
No hubo evidencia de una interacción entre cualquiera de los dos brazos de aleatorización (p = 0,625), entre el brazo de
aleatorización de dosis y la exposición previa a antibióticos (p = 0,456) o entre el brazo de aleatorización de duración y la
exposición previa a antibióticos (p = 0,456). = 0,592). Esto justifica el análisis de los "efectos principales" para las dos
aleatorizaciones (véanse las Figuras 7 y 8).
100
80
n (%) con punto final primario el día 28
Dosis más baja:
60
51 (12,6 %, IC del 90 %: 10,1 % a 15,6 %)
Porcentaje
primario
punto
niños
final
con
de
Dosis más alta: 49

(12,4 %, IC del 90 %: 10,0 % a 15,5 %)
40
Diferencia:
0,2 % (90 % IC –3,7 % a 4,0 %)
20
0 4 8 12 dieciséis 20 24 28
dia de prueba
Número en riesgo
Dosis baja 410 398 387 382 370 361 353 320
Dosis más alta 404 395 385 381 369 361 348 311
FIGURA 7 Curva de Kaplan-Meier para el punto final primario: aleatorización de dosis.
33
RESULTADOS
100
80
principal
variable
Más corto: 51
60
(12,5 %, IC del 90 %: 10,1 % a 15,5 %)
Más tiempo:
49 (12,5 %, IC del 90 %: 10,0 % a 15,5 %)
cumplieron
Porcentaje
niños
con
que
los
de
40
Diferencia:
0,1 % (IC 90 % –3,8 % a 3,9 %)
20
0 4 8 12 dieciséis 20 24 28
dia de prueba
Número en riesgo
Duración más corta 413 404 394 389 376 370 357 323
Mayor duración 401 389 378 374 363 352 344 308
FIGURA 8 Curva de Kaplan-Meier para el punto final primario: duración de la aleatorización.
100 Dosis más baja más duración más corta: 25

(12,1 %, IC del 90 %: 8,9 % a 16,4 %)
Dosis más baja más duración más prolongada:
80 26 (13,1 %, IC del 90 %: 9,7 % a 17,7 %)
Dosis más alta más duración más corta: 26
(13,1 %, IC del 90 %: 9,6 % a 17,6 %)
60
(estimación
Kaplan-
Meier)
de
Dosis más alta más duración más prolongada:
23 (11,8 %, IC del 90 %: 8,5 % a 16,2 %)
40
valor p para interacción aditiva p=0.625
Porcentaje
primario
punto
niños
final
con
de
20
024 6 8 10 12 14 dieciséis 18 20 22 24 26 28
dia de prueba
Número en riesgo
Dosis más baja más duración más corta 208 202 196 193 189 185 180 166
Dosis más baja más mayor duración 202 196 191 189 181 176 173 154
Dosis más alta más duración más corta 205 202 198 196 187 185 177 157
Dosis más alta más mayor duración 199 193 187 185 182 176 171 154
FIGURA 9 Curva de Kaplan-Meier para el análisis de la interacción entre las dos aleatorizaciones.
Análisis de sensibilidad de punto final primario
Los resultados de los análisis de sensibilidad y subgrupos se resumen en las Figuras 12 y 13. Se demostró la no
inferioridad para todos los análisis de sensibilidad para las comparaciones de dosis y duración.
Todos los tratamientos antibacterianos

sistémicos El primer análisis de sensibilidad repitió el análisis primario y consideró todos los tratamientos antibacterianos
sistémicos distintos de la medicación del ensayo, independientemente del motivo y la indicación. El número total de
participantes que experimentaron un criterio de valoración en este análisis fue 139 de 814 participantes (17,4 %, IC del
90 %: 15,3 % a 19,7 %).
34

Dosis más baja, antibióticos previos al tratamiento:

100
17 (14,6 %, IC del 90 %: 10,0 % a 20,9 %)
Dosis más baja, sin antibióticos previos al tratamiento: 34
(11,8 %, IC del 90 %: 9,0 % a 15,4 %)
80
Dosis más altas, antibióticos previos al tratamiento: 14
(11,7 %, IC del 90 %: 7,7 % a 17,5 %)
(estimación
Kaplan-
Meier)
de
60 Dosis más alta, sin antibióticos previos al tratamiento: 35

(12,8 %, IC del 90 %: 9,8 % a 16,5 %)
40
Porcentaje
primario
punto
niños
final
con
un
de
20
024 6 8 10 12 14 dieciséis 18 20 22 24 26 28
dia de prueba
Número en riesgo
Dosis más bajas, antibióticos previos al tratamiento 119 117 113 109 105 101 98 90
Dosis más baja, sin antibióticos previos al tratamiento 291 281 274 273 265 260 255 230
Dosis más altas, antibióticos previos al tratamiento 123 119 113 111 108 106 104 91
Dosis más alta, sin antibióticos previos al tratamiento 281 276 272 270 261 255 244 220
FIGURA 10 Curva de Kaplan-Meier para el análisis de la interacción entre la preexposición a antibióticos y la aleatorización de dosis.
Dosis más corta, antibióticos previos al tratamiento: 17

100 (14,1 %, IC del 90 %: 9,7 % a 20,2 %)
Dosis más corta, sin antibióticos previos al tratamiento: 34
(11,9 %, IC del 90 %: 9,1 % a 15,5 %)
80
Dosis más prolongada, antibióticos previos al tratamiento:
14 (12,0 %, IC del 90 %: 7,9 % a 18,1 %)
(estimación
Kaplan-
Meier)
de
Dosis más prolongada, sin antibióticos previos al tratamiento:

60
35 (12,6 %, IC del 90 %: 9,7 % a 16,4 %)
40
Porcentaje
primario
punto
niños
final
con
de
20
024 6 8 10 12 14 dieciséis 18 20 22 24 26 28
dia de prueba
Número en riesgo
Dosis más corta, antibióticos previos al tratamiento 123 121 115 112 109 106 103 92
Dosis más corta, sin antibióticos previos al tratamiento 290 283 279 277 267 264 254 231
Dosis más largas, antibióticos previos al tratamiento 119 115 111 108 104 101 99 89
Dosis más prolongada, sin antibióticos previos al tratamiento 282 274 267 266 259 251 245 219
FIGURA 11 Curva de Kaplan-Meier para el análisis de la interacción entre la exposición previa a los antibióticos y la aleatorización de la duración.
Para la comparación de dosis, la diferencia de riesgo estimada en el día 28 fue del 1,9 % (IC del 90 %: -2,5 % a 6,3 %).
Para la comparación de la duración, la diferencia de riesgo estimada en el día 28 fue del 1,0 % (IC del 90 %:
-3,4 % a 5,4 %). Para ambas comparaciones, el límite superior del IC del 90 % fue menor que el margen de no inferioridad
del 8 %, lo que respalda las observaciones del análisis del punto final primario.
35
RESULTADOS
punto final Diferencia (IC del 90 %) Más bajo Más alto
Variable principal, 0,2 (–3,7 a 4,0) 12,6 12,4

análisis primario
Todo sistémico 1,9 (–2,5 a 6,3) 18,3 16,4
retratamientos antibacterianos
Retratamiento debido a –0,7 (–4,7 a 3,4) 9.1 9.8
NAC/infección torácica
subgrupo NAC grave
–2–4–6 0 24 6 8 10
Favorece más bajo Favorece más alto
Diferencia en proporciones de retratamiento el día 28 (%, 90% CI)
FIGURA 12 Diagrama de bosque que resume los resultados de los análisis de sensibilidad y de subgrupos en términos de diferencia en proporciones de
retratamiento el día 28 para la asignación al azar de la dosis.
punto final Diferencia (IC del 90 %) Más bajo Más alto

análisis primario
Todo sistémico 1,0 (–3,4 a 5,4) 17,9 16,8
retratamientos antibacterianos
Retratamiento debido a 0,2 (–3,9 a 4,2) 9.5 9.4
NAC/infección torácica
retratamiento 0,6 (–3,7 a 5,0) 11,3 10,7
después del día 3
Variable principal, 1,2 (–5,0 a 7,4) dieciséis 14.8

subgrupo NAC grave
–2–4–6 0 24 6 8 10
Favorece más corto Favorece por más tiempo
Diferencia en proporciones de retratamiento el día 28 (%, 90% CI)
FIGURA 13 Diagrama de bosque que resume los resultados de los análisis de sensibilidad y de subgrupos en términos de diferencia en proporciones de
retratamiento el día 28 durante la duración de la aleatorización.
Eventos de tratamiento para neumonía adquirida en la comunidad/infección torácica

En un segundo análisis de sensibilidad, solo aquellos eventos de tratamiento para los cuales la indicación clínica fue
adjudicados por el ERC como NAC/infección torácica fueron incluidos. El número total de participantes
experimentar un criterio de valoración en este análisis fue 76 de 814 (9,4 %, IC del 90 %: 7,9 % a 11,3 %).
Para la comparación de dosis, la diferencia de riesgo estimada en el día 28 fue de –0,7 % (IC del 90 %: –4,7 % a 3,4 %).
Para la comparación de la duración, la diferencia de riesgo estimada en el día 28 fue del 0,2 % (IC del 90 %: -3,9 % a 4,2 %).
En cuanto al primer análisis de sensibilidad, para ambas comparaciones el límite superior del IC del 90% fue inferior a
el margen de no inferioridad, apoyando las observaciones del análisis del punto final primario.
Todos los eventos de tratamiento para neumonía adquirida en la comunidad/infección torácica

Un tercer análisis de sensibilidad consideró los eventos de tratamiento para los cuales se adjudicó la indicación clínica
por el ERC como NAC/infección torácica, incluidas las consideradas como "improbables" clínicamente indicadas.
El número de participantes que experimentó un punto final en este análisis fue 78 de 814 participantes
(9,7 %, IC del 90 %: 8,1 % a 11,6 %).
36

Para la comparación de dosis, la diferencia de riesgo estimada en el día 28 fue de –0,7 % (IC del 90 %: –4,8 % a 3,4 %).
Para la comparación de la duración, la diferencia de riesgo estimada en el día 28 fue del 0,2 % (IC del 90 %: -3,9 %
al 4,3%). Para ambas comparaciones, el límite superior del IC del 90% fue menor que el margen de no inferioridad,
apoyando las observaciones del análisis del punto final primario.
Solo los eventos de tratamiento comenzaron después de los primeros 3 días (aleatorización de la duración)
Un análisis de sensibilidad final consideró solo los criterios de valoración primarios adjudicados por el ERC cuando se utilizaron antibacterianos no experimentales.
el tratamiento se inició después de los primeros 3 días. Esta evaluación fue relevante para la duración de la asignación al azar
solamente, y la diferencia de riesgo estimada en el día 28 fue del 0,6 % (IC del 90 %: -3,7 % a 5,0 %). no inferioridad
se demostró, con el IC superior (5,0%) menor que el margen de no inferioridad del 8%, apoyando la
observaciones del análisis del punto final primario.
Análisis durante el tratamiento
Los análisis durante el tratamiento dieron resultados muy similares al análisis primario. Tanto para la dosis como para la
comparación de duración, el límite superior del IC del 90 % de la diferencia estimada en el día 28 fue inferior al
margen de no inferioridad del 8% para ambas definiciones de incumplimiento (ver Apéndice 3, Figuras 21–24).
Análisis de subgrupos
Participantes con neumonía grave adquirida en la comunidad

Este análisis de subgrupos a priori repitió el análisis primario, limitado a los participantes definidos como que tenían
NAC grave. La Tabla 18 muestra el número total (%) de participantes con cada anormalidad por aleatorización
grupo. Solo 155 (19%) participantes no tenían ninguna de estas anomalías en la presentación; 291 (35,7%)
los participantes tenían uno, 341 (41,9%) tenían dos y 27 (3,3%) tenían tres. Un total de 368 (45,2%) participantes
se incluyeron en el análisis de subgrupos.
TABLA 18 Anomalías en la presentación consideradas para el análisis de subgrupos para NAC grave
Anomalía (N = 410) (N = 404) valor p (N = 413) (N = 401) valor p norte (%)
Cofre 239 (58,4) 244 (60,4) 0.57 239 (58,0) 244 (60,8) 0.41 483 (59,4)
retracciones
Oxígeno 18 (4,4) 25 (6,2) 0.25 18 (4,4) 25 (6,3) 0.23 43 (5.3)

saturación
<92%
Alto 270 (65,9) 258 (64,3) 0,65 262 (63,7) 266 (66,5) 0.41 528 (65,1)
respiratorio
Velocidad
Número de 0,62 0.47

anormalidades
0 75 (18,3) 80 (19,8) 82 (19,9) 73 (18,2) 155 (19,0)
1 155 (37,8) 136 (33,7) 154 (37,3) 137 (34,2) 291 (35,7)
2 168 (41,0) 173 (42,8) 166 (40,2) 175 (43,6) 341 (41,9)
3 12 (2,9) 15 (3,7) 11 (2,7) 16 (4,0) 27 (3,3)
>1 180 (43,9) 188 (46,5) 0,45 177 (42,9) 191 (47,6) 0.17 368 (45,2)
37
RESULTADOS
En total, 56 (15,4%) participantes experimentaron un punto final primario. No hubo diferencias significativas entre los brazos
ni para la comparación de dosis (p = 0,283) ni para la comparación de duración (p = 0,821).
Para la duración de la aleatorización, la diferencia de riesgo estimada en el día 28 fue del 1,2 % (IC del 90 %: -5,0 % a 7,4 %)
(Figura 14). Para la aleatorización de dosis, la diferencia estimada en el día 28 fue del 3,8 % (IC del 90 %: -2,4 % a 10,0 %).
Esto es consistente con ningún efecto, aunque el IC del 90 % cruzó el margen de no inferioridad (Figura 15).
Efecto estacional
Otro análisis de subgrupos planificado a priori repitió el análisis primario, pero incluyó solo los eventos que ocurrieron
durante los dos períodos de invierno abarcados por CAP-IT (es decir, 2017/18 y 2018/19), según los informes de Public
Health England sobre virus/ bacterias
La tasa global de eventos en 2017/18 fue del 14,1 % y del 12,2 % en 2018/19 (p = 0,515). No hubo evidencia de una
interacción con las aleatorizaciones de duración o dosis (p = 0,848 y p = 0,677, respectivamente).
100
80
Duración más corta: 28
60
(16,0 %, IC del 90 %: 12,0 % a 21,2 %)
Porcentaje
primario
punto
niños
final
con
un
de
Mayor duración: 28 (14,8

%, IC del 90 %: 11,1 % a 19,6 %)
40
Rango logarítmico p=0,821 Diferencia:
1,2 % (90 % IC –5,0 % a 7,4 %)
20
0 4 8 12 dieciséis 20 24 28
dia de prueba
Número en riesgo
Mayor duración 191 182 179 175 169 163 161 145
FIGURA 14 Curva de Kaplan-Meier para el análisis primario del subgrupo de NAC grave para la aleatorización de la duración.
100
80
Dosis más baja:
60
31 (17,3 %, IC del 90 %: 13,2 % a 22,6 %)
Porcentaje
primario
punto
niños
final
con
un
de
Dosis más alta: 25

(13,5 %, IC del 90 %: 9,9 % a 18,3 %)
40
Rango logarítmico p=0,283 Diferencia:
3,8% (IC 90% –2,4% a 10,0%)
20
0 4 8 12 16 20 24 28
dia de prueba
Número en riesgo
Dosis inferior 180 173 168 164 157 152 146 135
Dosis más alta 188 183 179 176 171 167 162 143
FIGURA 15 Curva de Kaplan-Meier para el análisis primario del subgrupo de NAC grave para la aleatorización de dosis.
38

Portación y resistencia de Streptococcus pneumoniae
La portación y la resistencia a la penicilina de los aislamientos de S. pneumoniae se evaluaron mediante el análisis de

muestras nasofaríngeas recolectadas de los participantes al inicio, en la visita final y en cualquier
Visitas no programadas durante el seguimiento.
Disponibilidad de resultados de cultivo nasofaríngeo

De los 814 participantes en la población de análisis, a 647 (79%) se les tomó una muestra nasofaríngea en
al inicio del estudio y a 437 (54%) se les tomó una muestra en la visita final. Hubo 376 (46%) participantes que
se les tomó una muestra tanto de la visita inicial como de la visita final, 271 (33 %) a quienes solo se les tomó una muestra inicial
y 61 (7%) a quienes solo se les tomó una muestra de la visita final. Los restantes 106 (13%) participantes no
tomar una muestra. Además, a 28 (4%) participantes se les tomó una muestra en una visita no programada y
a cuatro participantes se les tomaron muestras en dos visitas no programadas (1%) (Tabla 19).
Transporte de Streptococcus pneumoniae

En general, 272 de 647 (42 %) muestras de referencia y 129 de 437 (30 %) muestras de visitas finales fueron cultivo
positivo para S. pneumoniae. De los participantes con un resultado de cultivo tanto en la visita inicial como en la final,
70 de 376 (19 %) dieron positivo para S. pneumoniae en ambas visitas, 100 de 376 (27 %) dieron positivo en
solo al inicio y 41 de 376 (11%) fueron positivos solo en la visita final. Los 165 restantes (44%)
los cultivos de muestra fueron negativos en ambas visitas (Tabla 20).
Streptococcus pneumoniae no sensibilidad a la penicilina

En el CAP-IT no se identificaron aislamientos de neumococo resistente a la penicilina. No sensibilidad a la penicilina
se detectó en 45 de 647 (7 %) muestras de referencia que proporcionaron un resultado de cultivo (ya sea positivo o negativo)
(17% de las muestras positivas para S. pneumoniae) y en 21 (5%) muestras tomadas en la visita final y que proporcionan una
resultado del cultivo (ya sea positivo o negativo) (16% de las muestras positivas para S. pneumoniae). de los participantes con
resultados de cultivo positivos o negativos tanto en la visita inicial como en la final, 23 (6%) tenían penicilina neumocócica
no susceptibilidad identificada solo en la muestra inicial, 11 (3%) participantes tenían penicilina neumocócica
no susceptibilidad identificada en la muestra de la visita final solamente y siete (2%) participantes tenían neumococo
no sensibilidad a la penicilina identificada en las muestras de la visita inicial y final. En los 335 restantes (89%)
participantes, no se identificó resistencia a la penicilina en ninguno de los cultivos de muestra.
TABLA 19 Disponibilidad de resultados de cultivos nasofaríngeos
Grupo, n (%)
Total (N = 814),
Resultado de la cultura PED (N = 591) Sala (N = 223) valor p norte (%)
Cultura de referencia disponible 474 (80) 173 (78) 0.41 647 (79)
Cultura de visita final disponible 316 (53) 121 (54) 0.84 437 (54)
Si la última visita fue en el hospital, en casa 316 (89) 121 (92) 0.25 437 (90)
Resumen de disponibilidad
Ninguna 75 (13) 31 (14) 0.84 106 (13)
Visita inicial y final 274 (46) 102 (46) 376 (46)
Solo línea de base 200 (34) 71 (32) 271 (33)
Solo última visita 42 (7) 19 (9) 61 (7)
Visita no programada: número de muestras de cultivo disponibles
0 490 (95) 186 (97) 0.37 676 (95)
1 22 (4) 6 (3) 28 (4)
2 4 (1) 0 (1) 4 (1)
39
RESULTADOS
TABLA 20 Streptococcus pneumoniae portador
Corto Más extenso
carro de S. pneumoniae Dosis más baja Dosis más alta valor p duración duración p-valor Total, n (%)
Línea de base: positiva 133 (41) 139 (43) 132 (42) 140 (42) 272 (42)
Visita final: positiva 66 (29) 63 (30) 0.98 65 (32) 64 (28) 0.35 129 (30)
Resumen: carro neumocócicoa
Nunca 93 (48) 72 (40) 76 (44) 89 (43) 165 (44)
Solo línea de base 46 (24) 54 (30) 39 (23) 61 (30) 100 (27)
Solo última visita 21 (11) 20 (11) 20 (12) 21 (10) 41 (11)
Ambas cosas 34 (18) 36 (20) 36 (21) 34 (17) 70 (19)
a Pacientes con resultados de cultivo en ambos momentos.
No hubo evidencia de una diferencia entre los grupos de asignación al azar de dosis más baja y más alta en el
no sensibilidad a la penicilina de aislados cultivados a partir de muestras de la visita inicial o final, o entre
los grupos de aleatorización de duración más corta y más larga en la no susceptibilidad a la penicilina de los aislados
cultivadas a partir de muestras de referencia (ver Tabla 21). La proporción de aislamientos neumocócicos cultivados de
muestras de la visita final que no eran sensibles a la penicilina fue ligeramente mayor en el grupo de duración más corta
(n = 14, 7 % de todas las muestras, 22 % de las muestras positivas para S. pneumoniae) que en el grupo de mayor duración
[n = 7, 3 % de todas las muestras (p = 0,063), 11 % de las muestras positivas para S. pneumoniae (p = 0,10)]. Este patrón fue
también se encontró cuando el análisis se limitó a los participantes con un resultado de cultivo positivo para S. pneumoniae
(excluyendo todas las muestras con un resultado de cultivo negativo), con no sensibilidad a la penicilina detectada en el 22%
(n = 14) de muestras tomadas de participantes en el brazo de menor duración y en el 11% (n = 7) de muestras
de los participantes en el brazo de mayor duración (p = 0,10).
Streptococcus pneumoniae resistencia/no sensibilidad a la amoxicilina

Se detectó resistencia o no sensibilidad a la amoxicilina en aislados de S. pneumoniae cultivados de siete
(2%) muestras basales con resultado de cultivo (ya sea positivo o negativo) y en cuatro visitas finales (1%)
muestras con resultado de cultivo (ya sea positivo o negativo). Entre los participantes para quienes la cultura resulta
(positivo o negativo) estaban disponibles para las muestras de la visita inicial y final, la resistencia a la amoxicilina
se detectó en aislamientos cultivados a partir de la muestra inicial solo en el caso de un participante (< 1 %),
en aislamientos cultivados de la muestra de la visita final solo en el caso de dos (1%) participantes y en aislamientos
de ambas muestras en el caso de un (< 1%) participante. En los restantes 361 (99%) participantes, ni
No se identificó sensibilidad ni resistencia a la amoxicilina en ninguna de las muestras.
No hubo evidencia de una diferencia entre los grupos de dosis más baja y más alta en el tratamiento con amoxicilina
no susceptibilidad de los aislamientos cultivados a partir de cultivos de muestra de la visita inicial o final, o entre
los grupos de duración más corta y más larga en la no sensibilidad a la amoxicilina de los aislados cultivados
de las muestras de la visita inicial o final (Tabla 21). Esto también se encontró cuando el análisis de amoxicilina
la no susceptibilidad se limitó a los participantes cuyas muestras proporcionaron un resultado de cultivo positivo para
S. pneumoniae (excluyendo todas las muestras con un resultado de cultivo negativo).
Síntomas de neumonía adquirida en la comunidad
Los datos de los síntomas informados por los padres/tutores se obtuvieron en las llamadas telefónicas de seguimiento y a través de los padres/tutores.
tutor completo de un diario hasta el día 14. La proporción de participantes para quienes el padre/madre/
Los datos de síntomas informados por el tutor de cualquier fuente estuvieron disponibles reducidos desde los días 3 (93%), 7 (88%),
14 (83%) y 21 (76%) al día 28 (75%) (Figura 16).
40

TABLA 21 Resistencia/no sensibilidad a penicilina y amoxicilina en todos los participantes con resultado de cultivo, ya sea negativo
o positivo para S. pneumoniae

penicilina y amoxicilina
resistencia/no susceptibilidad Dosis más baja Dosis más alta valor p Menor duración Mayor duración p-valor
No sensibilidad a la penicilina al inicio del estudio
No 302 (92) 299 (93) 0.59 293 (92) 308 (93) 0,65
Sí 25 (8) 21 (7) 24 (8) 22 (7)
No susceptibilidad a la penicilina en la visita final
No 212 (95) 204 (96) 0.58 191 (93) 225 (97) 0.063
Sí 12 (5) 9 (4) 14 (7) 7 (3)
No sensibilidad a la penicilina: resumena
Nunca 175 (90) 166 (91) 0.79 151 (88) 190 (93) 0.29
Solo línea de base 10 (5) 9 (5) 9 (5) 10 (5)
Solo última visita 6 (3) 3 (2) 6 (4) 3 (1)
Visita inicial y final 3 (2) 4 (2) 5 (3) 2 (1)
Resistencia/no sensibilidad a la amoxicilina al inicio del estudio
No 318 (98) 311 (99) 0.27 309 (99) 320 (98) 0.28
Sí 5 (2) 2 (1) 2 (1) 5 (2)
Resistencia/no sensibilidad a amoxicilina en la visita final
No 218 (99) 210 (99) 0.97 199 (99) 229 (99) 0.89
Sí 2 (1) 2 (1) 2 (1) 2 (1)
Resistencia/no sensibilidad a la amoxicilina: resumena
Nunca 185 (99) 176 (99) 0.26 162 (99) 199 (99) 0.56
Solo línea de base 1 (1) 0 (0) 0 (0) 1 (<1)
Solo última visita 0 (0) 2 (1) 1 (1) 1 (<1)
Visita inicial y final 1 (1) 0 (0) 1 (1) 0 (0)
a En pacientes con resultados de cultivo en ambos momentos.
100
7 12
17
24 25
80
0 0
Fuente de datos
60 66 Llamada telefónica/visita solamente

61 49
participantes
Porcentaje
de
Solo diario
Ambas cosas
niñera
40 76 75
7
5 5
20
27
22 22
0
3 7 14 21 28
dia de prueba
FIGURA 16 Disponibilidad de datos de síntomas a lo largo del tiempo, por fuente de datos. a, No hay datos disponibles porque la llamada/visita telefónica no
no sucedió o no se informaron datos.
41
RESULTADOS
Tiempo de resolución de los síntomas de neumonía adquirida en la comunidad: se obtuvo la

gravedad general para nueve síntomas de NAC, cada uno de los cuales se analizó por separado en términos de tiempo de
resolución. Como se realizaron comparaciones múltiples, el valor p de cada análisis individual debe interpretarse con cautela. Los
participantes se incluyeron en el análisis solo si un síntoma estaba presente al ingresar al ensayo. La tos tuvo la mediana de tiempo
más larga hasta la resolución (11 días), seguida por el síntoma relacionado tos húmeda (flema) (6 días). Se estima que el 20 % de
los participantes todavía tenían síntomas de tos el día 28 (Figura 17). Los vómitos y la fiebre se resolvieron rápidamente, en una
mediana de 1 día y 2 días, respectivamente.
El resto de los síntomas tuvieron una mediana de tiempo de resolución de entre 3 y 5 días.
Tiempo hasta la resolución de los síntomas de la neumonía adquirida en la comunidad: asignación al azar de la
dosis No hubo diferencias significativas entre los participantes que recibieron dosis más bajas y más altas en el tiempo hasta la
resolución de cualquiera de los nueve síntomas (rango logarítmico p > 0,05).
Tiempo hasta la resolución de los síntomas de neumonía adquirida en la comunidad: duración de la asignación al azar
Para la duración de la asignación al azar, no hubo diferencias significativas entre los grupos para siete síntomas (log-rank p >
0,05). Sin embargo, hubo una diferencia en el tiempo de resolución de la tos (p = 0,040) y el sueño perturbado por la tos (p =
0,026), con un tiempo de resolución significativamente más rápido en el brazo de mayor duración en ambos casos (Figuras 18 y
19) .
100
Síntoma
Tos
80 Fiebre
Flema
participantes
Porcentaje
presentes
síntomas
inicio
con
de
al
60 Jadear
Alteración del sueño
vómitos
40
Comer menos
Interferencia con las
20 actividades normales
respirando mas rapido
024 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
dia de prueba
FIGURA 17 Curvas de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la resolución de los síntomas en todos los brazos de aleatorización. Participantes excluidos si los síntomas no
estaban presentes en el momento de la inscripción.
100
80
60 brazo de tratamiento
Duración más corta
Mayor duración
40
(estimación
Porcentaje
Kaplan-
Meier)
niños
de
de
20
p=0,040
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
dia de prueba
FIGURA 18 Curva de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la resolución de la tos en los brazos de tratamiento de duración. Participantes excluidos si los síntomas no
estaban presentes en el momento de la inscripción.
42

100
80
60 brazo de tratamiento
(estimación
Porcentaje
Kaplan-
Meier)
niños
de
de
Duración más corta
Mayor duración
40
20
p=0,026
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
dia de prueba
FIGURA 19 Curva de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la resolución del sueño alterado por tos en los brazos de duración del tratamiento.
Participantes excluidos si los síntomas no estaban presentes en el momento de la inscripción.
Análisis de sensibilidad para la aleatorización de la duración

Dado que la resolución de los síntomas dentro de los primeros 3 días desde la aleatorización no puede, por definición, estar relacionada con
la aleatorización de la duración del tratamiento, se realizó un análisis de sensibilidad preespecificado, cambiando el
tiempo de origen al día 4 para la comparación de tratamientos más cortos y más largos.
Se repitieron las pruebas de log-rank y se observó el mismo patrón que en los análisis principales. Participantes
en el brazo de duración más corta tuvo un tiempo significativamente más largo para la resolución de la tos (p = 0.039) y el sueño
perturbado por la tos (p = 0,031) que los participantes en el brazo de mayor duración. no hubo evidencia
de una diferencia significativa entre los dos brazos de duración en el tiempo hasta la resolución de los restantes
siete síntomas.
Eventos adversos
Eventos adversos graves

En total, 43 (5,3 %) participantes experimentaron un SAE, un participante (0,1 %) experimentó un efecto adverso grave
(SAR) y ningún participante experimentó una sospecha de SAR inesperada. no hubo evidencia
de diferencias entre las proporciones de participantes que experimentaron un SAE en cualquiera de las dosis o duración
brazos de tratamiento (Tabla 22).
TABLA 22 Resumen de SAEs
Resumen SAE (N = 410) (N = 404) valor p (N = 413) (N = 401) valor p norte (%)
Número de SAE por participante
0 387 (94,4) 384 (95,0) 0,67 388 (93,9) 383 (95,5) 0.32 771 (94,7)
1 23 (5,6) 20 (5,0) 25 (6,1) 18 (4,5) 43 (5.3)
SAR confirmado 0 (0.0) 1 (0,2) 0.50 1 (0,2) 0 (0.0) 1.00 1 (0,1)
SÚSAR 00 0 0 0
confirmado
SUSAR, sospecha de reacción adversa grave inesperada.
43
RESULTADOS
De los 43 EAG, 42 (98%) fueron hospitalizaciones y uno (2%) (exacerbación del asma, no relacionada con el
medicación de prueba) se clasificó como potencialmente mortal (Tabla 23), lo que requirió intubación y transferencia de
el paciente a una unidad de cuidados intensivos pediátricos. Los eventos respiratorios fueron los diagnósticos más frecuentes,
responsable de 35 de 43 EAG (81 %), de los cuales 16 (37 %) se clasificaron como dificultad respiratoria, ocho
(19%) fueron infección de vías respiratorias bajas y cinco (12%) neumonía; los seis restantes fueron
asma (n = 3, 7%), bronquiolitis (n = 2, 5%) e influenza (n = 1, 2%). La mayoría de los SAE ocurrieron entre
días 1 y 4 (n = 29, 67%).
TABLA 23 Detalles de eventos adversos graves
Duración más corta Mayor duración Dosis más baja Dosis más alta Total (N = 43),
Detalles SAE (N = 25) (N = 18) (N = 23) (N = 20) norte (%)
Tipo de SAE
potencialmente mortal 0 dieciséis) 0 15) 1 (2)
Hospitalización 25 (100) 17 (94) 23 (100) 19 (95) 42 (98)
Sistema corporal
Dermatológico 1 (4) dieciséis) 1 (4) 15) 2 (5)
Cianosis periférica 0 dieciséis) 1 (4) 0 1 (2)
Herpes simple oral 1 (4) 0 0 15) 1 (2)
Gastrointestinal 4 (16) 0 2 (9) 2 (10) 4 (9)
Vómitos de café molido 1 (4) 0 0 15) 1 (2)
Apendicitis epiploica 1 (4) 0 1 (4) 0 1 (2)
Gastroenteritis por Salmonella 1 (4) 0 1 (4) 0 1 (2)
vómitos 1 (4) 0 0 15) 1 (2)
Neurológico 1 (4) dieciséis) 2 (9) 0 2 (5)
Tumor cerebeloso 0 dieciséis) 1 (4) 0 1 (2)
Convulsión febril 1 (4) 0 1 (4) 0 1 (2)
Respiratorio 19 (76) 16 (89) 18 (78) 17 (85) 35 (81)
Asma 1 (4) 2 (11) 0 3 (15) 3 (7)
Bronquiolitis 2 (8) 0 2 (9) 0 2 (5)
Influenza 1 (4) 0 1 (4) 0 1 (2)
Tracto respiratorio inferior 1 (4) 7 (39) 3 (13) 5 (25) 8 (19)

infección viral
Neumonía 2 (8) 3 (17) 5 (22) 0 5 (12)
Dificultad respiratoria 12 (48) 4 (22) 7 (30) 9 (45) 16 (37)
Día de estudio de prueba de hospitalizacióna
Días 0–3 20 (80) 9 (50) 16 (70) 13 (65) 29 (67)
Días 4 a 7 0 2 (11) 1 (4) 15) 2 (5)
Días 8–14 2 (8) dieciséis) 1 (4) 2 (10) 3 (7)
Días 15 a 21 0 2 (11) 0 2 (10) 2 (5)
Días 22 a 28 3 (12) 4 (22) 5 (22) 2 (10) 7 (16)
44

TABLA 23 Detalles de eventos adversos graves (continuación)
Duración más corta Mayor duración Dosis más baja Dosis más alta Total (N = 43),
Detalles SAE (N = 25) (N = 18) (N = 23) (N = 20) norte (%)
Grado de evento
1 11 (44) 4 (22) 9 (39) 6 (30) 15 (35)
2 6 (24) 9 (50) 7 (30) 8 (40) 15 (35)
3 8 (32) 3 (17) 6 (26) 5 (25) 11 (26)
4 0 2 (11) 1 (4) 15) 2 (5)
Relación con la medicación del ensayo
No relacionado 20 (80) 16 (89) 19 (83) 17 (85) 36 (84)
Improbable 5 (20) 2 (11) 4 (17) 3 (15) 7 (16)
Posiblemente 0 0 0 0 0
Probablemente 0 0 0 0 0
Definitivamente 0 0 0 0 0
Esperado de la medicación de prueba
Esperado 7 (29) 0 5 (22) 2 (11) 7 (17)
Inesperado 17 (71) 18 (100) 18 (78) 17 (89) 35 (83)
Acción sobre la medicación del ensayo
Ninguna 16 (64) 8 (44) 10 (43) 14 (70) 24 (56)
Tratamiento retrasado 1 (4) 0 1 (4) 0 1 (2)
El tratamiento se detuvo 8 (32) 10 (56) 12 (52) 6 (30) 18 (42)
Comenzó un nuevo antibiótico durante 12 (48) 15 (83) 16 (70) 11 (55) 27 (63)

SAE?
Estado del evento al final del seguimiento
Resuelto 24 (96) 17 (94) 21 (91) 20 (100) 41 (95)
En curso a la salida del estudio 1 (4) dieciséis) 2 (9) 0 2 (5)
a Esto incluye el SAE que amenaza la vida.
El SAR fue un diagnóstico de vómitos, originalmente clasificado por el investigador del sitio como poco probable
relacionado con el IMP. Sin embargo, en la revisión clínica realizada por el Equipo de gestión del ensayo, se consideró que el SAE
podría estar relacionado con el IMP y, por lo tanto, el evento fue reclasificado como SAR.
Eventos adversos clínicos especificados (diarrea, aftas y erupción cutánea)

La presencia y la gravedad de la diarrea, la candidiasis y la erupción cutánea se obtuvieron de los padres al ingresar al ensayo y
a lo largo del seguimiento. La diarrea fue el EA clínico más frecuente y estuvo presente en 345 (43,6%)
participantes después de la línea de base. La erupción cutánea estuvo presente en 193 (24,4 %) participantes y la candidiasis oral en 57
(7,2 %) participantes después del inicio. Tanto para las aleatorizaciones de dosis como de duración, no hubo pruebas
de una diferencia entre los brazos aleatorizados en términos de prevalencia general de diarrea y
aftas después de la línea de base (Tabla 24). Para la erupción cutánea, hubo alguna evidencia de una diferencia entre los brazos de duración
más corta y más larga en términos de prevalencia después del inicio, con el número de participantes alguna vez
tener erupción cutánea después de la línea de base siendo 106 (27,4%) en el brazo de mayor duración y 87 (21,5%) en el brazo
brazo de menor duración (p = 0,055).
45
RESULTADOS
TABLA 24 Prevalencia de diarrea, candidiasis oral y erupción cutánea después del inicio

Total
Prevalencia de diarrea, Dosis más baja Dosis más alta Duración más corta Mayor duración (N = 814),
candidiasis oral y erupción cutánea (N = 410) (N = 404) (N = 413) (N = 401) norte (%)
Primera diarrea después de la línea de basea
No 276 (78,0) 252 (76,4) 259 (75,1) 269 (79,4) 528 (77,2)
Sí 78 (22,0) 78 (23,6) 86 (24,9) 70 (20,6) 156 (22,8)
valor p p = 0,62 p = 0,18
Diarrea nueva después del inicio o peor que al inicio
No 303 (75,6) 288 (73,8) 296 (73,3) 295 (76,2) 591 (74,7)
Sí 98 (24,4) 102 (26,2) 108 (26,7) 92 (23,8) 200 (25,3)
valor p p = 0,58 p = 0,34
Alguna vez diarrea después de la línea de base
No 234 (58,2) 213 (54,6) 217 (53,7) 230 (59,3) 447 (56,4)
Sí 168 (41,8) 177 (45,4) 187 (46,3) 158 (40,7) 345 (43,6)
valor p p = 0,31 p = 0,11
Primera candidiasis después de la línea baseb
No 386 (96,3) 381 (96,0) 390 (96,8) 377 (95,4) 767 (96,1)
Sí 15 (3,7) 16 (4,0) 13 (3.2) 18 (4,6) 31 (3,9)
valor p p = 0,83 p = 0,33
Nueva candidiasis después de la línea de base o peor que en la línea de base
No 385 (96,0) 374 (95,9) 390 (96,5) 369 (95,3) 759 (96,0)
Sí 16 (4,0) 16 (4.1) 14 (3,5) 18 (4,7) 32 (4,0)
valor p p = 0,94 p = 0,40
Candidiasis alguna vez después de la línea de base
No 374 (93,3) 360 (92,3) 379 (93,8) 355 (91,7) 734 (92,8)
Sí 27 (6,7) 30 (7,7) 25 (6,2) 32 (8,3) 57 (7,2)
valor p p = 0,60 p = 0,26
Primera erupción después de la línea basec
No 310 (86,6) 317 (86,8) 329 (88,4) 298 (84,9) 627 (86,7)
Sí 48 (13,4) 48 (13,2) 43 (11,6) 53 (15,1) 96 (13,3)
valor p p = 0,92 p = 0,16
Erupción nueva después del inicio o peor que al inicio
No 348 (86,8) 331 (84,9) 354 (87,6) 325 (84,0) 679 (85,8)
Sí 53 (13,2) 59 (15,1) 50 (12,4) 62 (16,0) 112 (14,2)
valor p p = 0,44 p = 0,14
Erupción alguna vez después de la línea de base
No 307 (76,6) 291 (74,6) 317 (78,5) 281 (72,6) 598 (75,6)
Sí 94 (23,4) 99 (25,4) 87 (21,5) 106 (27,4) 193 (24,4)
valor p p = 0,52 p = 0,055
a Excluye a todos los participantes con diarrea al ingresar al ensayo.

b Excluye a todos los participantes con candidiasis al ingresar al ensayo.
c Excluye a todos los participantes con exantema al ingresar al ensayo.
46

Además, al considerar la gravedad de la erupción cutánea únicamente durante el período de tratamiento, hubo pruebas
de una diferencia entre los brazos de menor y mayor duración. Participantes en el brazo de mayor duración
experimentaron una mayor gravedad de erupción cutánea que los participantes en el brazo de menor duración en los días 3 (p = 0,019)
y 7 (p = 0,005) (Figura 20). No hubo evidencia de una diferencia entre los brazos de asignación al azar de dosis
en cuanto a la gravedad de la erupción cutánea durante el período de tratamiento, y no hubo evidencia de una diferencia
entre los brazos de aleatorización de dosis y duración en la gravedad de la diarrea o la candidiasis oral durante el
período de tratamiento (ver Tabla 24).
Servicios de atención médica
La utilización de los servicios de atención de la salud no estuvo relacionada con el brazo de aleatorización. Ingresos hospitalarios y visitas a
ED sin admisión se informaron en 46 (5,7%) y 43 (5,3%) participantes, respectivamente, mientras que un
una mayor proporción de participantes informó usar algún servicio de atención médica (n = 304, 37,3%) (Tabla 25).
15
Gravedad de la erupción cutánea

10
Severo/muy malo
Malo
participantes
Porcentaje
de
9
Moderado
6
7 Ligero/poco
5 7
2
3 3 3
1
1 1 1
0 01 01 01 30 01 0
Corto Más extenso Corto Más extenso Corto Más extenso
duración duración duración duración duración duración
Entrada de prueba Día 3 Día 7
Período de tratamiento
FIGURA 20 Gravedad de la erupción cutánea durante el período de tratamiento: asignación al azar de la duración.
CUADRO 25 Utilización de los servicios de atención de la salud

Cuidado de la salud
Servicio Dosis más baja Dosis más alta Duración más corta Mayor duración Total (N = 814),
utilización (N = 410) (N = 404) valor p (N = 413) (N = 401) valor p norte (%)
¿Alguna vez ingresado en un hospital?
Sí 24 (5,9) 22 (5,4) 0.80 27 (6,5) 19 (4,7) 0.27 46 (5,7)
No 386 (94,1) 382 (94,6) 386 (93,5) 382 (95,3) 768 (94,3)
Visitó ED (sin admisión)?
Sí 21 (5.1) 22 (5,4) 0.84 18 (4,4) 25 (6,2) 0.23 43 (5.3)
No 389 (94,9) 382 (94,6) 395 (95,6) 376 (93,8) 771 (94,7)
¿Utilizó alguna vez algún otro servicio de atención médica?
Sí 149 (36,3) 155 (38,4) 0,55 152 (36,8) 152 (37,9) 0.75 304 (37,3)
No 261 (63,7) 249 (61,6) 261 (63,2) 249 (62,1) 510 (62,7)
47
RESULTADOS
Actividades diarias y cuidado de niños.
Los datos sobre las actividades diarias y el cuidado de los niños estaban disponibles en los diarios completados por los padres/tutores para
441 participantes (Tabla 26). No se encontraron diferencias en la interrupción informada de las actividades diarias y el cuidado de los niños.
encontradas entre los brazos de aleatorización. En total, el 73,9% de los participantes informó que el niño había perdido
escuela, guardería o guardería, y la mediana de días perdidos fue de 4 (RIC 0-6) días. Además,
El 63,8% de los padres reportaron faltar al trabajo, con una mediana de 3 (RIC 0-5) días perdidos, y el 34,9% de
los padres informaron que necesitaban atención adicional para el niño.
TABLA 26 Actividades diarias y cuidado de los niños
brazo de tratamiento brazo de tratamiento
Corto Más extenso

Dosis más baja Dosis más alta duración duración Total
Actividad diaria/cuidado de niños (N = 298) (N = 289) valor p (N = 291) (N = 296) valor p (N = 441)
El niño faltó a la escuela, a la guardería o a la guardería: alguna vez, n (%)
Sí 152 (71,0) 174 (76,7) 0.18 159 (72,3) 167 (75,6) 0,43 326 (73,9)
No 62 (29,0) 53 (23,3) 61 (27,7) 54 (24,4) 115 (26,1)
Días que el niño faltó a la escuela, día 4 (0–5) 4 (2–6) 0.14 4 (0–6) 4 (2–6) 0,62 4 (0–6)
cuidado o guardería, mediana (RIC)
El padre faltó al trabajo: alguna vez, n (%)
Sí 128 (64,0) 136 (63,6) 0.92 127 (62,9) 137 (64,6) 0,71 264 (63,8)
No 72 (36,0) 78 (36,4) 75 (37,1) 75 (35,4) 150 (36,2)
Días que el padre faltó al trabajo, 3 (0–4) 3 (0–5) 0.43 3 (0–4) 3 (0–5) 0,20 3 (0–5)
mediana (RIC)
Padre perdió otras actividades: alguna vez, n (%)
Sí 50 (33,6) 56 (33,7) 0.97 53 (34,2) 53 (33,1) 0,84 106 (33,7)
No 99 (66,4) 110 (66,3) 102 (65,8) 107 (66,9) 209 (66,3)
Días que el padre perdió a otro 0 (0–4) 0 (0–4) 0.88 0 (0–5) 0 (0–4) 0,50 0 (0–4)
actividades: acumulada, mediana
(RIC)
Cuidado adicional necesario para el niño: alguna vez, n (%)
Sí 73 (36,3) 72 (33,5) 0.54 73 (34,9) 72 (34,8) 0,98 145 (34,9)
No 128 (63,7) 143 (66,5) 136 (65,1) 135 (65,2) 271 (65,1)
Días de atención adicional necesaria 0 (0–3) 0 (0–3) 0.54 0 (0–3) 0 (0–3) 0,83 0 (0–3)
para niño: acumulativo, mediana
(RIC)
Nota
Los datos son los informados en el diario de síntomas.
48

Capítulo 4 Discusión
Investigamos el impacto
en niños dados de
de la dosis
alta y la duración
hospitalaria del tratamiento
tras valoración en uncon amoxicilina
SUP, o tras unapara NAC
corta no complicada
estancia en un
unidad de evaluación o sala de hospitalización. En cuanto a la duración, nos centramos en el tratamiento con amoxicilina oral tras el
alta y no en la duración total del tratamiento, dado que el alta domiciliaria es un momento clave para la toma de decisiones clínicas,
ya que no será posible seguir de cerca al niño. En esta población, encontramos que un ciclo de tratamiento de 3 días con amoxicilina
no fue inferior a un ciclo de 7 días, y que una dosis diaria total más baja no fue inferior a una dosis más alta, en términos de
retratamiento con antibióticos para las vías respiratorias. infección dentro de los 28 días.
Limitaciones
A diferencia de la mayoría de los ensayos que abordan la duración óptima del tratamiento con antibióticos y la dosis de un solo
fármaco para la neumonía infantil, el CAP-IT se realizó en un entorno de altos ingresos donde la mortalidad esperada, incluso
de NAC de moderada a grave, es baja. Seleccionamos el retratamiento con antibióticos para la infección del tracto respiratorio
durante un período de seguimiento de 28 días como un evento comprobable y clínicamente relevante con riesgo limitado de
sesgo en un ensayo controlado con placebo.84
Para proteger aún más contra el sesgo, un ERC independiente, compuesto por médicos experimentados, adjudicó todos los
retratamientos con antibióticos durante el período de prueba, con respecto al motivo (es decir, infección del tracto respiratorio u otro)
y la indicación clínica. Es de destacar que el punto final primario se pudo determinar en el 97% de los participantes de CAP-IT, ya
sea en el seguimiento final o a través del contacto con el médico de cabecera. Por lo tanto, consideramos que el impacto de la pérdida
durante el seguimiento es insignificante.
El objetivo fue excluir a los niños en los que no se esperaría que los antibióticos tuvieran ningún efecto beneficioso, principalmente
aquellos con probabilidad de tener solamente enfermedad obstructiva de las vías respiratorias. Sin embargo, un panorama mixto fue
común para los niños hospitalizados, con un 16 % de los niños que recibieron salbutamol o esteroides durante su estadía en el hospital.
En su mayoría, esto afectó a niños con enfermedad hiperreactiva preexistente de las vías respiratorias, y el tratamiento se interrumpió
en la mayoría de los casos cuando los niños fueron dados de alta. En comparación con el uso de broncodilatadores del 48% observado
en la auditoría más reciente de neumonía pediátrica del Reino Unido85, el uso de salbutamol o esteroides fue bajo en CAP-IT, lo que
indica que había una fuerte sospecha clínica de NAC que probablemente se beneficiaría de los antibióticos en los niños incluidos.
No observamos un impacto relevante de la duración o la dosis de amoxicilina en la falta de susceptibilidad a la penicilina

neumocócica a los 28 días, pero no evaluamos la resistencia neumocócica en otros puntos temporales. No obtuvimos muestras al
final del tratamiento en todos los niños para el análisis de resistencia por varias razones. En primer lugar, una visita presencial adicional
habría sido una barrera importante para la participación de muchas familias. En segundo lugar, se espera que las tasas de colonización
por penicilina al final del tratamiento con antibióticos, o poco después, sean muy bajas, mientras que se esperaba (y se observó) una
recolonización significativa o un nuevo crecimiento a los 28 días. Finalmente, consideramos que la colonización por neumococos
resistentes a la penicilina en el seguimiento final es el marcador de resistencia más relevante a nivel individual y poblacional, ya que
los niños colonizados en este momento podrían transmitir neumococos resistentes a otros y estarían en mayor riesgo de potencialmente
más infecciones de las vías respiratorias difíciles de tratar en el futuro.86
generalizabilidad
Los niños se inscribieron en el ensayo sobre la base de neumonía clínicamente diagnosticada que requería tratamiento
antibiótico con amoxicilina, y son típicos de los niños tratados por neumonía con amoxicilina en los PED.
Se incluyeron niños dados de alta del hospital dentro de las 48 horas posteriores a la admisión para observación o evaluación inicial.
49
DISCUSIÓN
tratamiento clínico, ya que las estancias hospitalarias por infecciones agudas de las vías respiratorias, incluida la
neumonía, son en su mayoría de muy corta duración.87,88 Los datos de la fase piloto confirmaron que estos niños
podrían considerarse parte del mismo espectro de enfermedades que los que son dados de alta directamente a sus hogares. el DE.
Solo el 13% de los niños evaluados no fueron abordados debido a la preferencia del médico por un antibiótico diferente a la
amoxicilina al momento del alta. Esto está de acuerdo con la guía que sugiere que la amoxicilina se usa como el antibiótico
de primera línea para el tratamiento oral de la neumonía infantil no complicada en la comunidad.
Se excluyeron los niños con neumonía complicada que requirieron hospitalización prolongada y los que recibieron tratamiento
sin betalactámicos. Nuestros hallazgos, por lo tanto, no pueden generalizarse directamente a niños más gravemente enfermos
o a aquellos tratados por neumonía atípica. Sin embargo, es muy probable que nuestras observaciones sean relevantes para
los niños con neumonía leve a moderada atendidos en atención primaria, que serían tratados con amoxicilina oral en casa.
En la atención primaria, la agudeza de la enfermedad es generalmente más baja y se espera una tasa más baja de neumonía
que probablemente se beneficie del tratamiento con antibióticos.
No se observaron aislamientos neumocócicos nasofaríngeos resistentes a la penicilina en el ensayo, ya sea al inicio o al final
del seguimiento, lo cual es consistente con los niveles bajos de resistencia a la penicilina informados en el norte de Europa .
la dosis y el impacto en la resistencia pueden ser de generalización limitada a niños con neumonía en otros entornos de altos
ingresos con mayor prevalencia de resistencia a la penicilina neumocócica.
En el CAP-IT se utilizó la dosificación de amoxicilina dos veces al día de acuerdo con la OMS y otras recomendaciones
internacionales, en lugar de la administración en tres tomas diarias, como recomienda la BNFc. Esto se seleccionó porque
se sabe que maximiza la adherencia, lo que sería particularmente importante en los niños asignados a los brazos de dosis
más baja y duración más corta. Además, los representantes de los pacientes involucrados en la fase de diseño indicaron
que este enfoque es especialmente adecuado para las familias, ya que es difícil administrar una dosis adicional al mediodía
a los niños que asisten a la guardería. En consecuencia, nuestros hallazgos, especialmente para los resultados de la
resistencia a los antimicrobianos, pueden no ser generalizables a los niños tratados con un régimen de amoxicilina tres
veces al día. Sin embargo, los participantes en CAP-IT tuvieron tasas de retratamiento antibiótico y de rehospitalización o
secundaria similares a las descritas en estudios observacionales realizados en entornos con administración estándar de
amoxicilina en tres dosis41,87,90,91.
Interpretación
Hasta donde sabemos, se han realizado pocas comparaciones directas del mismo antibiótico en diferentes regímenes
de dosificación o duración en niños tratados por neumonía. La mayoría de la literatura existente informa sobre ensayos
realizados en entornos de ingresos bajos y medios antes de la disponibilidad generalizada de PCV y en una era con
menor resistencia a la penicilina neumocócica.92,93 Dos ensayos relevantes recientes94,95 realizados en Malawi
investigaron en comparación con el tratamiento con amoxicilina de 5 días y el tratamiento con amoxicilina de 3 días en
comparación con el placebo en niños pequeños con neumonía no grave y no infectados con el virus de la inmunodeficiencia
humana. En resumen, se encontró que el tratamiento de 3 días a una dosis correspondiente a la dosis diaria total más alta
en CAP-IT no fue inferior al tratamiento de 5 días para el fracaso temprano del tratamiento, pero este no fue el caso para
el placebo en comparación con el tratamiento de 3 días. tratamiento de día. El mismo ensayo identificó que el número
necesario a tratar para los niños con neumonía por respiración rápida no grave era 33. Estos ensayos utilizaron criterios
de elegibilidad de alta sensibilidad, pero baja especificidad, apropiados para un entorno de alta mortalidad. Falta evidencia
específica para entornos de ingresos altos y ha llevado a algunos organismos de establecimiento de directrices a cuestionar
la generalización de los hallazgos de ensayos grandes en países de ingresos bajos o medios a entornos de ingresos altos.
CAP-IT ahora ha abordado la brecha de evidencia persistente para los niños identificados con neumonía aplicando criterios
clínicos de mayor especificidad en entornos de altos ingresos.
Se observó una tasa de retratamiento relativamente alta del 12,5 % en la cohorte CAP-IT. Esto es consistente con tasas de
retratamiento igualmente altas en la atención primaria informadas en grandes estudios observacionales, pero no ha
50

se ha descrito previamente para niños con NAC vistos en los servicios de urgencias o dados de alta del hospital después de una estancia
corta. Del mismo modo, la tasa de secundaria o reingreso hospitalario de alrededor del 5% fue similar a la descrita para niños con
neumonía en estudios observacionales.
Observamos tasas de retratamiento notablemente similares para las infecciones del tracto respiratorio entre las duraciones de tratamiento
de 3 y 7 días, a pesar de una resolución más lenta de 2 días de la tos leve, en promedio, en el brazo de duración más corta. No
identificamos ninguna diferencia entre los brazos de tratamiento de dosis más baja y más alta.
El retratamiento con antibióticos para la infección del tracto respiratorio durante el período de seguimiento podría estar relacionado
con un verdadero fracaso del tratamiento inicial o podría estar relacionado con síntomas persistentes que probablemente no responderían
a la amoxicilina porque fueron desencadenados principalmente por una (co)infección viral o una nueva infección. episodios de infección
del tracto respiratorio.
No se informó que los niños y los padres en el brazo de aleatorización de 3 días hubieran pasado más tiempo fuera de la guardería o
la escuela y el trabajo, por lo que es poco probable que la tos tuviera un impacto importante en las rutinas habituales de los niños. Se ha
informado un tiempo ligeramente más largo para la resolución de los síntomas en los brazos de placebo o en los brazos de duración más
corta controlados con placebo para la otitis media aguda . familias Cuando los síntomas son menores, es probable que un tratamiento
más corto sea un factor clave para permitir que los niños regresen a sus actividades habituales y maximizará la adherencia.97,98
La resistencia a los antimicrobianos fue un resultado secundario clave en CAP-IT. La colonización por neumococos no sensibles
a la penicilina a los 28 días fue similar en ambos brazos de aleatorización. En general, la prevalencia observada de no sensibilidad a la
penicilina neumocócica y la ausencia total de neumococos resistentes a la penicilina coincidieron con el hecho de que el Reino Unido es
un entorno de baja resistencia. Es poco probable que la resistencia neumocócica a la penicilina por sí sola refleje el impacto total de la
dosis y la duración de la amoxicilina en la microflora nasofaríngea del niño, incluida la presencia de genotipos de resistencia. Los
enfoques de secuenciación de próxima generación podrían proporcionar información detallada sobre los cambios diferenciales en el
microbioma y el resistoma con una dosis de amoxicilina más alta o más baja y una duración del tratamiento más corta o más larga. Sin
embargo, es probable que la interpretación de dichos análisis sea compleja y deberá tener en cuenta las interacciones entre diferentes
subpoblaciones neumocócicas, así como entre neumococos y otras bacterias en un nicho densamente poblado. Está en curso un
análisis de muestras nasofaríngeas obtenidas en CAP-IT utilizando enfoques de secuenciación de próxima generación.
Varios otros ensayos han generado resultados que complementan los hallazgos de CAP-IT, o se espera que lo hagan en un futuro
próximo. En el Reino Unido, esto incluye el estudio ARTIC PC (Antibiotics for lower Respiratory Tract Infection in Children presenting in
Primary Care) basado en atención primaria,99 un ensayo aleatorizado controlado con placebo que investiga el beneficio de un ciclo de
amoxicilina oral de 7 días en niños con posible infección del tracto respiratorio inferior (pero no se considera que tenga neumonía
clínicamente). El ensayo SAFER (Short-Course Antimicrobial Therapy for Pediatric Community-Adquired Pneumonia)100 en Canadá y el
estudio SCOUT-CAP (Short Course Outpatient Therapy of Community Acquired Pneumonia) en los EE. comparando cursos de tratamiento
de 5 y 10 días con amoxicilina y este último con una selección de betalactámicos. Se espera que el estudio SCOUT-CAP informe sobre
los resultados a fines de 2021. Finalmente, un ECA canadiense abierto (NCT03031210) está investigando dos veces en comparación con
la dosificación de amoxicilina tres veces al día en niños tratados por neumonía. La dosis diaria total en este ensayo corresponde a la dosis
diaria total más alta investigada en CAP-IT.
Trascendencia
Para la práctica clínica, CAP-IT respalda el uso rutinario de cursos más cortos de amoxicilina oral de 3 días en las dosis actuales para
niños que se presentan en el hospital con NAC clínicamente diagnosticada sin complicaciones para el tratamiento basado en la
comunidad después del alta de la unidad de cuidados intensivos. Se puede esperar un tiempo ligeramente más largo para la resolución
de la tos leve en los niños tratados durante 3 días, en comparación con los niños tratados durante 7 días.
51
DISCUSIÓN
Para la investigación, las revisiones sistemáticas y los metanálisis existentes deben actualizarse para incluir CAP-IT y
otros ensayos en entornos de altos ingresos. Una serie de ensayos relevantes incluye estudios ya completados o a punto
de completarse. Su inclusión, por ejemplo, en las revisiones Cochrane existentes, garantizaría que las revisiones sistemáticas
de referencia clave sean relevantes a nivel mundial.
Es necesario abordar la cuestión de la comparación entre dos y tres dosis diarias de amoxicilina. Sin embargo, esto se
puede abordar mejor mediante el modelado y la simulación basados en datos farmacocinéticos de alta calidad analizados
utilizando enfoques farmacométricos modernos. Estos datos son necesarios en una variedad de entornos, incluida la
prevalencia baja/alta de resistencia a la penicilina neumocócica, la cobertura variable de la vacuna antineumocócica y los
entornos de ingresos bajos, medianos y altos caracterizados por la prevalencia variable de covariables importantes, como
la desnutrición y la obesidad. Los datos de adultos sugieren que la absorción intestinal de amoxicilina puede ser saturable,
lo que limita la utilidad esperada de los regímenes de dosis altas.101
Se identificó que una proporción de niños evaluados para CAP-IT no eran elegibles porque el médico a cargo estaba
planeando un tratamiento con un antibiótico diferente a la amoxicilina. Faltan datos de ensayos que respalden el uso
de macrólidos (dirigidos a patógenos atípicos) o betalactámicos alternativos, como amoxicilina/clavulanato (co-
amoxiclav, dirigidos a patógenos respiratorios gramnegativos productores de betalactamasas).
52

Capítulo 5 Conclusiones
l Para los niños que se presentan en entornos de cuidados agudos con NAC moderada o moderada a grave sin complicaciones,
clínicamente diagnosticada y que se puede manejar en el hogar, no hay evidencia que sugiera que un ciclo de tratamiento más
largo de 7 días con amoxicilina oral ofrezca alguna ventaja sobre un tratamiento más corto. Curso de 3 días, en términos de
retratamiento antibiótico para infección del tracto respiratorio dentro de las 4 semanas. Por lo tanto, el ensayo respalda el uso
rutinario de cursos de amoxicilina oral de 3 días después del alta hospitalaria en esta población. l Se observó un tiempo
ligeramente más prolongado hasta la resolución de la tos leve en los niños tratados durante 3 días que en los tratados durante 7
días. Dadas las ventajas de una duración más corta del tratamiento para la adherencia y la observada disminución de la
adherencia durante los días 4 a 7 del tratamiento en el ensayo, parece preferible un ciclo de 3 días de amoxicilina oral. Esto
tendría el beneficio adicional de una mayor armonización de la orientación sobre la duración del tratamiento con antibióticos
entre los entornos de ingresos bajos/medios y altos. l De manera similar, encontramos que las dosis diarias totales más bajas
de amoxicilina oral no fueron inferiores a las dosis diarias más altas, en términos de retratamiento con antibióticos para la infección
del tracto respiratorio dentro de las 4 semanas. Los regímenes de dosificación también fueron similares en términos de impacto
sobre la seguridad y la resistencia a los antimicrobianos neumocócicos. l Cabe destacar que se utilizó un enfoque de bandas de
peso para la selección de la dosis, lo que resultó en una menor variabilidad en la dosis diaria total en comparación con un enfoque
de bandas de edad (como se usa en el Reino Unido en la práctica clínica). Con base en el enfoque de franjas de edad, se espera
que ambas dosis estudiadas en CAP-IT se prescriban en el Reino Unido debido a las variaciones de peso dentro de amplias
franjas de edad.
l Cualquier dosis diaria total (menor o mayor) es factible de administrar en entornos de altos ingresos donde
Las suspensiones de amoxicilina de diferentes concentraciones están disponibles y se recetan con preferencia a las
formulaciones sólidas apropiadas para niños (es decir, formas sólidas que son líquidas al ingerirlas o se vuelven líquidas
al administrarlas). Como resultado, cambiar entre dosis diarias totales más bajas y más altas no da como resultado
mayores volúmenes por dosis para los niños tratados.
l Sin embargo, la situación es diferente en entornos de bajos y medianos ingresos, donde la preferencia
la formulación es comprimidos dispersables. La formulación sólida apropiada para niños de menor concentración
respaldada por el Fondo Internacional de Emergencia para la Infancia de las Naciones Unidas (UNICEF) y la OMS
contiene 250 mg de amoxicilina en una tableta dispersable no divisible. La administración de este comprimido dos veces
al día a lactantes pequeños (que pesan entre 4 y 10 kg) proporciona un amplio rango de dosis de 50 (10 kg) a 125 (4 kg)
mg/kg por día, y se espera que muchos niños reciban dosis en los niveles más altos. rango de dosis de CAP-IT. Los
resultados de CAP-IT no identificaron ninguna desventaja clínicamente relevante del uso de dosis más altas; por lo tanto,
respalda el uso continuo de las tabletas dispersables existentes.
l No comparamos formalmente la dosificación de dos veces con la de tres veces al día. Sin embargo, notamos que los niños en
CAP-IT tuvo buenos resultados clínicos, con tasas de retratamiento antibiótico y tasas secundarias o de reingreso
similares a las descritas para niños con infecciones agudas de las vías respiratorias inferiores en estudios observacionales
en el Reino Unido donde el tratamiento con amoxicilina generalmente se administraría tres veces al día.
Copyright © 2021 Barratt et al. Este trabajo fue producido por Barratt et al. bajo los términos de un contrato de puesta en marcha emitido por el Secretario de Estado de Salud y Asistencia 53
Agradecimientos
Queremos agradecer
centros a todos
por sus vitales los pacientes,
contribuciones sus familias y al personal de los hospitales participantes.
a CAP-IT.
Comité Directivo de Prueba
Elizabeth Molyneux (presidenta), Chris Butler, Alan Smyth y Catherine Pritchard (PPI).
Comité Independiente de Monitoreo de Datos
Tim Peto (presidente), Simon Cousens y Stuart Logan.
Comité Independiente de Revisión de Punto Final
Alasdair Bamford (presidente), Anna Turkova, Anna Goodman y Felicity Fitzgerald.
Grupo de gestión de ensayos
Mike Sharland (presidente), Julia Bielicki, Mark Lyttle, Colin Powell, Paul Little, Saul Faust, Adam Finn, Julie
Robotham, Mandy Wan, David Dunn, Wolfgang Stöhr, Lynda Harper, Sam Barratt, Nigel Klein, Louise
Rogers, Elia Vitale y Diana Gibb.
Sitios de investigadores
Alder Hey Children's Hospital NHS Foundation Trust, Liverpool: Dan Hawcutt (investigador principal), Matt
Rotheram, Liz D Lee y Rachel Greenwood-Bibby.
Hospital Infantil de Birmingham: Stuart Hartshorn (investigador principal), Deepthi Jyothish, Louise Rogers
y Juliet Hopkins.
Bristol Royal Hospital for Children: Mark Lyttle (investigador principal), Stefania Vergnano, Lucie Aplin,
Pauline Jackson, Gurnie Kaur, Beth Pittaway, Michelle Ross, Sarah Sheedy, Alice Smith y Yesenia Tanner.
Chelsea and Westminster Hospital NHS Foundation Trust, Londres: James Ross (investigador principal),
Poonam Patel, Nabila Burney, Hannah Fletcher, Jaime Carungcong y Kribashnie Nundlall.
City Hospitals Sunderland NHS Foundation Trust: Niall Mullen (investigador principal), Rhona McCrone y
Paul P Corrigan.
Condesa del Hospital de Chester: Susie Holt (investigadora principal), John Gibbs, Caroline
Burchett, Caroline Lonsdale y Sarah De-Beger.
Darlington Memorial Hospital: Godfrey Nyamugunuduru (investigador principal), John Furness (ex
investigador principal) y Dawn Eggington.
Derbyshire Children's Hospital, Derby: Gisela Robinson (investigadora principal), Lizzie Starkey y Mel
Hayman.
55
AGRADECIMIENTOS
Evelina London Children's Hospital: Anastasia Alcock (investigadora principal), Dani Hall
(exinvestigadora principal), Ronny Cheung, Alyce B Sheedy y Mohammad Ahmad.
Hospital Universitario James Cook, Middlesbrough: Arshid Murad (investigador principal), Katherine Jarman y
Joanna Green.
John Radcliffe Hospital, Oxford: Tanya Baron (investigadora principal), Chris Bird (exinvestigadora principal
I), Shelley Segal y Sally Beer.
King's College Hospital, Londres: Fleur Cantle (investigadora principal), Hannah Eastman, Raine
Astin-Chamberlain, Paul Riozzi y Hannah Cotton.
Hospital Infantil de Leeds: Sean O'Riordan (investigador principal), Alice Downes, Marjorie Allen y Louise
Conner.
Leicester Royal Infirmary: Damian Roland (investigador principal), Srini Bandi y Rekha Patel.
Nottingham University Hospitals NHS Trust: Chris Gough (investigador principal), Megan McAulay y Louise
Conner.
Southport and Ormskirk Hospital NHS Trust: Sharryn Gardner (investigadora principal), Zena Haslam y Moira
Morrison.
Hospital Infantil de Nuestra Señora, Crumlin: Michael Barrett (investigador principal) y Madeleine Niermeyer.
Royal Alexandra Children's Hospital, Brighton: Emily Walton (investigadora principal), Akshat Kapur y Vivien
Richmond.
Royal Hospital for Children, Glasgow: Steven Foster (investigador principal), Ruth Bland, Ashleigh Neil, Barry
Milligan y Helen Bannister.
Royal London Hospital: Ben Bloom (investigador principal), Ami Parikh, Olivia Boulton e Imogen Skene.
Royal Manchester Children's Hospital: Katherine Potier (investigadora principal), Fiona Poole y Jill L
Wilson.
Fideicomiso de la Fundación NHS de Sheffield Children's: Judith Gilchrist (investigadora principal), Noreen
West, Jayne Evans y Julie Morecombe.
St George's Hospital, Londres: Paul Heath (investigador principal), Yasser Iqbal, Malte Kohns, Elena
Stefanova y Elia Vitale.
St Mary's Hospital, Londres: Ian Maconochie (investigador principal), Suzanne Laing y Rikke Jorgensen.
Hospital Universitario Lewisham: Maggie Nyirenda (investigadora principal), Anastasia Alcock, Samia Pilgrim y
Emma Gardiner.
Hospital Universitario de Gales, Cardiff: Jeff Morgan (investigador principal), Colin VE Powell (ex
investigador principal), Jennifer Muller y Gail Marshall.
Hospital Infantil de Southampton: Katrina Cathie (investigadora principal), Jane Bayreuther, Ruth Ensom y Emily
Cornish.
56

Contribuciones de los autores
Sam Barratt (https://orcid.org/0000-0003-3265-9486) (Gerente de Ensayos Clínicos) contribuyó a

recopilar datos y redactar el informe.
Julia A Bielicki (https://orcid.org/0000-0002-3902-5489) (Consultora en Enfermedades Infecciosas

Pediátricas) redactó el informe.
David Dunn (https://orcid.org/0000-0003-1836-4446) (Profesor de Estadística Médica) realizó análisis

estadísticos.
Saul N Faust (https://orcid.org/0000-0003-3410-7642) (Profesor de Inmunología Pediátrica y Enfermedades

Infecciosas) contribuyó a la redacción del informe.
Adam Finn (https://orcid.org/0000-0003-1756-5668) (profesor de pediatría) realizó análisis de

resistencia.
Lynda Harper (https://orcid.org/0000-0003-3430-0127) (Gerente de Proyecto Clínico) contribuyó a la

redacción del informe.
Pauline Jackson (https://orcid.org/0000-0001-6461-953X) (enfermera pediátrica) contribuyó a la redacción del

informe.
Mark D Lyttle (https://orcid.org/0000-0002-8634-7210) (Consultor en Medicina de Emergencia Pediátrica)

contribuyó a la redacción del informe.
Colin VE Powell (https://orcid.org/0000-0001-8181-875X) (Consultor en Medicina de Emergencia

Pediátrica) contribuyó a la redacción del informe.
Louise Rogers (https://orcid.org/0000-0002-5037-847X) (hermana de investigación clínica) contribuyó a la

Damian Roland (https://orcid.org/0000-0001-9334-5144) (Consultor en Medicina de Emergencia

Pediátrica) contribuyó a la redacción del informe.
Wolfgang Stöhr (https://orcid.org/0000-0002-6533-2888) (estadístico médico sénior) realizó análisis

estadísticos.
Kate Sturgeon (https://orcid.org/0000-0003-2209-141X) (enfermera investigadora sénior) contribuyó a la

Elia Vitale (https://orcid.org/0000-0001-5750-8436) (enfermera sénior de investigación clínica pediátrica)

Mandy Wan (https://orcid.org/0000-0001-8802-0425) (farmacéutica de ensayos clínicos pediátricos)

Diana M Gibb (https://orcid.org/0000-0002-9738-5490) (Profesora, Epidemiología) redactó el informe.
Mike Sharland (https://orcid.org/0000-0001-8626-8291) (Profesor de Enfermedades Infecciosas Pediátricas)

redactó el informe.
57
AGRADECIMIENTOS
Declaración de intercambio de datos
Todas las solicitudes de datos deben enviarse al autor correspondiente para su consideración. El acceso a
los datos anónimos se puede otorgar después de la revisión.
Datos del paciente
Este trabajo utiliza datos proporcionados por pacientes y recopilados por el NHS como parte de su atención y apoyo.
El uso de los datos de los pacientes es fundamental para mejorar la salud y la atención de todos. Existe un gran potencial para
hacer un mejor uso de la información de los registros de pacientes de las personas, para comprender más sobre la enfermedad,
desarrollar nuevos tratamientos, monitorear la seguridad y planificar los servicios del NHS. Los datos de los pacientes deben
mantenerse seguros y protegidos para proteger la privacidad de todos, y es importante que existan medidas de seguridad para
garantizar que se almacenen y utilicen de manera responsable. Todo el mundo debería poder averiguar cómo se utilizan los datos de
los pacientes. #datasaveslives Puede encontrar más información sobre los antecedentes de esta cita aquí: https://
understandingpatientdata.org.uk/data-citation .
58

Referencias
1. Lyttle MD, Bielicki JA, Barratt S, Dunn D, Finn A, Harper L, et al. Eficacia, seguridad e impacto en la resistencia
antimicrobiana de la duración y la dosis del tratamiento con amoxicilina para niños pequeños con neumonía
adquirida en la comunidad: un protocolo para un ensayo controlado aleatorio (CAP-IT).
Abierto BMJ 2019;9:e029875. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2019-029875
2. Holstiege J, Schink T, Molokhia M, Mazzaglia G, Innocenti F, Oteri A, et al. Prescripción de antibióticos sistémicos
a pacientes pediátricos ambulatorios en 5 países europeos: un estudio de cohorte basado en la población.
BMC Pediatr 2014;14:174. https://doi.org/10.1186/1471-2431-14-174
3. Sturkenboom MC, Verhamme KM, Nicolosi A, Murray ML, Neubert A, Caudri D, et al. Uso de drogas en niños:
estudio de cohorte en tres países europeos. BMJ 2008;337:a2245. https://doi.org/10.1136/bmj.a2245 _
4. Vaz LE, Kleinman KP, Raebel MA, Nordin JD, Lakoma MD, Dutta-Linn MM, Finkelstein JA. Tendencias recientes en
el uso ambulatorio de antibióticos en niños. Pediatría 2014;133:375–85. https://doi.org/ 10.1542/peds.2013-2903
5. Grijalva CG, Nuorti JP, Griffin MR. Tasas de prescripción de antibióticos para infecciones agudas de las vías
respiratorias en entornos ambulatorios de EE. UU. JAMA 2009;302:758–66. https://doi.org/10.1001/
jama.2009.1163
6. Hersh AL, Shapiro DJ, Pavía AT, Shah SS. Prescripción de antibióticos en pediatría ambulatoria en los Estados
Unidos. Pediatría 2011;128:1053–61. https://doi.org/10.1542/peds.2011-1337
7. Cevey-Macherel M, Galetto-Lacour A, Gervaix A, Siegrist CA, Bille J, Bescher-Ninet B, et al.

Etiología de la neumonía adquirida en la comunidad en niños hospitalizados según las guías clínicas de la
OMS. Eur J Pediatr 2009;168:1429–36. https://doi.org/10.1007/s00431-009-0943-y
8. Bielicki J, Doerholt K, Sharland M. El efecto de la franja de edad en la dosis diaria de tratamientos basados en
amoxicilina para la neumonía adquirida en la comunidad. Reunión de invierno del grupo británico de inmunidad
alérgica e infecciones pediátricas, Londres, Reino Unido, 2013.
9. Sands R, Shanmugavadivel D, Stephenson T, Wood D. Problemas médicos que se presentan a

urgencias pediátricas: 10 años después. Emerg Med J 2012;29:379–82. https://doi.org/ 10.1136/emj.2010.106229
10. Oostenbrink R, Thompson M, Lakhanpaul M, Steyerberg EW, Coad N, Moll HA. Niños con fiebre y tos en atención
de emergencia: precisión diagnóstica de un modelo clínico para identificar niños con bajo riesgo de neumonía. Eur
J Emerg Med 2013;20:273–80. https://doi.org/10.1097/MEJ.0b013e32835771fd _
11. Gill PJ, Goldacre MJ, Mant D, Heneghan C, Thomson A, Seagroatt V, Harnden A. Aumento de
admisiones de emergencia al hospital para niños menores de 15 años en Inglaterra, 1999–2010: análisis de la
base de datos nacional. Arch Dis Child 2013;98:328–34. https://doi.org/10.1136/archdischild-2012-302383 _
12. Brousseau DC, Nimmer MR, Yunk NL, Nattinger AB, Greer A. Atención no urgente en el departamento
de emergencias: análisis de las perspectivas de los padres y del médico de atención primaria. Pediatría
2011;127:e375–81. https://doi.org/10.1542/peds.2010-1723
13. Servicio Nacional de Salud Digital. Estadísticas de episodios hospitalarios. URL: www.hscic.gov.uk/hes (consultado el 26 de septiembre de 2020).
14. Koshy E, Murray J, Bottle A, Sharland M, Saxena S. Impacto del programa de vacunación antineumocócica
conjugada heptavalente (PCV7) en los ingresos hospitalarios infantiles por neumonía bacteriana y empiema en
Inglaterra: estudio nacional de tendencias temporales, 1997– 2008. Tórax 2010;65:770–4. https://doi.org/10.1136/
thx.2010.137802
59
REFERENCIAS
15. Honkinen M, Lahti E, Osterback R, Ruuskanen O, Waris M. Virus y bacterias en el esputo

muestras de niños con neumonía adquirida en la comunidad. Clin Microbiol Infect 2012;18:300–7. https://doi.org/10.1111/
j.1469-0691.2011.03603.x
16. McEllistrem MC, Adams JM, Patel K, Mendelsohn AB, Kaplan SL, Bradley JS, et al. otitis aguda
media debido a Streptococcus pneumoniae no sensible a la penicilina antes y después de la introducción de la
vacuna antineumocócica conjugada. Clin Infect Dis 2005;40:1738–44. https://doi.org/10.1086/ 429908
17. Casey JR, Pichichero ME. Cambios en la frecuencia y patógenos causantes de otitis media aguda en 1995-2003.
Pediatr Infect Dis J 2004;23:824–8. https://doi.org/10.1097/01.inf.0000136871. 51792.19
18. Public Health England, Departamento de Salud y Atención Social. Inmunización contra enfermedades infecciosas.
URL: www.gov.uk/government/collections/immunisation-against-infectious-disease el-libro-verde (consultado el 25 de
septiembre de 2020).
19. Equipo de Cribado y Vacunaciones, Centro de Información Sanitaria y Social. Servicio Nacional de Salud
Estadísticas de Inmunización, Inglaterra – 2012–13. URL : https://digital.nhs.uk/data-and-information/publications/
statistical/nhs-immunisation-statistics/nhs-immunisation-statistics-england-2012-13 (consultado el 3 de agosto de 2021).
20. Foster D, Walker AS, Paul J, Griffiths D, Knox K, Peto TE, et al. Reducción de invasivos
enfermedad neumocócica tras la implementación de la vacuna conjugada en la región de Oxfordshire, Inglaterra. J
Med Microbiol 2011;60:91–7. https://doi.org/10.1099/jmm.0.023135-0
21. van Gageldonk-Lafeber AB, Bogaerts MA, Verheij RA, van der Sande MA. Tendencias temporales de la
morbilidad, hospitalización y mortalidad por neumonía en atención primaria. Epidemiol Infect 2009;137:1472–8.
https://doi.org/10.1017/S0950268809002258
22. Harris M, Clark J, Coote N, Fletcher P, Harnden A, McKean M, et al. Directrices de la British Thoracic Society para
el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad en niños: actualización de 2011.
Tórax 2011;66:ii1–23. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2011-200598
23. Courtoy I, Lande AE, Turner RB. Precisión de la diferenciación radiográfica de la neumonía bacteriana de la no
bacteriana. Clin Pediatr 1989;28:261–4. https://doi.org/10.1177/ 000992288902800604
24. Swinger GH. Diferenciación radiológica entre infección bacteriana y viral de las vías respiratorias bajas
en niños: una revisión sistemática de la literatura. Clin Pediatr 2000;39:627–33. https://doi.org/
10.1177/000992280003901101
25. McCarthy PL, Spiesel SZ, Stashwick CA, Ablow RC, Masters SJ, Dolan TF. radiográfico
Hallazgos y diagnóstico etiológico en neumonías infantiles ambulatorias. Clin Pediatr 1981;20:686–91. https://doi.org/
10.1177/000992288102001101
26. Neuman MI, Hall M, Hersh AL, Brogan TV, Parikh K, Newland JG, et al. Influencia de
directrices hospitalarias sobre el manejo de niños hospitalizados con neumonía. Pediatría 2012;130:e823–
30. https://doi.org/10.1542/peds.2012-1285
27. Hayward G, Thompson M, Hay AD. ¿Qué factores influyen en el pronóstico de los niños con tos aguda e infección
respiratoria en atención primaria? BMJ 2012;345:e6212. https://doi.org/10.1136/bmj.e6212 _
28. Hay AD, Fahey T, Peters TJ, Wilson A. Predicción de complicaciones por tos aguda en niños en edad preescolar en
atención primaria: un estudio de cohorte prospectivo. Br J Gen Pract 2004;54:9–14.
29. Chorazy ML, Lebeck MG, McCarthy TA, Richter SS, Torner JC, Gray GC. Infecciones respiratorias agudas
polimicrobianas en una población pediátrica hospitalaria. Pediatr Infect Dis J 2013;32:460–6. https://doi.org/10.1097/
INF.0b013e31828683ce
60

30. Van den Bruel A, Haj-Hassan T, Thompson M, Buntinx F, Mant D, investigadores de la Red europea de
investigación sobre el reconocimiento de infecciones graves. Valor diagnóstico de las características clínicas
en la presentación para identificar infecciones graves en niños en países desarrollados: una revisión
sistemática. Lancet 2010;375:834–45. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)62000-6
31. Craig JC, Williams GJ, Jones M, Codarini M, Macaskill P, Hayen A, et al. La precisión de los síntomas y signos
clínicos para el diagnóstico de infección bacteriana grave en niños pequeños febriles: estudio de cohorte
prospectivo de 15 781 enfermedades febriles. BMJ 2010;340:c1594. https://doi.org/ 10.1136/bmj.c1594
32. Van den Bruel A, Bartholomeeusen S, Aertgeerts B, Truyers C, Buntinx F. Infecciones graves en niños: un estudio
de incidencia en la práctica familiar. BMC Fam Pract 2006;7:23. https://doi.org/ 10.1186/1471-2296-7-23
33. Aujesky D, Fine MJ. El índice de gravedad de la neumonía: una década después de la derivación inicial y
validación. Clin Infect Dis 2008;47:133–9. https://doi.org/10.1086/591394
34. Welte T. Factores de riesgo y puntuaciones de gravedad en pacientes hospitalizados con

neumonía: predicción de gravedad y mortalidad. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012;31:33–47. https://doi.org/
10.1007/s10096-011-1272-4
35. Reed C, Madhi SA, Klugman KP, Kuwanda L, Ortiz JR, Finelli L, Fry AM. Desarrollo de la puntuación del Índice
Respiratorio de Severidad en Niños (RISC) entre niños pequeños con infecciones respiratorias en Sudáfrica.
PLOS UNO 2012;7:e27793. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0027793
36. Scott JA, Wonodi C, Moïsi JC, Deloria-Knoll M, DeLuca AN, Karron RA, et al. La definición de neumonía, la
evaluación de la gravedad y la estandarización clínica en el estudio Pneumonia Etiology Research for Child
Health. Clin Infect Dis 2012;54:109–16. https://doi.org/10.1093/cid/ cir1065
37. Tiewsoh K, Lodha R, Pandey RM, Broor S, Kalaivani M, Kabra SK. Factores que determinan la
resultado de los niños hospitalizados con neumonía grave. BMC Pediatr 2009;9:15. https://doi.org/
10.1186/1471-2431-9-15
38. Lozano JM. Epidemiología de la hipoxemia en niños con infección aguda de las vías respiratorias inferiores.
Int J Tuberc Lung Dis 2001;5:496–504.
39. Fu LY, Ruthazer R, Wilson I, Patel A, Fox LM, Tuan TA, et al. Hospitalización breve y oximetría de pulso para
predecir el fracaso del tratamiento con amoxicilina en niños con neumonía grave.
Pediatría 2006;118:e1822–30. https://doi.org/10.1542/peds.2005-2673
40. Webb C, Ngama M, Ngatia A, Shebbe M, Morpeth S, Mwarumba S, et al. Fracaso del tratamiento entre los
niños de Kenia con neumonía grave: un estudio de cohortes. Pediatr Infect Dis J 2012;31:e152–7. https://
doi.org/10.1097/INF.0b013e3182638012
41. Currie CJ, Berni E, Jenkins-Jones S, Poole CD, Ouwens M, Driessen S, et al. Antibiótico
fracaso del tratamiento en cuatro infecciones comunes en la atención primaria del Reino Unido 1991-2012:
análisis longitudinal. BMJ 2014;349:g5493. https://doi.org/10.1136/bmj.g5493
42. Cornford C, Morgan M, Ridsdale L. ¿Por qué las madres consultan cuando sus hijos tosen?
Fam Pract 1993;10:193–6. https://doi.org/10.1093/fampra/10.2.193
43. Kai J. Lo que preocupa a los padres cuando sus hijos en edad preescolar están gravemente enfermos
y por qué: un estudio cualitativo. BMJ 1996;313:983–6. https://doi.org/10.1136/bmj.313.7063.983
44. Kuzujanakis M, Kleinman K, Rifas-Shiman S, Finkelstein JA. Correlatos del antibiótico parental
conocimiento, demanda y uso informado. Ambul Pediatr 2003;3:203–10. https://doi.org/10.1367/
1539-4409(2003)003<0203:COPAKD>2.0.CO;2
61
REFERENCIAS
45. Hay AD, Wilson A, Fahey T, Peters TJ. La duración de la tos aguda en niños en edad preescolar.
presentación a la atención primaria: un estudio de cohorte prospectivo. Fam Pract 2003;20:696–705. https://
doi.org/10.1093/fampra/cmg613 _
46. Atkinson M, Lakhanpaul M, Smyth A, Vyas H, Weston V, Sithole J, et al. Comparación de amoxicilina oral y
bencilpenicilina intravenosa para la neumonía adquirida en la comunidad en niños (ensayo PIVOT): un
ensayo de equivalencia controlado aleatorio pragmático multicéntrico. Tórax 2007;62:1102–6. https://doi.org/
10.1136/thx.2006.074906
47. Thompson M, Vodicka TA, Blair PS, Buckley DI, Heneghan C, Hay AD, Equipo del programa TARGET.
Duración de los síntomas de infecciones del tracto respiratorio en niños: revisión sistemática.
BMJ 2013;347:f7027. https://doi.org/10.1136/bmj.f7027
48. Esposito S, Cohen R, Domingo JD, Pecurariu OF, Greenberg D, Heininger U, et al. Antibiótico
Terapia para la neumonía adquirida en la comunidad pediátrica: ¿sabemos cuándo, qué y por cuánto tiempo
tratar? Pediatr Infect Dis J 2012;31:e78–85. https://doi.org/10.1097/INF.0b013e318255dc5b
49. Bradley JS, Byington CL, Shah SS, Alverson B, Carter ER, Harrison C, et al. El manejo de la neumonía adquirida
en la comunidad en bebés y niños mayores de 3 meses de edad: pautas de práctica clínica de la Sociedad de
Enfermedades Infecciosas Pediátricas y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América. Clin Infect Dis
2011;53:e25–76. https://doi.org/10.1093/cid/cir531
50. Organización Mundial de la Salud (OMS). Libro de bolsillo de atención hospitalaria para niños. 2ª ed. Ginebra:
OMS; 2013.
51. Instituto Nacional de Salud y Excelencia Asistencial. Neumonía (adquirida en la comunidad):

Prescripción de antimicrobianos. Guía NICE [NG138]. 2019. URL : www.nice.org.uk/guidance/ng138/
chapter/Recommendations#choice-of-antibiotic (consultado el 25 de septiembre de 2020).
52. Calbo E, Garau J. Aplicación de farmacocinética y farmacodinámica a la terapia antimicrobiana de infecciones

del tracto respiratorio adquiridas en la comunidad. Respiración 2005;72:561–71. https://doi.org/
10.1159/000089567
53. Apelbaum PC. Consideraciones microbiológicas y farmacodinámicas en el tratamiento de la infección por

Streptococcus pneumoniae resistente a los antimicrobianos. Clin Infect Dis 2000;31:29–34. https://doi.org/
10.1086/314057
54. Vilas-Boas AL, Fontoura MS, Xavier-Souza G, Araújo-Neto CA, Andrade SC, Brim RV, et al.
Comparación de amoxicilina oral administrada tres o dos veces al día a niños entre 2 y 59 meses con
neumonía no grave: un ensayo controlado aleatorio. J Antimicrob Chemother 2014;69:1954–9. https://doi.org/
10.1093/jac/dku070
55. Comité de Formulario Pediátrico. BNF para niños 2012–2013. Londres: BMJ Group, Pharmaceutical
Press y RCPCH Publications; 2012.
56. Bielicki JA, Barker CIS, Saxena S, Wong ICK, Long PF, Sharland M. Ni demasiado poco, ni demasiado:
problemas de selección de dosis de antibióticos orales para niños. BMJ 2015;351:h5447. https://doi.org/
10.1136/bmj.h5447
57. Lassi ZS, Das JK, Haider SW, Salam RA, Qazi SA, Bhutta ZA. Revisión sistemática sobre el tratamiento
antibiótico de la neumonía en niños de 2 a 59 meses de edad. Arch Dis Child 2014;99:687–93. https://doi.org/
10.1136/archdischild-2013-304023
58. Lassi ZS, Imdad A, Bhutta ZA. Tratamiento intravenoso de ciclo corto versus ciclo largo del mismo antibiótico
para la neumonía adquirida en la comunidad grave en niños de dos a 59 meses de edad. Base de datos
Cochrane Syst Rev 2017;10:CD008032. https://doi.org/10.1002/ 14651858.CD008032.pub3
62

59. La Sociedad Británica de Quimioterapia Antimicrobiana. Proyecto de Vigilancia de la Resistencia – Datos Respiratorios. URL:
www.bsacsurv.org/reports/respiratory/ (consultado el 28 de agosto de 2020).
60. Kessel AS, Sharland M. La nueva estrategia y plan de acción de resistencia a los antimicrobianos del Reino Unido.
BMJ 2013;346:f1601. https://doi.org/10.1136/bmj.f1601
61. Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a los Antimicrobianos. Tablas de puntos de ruptura para
Interpretación de CIM y Diámetros de Zona. Versión 5.0, 2015. Växjö: Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad
Antimicrobiana; 2015.
62. Samore MH, Magill MK, Alder SC, Severina E, Morrison-De Boer L, Lyon JL, et al. Altas tasas de resistencia a antibióticos
múltiples en Streptococcus pneumoniae de niños sanos que viven en comunidades rurales aisladas: asociación con el
uso de cefalosporinas y transmisión intrafamiliar.
Pediatría 2001;108:856–65. https://doi.org/10.1542/peds.108.4.856
63. Regev-Yochay G, Raz M, Dagan R, Porat N, Shainberg B, Pinco E, et al. nasofaríngeo

portadores de Streptococcus pneumoniae por adultos y niños en entornos comunitarios y familiares.
Clin Infect Dis 2004;38:632–9. https://doi.org/10.1086/381547
64. Dunais B, Pradier C, Carsenti H, Sabah M, Mancini G, Fontas E, Dellamonica P. Influencia del cuidado infantil en el transporte
nasofaríngeo de Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Pediatr Infect Dis J 2003;22:589–92. https://doi.org/
10.1097/01.inf.0000073203.88387.eb
65. Lietzau S, Raum E, von Baum H, Marre R, Brenner H. Los contactos domésticos fueron un factor clave para la colonización
de los niños con Escherichia coli resistente en el entorno comunitario. J Clin Epidemiol 2007;60:1149–55. https://doi.org/
10.1016/j.jclinepi.2007.01.016
66. Costelloe C, Metcalfe C, Lovering A, Mant D, Hay AD. Efecto de la prescripción de antibióticos en atención primaria sobre la
resistencia a los antimicrobianos en pacientes individuales: revisión sistemática y metanálisis.
BMJ 2010;340:c2096. https://doi.org/10.1136/bmj.c2096
67. Raum E, Lietzau S, von Baum H, Marre R, Brenner H. Cambios en los patrones de resistencia de Escherichia coli durante
y después de la terapia con antibióticos: un estudio longitudinal entre pacientes ambulatorios en Alemania. Clin
Microbiol Infect 2008;14:41–8. https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2007.01841.x
68. Chung A, Perera R, Brueggemann AB, Elamin AE, Harnden A, Mayon-White R, et al. Efecto de
prescripción de antibióticos sobre la resistencia a los antibióticos en niños individuales en atención primaria: estudio de
cohorte prospectivo. BMJ 2007;335:429. https://doi.org/10.1136/bmj.39274.647465.BE
69. Guillemot D, Carbon C, Balkau B, Geslin P, Lecoeur H, Vauzelle-Kervroëdan F, et al. Dosis bajas y duración prolongada
del tratamiento con betalactámicos: factores de riesgo para el transporte de Streptococcus pneumoniae resistente a
la penicilina. JAMA 1998;279:365–70. https://doi.org/10.1001/ jama.279.5.365
70. Duffy MA, Hernandez-Santiago V, Orange G, Davey PG, Guthrie B. Prescripción de trimetoprima y resistencia posterior en la
infección urinaria infantil: análisis de modelado multinivel. Br J Gen Pract 2013;63:e238–43. https://doi.org/10.3399/
bjgp13X665198
71. Hillier S, Roberts Z, Dunstan F, Butler C, Howard A, Palmer S. Antibióticos previos y riesgo de infección del tracto
urinario adquirida en la comunidad resistente a los antibióticos: un estudio de casos y controles.
J Antimicrob Chemother 2007;60:92–9. https://doi.org/10.1093/jac/dkm141
72. Schrag SJ, Peña C, Fernández J, Sánchez J, Gómez V, Pérez E, et al. Efecto de curso corto,
terapia con amoxicilina en dosis altas en portadores neumocócicos resistentes: un ensayo aleatorizado. JAMA
2001;286:49–56. https://doi.org/10.1001/jama.286.1.49
73. Samore MH, Tonnerre C, Hannah EL, Stoddard GJ, Borotkanics RJ, Haddadin B, Harbarth S.
Impacto del uso ambulatorio de antibióticos en el transporte de Escherichia coli resistente a la ampicilina.
Agentes antimicrobianos Chemother 2011;55:1135–41. https://doi.org/10.1128/AAC.01708-09
63
REFERENCIAS
74. Tam VH, Louie A, Fritsche TR, Deziel M, Liu W, Brown DL, et al. Impacto de la exposición a las drogas
intensidad y duración de la terapia sobre la aparición de resistencia de Staphylococcus aureus a un antimicrobiano de
quinolona. J Infect Dis 2007;195:1818–27. https://doi.org/10.1086/518003
75. Drusano GL, Liu W, Brown DL, Rice LB, Louie A. Impacto del tratamiento breve con quinolonas en poblaciones
susceptibles y resistentes de Staphylococcus aureus. J Infect Dis 2009;199:219–26. https://doi.org/10.1086/595739
76. Martínez MN, Papich MG, Drusano GL. El régimen de dosificación es importante: la importancia de la
intervención y consecución rápida del objetivo farmacocinético/farmacodinámico. Agentes antimicrobianos Chemother
2012;56:2795–805. https://doi.org/10.1128/AAC.05360-11
77. Jumbe N, Louie A, Leary R, Liu W, Deziel MR, Tam VH, et al. Aplicación de un modelo matemático para prevenir
la amplificación in vivo de poblaciones bacterianas resistentes a antibióticos durante la terapia. J Clin Invest
2003;112:275–85. https://doi.org/10.1172/JCI16814
78. Opatowski L, Mandel J, Varon E, Boelle PY, Temime L, Guillemot D. Impacto de la dosis de antibiótico en la selección
de resistencia en la comunidad: un modelo matemático de la dinámica de betalactámicos y Streptococcus
pneumoniae. Agentes antimicrobianos Chemother 2010;54:2330–7. https://doi.org/10.1128/ AAC.00331-09
79. Schechner V, Temkin E, Harbarth S, Carmeli Y, Schwaber MJ. Interpretación epidemiológica de

estudios que examinan el efecto del uso de antibióticos en la resistencia. Clin Microbiol Rev 2013;26:289–307. https://
doi.org/10.1128/CMR.00001-13
80. Lyttle MD, O'Sullivan R, Hartshorn S, Bevan C, Cleugh F, Maconochie I, PERUKI. Pediátrico
Investigación de emergencia en el Reino Unido e Irlanda (PERUKI): desarrollo de una colaboración para la
investigación multicéntrica. Arch Dis Child 2014;99:602–3. https://doi.org/10.1136/archdischild-2013-304998
81. División de SIDA, Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Institutos Nacionales de Salud,
Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. Tabla de la División de SIDA (DAIDS) para clasificar la
gravedad de los eventos adversos en adultos y niños. URL : https://rsc.niaid.nih.gov/sites/default/files/daids-ae-
grading-table-v2-nov2014.pdf (consultado el 28 de septiembre de 2020).
82. Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a los Antimicrobianos. Tablas de puntos de ruptura para
Interpretación de CIM y diámetros de zona Versión 10.0, 2020. Växjö: Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad
a los Antimicrobianos; 2020.
83. Comité de Medicamentos de Uso Humano. Directriz sobre la Evaluación de Medicamentos Indicados para el
Tratamiento de Infecciones Bacterianas, Rev. 3. URL: www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/
draft-guideline-e Evaluation -medicinal-products-indicated treatment-bacterial -infecciones-revision-3_es.pdf
(consultado el 3 de agosto de 2021).
84. Bradley JS, McCrackenGH. Consideraciones únicas en la evaluación de antibacterianos en clínica

ensayos para la neumonía adquirida en la comunidad pediátrica. Clin Infect Dis 2008;47:241–8. https://doi.org/
10.1086/591410
85. Legg J, Rampton C. BTS 2016/17 Informe de auditoría de neumonía pediátrica, 15 de enero de 2018.
Londres: Sociedad Torácica Británica; 2018.
86. Tyrstrup M, Melander E, Hedin K, Beckman A, Mölstad S. Niños con enfermedades del tracto respiratorio
infecciones en la atención primaria sueca; prevalencia de resistencia a antibióticos en patógenos comunes del
tracto respiratorio y relación con el consumo de antibióticos. BMC Infect Dis 2017;17:603. https://doi.org/ 10.1186/
s12879-017-2703-3
87. Brogan TV, Hall M, Williams DJ, Neuman MI, Grijalva CG, Farris RW, Shah SS. Variabilidad en
procesos de atención y resultados entre niños hospitalizados con neumonía adquirida en la comunidad.
Pediatr Infect Dis J 2012;31:1036–41. https://doi.org/10.1097/INF.0b013e31825f2b10
64

88. Al-Mahtot M, Barwise-Munro R, Wilson P, Turner S. Características cambiantes del hospital

admisiones, pero no los niños admitidos: un estudio de población total entre 2000 y 2013.
Eur J Pediatr 2018;177:381–8. https://doi.org/10.1007/s00431-017-3064-z
89. Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades. Vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos
en Europa 2018. URL: www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/surveillance antimicrobial-
resistance-Europe-2018.pdf (consultado el 28 de septiembre de 2020).
90. Florin TA, French B, Zorc JJ, Alpern ER, Shah SS. Variación en urgencias
pruebas diagnósticas y resultados de disposición en neumonía. Pediatría 2013;132:237–44. https://doi.org/
10.1542/peds.2013-0179
91. Neuman MI, Hall M, Gay JC, Blaschke AJ, Williams DJ, Parikh K, et al. Reingresos entre niños previamente
hospitalizados con neumonía. Pediatría 2014;134:100–9. https://doi.org/ 10.1542/peds.2014-0331
92. Pakistan Multicentre Amoxycillin Short Course Therapy (MASCOT) Pneumonia Study Group.
Eficacia clínica de 3 días versus 5 días de amoxicilina oral para el tratamiento de la neumonía infantil: un
ensayo doble ciego multicéntrico. Lancet 2002;360:835–41. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(02)09994-4
93. Agarwal G, Awasthi S, Kabra SK, Kaul A, Singhi S, Walter SD, Grupo de estudio ISCAP. Tratamiento de tres días
versus cinco días con amoxicilina para la neumonía no grave en niños pequeños: un ensayo controlado aleatorio
multicéntrico. BMJ 2004;328:791. https://doi.org/10.1136/bmj.38049.490255.DE _
94. Ginsburg AS, Mvalo T, Nkwopara E, McCollum ED, Phiri M, Schmicker R, et al. amoxicilina para
3 o 5 días para la neumonía por tiraje torácico en niños de Malawi. N Engl J Med 2020;383:13–23. https://doi.org/
10.1056/NEJMoa1912400
95. Ginsburg AS, Mvalo T, Nkwopara E, McCollum ED, Ndamala CB, Schmicker R, et al. placebo contra
amoxicilina para la neumonía de respiración rápida no grave en niños de Malawi de 2 a 59 meses de edad: un
ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad. JAMA Pediatr 2019;173:21–8. https://doi.org/ 10.1001/
jamapediatrics.2018.3407
96. Hoberman A, Paradise J, Rockette HE, Kearney DH, Bhatnagar S, Shope TR, et al.
Tratamiento antimicrobiano acortado para la otitis media aguda en niños pequeños. N Engl J Med
2016;375:2446–56. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1606043
97. Kardas P. Cumplimiento del paciente con el tratamiento antibiótico para las infecciones del tracto respiratorio.
J Antimicrob Chemother 2002;49:897–903. https://doi.org/10.1093/jac/dkf046
98. Llor C, Hernández S, Bayona C, Moragas A, Sierra N, Hernández M, Miravitlles M. Estudio de adherencia al
tratamiento antibiótico en infecciones respiratorias ambulatorias. Int J Infect Dis 2013;17:e168–72. https://doi.org/
10.1016/j.ijid.2012.09.012
99. Little P, Francis NA, Stuart B, O'Reilly G, Thompson N, Becque T, et al. Antibióticos para la infección del tracto
respiratorio inferior en niños que se presentan en atención primaria en Inglaterra (ARTIC PC): un ensayo doble
ciego, aleatorizado y controlado con placebo [publicado en línea antes de la impresión el 22 de septiembre de
2021]. Lanceta 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01431-8
100. Pernica JM, Harman S, Kam AJ, Carciumaru R, Vanniyasingam T, Crawford T, et al. Terapia antimicrobiana de corta
duración para la neumonía adquirida en la comunidad pediátrica: el ensayo clínico aleatorizado SAFER. JAMA Pediatr
2021;175:475–82. https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.6735
101. de Velde F, de Winter BC, Koch BC, van Gelder T, Mouton JW, consorcio COMBACTE-NET.
Farmacocinética de absorción no lineal de amoxicilina: consecuencias para los regímenes de dosificación y
puntos de corte clínicos. J Antimicrob Chemother 2016;71:2909–17. https://doi.org/10.1093/jac/dkw226
Copyright © 2021 Barratt et al. Este trabajo fue producido por Barratt et al. bajo los términos de un contrato de puesta en marcha emitido por el Secretario de Estado de Salud y Asistencia sesenta y cinco
Apéndice 1 Detalles de la modificación del

protocolo principal: análisis conjunto del
departamento de emergencias pediátricas y los grupos de sala
Inicialmente , los grupos de PED y de la sala se trataron como estratos separados debido a (1) una esperada mayor
gravedad de la NAC en el grupo de la sala, (2) las diferencias esperadas en la recepción previa de antibióticos
para el episodio actual que tienen un impacto en la duración del análisis del tratamiento y (3) la necesidad de diferentes
procedimientos de prueba (es decir, proceso de consentimiento, inscripción y datos adicionales captura durante el
período de hospitalización para el grupo de la sala). Sin embargo, sobre la base de la fase piloto, surgieron los siguientes
aspectos clave y formaron la base para el análisis conjunto del PED y los grupos de barrio. Primero, en una proporción
sustancial de los hospitales participantes, los niños fueron vistos por primera vez en una unidad de evaluación pediátrica
antes de ser admitidos formalmente o dados de alta. Esto hizo que la distinción entre PED y sala fuera menos relevante,
especialmente porque muchas unidades de evaluación pediátrica admitieron niños hasta por 48 horas. En segundo lugar,
aunque los signos y síntomas clínicos al presentarse en el SU fueron (como se esperaba) peores, en promedio, en los
niños de la sala que en los del DEP, se observó una superposición considerable en las dos distribuciones. En tercer lugar,
la duración de la exposición previa a los antibióticos en el grupo de la sala fue mucho más corta de lo previsto (< 12 horas,
54 %; < 24 horas, 75 %). Finalmente, no hubo evidencia de una diferencia entre la tasa del punto final primario entre los
grupos de PED y de sala.
67
Apéndice 2 Adquirido en la comunidad

síntomas de neumonía al ingreso al ensayo por estratos
TABLA 27 Síntomas de neumonía adquirida en la comunidad al ingreso al ensayo por estrato
Estratos, n (%)
Estrato DEP (N = 591) Barrio (N = 223) valor p Total (N = 814), n (%)
Fiebre
No presente 54 (9,2) 111 (49,8) < 0.001 165 (20,3)
Ligero/poco 71 (12,0) 31 (13,9) 102 (12,5)
Moderado 175 (29,7) 42 (18,8) 217 (26,7)
Malo 215 (36,4) 26 (11,7) 241 (29,6)
Severo/muy malo 75 (12,7) 13 (5,8) 88 (10,8)
Tos
No presente 14 (2,4) 14 (6,3) < 0.001 28 (3,4)
Ligero/poco 61 (10,3) 45 (20,2) 106 (13,0)
Moderado 246 (41,7) 96 (43,0) 342 (42,1)
Malo 208 (35,3) 59 (26,5) 267 (32,8)
Severo/muy malo 61 (10,3) 9 (4,0) 70 (8,6)
Tos húmeda (flema)
No presente 174 (29,5) 72 (32,3) 0.58 246 (30,3)
Ligero/poco 125 (21,2) 44 (19,7) 169 (20,8)
Moderado 159 (26,9) 65 (29,1) 224 (27,6)
Malo 103 (17,5) 36 (16,1) 139 (17,1)
Severo/muy malo 29 (4,9) 6 (2.7) 35 (4,3)
Respirar más rápido (falta de aire)
No presente 77 (13,1) 57 (25,6) < 0.001 134 (16,5)
Ligero/poco 151 (25,6) 70 (31,4) 221 (27,2)
Moderado 182 (30,8) 52 (23,3) 234 (28,8)
Malo 140 (23,7) 36 (16,1) 176 (21,6)
Severo/muy malo 40 (6,8) 8 (3,6) 48 (5,9)
Jadear
No presente 283 (48,0) 109 (48,9) 0,95 392 (48,2)
Ligero/poco 129 (21,9) 52 (23,3) 181 (22,3)
Moderado 112 (19,0) 37 (16,6) 149 (18.3)
Malo 56 (9,5) 21 (9,4) 77 (9,5)
Severo/muy malo 10 (1,7) 4 (1,8) 14 (1,7)

continuado
69
APÉNDICE 2
TABLA 27 Síntomas de neumonía adquirida en la comunidad al ingreso al ensayo por estrato (continuación)
Estratos, n (%)
Estrato DEP (N = 591) Barrio (N = 223) valor p Total (N = 814), n (%)
Sueño perturbado por la tos
No presente 67 (11,4) 56 (25,1) < 0.001 123 (15,2)
Ligero/poco 95 (16,2) 55 (24,7) 150 (18,5)
Moderado 151 (25,7) 55 (24,7) 206 (25,4)
Malo 170 (28,9) 42 (18,8) 212 (26,1)
Severo/muy malo 105 (17,9) 15 (6,7) 120 (14,8)
Vómitos (incluso después de toser)
No presente 324 (54,9) 155 (69,5) 0.003 479 (58,9)
Ligero/poco 110 (18,6) 32 (14,3) 142 (17,5)
Moderado 83 (14,1) 18 (8,1) 101 (12,4)
Malo 49 (8,3) 15 (6,7) 64 (7,9)
Severo/muy malo 24 (4.1) 3 (1.3) 27 (3,3)
Comer/beber menos
No presente 63 (10,7) 30 (13,5) 0.073 93 (11,4)
Ligero/poco 140 (23,7) 68 (30,5) 208 (25,6)
Moderado 184 (31,2) 67 (30,0) 251 (30,9)
Malo 157 (26,6) 41 (18,4) 198 (24,4)
Severo/muy malo 46 (7,8) 17 (7,6) 63 (7,7)
Interferencia con la actividad normal
No presente 61 (10,3) 49 (22,0) < 0.001 110 (13,5)
Ligero/poco 136 (23,1) 59 (26,5) 195 (24,0)
Moderado 198 (33,6) 63 (28,3) 261 (32,1)
Malo 140 (23,7) 40 (17,9) 180 (22,1)
Severo/muy malo 55 (9,3) 12 (5,4) 67 (8.2)
70

Apéndice 3 Análisis durante el tratamiento del

punto final primario
Los análisis durante
medicación el tratamiento
de prueba del punto(p.
según lo programado final
ej., primario excluyeron
cuando los a los participantes
pacientes olvidan que tomaron
dos dosis de medicación, < 80%
cuando una de
dosis más pequeña
se tomó el volumen de medicación). Cuando los pacientes cambiaron de la medicación a antibióticos que no eran
del ensayo debido al deterioro, esto no se consideró falta de cumplimiento. Para cada comparación aleatoria, la falta
de cumplimiento se analizó de dos maneras: (1) según todos los medicamentos del ensayo, incluido el placebo, y (2)
según el fármaco activo únicamente (Figuras 21-24).
100
80
Dosis más baja: 32
60
(9,5 %, IC del 90 %: 7,2 % a 12,5 %)
Porcentaje
primario
punto
niños
final
con
un
de
Dosis más alta: 35

(10,2 %, IC del 90 %: 7,8 % a 13,3 %)
40
Diferencia: –
0,7 % (IC del 90 %: –4,5 % a 3,1 %)
20
0 4 8 12 dieciséis 20 24 28
dia de prueba
Número en riesgo
Dosis más baja 343 341 336 332 320 312 304 277
Dosis mayor 350 347 343 340 328 321 310 276
FIGURA 21 Asignación aleatoria de dosis: participantes que tomaron al menos el 80 % de todos los medicamentos del ensayo, incluido el placebo.
100
80
Dosis más baja: 38
60
(10,3 %, IC del 90 %: 8,0 % a 13,2 %)
Porcentaje
primario
punto
niños
final
con
un
de
Dosis más alta: 40

(10,9 %, IC del 90 %: 8,5 % a 13,9 %)
40
Diferencia: –
0,6 % (IC del 90 %: –4,4 % a 3,1 %)
20
0 4 8 12 16 20 24 28
dia de prueba
Número en riesgo
Dosis más baja 376 373 366 361 349 340 332 301
Dosis más alta 376 371 365 362 350 343 331 294
FIGURA 22 Asignación aleatoria de dosis: participantes que tomaron al menos el 80 % del fármaco activo del ensayo.
71
APÉNDICE 3
100
80
60
(10,5 %, IC del 90 %: 8,1 % a 13,7 %)
Porcentaje
primario
punto
niños
final
con
un
de

%, IC del 90 %: 7,0 % a 12,2 %)
40
Diferencia:
1,3 % (90 % IC –2,5 % a 5,1 %)
20
0 4 8 12 dieciséis 20 24 28
dia de prueba
Número en riesgo
Mayor duración 356 353 350 346 335 325 317 283
FIGURA 23 Duración de la aleatorización: participantes que tomaron al menos el 80 % de todos los medicamentos del ensayo, incluido el placebo.
100
80
60
(11,8 %, IC del 90 %: 9,4 % a 14,8 %)
Porcentaje
primario
punto
niños
final
con
un
de

%, IC del 90 %: 7,0 % a 12,2 %)
40
Diferencia:
2,6 % (90 % IC –1,2 % a 6,3 %)
20
0 4 8 12 dieciséis 20 24 28
dia de prueba
Número en riesgo
Mayor duración 356 353 350 346 335 325 317 283
FIGURA 24 Duración de la aleatorización: participantes que tomaron al menos el 80 % del fármaco activo del ensayo.
72

EME
HS&DR
HTA
PGfAR
PHR
Parte de la biblioteca de revistas NIHR
www.journalslibrary.nihr.ac.uk
Este informe presenta una investigación independiente financiada por el Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR).
Las opiniones expresadas son las de los autores y no necesariamente las del NHS, el NIHR o el Departamento de Salud
y Atención Social.
Publicado por NIHR Journals Library

Duración y Dosis de Amoxicilina para La Neumonía Adquirida en La Comunidad en Niños: El ECA de No Inferioridad Factorial CAP-IT

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Duración y Dosis de Amoxicilina para La Neumonía Adquirida en La Comunidad en Niños: El ECA de No Inferioridad Factorial CAP-IT

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Machine Translated by Google

Evaluación de Tecnologías Sanitarias

Duración y dosis de amoxicilina

DOI 10.3310/ hta25600

Duración y dosis de amoxicilina para neumonía

Publicado noviembre 2021

Este informe debe ser referenciado de la siguiente manera:

Evaluación de Tecnologías Sanitarias

ISSN 2046-4924 (en línea)

Factor de impacto: 4.014

Contacto editorial: journals.library@nihr.ac.uk

Criterios para la inclusión en la revista Health Technology Assessment Los informes se

Editor en jefe de la biblioteca de revistas NIHR

Editores de la biblioteca de revistas NIHR

Visite el sitio web para obtener una lista de editores: www.journalslibrary.nihr.ac.uk/about/editors

Contacto editorial: journals.library@nihr.ac.uk

Biblioteca de revistas NIHR www.journalslibrary.nihr.ac.uk

DOI: 10.3310/hta25600 Evaluación de tecnologías sanitarias 2021 vol. 25 nº 60

Duración y dosis de amoxicilina para la neumonía adquirida

sam barratt ,1 Julia A Bielicki ,2 David Dunn 1† ,1 Saúl N Fausto ,3

*Autor para correspondencia msharland@sgul.ac.uk †In

Ámbito: Servicios de urgencias pediátricas, unidades de evaluación/observación pediátrica y salas de hospitalización.

Biblioteca de revistas NIHR www.journalslibrary.nihr.ac.uk

DOI: 10.3310/hta25600 Evaluación de tecnologías sanitarias 2021 vol. 25 nº 60

Lista de tablas XIII

Lista de cajas xvii

Lista de abreviaciones xix

Resumen en inglés sencillo xxx

Resumen científico XXIII

Síntomas de neumonía adquirida en la comunidad 15

Resistencia antimicrobiana dieciséis

Análisis intermedios dieciséis

Participación del paciente y del público dieciséis

Parámetros vitales y signos clínicos 21

Síntomas de neumonía adquirida en la comunidad informados por los padres/tutores 24

Exposición previa a antibióticos 26

Otras intervenciones médicas en grupo expuesto 26

Análisis del punto final primario 33

Análisis de sensibilidad de punto final primario 34

Todos los tratamientos antibacterianos sistémicos 34

Eventos de tratamiento para neumonía adquirida en la comunidad/infección torácica 36

Todos los eventos de tratamiento para neumonía adquirida en la comunidad/infección torácica 36

Análisis durante el tratamiento 37

Participantes con neumonía grave adquirida en la comunidad 37

Portación y resistencia de Streptococcus pneumoniae 39

Disponibilidad de resultados de cultivo nasofaríngeo 39

Transporte de Streptococcus pneumoniae 39

Streptococcus pneumoniae no sensibilidad a la penicilina 39

Streptococcus pneumoniae resistencia/no sensibilidad a la amoxicilina 40

Síntomas de neumonía adquirida en la comunidad 40

Tiempo hasta la resolución de los síntomas de neumonía adquirida en la comunidad: en general 42

Actividades diarias y cuidado de niños. 48

Biblioteca de revistas NIHR www.journalslibrary.nihr.ac.uk

DOI: 10.3310/hta25600 Evaluación de tecnologías sanitarias 2021 vol. 25 nº 60

Apéndice 1 Detalles de la modificación del protocolo principal: análisis conjunto de

Apéndice 2 Síntomas de neumonía adquirida en la comunidad al ingreso al ensayo por estratos 69

Apéndice 3 Análisis durante el tratamiento del punto final primario 71

DOI: 10.3310/hta25600 Evaluación de tecnologías sanitarias 2021 vol. 25 nº 60

CUADRO 2 El calendario de evaluación del CAP-IT 10

TABLA 3 Pacientes no elegibles 19

TABLA 4 Resultados de la aleatorización: población de análisis 20

TABLA 5 Características de los pacientes 21

TABLA 6 Historia clínica 22