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Recibido: 4 Agosto 2020 |Revisado: 10 de septiembre de 2020|Aceptado: 28 de septiembre de 2020

DOI: 10.1002/jcla.23627

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Los factores de virulencia alteran las uniones epiteliales durante la infección

bacteriana

Manxi Zheng|Shuang sol |junio zhou|min-liu

Instituto de Ciencias Biomédicas, Laboratorio

Provincial Clave de Biología de Resistencia Animal de
Shandong, Centro de Innovación Colaborativa de
Biología Celular en las Universidades de Shandong,
Facultad de Ciencias de la Vida, Universidad Normal de
Shandong, Jinan, China
Resumen
Las células epiteliales suelen estar conectadas a través de diferentes tipos de uniones celulares que se
localizan desde la membrana apical hasta la superficie basal. De esta manera, las células del epitelio
forman la primera barrera contra los microorganismos patógenos e impiden su entrada a los órganos

Correspondencia
Shuang Sun y Min Liu, Facultad de Ciencias de la
Vida, Universidad Normal de Shandong, Jinan
250014, China.
Correos electrónicos: sunshuang0916@163.com
(SS); minliu@sdnu.edu.cn (ML)
Información de financiación
Fundación de Ciencias Naturales de la Provincia
de Shandong, Número de Beca/Premio:
ZR2018BC002; Fundación de Ciencias Postdoctorales
de China, número de concesión/premio:
2017M622257
internos y al sistema circulatorio. Estudios recientes demuestran que los patógenos bacterianos
interrumpen las uniones de las células epiteliales al dirigirse a las proteínas de unión mediante
factores de virulencia secretados. En esta revisión, discutimos las diversas estrategias utilizadas por los
patógenos bacterianos comunes, que incluyenPseudomonas aeruginosa,Helicobacter pyloriy
enteropatógenosEscherichia coli, para interrumpir las uniones de células epiteliales durante la
infección. También discutimos el potencial de apuntar a los mecanismos patogénicos en el tratamiento
de enfermedades asociadas a patógenos.
PALABRAS CLAVE
unión adherente, patógeno bacteriano, unión celular, célula epitelial, epitelio, infección, unión
estrecha, factor de virulencia

1|INTRODUCCIÓN Proteínas de uniones estrechas.4Estas proteínas transmembrana se unen

directamente a proteínas adaptadoras citoplásmicas, como las proteínas zonula

El epitelio es una lámina continua de células interconectadas que forma occludens (ZO) (ZO-1, ZO-2 y ZO-3) que interactúan con el citoesqueleto de

una barrera entre los ambientes interno y externo. Los dos tipos actina.5ZO-1 une uniones estrechas y adherentes al unirse a α-catenina y

epiteliales principales son el epitelio escamoso simple (p. ej., pulmonar) y afadina.6Las cadherinas clásicas, incluida la E-cadherina, son el principal tipo de

el epitelio cilíndrico simple (p. ej., mucosa gástrica y vellosidades proteína de unión adherente.7,8Los desmosomas están compuestos por

intestinales). La función protectora de esta monocapa celular depende de desmogleína y desmocolina, que interactúan con las proteínas de la familia de

una estructura altamente organizada que se mantiene mediante uniones los armadillos, la placoglobina y la placofilina.9,10

celulares que conectan células adyacentes y varios componentes del El epitelio forma la primera barrera contra la microbiota y los microbios

citoesqueleto. Hay cinco tipos de uniones celulares, a saber, uniones patógenos.11,12En condiciones normales, las células epiteliales de la mucosa, las

estrechas, uniones adherentes, uniones comunicantes, desmosomas y células secretoras de moco y las células inmunitarias forman una barrera

hemidesmosomas.1,2 protectora contra los patógenos invasores.13Las uniones de células epiteliales

El epitelio mucoso consta de una o más capas de células con mantienen la polaridad celular y controlan la difusión a través del epitelio

superficies apicales y basolaterales especializadas separadas por uniones permitiendo la penetración selectiva de sustancias y excluyendo bacterias y

estrechas que regulan el intercambio de sustancias entre el medio otros tipos de toxinas. Su interrupción (p. ej., en condiciones de enfermedad)

extracelular y la luz y entre células adyacentes, respectivamente.3Las aumenta la permeabilidad intercelular, lo que resulta en la entrada de

claudinas y la ocludina son los dos principales transmembrana. bacterias, virus, endotoxinas y macromoléculas en

Este es un artículo de acceso abierto bajo los términos de Creative Commons Attribution-NonCommercial License, que permite el uso, la distribución y la reproducción en
cualquier medio, siempre que se cite correctamente el trabajo original y no se use con fines comerciales.
© 2020 Los autores.Revista de análisis de laboratorio clínicoPublicado por Wiley Periodicals LLC

Anal de laboratorio de J Clin.2021;35:e23627. |

wileyonlinelibrary.com/journal/jcla 1 de 6
https://doi.org/10.1002/jcla.23627
2 de 6|
la circulación sistémica.8,14-16Esta revisión se centra en los diferentes
mecanismos de cómo la exposición de las células epiteliales a patógenos
bacterianos perturba las uniones celulares, lo que se verá facilitado en la
selección del objetivo terapéutico para prevenir la invasión de patógenos.
2|PSEUDOMONAS AERUG Y NOSA,
HELICOBACTER PYLORI,Y ENTEROPATÓGENOS
ESCHERICHIA COLI
El número anual de muertes en el mundo por enfermedades infecciosas representa
aproximadamente una cuarta parte de las muertes. Algunas de estas enfermedades
son causadas por infecciones bacterianas patógenas.17Por ejemplo, las infecciones
nosocomiales agudas como la neumonía son causadas principalmente por
Pseudomonas aeruginosainfecciones18En general,Helicobacter pyloriy sus factores
secretores destruirán la barrera gástrica y provocarán la inflamación y proliferación de
las células gástricas. La excesiva proliferación celular aumenta el riesgo de cáncer
gástrico.19La tasa de mortalidad de la diarrea infantil es causada principalmente por
patógenosEscherichia coli.20Estos patógenos bacterianos interactúan con las células
epiteliales para causar patología.
3|PSEUDOMONAS AERUG Y NOSA SECRETOS VI
EFECTORES DE REGULACIÓN PARA DISRUMPIR
LAS UNIONES CELULARES
Durante la infección,P. aeruginosaentra en las células epiteliales de la barrera
mucosa y las células endoteliales de la luz vascular mediante la modulación de
su citoesqueleto,21-23evadiendo así la vigilancia inmunológica y creando un
microambiente que promueve su proliferación e invasión en tejidos más
profundos. La destrucción de la integridad de la barrera epitelial al cambiar los
componentes de la unión celular facilita el transporte intercelular deP.
aeruginosa.23Mientras tanto,P. aeruginosafactores virulentos
ZHENGy otros.
destruyen las uniones estrechas y adherentes entre las células epiteliales, lo que altera
la estructura del citoesqueleto y la polaridad de las células epiteliales y aumenta la
permeabilidad de la mucosa, lo que puede provocar enfermedades.22,24
Los efectores del sistema de secreción de tipo II (T2SS), incluidas las
proteasas junto con las señales del sistema de detección de quórum en las
bacterias, contribuyen a la destrucción de las uniones celulares (Figura 1). La
proteasa extracelular LasB, liberada a través del T2SS, degrada las proteínas de
unión entre las células endoteliales, como la cadherina endotelial vascular y la
ocludina.25P. aeruginosaelastasa (PE) aumenta la permeabilidad paracelular y
bloquea transitoriamente la asociación entre las proteínas de unión estrecha
claudina-1 y claudina-4, ocludina y tricelulina.26
Sin embargo, ZO-1, ZO-2 y las proteínas de unión adherente E-cadherina y β-
catenina no se alteran en las células epiteliales nasales humanas tratadas con
PE. Por otro lado, la exposición a la señal del sistema de detección de quórum 3-
oxo-C12-HSL disminuye los niveles intracelulares totales de ZO-1, ZO-3 y
moléculas de adhesión de la unión e induce la desfosforilación de la ocludina, lo
que da como resultado la interrupción de la unión estrecha.27,28Además, 3-oxo-
C12-HSL reduce el nivel de E-cadherina/β-catenina en la célula a través de un
mecanismo dependiente de la fosforilación, destruyendo así la unión
adherente.29
El T3SS socava la barrera de células epiteliales por varios medios. Las bacterias
patógenas inyectan toxinas T3SS a través de la superficie apical de las células
epiteliales del huésped.30Los efectores T3SS secretados ExoS, ExoT, ExoY y ExoU
destruyen el citoesqueleto y provocan la retracción o el redondeo de las células, lo que
finalmente conduce a la eliminación de células.31-33Además, ExoU induce la muerte
celular.34,35El T6SS también juega un papel importante en el mecanismo patogénico
deP. aeruginosa.36La fosfolipasa D tipo A (PldA) y PldB activan la señalización de
fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)-Akt para permitir la invasión de células epiteliales.
Estudios recientes han demostrado que el efector, VgrG2b, interactúa
simultáneamente con α-tubulina, β-tubulina y el complejo de anillo de γ-tubulina del
centro organizador de microtúbulos para alterar la estructura de los microtúbulos.
21,37Sin embargo, los mecanismos por los cualesP. aeruginosa T6SS compromete la
barrera epitelial no se entienden completamente. los
FIGURA 1factores de virulencia de
P. aeruginosauniones de células epiteliales diana
durante la infección. el extracelular
La proteasa LasB liberada a través de T2SS bloquea
temporalmente la unión de las proteínas de unión
estrecha. La señal del sistema de detección de
quórum 3-oxo-C12-HSL induce la eliminación de la
fosforilación de ocludina. Los efectores T3SS
secretados ExoS, ExoT, ExoY y ExoU actúan sobre el
citoesqueleto. El efector VgrG2b de T6SS secretado
interactúa con la tubulina α, la tubulina β y el
complejo del anillo de tubulina γ. PldA y PldB activan
la señalización de PI3K-Akt para infiltrarse en las
células epiteliales
ZHENGy otros.
sistemas secretores deP. aeruginosaespecialmente las toxinas T2SS y T3SS juegan un papel
vital en la alteración de los citoesqueletos y las uniones celulares. Ambos sistemas secretores
están regulados positivamente por los sistemas de detección de quórum, por lo que los
sistemas de detección de quórum y sus moléculas de señal pueden seleccionarse como
objetivos para regular a la baja el nivel de toxinas secretoras en general.
4|HELICOBACTER PYLORI DESTRUYE
SISTEMÁTICAMENTE LAS UNIONES
CELULARES
Helicobacter pyloricoloniza la mucosa gástrica en aproximadamente el
50% de la población humana. Su descubrimiento hace más de 30 años
alteró el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad gastroduodenal.38La
perturbación de las uniones adherentes porH pylorila infección es un
factor de riesgo para el cáncer gástrico,39que se caracteriza por la
regulación a la baja de E-cadherina.H pyloritiene tres factores principales
de virulencia que debilitan la barrera epitelial gástrica, incluida la
citotoxina VacA, el sistema T4SS secretado y el efector CagA (Figura 2).40
Los genes que codifican los componentes CagA y T4SS están
ubicados en la isla de patogenicidad de Cag.H pyloripresiones.41
T4SS facilita la translocación citoplasmática dependiente del contacto de CagA y
los complejos transportadores asociados a la membrana en las células
epiteliales gástricas a través de la interacción con la integrina α5β1, que se
expresa en la superficie basolateral y está protegida por uniones estrechas y
adherentes.42La serina proteasa HtrA media esta interacción mientras desplaza
a la E-cadherina y la interacción entre las proteínas de unión estrecha ocludina y
claudina-8, como lo demuestran los experimentos in vitro con proteínas
recombinantes.43El inhibidor de HtrA, el péptido P1, presente en los sitios de
escisión de la E-cadherina, bloquea la translocación y la fosforilación de CagA y,
en consecuencia,H pyloritransmigración.44
CagA participa en múltiples procesos intracelulares, incluida la inflamación,
y previene el tráfico intracelular mediado por actina, así como el mantenimiento
de las uniones estrechas intercelulares.45La actividad de CagA está regulada por
fosforilación. La CagA no fosforilada interrumpe las uniones adherentes en las
células epiteliales gástricas polarizadas al interactuar con la E-cadherina, lo que
evita la formación del complejo E-cadherina/β-catenina. Esto conduce a la
acumulación y activación citoplásmica y nuclear de β-catenina, seguida de
transformación maligna de las células.46,47La CagA fosforilada interactúa con las
proteínas del huésped, como la proteína 2 unida al receptor del factor de
crecimiento (GRB2) y la ZO-1, lo que da como resultado la sobreproliferación y
la migración de las células epiteliales gástricas.48La mayoría de los factores de
virulencia efectivos deH pylorison proteasa. La detección del inhibidor
específico de estas proteasas es una estrategia potencial para inhibir la
intrusión deH pylori.
5|ENTEROPATOGENIA CE. COLI DISRUMPE LAS
UNIONES CELULARES A TRAVÉS DE EFECTOS T
TSS
Como causa principal de diarrea infantil en los países en desarrollo, las bacterias
enteropatógenasE. colicoloniza las células epiteliales intestinales y utiliza
|3 de 6
T3SS para inyectar proteínas efectoras asociadas a la virulencia en las células huésped
(Figura 2).20Los genes que codifican los componentes T3SS están presentes en el locus
para la isla de patogenicidad del borramiento de enterocitos (LEE).49Un mecanismo de
virulencia dependiente de T3SS de enteropatógenosE. coli implica la perturbación de
las uniones estrechas intestinales, que se asocia con múltiples eventos en las células
huésped, incluida la disminución de la resistencia transepitelial de las monocapas de
células polarizadas, la fosforilación de la cadena ligera de miosina y ezrin, la
desfosforilación de la ocludina, la disociación de la ocludina y ZO-1 de las uniones
estrechas, y migración de proteínas basolaterales como la integrina β1 a la membrana
apical.50,51
Los efectores T3SS EspF y Map codificados por LEE son necesarios para
enteropatógenos.E. coli-Destrucción mediada por uniones estrechas.52
EspF se asocia con las proteínas de andamiaje ZO-1 y ZO-2 para secuestrar
profilina y prevenir la polimerización de actina, con el reordenamiento posterior
de ocludina y claudina.50,53La interacción entre la proteína asociada a los
microtúbulos y la miosina II regula el ensamblaje y desensamblaje de las
uniones estrechas y, en última instancia, aumenta la permeabilidad de la
membrana.54Por el contrario, los efectores de T3SS EspG1 y su homólogo EspG2
interrumpen las uniones estrechas al dirigirse a los microtúbulos.55,56Al igual
que Map y EspF, EspG1/G2 también induce la translocación de ocludina desde la
membrana al citosol, lo que altera la estructura de las uniones estrechas.50
Durante enteropatogénicoE. coliinfección, EspG1/G2 puede prevenir la
restauración de las uniones estrechas y la barrera epitelial a través del cambio
de calcio de las calmodulinas.55NleA puede desempeñar un papel en este
proceso, junto con factores antiinflamatorios que interrumpen las proteínas de
unión estrecha ocludina y ZO-1.57,58Los efectores T3SS son los principales
factores que intervienen en la destrucción de las uniones estrechas. La
inhibición de las liberaciones de estos efectores al dañar la estructura normal
de T3SS es una estrategia para reducir la reacción tóxica en las células
epiteliales.
6|OBSERVACIONES FINALES
Es esencial que en el proceso de prevención de infecciones microbianas, las células
epiteliales puedan separar el interior del huésped del ambiente externo.59Los epitelios
de la mucosa son el objetivo de los microorganismos patógenos como medio de
adhesión, internalización y explotación de las propiedades de la célula huésped.60
Durante la infección, los patógenos liberan factores de virulencia que destruyen las
uniones estrechas y adherentes, lo que aumenta la permeabilidad paracelular y
compromete las funciones de barrera epitelial a través de la modulación de los
microtúbulos y los filamentos de actina. Además, la interacción con las uniones
celulares permite que los patógenos persistan en la superficie de la célula epitelial y
activen los receptores que inducen la inflamación y promueven la invasión de la célula
huésped (Tabla 1).61Las uniones estrechas también están involucradas en la
inmunidad; la activación de las células inmunitarias de la mucosa y la inflamación se
han implicado en el desarrollo de enfermedades mediadas por patógenos.60
Aclarar los mecanismos por los cuales las bacterias interrumpen las
uniones celulares puede proporcionar información sobre la etiología de muchas
enfermedades y una base para el desarrollo de tratamientos más efectivos.
Para los patógenos que poseen varios factores de virulencia, el sistema de
regulación aguas arriba de estos factores es un potencial terapéutico.
4 de 6| ZHENGy otros.

FIGURA 2Interrupción de las uniones celulares porH pyloriy enteropatógenosE. coli. A, la serina proteasa efectora HtrA del T4SS escinde la E-cadherina y
actúa sobre las proteínas de unión estrecha ocludina y claudina-8. El efector CagA destruye las células epiteliales gástricas polarizadas al interactuar con
la E-cadherina. La CagA fosforilada (p-CagA) interactúa con GRB2 y ZO-1. B, EspF y Map se secretan a través del sistema efector T3SS. EspF se une a las
proteínas de andamiaje ZO-1 y ZO-2. La interacción entre Map y la miosina II regula la unión estrecha. Además, el efector EspG1 de T3SS y su homólogo
EspG2 destruyen las uniones estrechas al atacar los microtúbulos, y NleA puede destruir la ocludina y ZO-1.

TABLA 1El papel de los patógenos bacterianos

Patógenos bacterianos
Pseudomonas aeruginosa
El papel de los patógenos bacterianos durante la infección.
comunes en la interrupción de las uniones de células
Altera la estructura del citoesqueleto y la polaridad de las células epiteliales; cambiando epiteliales durante la infección
los componentes de la unión celular para destruir la barrera epitelial
integridad y aumentar la permeabilidad de la mucosa

Helicobacter pylori Inhibición del tráfico intracelular mediado por actina; interactuar
con E-cadherina para prevenir la formación de unión
complejo;
debilitar la barrera epitelial gástrica

enteropatógeno Disminuye la resistencia transepitelial de las monocapas de células

Escherichia coli polarizadas; interrumpir la formación del complejo de unión;
interrumpir la migración de proteínas basolaterales a la apical
membrana

objetivo, como el sistema de detección de quórum (QS) enP. aeruginosa. La
sobreexpresión del sistema de extinción de QS y la degradación de las
moléculas de señalización de QS son factibles para reducir los niveles de
factores de virulencia que inhibirán el secuestro de uniones estrechas. Algunos
patógenos destruyen las uniones celulares a través de proteasas que
EXPRESIONES DE GRATITUD
Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la Fundación de Ciencias
Naturales de la provincia de Shandong (ZR2018BC002) y la Fundación de
Ciencias Postdoctorales de China (2017M622257).

interactúan directamente con las proteínas relacionadas con las uniones
estrechas. Por ejemplo, HtrA y CagA interactúan directamente con la E-
cadherina durante la invasión deH pylori. Las moléculas pequeñas o proteínas
que bloquean esta interacción pueden seleccionarse como un objetivo potencial
en el tratamiento deH pylorienfermedades asociadas. Los sistemas secretores
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de
cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como
un potencial conflicto de interés.

están involucrados en muchos factores de virulencia que participan en la CONTRIBUCIONES DE AUTOR

destrucción de las uniones estrechas. La obstrucción de los sistemas secretores MZ escribió el manuscrito y dibujó las figuras. SS andML concibió el
normales puede interferir en este proceso durante la invasión de patógenos. estudio y revisó el manuscrito. Todos los autores leyeron y
Los cambios en las uniones celulares pueden ser un paso importante en la aprobaron la versión final del manuscrito.
patogenia de las enfermedades infecciosas. La investigación futura debe

centrarse en los factores de virulencia relacionados con la interrupción de las ID ORCO

uniones en lugar de los microbios, que pueden ser más sensibles y efectivos.59 Shuang sol https://orcid.org/0000-0001-6579-4727
ZHENGy otros. |5 de 6

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Cómo citar este artículo:Zheng M, Sun S, Zhou J, Liu M. Los
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infección.J clin laboratorio anal. 2021;35:e23627.https://doi.
org/10.1002/jcla.23627