1290 interrogans patógena y L. biflexa, de vida libre, ahora llamadas L.

interrogans

179 Leptospirosis
Jifi F.P. Wagenaar, Marga G. A. Goris
sensu lato y L. biflexa sensu lato, respectivamente. En la actualidad se han
descrito 22 especies de Leptospira de estado patógeno (10 especies), ínter-
···- medio (5 especies) y no patógenas (7 especies) con base en el análisis filo­
genético y de virulencia (fig. 179-1). Ya se publicaron las secuencias ge­
I
I
nómicas de cinco especies Leptospira (L. biflexa, L. interrogans, L. santarosai,
L. borgpetersenii y L. licerasiae) y no hay duda que la disponibilidad de las
La leptospirosis es una enfermedad zoonótica de importancia mundial cu­ secuencias genómicas de una amplia variedad de cepas Leptospira permi­
yo evidente resurgimiento se ilustra en los brotes recientes en todos los con­ tirá comprender mejor la patogenia de la leptospirosis. Sin embargo, la cla­
tinentes. La enfermedad se debe a especies de Leptospira y se caracteriza sificación por diferencias serológicas es la más útil para fines clínicos, diag­
por una amplia variedad de manifestaciones clínicas, desde la infección nósticos y epidemiológicos. Las especies patógenas de Leptospira se dividen
asintomática hasta presentación fulminante y letal. En su forma leve, la en serotipos según su composición antigénica. Más de 250 serotipos con­
leptospirosis puede manifestarse con síntomas inespecíficos, como fiebre, forman los 26 serogrupos.
cefalea y mialgia. La leptospirosis grave, caracterizada por ictericia, disfun­ Las leptospiras son microorganismos helicoidales, delgados, con gran
ción renal y diátesis hemorrágica, a menudo se denomina síndrome de Weil. movilidad, con extremos en gancho y dos flagelos periplásmicos, con extru­
Con o sin ictericia, la hemorragia pulmonar grave se reconoce cada vez más siones polares de la membrana citoplásmica que permiten la movilidad (fig.
como una forma de presentación de la enfermedad grave. 179-2). Estos microorganismos miden 6-20 µm de largo y cerca de 0.1 µm de
ancho; captan poco la tinción, pero pueden verse al microscopio en campo
■ ETIOLOGÍA oscuro y después de la tinción de tejidos por impregnación con plata. Las
Las bacterias del género Leptospira son espiroquetas del orden Spirochae­ leptospiras necesitan medios y condiciones especiales para proliferar; pue­
tales y la familia Leptospiraceae. Antes, Leptospira incluía dos especies: L. den pasar semanas o meses para que los cultivos se vuelvan positivos.

- Leptosp,ra interrogans
-
_ .... Leptospira kirschneri

-- Leptospira noguchii

- Leptospira borgpetersenii
- "'
C'CI
- Leptospira wei/ii e
Q)

'º
C')

...,C'CI
-- Leptospira mayottensis

.._ Leptospira alexanderi

Leptospira santarosai

....
=:s
CD - Leptospira kmetyi
-
CD
g. Leptospira alstonii
s»
g.
•....
CD
- Leptospira broomii
....
=:s -
CD
n
....
n
-- Leptospira inadai ·-"'C"'
C'CI

o
•s» E...
Q)

- Leptospira fainei
• -...,e
Q)

Leptospira licerasiae

Leptospira wolffii

- Leptospira wolbachii

Leptospira biflexa
"'
- - Leptospira yanagawae ·-C'CI
(,)

-
Q.
�
"' Leptospira meyeri C'CI
U)

... Leptospira terpstrae

- Leptospira vanthielii

Leptospira idonii

L---------------------------------------------
Leptonema illini

0.01
FIGURA 179-1 Diferenciación de especies de Leptospira patógenas, intermedias y no patógenas (saprofíticas) por análisis filogenético molecular con base en el gen rrs.
La barra de escala marcada 0.01 indica la tasa de sustituciones de nucleótidos por par de bases. (Figura preparada y proporcionada por el Dr. A. Ahmed, Leptospirosis Refe­
rence Center, Academic Medica/ Center, Medica/ Microbiology, Amsterdam, The Netherlands.}

[
� taje de los pacientes adquiere la infección durante un viaje a países tropica-
0 .3 ¡µm
1
FIGURA 179-2 Imagen al microscopio electrónico de transmisión de Leptospira
interrogans que invade tejido conjuntiva! equino. (Imagen por cortesía de Dr. JE
Nally, National Animal Disease Center, U.S. Department of Agriculture, Ames, IA.)
■ EPIDEMIOLOGÍA
La leptospirosis tiene distribución mundial, pero es más frecuen­
te en las zonas tropicales y subtropicales porque el clima y las ma­
las condiciones de higiene favorecen la supervivencia y distri­
bución del patógeno. En muchos países, la leptospirosis es un problema
subestimado. La mayoría de los casos ocurre en varones, con una inciden­
cia máxima en el verano y otoño en ambos hemisferios, norte y sur, y du­
rante la estación lluviosa en los trópicos.
Poco a poco han empezado a surgir datos confiables sobre la mortali­
dad y morbilidad por leptospirosis. La información actual sobre la leptos­
pirosis humana mundial varía, pero indica que cada año ocurren cerca de
un millón de casos graves, con una tasa media de mortalidad por casos
cercana al 10%.
Como zoonosis, la leptospirosis afecta casi a todas las especies de ma­
míferos y genera una carga veterinaria significativa. Los roedores, en par­
ticular las ratas, son el reservorio más importante, aunque este microorga­
nismo también puede alojarse en otros mamíferos, así como en animales
domésticos y de granja. Las leptospiras establecen una relación simbiótica
con su hospedador y pueden persistir en el aparato urogenital por años. Al­
gunos serotipos tienen una relación general con animales particulares; por
ejemplo, Icterohaemorrhagiae y Copenhageni con las ratas, Grippotyphosa
con ratones de campo, Hardjo con el ganado, Canicola con perros y Pomo­
na con cerdos, aunque pueden encontrarse también en otros animales.
La leptospirosis se manifiesta como enfermedad endémica y también
como epidémica. La transmisión de las leptospiras puede producirse por
contacto directo con orina, sangre o tejido de un animal infectado o, más
a menudo, por exposición a la contaminación ambiental. La afirmación de
que la transmisión entre seres humanos es muy rara se pone en duda por
los hallazgos recientes sobre hacinamientos en viviendas, colonización re­
nal asintomática y excreción prolongada de leptospiras. (Estos dos últimos
mecanismos implican fuentes de infección humana no reconocidas.) Co­
mo estos microorganismos pueden sobrevivir muchos meses en un am­
biente húmedo, el agua es un vehículo importante en su transmisión. Las
epidemias de leptospiras no se comprenden bien. Los brotes pueden pro­
ducirse por exposición al agua anegada contaminada con orina de anima­
les infectados, como se ha informado en varios países. Sin embargo, tam­
bién es cierto que los brotes pueden ocurrir sin inundaciones y a menudo
existen inundaciones sin brotes.
La gran mayoría de las infecciones con Leptospira no enferma a los se­
res humanos o sólo les produce una enfermedad leve. Un pequeño por-
centaje de infecciones (cerca del 1 %) tiene complicaciones graves que pue- 1291
den ser letales. Se desconoce la proporción de casos de leptospirosis que
son leves porque los pacientes no buscan atención médica, no tienen ac-
ceso a la misma o porque los síntomas inespecíficos se interpretan como
una enfermedad semejante a influenza. Es seguro que los casos informa-
dos representan una subestimación del total. Ciertas actividades laborales
tienen un riesgo alto particular, como los veterinarios, trabajadores agríco-
las, trabajadores del drenaje, empleados de mataderos y los que trabajan la
industria pesquera. Algunos factores de riesgo son el contacto directo o
indirecto con animales, incluida la exposición al agua y tierra contamina-
das con orina animal. También se ha identificado la leptospirosis en las zo-
nas urbanas y suburbanas deterioradas en las que crecen las poblaciones
de ratas.
La exposición recreativa y el contacto con animales domésticos son
fuentes importantes de leptospirosis. Las actividades recreativas en agua
dulce, como el canotaje, windsurf, natación y esquí acuático, ponen a las
personas en riesgo de infección. Varios brotes han aparecido después de
eventos deportivos. Por ejemplo, hubo un brote en 1998 entre los depor­
tistas después de un triatlón en Springfield, Illinois. La ingestión de uno o
más tragos de agua lacustre durante el segmento de natación del triatlón
fue un factor de riesgo prominente para la enfermedad. Es probable que las
lluvias intensas que precedieron al evento, junto con el deslave agrícola,
hayan aumentado la magnitud de la contaminación por leptospira en el
agua del lago. En otro brote, 42% de los participantes contrajo leptospiro­
sis durante la carrera de resistencia multideportiva Eco-Challenge-Sabah
de 2000 en la región malasia de Borneo. Se demostró que la natación en el
río Segama era un factor de riesgo independiente.
Además, la leptospirosis es una enfermedad de viajeros. Un alto porcen-
les, casi siempre durante actividades de aventura como canotaje en rápidos,
caminatas por la selva y recorridos en cavernas. Hay informes de transmi­
sión por accidentes de laboratorio, pero son raros. Los nuevos datos indican
que la leptospirosis puede desarrollarse después de la inmersión imprevis­
ta en agua contaminada (p. ej., en accidente automovilístico) con mayor
frecuencia de lo que se pensaba, también puede ser resultado de una mor­
dedura animal.
■ PATOGENIA
La transmisión ocurre a través de cortaduras, abrasiones cutáneas o por las
mucosas, en particular la conjuntiva! y bucal. Después de su ingreso, los
microorganismos proliferan, cruzan barreras hísticas y se diseminan por o
u,
vía hematógena a todos los órganos (fase leptospirémica). Durante este pe­ ....
riodo inicial de incubación, las leptospiras pueden aislarse de la sangre (fig. o
179-3). Las bacterias son capaces de sobrevivir en el hospedador no inmu­ ....
u,
u,
ne: evaden la destrucción mediada por el complemento mediante la unión
del factor H en su superficie, un potente inhibidor del sistema del comple­
mento. Además, las leptospiras patógenas resisten la ingestión y destruc­
ción por neutrófilos, monocitos y macrófagos. Durante la fase inmunitaria,
la aparición de anticuerpos coincide con la desaparición de las leptospiras
de la sangre. Sin embargo, las bacterias persisten en varios órganos, como
hígado, pulmones, riñones, corazón y cerebro. Los hallazgos de la necrop­
sia ilustran la afectación de múltiples sistemas orgánicos en la enfermedad
grave. El examen patológico renal muestra daño tubular y nefritis intersti­
cial. Las lesiones tubulares agudas evolucionan hasta el edema intersticial
y necrosis tubular aguda. Hay nefritis grave en los pacientes que sobrevi­
ven lo suficiente para padecerla, y parece ser una respuesta secundaria al
daño epitelial a gudo. La pérdida de la re gulación de la expresión de varios
transportadores de la nefrona, contribuye a la pérdida tubular de potasio,
hipopotasemia y poliuria. El examen histopatológico del hígado muestra
necrosis focal (casi nunca se encuentra necrosis hepatocelular disemina­
da), focos de inflamación y oclusión de los canalículos biliares. También se
ha documentado apoptosis de los hepatocitos. El trabajo experimental mos­
tró infiltración de leptospiras en el espacio de Disse y migración entre los
hepatocitos, con desprendimiento de las uniones intercelulares y rotura de
los canalículos biliares, lo que causa fuga de bilis. Se observan petequias y
hemorragias en corazón, pulmones (fig. 179-4), riñones (y suprarrenales),
páncreas, hígado, tubo digestivo (incluso en la grasa retroperitoneal, me­
senterio y epiplón), músculos, próstata, testículos y encéfalo (hemorragia
subaracnoidea). Varios estudios muestran una relación entre la hemorra­
gia y trombocitopenia. Aunque no se han aclarado los mecanismos sub­
yacentes de la trombocitopenia, es probable que el consumo de plaquetas
tenga una participación importante. Puede haber coagulopatía de consu­
mo, con aumento de los marcadores de la activación de la coagulación (com­
plejos trombina-antitrombina, fragmentos 1 y 2 de protrombina, dímero o),
descenso de los marcadores anticoagulantes (antitrombina, proteína C) y
 Escala temporal aproximada Semana 1 2 4 anos
1292
3 meses-anos

Periodo de incubación Etapa

Etapa
aguda Uveítis
convaleciente
7 ¿nefritis intersticial?
Inoculación-� 2-20 días

Leptospiras presentes en
Sangre
LCR Hospedador
reservorio

--------------------------------------1
{
Títulos de
Orina Convaleciente dispersador
----------1 ----

anticuerpos Alto
1-I

Respuesta normal

Bajo Descenso de títulos

"Negativo"
Tratamiento temprano a velocidades variables
Tardío

---1
Pruebas de laboratorio
, .. - .... .... .. Anamnésico '

Sangre
1------------l-:!!�---1-------=-
.. �---1----� ----...¡

LCR
Cultivo
{ Orina

Serología

Fases
---- ----
Leptospiremia
�-----------��--���===-Le
ptos
_ _ � �p ir_ u_ri _ a e_ i_ n_m_un�i d_ ad_�����: t - - -1 L.-__�

FIGURA 179-3 Naturaleza bifásica de la leptospirosis e investigaciones relevantes en distintas etapas de la enfermedad. Nótese que ya se documentó un periodo de in­
cubación de hasta un mes. Los especímenes 1 y 2 para serología son muestras de suero en la fase aguda; la muestra 3 es una muestra sérica de la fase convaleciente que po­
dría facilitar la detección de una respuesta inmunitaria tardía; los especímenes 4 y 5 son muestras séricas de seguimiento que proporcionan información epidemiológica, co­
mo el presunto serogrupo infectante. LCR, líquido cefalorraquídeo. (Reimpreso según la adaptación de PN Levett: Clin Microbio/ Rev 14:296, 2001 [de LH Turner: Leptospirosis,
BMJ 1:231, 1969} con autorización de la American Society for Microbiology y el BMJ Publishing Group.)

actividad fibrinolítica alterada. Se ha documentado coagulación intravascu­
lar diseminada (DIC, disseminated intravascular coagulation) en varios es­
tudios. La concentración plasmática alta de selectina E soluble y factor de
von Willebrand en individuos con leptospirosis refleja la activación de las
células endoteliales. Los modelos experimentales muestran que las leptos­
piras patógenas o sus proteínas son capaces de activar las células endote­
liales in vitro y de alterar la función de barrera de estas células, lo que fa­
vorece la diseminación. Las plaquetas se agregan en el endotelio activado
en los pulmones humanos, en tanto que el examen histológico revela ede­
ma de las células endoteliales activadas, pero sin evidencia de vasculitis o
necrosis. Se ha demostrado el depósito de inmunoglobulina y complemen­
to en el tejido pulmonar afectado por hemorragia pulmonar.
.... Las especies de Leptospira tienen una estructura típica con pared celu­
lar y doble membrana que alojan diversas proteínas relacionadas con la
....
o
membrana, incluido un número alto inusual de lipoproteínas. La capa de
peptidoglucano se localiza cerca de la membrana citoplásmica. El lipopo­
en
IV
en lisacárido (LPS) de la membrana externa tiene una estructura inusual con
una potencia endotóxica relativamente baja. Las leptospiras patógenas con­
tienen diversos genes que codifican proteínas participantes en la motili­
dad, en la adhesión celular hística y en la invasión que representan factores
de virulencia potenciales. Muchas de éstas son proteínas de la membrana
externa (OMP, outer-membrane proteins) expuestas en la superficie. Hasta
ahora, el único factor de virulencia de las leptospiras que satisface los pos­
tulados moleculares de Koch es loa22, que codifica una proteína expuesta
en la superficie con función desconocida. Sin embargo, el gen no se limi­
ta a las especies patógenas de Leptospira.
La inmunidad contra Leptospira depende de la producción de anticuer­
pos circulantes contra LPS específicos de un serotipo. No se sabe si otros
antígenos tienen una función importante en la inmunidad humoral protec­
tora. Además, es posible que la inmunidad no esté limitada a las respuestas
de anticuerpos; ya se demostró la participación del receptor 2 semejante a
Toll (TLR2, Toll-like receptor 2) de la inmunidad innata y las vías de activa­
ción de TLR4 para controlar la infección, mientras que en el ganado vacu­
nado una respuesta inmunitaria mediada por células se relaciona con la
protección. En un trabajo reciente se estudió el transcriptoma sanguíneo
completo de pacientes de Brasil con leptospirosis grave (13 que sobrevivie­
ron y 3 que murieron). En los casos letales, la expresión de las quimiocinas
y el péptido antimicrobiano catelicidina estaban disminuidos, mientras
que la transcripción de las vías de citocinas proinflamatorias era más abun­
dante. Estudios previos también resaltaron la relación entre una respuesta
inmunitaria proinflamatoria exagerada y la muer­
te. Además, el estudio reciente aportó evidencia
de que los pacientes que mueren por leptospirosis
no establecen una respuesta inmunitaria humo­
ral adecuada contra las leptospiras.
Es probable que varias proteínas expuestas en
la superficie medien las interacciones entre leptos­
pira y la célula hospedadora, y estas proteínas son
posibles opciones para componentes de vacunas.
Aunque los estudios de modelos animales mues­
tran que varias OMP relacionadas con virulencia
putativa tienen distintos grados de eficacia de va­
cuna, no está claro si tales proteínas inducen gra­
dos aceptables de inmunidad esterilizadora.

■ MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Aunque la leptospirosis es una enfermedad que
FIGURA 179-4 Hemorragia pulmonar grave en la leptospirosis. //ustración izquierda: radiografía torácica. puede ser letal, con hemorragia y falla de múltiples
Ilustración derecha: aspecto macroscópico del lóbulo pulmonar inferior derecho en una necropsia. Este pacien­ órganos como manifestaciones clínicas distintivas,
te, un niño de 15 años de edad de la ciudad de lquitos, en la amazonia peruana, murió varios días después de la se cree que la mayoría de los casos es relativamen­
aparición de una enfermedad aguda, ictericia y hemoptisis. El hemocultivo produjo Leptospira interrogans seroti­ te leve y se manifiesta por inicio súbito de una
po Copenhageni/lcterohaemorrhagiae. (Adaptada con autorización de E Segura et al.: Clin lnfect Dis 40:343, enfermedad febril. El periodo de incubación ha­
2005. © 2005 por lnfectious Diseases Society of America.) bitual es de 1 a 2 semanas, pero varía entre 1 y 30
días. (La figura 179-3 indica un intervalo un poco distinto, pero ya se do­
cumentó un periodo de incubación de hasta 1 mes.) La leptospirosis por
lo general se describe como bifásica. La fase leptospirémica aguda se carac­
teriza por fiebre entre 3 a 10 días, durante los cuales el microorganismo
puede cultivarse de la sangre y se detecta por reacción en cadena de la po­
limerasa (PCR, polymerase chain reaction). Durante la fase inmunitaria, la
resolución de los síntomas puede coincidir con la aparición de anticuerpos
y es posible cultivar las leptospiras en orina. La diferencia entre la prime­
ra y la segunda fases no siempre es clara; los casos más leves no siempre
incluyen la segunda fase, y la enfermedad grave puede ser monofásica y
fulminante. La idea de que distintos síndromes clínicos se relacionan con
serogrupos tipos específicos ha sido rechazada ya que algunos serogrupos
virales tienden a causar una presentación más grave de la enfermedad,
que otros.
Leptospirosis leve La mayoría de los pacientes es asintomática o sólo
padece una enfermedad leve y no busca atención médica. Con frecuencia
se encuentra evidencia serológica de una infección pasada no evidente en
personas expuestas, pero que no se enfermaron. Por lo general, la leptos­
pirosis sintomática leve se manifiesta como una enfermedad semejante a
la gripe de inicio súbito con fiebre, escalofrío, cefalea, náusea, vómito, do­
lor abdominal, sufusión conjuntiva! (enrojecimiento sin exudado) y mial­
gia. El dolor muscular es intenso y afecta en particular las pantorrillas,
espalda y abdomen. La cefalea es intensa, localizada en la región frontal o
retroorbitaria (semejante a la del dengue), a veces acompañada de fotofo­
bia. Es posible que haya meningitis aséptica, más frecuente en niños que
en adultos. Aunque la Leptospira puede cultivarse del líquido cefalorraquí­
deo (LCR) en la fase temprana, la mayoría de los casos tiene una evolución
benigna con respecto al sistema nervioso central; los síntomas desapare­
cen en unos cuantos días, aunque pueden persistir por semanas.
La exploración física puede incluir cualesquiera de los hallazgos siguien­
tes, ninguno de los cuales es patognomónica de leptospirosis: fiebre, sufu­
sión conjuntiva!, inyección faríngea, sensibilidad muscular, linf adenopa­
tía, exantema, meningismo, hepatomegalia y esplenomegalia. Si existe, el
exantema a menudo es transitorio; puede ser macular, maculopapular, eri­
tematoso o hemorrágico (petequial o equimótico), y puede diagnosticarse
de manera errónea como tifo de los arbustos o una infección viral. La aus­
cultación pulmonar puede revelar estertores y puede haber ictericia leve.
La evolución natural de la leptospirosis leve casi siempre conduce a
la resolución espontánea en 7 a 10 días, aunque se han documentado sínto­
mas persistentes. En ausencia de un diagnóstico clínico y tratamiento anti­
microbiano, la tasa de mortalidad de la leptospirosis leve es baja.
Leptospirosis grave Aunque es probable que el inicio de la leptospiro­
sis grave sea semejante al de la forma leve, la enfermedad grave a menu­
do evoluciona con rapidez y se acompaña de una mortalidad que varía de
1-50%. Las tasas de mortalidad más altas se relacionan con edad >40 años,
alteración del estado mental, insuficiencia renal aguda, insuficiencia res­
piratoria, hipotensión y arritmias. El cuadro clínico típico, a menudo lla­
mado síndrome de Weil, consiste en la tríada de hemorragia, ictericia y ne­
fropatía aguda.
Los pacientes mueren por choque séptico con falla de múltiples órga­
nos y complicaciones hemorrágicas graves, que por lo general afectan los
pulmones (hemorragia pulmonar), tubo digestivo (melena, hemoptisis),
aparato urogenital (hematuria) y piel (petequias, equimosis y hemorragia
en los sitios de punción venosa). La hemorragia pulmonar (con o sin icte­
ricia) ahora se reconoce como un problema de salud pública extendido, se
manifiesta con tos, dolor torácico, dificultad respiratoria y hemoptisis que
puede no ser evidente hasta que el paciente está intubado.
La ictericia se observa en 5-10% de todos los pacientes con leptospiro­
sis; puede ser intensa y dar un tono anaranjado a la piel, pero casi nunca
se relaciona con necrosis hepática fulminante. La exploración física puede
revelar crecimiento y sensibilidad hepáticos.
La nefropatía aguda es frecuente en la enfermedad grave, se presen­
ta después de varios días de enfermedad y puede ser oligúrica o no oligú­
rica. Las alteraciones electrolíticas típicas incluyen hipopotasemia e hipo­
natremia. La pérdida de magnesio en la orina es un fenómeno único de la
nefropatía por leptospiras. La hipotensión se relaciona con necrosis tubu­
lar aguda, oliguria o anuria; exige reanimación con líquidos y a veces tra­
tamiento vasopresor. La hemodiálisis puede salvar la vida; por lo general la
función renal se normaliza en los sobrevivientes.
En la leptospirosis grave, el estado mental alterado puede ser reflejo de
meningitis por leptospira. El diagnóstico de ésta puede ser difícil, ya que
puede haber ausencia de ictericia o de otros signos diagnósticos caracterís­
ticos de la leptospirosis grave. Sin el tratamiento antibiótico apropiado, se
informa una tasa de mortalidad de 13%; en contraste, entre los pacientes 1293
tratados con antibióticos, la tasa de mortalidad es del 2%. Se describen se­
cuelas neurológicas descritas hasta meses después de la enfermedad aguda.
Otros síndromes consisten en pancreatitis (necrosante), colecistitis,
afectación del músculo esquelético, rabdomiólisis (con aumento modera­
do de la creatina cinasa sérica). La afectación cardiaca a menudo se refleja
en el electrocardiograma como cambios inespecíficos en ST y la onda T.
Las alteraciones de la repolarización y las arritmias se consideran factores
de pronóstico adverso. Hay descripciones de miocarditis. Las complica­
ciones hematológicas raras incluyen hemólisis, púrpura trombocitopénica
trombótica y síndrome hemolítico urémico.
Los síntomas de largo plazo después de la leptospirosis grave son fati­
ga, mialgia, malestar y cefalea, y pueden persistir por años. Una secuela
reconocida de la leptospirosis es la uveítis autoinmunitaria, la cual puede
volverse crónica.
■ DIAGNÓSTICO
El diagnóstico clínico de la leptospirosis debe basarse en un antecedente
de exposición pertinente combinado con cualquiera de las manifestacio­
nes diversas de la enfermedad. Los viajeros que regresan de zonas endé­
micas casi siempre tienen antecedente de actividades recreativas en agua
dulce u otro contacto mucoso o percutáneo con aguas superficiales o sue­
los contaminados. Entre los sujetos que no hicieron un viaje, debe explorar­
se algún antecedente de contacto recreativo con agua y riesgos laborales,
que incluye el contacto directo o indirecto con animales (véase "Epidemio­
logía", antes).
Si bien los hallazgos bioquímicos, hematológicos y urinarios en la lep­
tospirosis aguda son inespecíficos, ciertos patrones pueden sugerir el diag­
nóstico. Los resultados de laboratorio casi siempre muestran signos de
una infección bacteriana, incluida leucocitosis con desviación a la izquier­
da y aumento de los marcadores de inflamación (proteína C reactiva y ve­
locidad de eritrosedimentación). La trombocitopenia (recuento plaqueta­
ria <100 x 109/L) es frecuente y se relaciona con hemorragia e insuficiencia
renal. En la enfermedad grave puede haber signos de activación de la coa­
gulación, que van desde anomalías limítrofes hasta trastornos graves com­
patibles con DIC, definida por los criterios internacionales. La leptospiro­
sis siempre afecta los riñones. Los hallazgos relacionados van de cambios
en el sedimento urinario (leucocitos, eritrocitos y cilindros hialinos o gra­
nulares) y proteinuria ligera en la enfermedad leve, a insuficiencia renal e
hiperazoemia en la forma grave. La insuficiencia renal hipopotasémica no
oligúrica (véase "Manifestaciones clínicas", antes) es característica de la
leptospirosis temprana. La concentración de bilirrubina sérica puede ser
alta, pero el incremento de aminotransferasa y fosfatasa alcalina casi siem­
pre es moderado. Aunque no son frecuentes los síntomas clínicos de pan­
creatitis, la concentración de amilasa a menudo es alta. Cuando aparecen
síntomas de meningitis aséptica, el examen del LCR muestra pleocitosis,
que va de unas cuantas células a >1 000 células/µL, con predominio de lin­
focitos; hay informes del predominio de polimorfonucleares. Es posible que
este fenómeno se relacione con el momento de la punción lumbar: se cree
que las células polimorfonucleares se encuentran en la enfermedad tem­
prana y más tarde son sustituidas por linfocitos. Aunque las concentracio­
nes de proteína y glucosa en el LCR suelen ser normales, la de proteína
puede estar un poco elevada.
En la leptospirosis grave, las anomalías pulmonares radiográficas son
más frecuentes de lo que podría esperarse con base en la exploración física
(fig. 179-4). El hallazgo radiográfico más frecuente es un patrón alveolar
bilateral en parches que corresponde a hemorragia alveolar dispersa. Estas
alteraciones afectan sobre todo los lóbulos inferiores. Otros hallazgos in­
cluyen densidades pleurales (representan zonas hemorrágicas) y atenua­
ción difusa en vidrio despulido, típica del síndrome de insuficiencia respi­
ratoria aguda (AROS, acute respiratory distress syndrome).
El diagnóstico definitivo de la leptospirosis se basa en el aislamiento de
la bacteria, en un resultado positivo en la reacción en cadena de la polime­
rasa (PCR, polymerase chain reaction) o en la seroconversión o aumento del
título de anticuerpo. En casos con evidencia clínica sólida de infección, se
necesita un solo título de 1:200 a 1:800 (depende de que el caso ocurra en
una zona poco endémica o muy endémica) en la prueba de aglutinación
microscópica (MAT, microscopic agglutination test). Lo preferible es detectar
un aumento de cuatro veces o más en el título entre las muestras séricas
en la fase aguda y la convaleciente. Por lo general, los anticuerpos no al­
canzan cifras detectables hasta la segunda semana de la enfermedad. La
respuesta de anticuerpos puede alterarse con el tratamiento antibiótico
temprano.
Los procedimientos serológicos estándar son la MAT, que emplea una
batería de cepas vivas de leptospira, y el enzimoinmunoanálisis de adsor-
1294 ción (ELISA, enzime-linked immunosorbent assay), que emplea un antígeno
muy reactivo. Por lo general, la MAT está disponible sólo en laboratorios
especializados; se usa para determinar el título de anticuerpos y para la
identificación tentativa del serogrupo de leptospira implicado, y cuando
se cuenta con información epidemiológica de fondo, el serotipo especí­
fico. Este punto subraya la importancia de las pruebas para los antígenos
representativos de los serotipos prevalentes en el área geográfica particu­
lar. Sin embargo, las reacciones cruzadas son frecuentes, por lo que la iden­
tificación definitiva del serotipo o serogrupo infectante no es posible sin
aislar el microorganismo causal. Como las pruebas serológicas carecen de
sensibilidad en la fase aguda temprana de la enfermedad (hasta el día cin­
co), no sirve de base para decidir de manera oportuna el inicio del trata­
miento.
Además de MAT y ELISA, ya se crearon varias pruebas rápidas con
valor diagnóstico y algunas están disponibles en el comercio. Estas prue­
bas rápidas aplican sobre todo metodología de flujo lateral, aglutinación
(de látex) o ELISA, y son bastante sensibles y específicas, aunque los resul­
tados publicados en la bibliografía varían, quizá como consecuencia de las
diferencias en la interpretación de la prueba, riesgos de (re)exposición, dis­
tribución de serotipos y el uso de paneles séricos con sesgos. Estos méto­
dos no necesitan cultivo ni instalaciones para MAT y son útiles en institu­
ciones que carecen de infraestructura médica sólida. Las metodologías de
PCR, en particular la PCR en tiempo real, se implementan cada vez más.
En comparación con la serología, la PCR ofrece una gran ventaja: la capa­
cidad para confirmar el diagnóstico de leptospirosis con un alto grado de
exactitud durante los primeros 5 días de la enfermedad.
■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial de la leptospirosis es amplio, y es reflejo de las
manifestaciones clínicas diversas de la enfermedad. Aunque la transmi­
sión de la leptospirosis es más frecuente en regiones tropicales y subtro­
picales, la ausencia del antecedente de un viaje no descarta el diagnóstico.
Cuando predominan la fiebre, cefalea y mialgia, deben considerarse la gri­
pe y otras infecciones virales menos frecuentes (p. ej., dengue y Chikun­
gunya). El paludismo, fiebre tifoidea, ehrlichiosis, hepatitis viral e infec­
ción aguda por VIH pueden simular las etapas iniciales de la leptospirosis
y es importante identificarlas. Las enfermedades por rickettsias, infec­
ciones hantavirales (fiebre hemorrágica con síndrome renal o síndrome
cardiopulmonar por hantavirus) y el dengue comparten características epi­
demiológicas y clínicas de la leptospirosis. Hay informes de infecciones do­
bles. En vista de esto, es recomendable realizar pruebas serológicas para
hantavirus, rickettsias y virus del dengue cuando se sospecha leptospiro­
sis. En caso de hemorragia, deben considerarse la fiebre hemorrágica del
dengue y otras fiebres hemorrágicas virales, como la infección por hanta­
.... virus, fiebre amarilla, fiebre del valle del Rift, infecciones por filovirus y
fiebre de Lassa.
....
o ■
en
IV
en
TRATAMIENTO
Leptospirosis
La leptospirosis grave debe tratarse con penicilina IV (cuadro 179-1)
en cuanto se considere el diagnóstico. Las leptospiras son muy suscep­
tibles a una amplia variedad de antibióticos, incluidos los B lactámicos,
cefalosporinas, aminoglucósidos y macrólidos, pero no son susceptibles
a la vancomicina, rifampicina, metronidazol y cloranfenicol. La inter­
vención temprana permite prevenir o reducir la gravedad de la falla
orgánica mayor. Aunque los estudios que apoyan el tratamiento anti­
biótico han tenido resultados contradictorios, los estudios clínicos son
difíciles de realizar en instituciones en las que a menudo los pacientes
solicitan atención en las etapas avanzadas de la enfermedad. Es menos
probable que los antibióticos beneficien a los individuos que ya han
padecido de daño orgánico. Dos estudios abiertos con asignación al
azar que compararon la penicilina con cefotaxima parenteral, ceftria­
xona parenteral y doxiciclina no mostraron diferencias significativas
entre los antibióticos en cuanto a complicaciones y riesgo de muerte.
Por tanto, la ceftriaxona, cefotaxima o doxiciclina son una alternativa
satisfactoria a la penicilina para el tratamiento de la leptospirosis gra­
ve. La prueba de susceptibilidad antimicrobiana no es una práctica ha­
bitual en casos individuales de leptospirosis; sin embargo, hasta ahora
no se ha informado resistencia antibiótica en aislados de pacientes o
del ambiente.
En los casos leves se recomienda el tratamiento VO con doxicicli­
na, azitromicina, ampicilina o amoxicilina. En regiones que también son
Leptospirosis leve Doxiciclinab (100 mg VO c/12 h) o
Amoxicilina (500 mg VO c/8 h) o
Ampicilina (500 mg VO c/8 h)
Leptospirosis modera- Penicilina (1.5 millones de unidades IV o IM c/6 h) o
da/grave Ceftriaxona (2 g/día IV) o
Cefotaxima (1 g IV c/6 h) o
Doxiciclinab (dosis de impregnación 200 mg IV, luego 100
mg IV c/12 h)
Quimioprofilaxis
Doxiciclinab (200 mg VO una e/semana) o
Azitromicina (250 mg VO 1 o 2 veces a la semana)
ª Todos los regímenes se administran 7 días.
b La doxiciclina no debe administrarse a pacientes embarazadas o niños.
e La eficacia de la profilaxis con doxiciclina en situaciones endémicas o epidémicas aún no
está clara. Los experimentos en modelos animales y un modelo de rentabilidad indican
que la azitromicina tiene varias características que podrían hacerla eficaz como tratamien­
to y profilaxis.
endémicas para las enfermedades por rickettsias, los fármacos de elec­
ción son doxiciclina y azitromicina. Raras veces se desarrolla una reacción
de Jarisch-Herxheimer horas después de iniciar el tratamiento antimi­
crobiano.
La atención intensiva de apoyo para la leptospirosis es esencial y
puede salvar la vida. Los pacientes con disfunción renal no oligúrica
necesitan reanimación intensiva con líquidos y electrólitos para pre­
venir la deshidratación y la insuficiencia renal oligúrica. Debe iniciarse
la diálisis peritoneal o hemodiálisis en pacientes con insuficiencia re­
nal oligúrica. Está demostrado que el inicio rápido de la hemodiálisis
reduce el riesgo de muerte y casi siempre se necesita sólo por periodos
cortos. Es probable que los pacientes con hemorragia pulmonar ten­
gan reducción de la distensibilidad pulmonar (como en el AROS) y se
beneficien con la ventilación mecánica con volúmenes de ventilación
pulmonar bajos para evitar las presiones ventilatorias altas. La eviden­
cia sobre el uso de glucocorticoides y desmopresina como tratamiento
adjunto para la afectación pulmonar en la leptospirosis grave es con­
tradictoria.
PRONÓSTICO
La mayoría de los pacientes con leptospirosis se recupera. Sin embargo,
puede haber síntomas posteriores a la enfermedad, en particular los seme­
jantes a la depresión, que persisten años después de la enfermedad aguda.
Las tasas de mortalidad son más altas entre pacientes ancianos y los que
tienen la forma grave de la enfermedad (hemorragia pulmonar, síndrome
de Weil). La leptospirosis durante el embarazo conlleva tasas altas de mor­
talidad fetal. El seguimiento de largo plazo de los pacientes con insuficien­
cia renal y disfunción hepática documenta una recuperación adecuada de
las funciones renal y hepática.
■ PREVENCIÓN
Las personas que pueden exponerse a Leptospira por su ocupación o su par­
ticipación en actividades recreativas en agua dulce deben estar informa­
das de los riesgos. Las medidas para controlar la leptospirosis consisten en
evitar la exposición a orina y tejidos de animales infectados con el uso de
gafas, calzado y equipo protectores. Deben considerarse estrategias dirigi­
das al control de roedores.
En general, se dispone de vacunas para ganado y animales de com­
pañía y debe fomentarse su empleo. La vacuna veterinaria usada
en una zona determinada debe contener los serotipos conocidos
en esa área. Por desgracia, algunos animales vacunados excretan leptos­
piras en la orina. En algunos países europeos y asiáticos se ha vacunado a
seres humanos contra el serotipo específico prevalente en una región, y
esta medida ha sido efectiva. Aunque se publicó un estudio a gran escala
de vacunación humana en Cuba, no pueden inferirse conclusiones sobre
la eficacia y reacciones adversas debido a los detalles insuficientes sobre el
diseño del estudio. La eficacia de la quimioprofilaxis con doxiciclina (200
mg una vez a la semana) o azitromicina (en embarazadas y niños) está en
discusión, pero la administración enfocada antes y después de la exposición
está indicada en casos de exposición corta bien definida (cuadro 179-1).
RECONOCIMIENTO
Los autores agradecen a Rudy A. Hartseerl por su importante contribución a
este capítulo en la edición previa de este libro.
■ LECTURAS ADICIONALES
AoLER B: Vaccines against leptospirosis. Curr Top Microbio! Immunol 387:
251, 2015.
AREAN VM: The pathologic anatomy and pathogenesis of fatal human lep­
tospirosis (Weil's disease). Am J Pathol 40:393, 1962.
CosrA Fet al.: Global morbidity and mortality of leptospirosis: A systema­
tic review. PLoS Negl Trop Dis 9:e0003898, 2015.
GoRIS MG et al.: Prospective evaluation of three rapid diagnostic tests for
diagnosis of human leptospirosis. PLoS Negl Trop Dis 7:e2290, 2013.
GoRIS MG et al.: Towards the burden of human leptospirosis: Duration of
acute illness and occurrence of post-leptospirosis symptoms of patients
in the Netherlands. PLoS One 8:e76549, 2013.
HAAKE DA, LEVETT PN: Leptospirosis in humans. Curr Top Microbio! Im­
munol 387:65, 2015.
PICARDEAD M: Virulence of the zoonotic agent of leptospirosis: Still terra
incognita? Nat Rev Microbiol 15:297, 2017.
180 Borreliosis
Atan G. Barbour -- •• L_
I
I
La borreliosis o fiebre recurrente es la infección por cualquiera de las espi­
roquetas de la especie Borrelia. Desde la antigua Grecia los médicos distin­
guían entre la fiebre recurrente y otros cuadros febriles por sus signos
iniciales característicos: dos episodios de fiebre o más separados por pe­
riodos variables de bienestar. En el siglo XIX la fiebre recurrente constituyó
una de las primeras enfermedades en ser asociada con un microbio especí­
fico, gracias a un hallazgo característico de laboratorio: la presencia de gran
número de espiroquetas del género Borrelia en la sangre.
El hospedador reacciona con una inflamación sistémica que origina
cuadros que van de un síndrome similar a gripe, a septicemia. Otras ma­
nifestaciones son las consecuencias de la afectación del sistema nervioso
central (SNC) y coagulopatías. La variación antigénica de las proteínas de
superficie de las espiroquetas explica la infección con su evolución recu­
rrente. La inmunidad adquirida surge después de la aparición seriada de
anticuerpos contra cada una de las variantes que surgen durante la infec­
ción. El tratamiento con antibióticos permite la cura rápida, aunque con el
peligro de que aparezca una reacción de Jarisch-Herxheimer moderada o
grave.
La fiebre recurrente transmitida por piojos
(LBRF, louse-borne relapsing fever) causó gran­ CUADRO 180-1 Fiebre recurrente por Borrelia sp. por región geográfica, vectores
des epidemias en, el siglo xx y actualmente se . .
y reservor10 pr1mar10
observa en el noreste de Africa y entre los migrantes de
esa región. Sin embargo, hoy día muchos de los casos ESPECIE
de dicha fiebre son transmitidos por garrapatas. En la B. crocidurae
mayor parte de los continentes se observan algunos ca­ B. duttonii
sos esporádicos y pequeños brotes de distribución fo-
B. hermsii
cal, principalmente en Africa y Asia central. En Amé-
rica del Norte la mayor parte de los informes de fiebre B. hispanica
recurrente ha provenido de la zona occidental de Esta­ B. mazzottii
dos Unidos y de Canadá. A pesar de ello, el descubri­
B. miyamotoi
miento reciente de que otra especie en el grupo de fie­
bre recurrente origina enfermedad en seres humanos
con la misma distribución geográfica que la enferme­ B. persica
dad de Lyme (cap. 181) ha confundido las diferencia­ B. recurrentis
ciones epidemiológicas entre los dos tipos principales
de borreliosis. B. turicatae
■ ETIOLOGÍA B. venezue/ensis América Central y del Sur O. rudis
Se observaron originalmente en la sangre de personas ª La transmisión se limita actualmente a Etiopía y países vecinos, pero la infección por B. recurrentis tuvo antes
con fiebre recurrente en la década de 1880 (www.you una distribución global y subsiste dicha posibilidad.
tube. com/watch?v=V xDPV21Bd9U) finos filamentos microscópicos ondu­ 1295
lados que se desplazaban en una dirección para después asumir la forma
espiral y desplazarse en sentido contrario. Tales microorganismos fueron
clasificados como espiroquetas y agrupados en varias bacterias del género
Borrelia. Fue apenas en la década de 1960 en que se aislaron los microorga­
nismos en cultivo puro. El medio novedoso de cultivo poseía abundantes
ingredientes que iban de sencillos (como N-acetilglucosamina), a más com­
plejos (como suero). La escasa capacidad de biosíntesis de las borrelias se
explica porque su genoma tiene un contenido que equivale a 25% del de
Escherichia coli.
A semejanza de otras espiroquetas, las borrelias en forma ondulada tie­
nen dos membranas: la anterior que está adosada con mayor laxitud que
en otras bacterias de doble membrana como E. coli. En consecuencia, los
microorganismos fijos con membranas dañadas pueden asumir formas
muy diversas en los frotis y las preparaciones histológicas. Los flagelos de
las espiroquetas se disponen entre las dos membranas y no en la superfi­
cie del microorganismo. A pesar de que en lo que se refiere a sus propie­
dades de tinción son técnicamente gramnegativas, las borrelias de 10 a 20
µm de longitud con diámetro de 0.2 a 0.3 µm son demasiado finas como
para ser detectadas por el microscopio de campo brillante.
■ EPIDEMIOLOGÍA
Las Borrelia sp. que ocasionan borreliosis (fiebre recurrente) mues­
tran distribuciones geográficas circunscritas y precisas (cuadro
180-1). La excepción es Borrelia recurrentis, que constituye tam­
bién la única especie transmitida por insectos. La LBRF suele ser transmi-
tida por el piojo corporal (Pediculus humanus corporis), del que los seres hu­
manos constituyen el reservorio. El contagio no se produce con la propia
picadura, sino cuando el portador frota las heces del insecto en el sitio de
la picadura con sus dedos en respuesta a la irritación, o por la inoculación
de heces en las conjuntivas o en una herida abierta. La transmisión de
LBRF se limita a Etiopía y países vecinos, pero antes la enfermedad tenía
una distribución global y subsiste esa posibilidad. En casos de hambruna,
migración de refugiados y guerras, surgen las circunstancias idóneas para
que se produzcan epidemias con miles de casos de LBRF. La LBRF se pue­
de transmitir en campos de migrantes lejos de sus países natales.
Todas las demás especies identificadas de microorganismos de borre­
..
liosis son transportadas por garrapatas y en la mayor parte de los casos por
ta,
las garrapatas blandas del género Ornithodoros (fig. 180-1). En muchos de o
los continentes aparece la borreliosis por picadura de garrapata (TBRF, tick­
borne relapsingfever), pero no se le identifica en entornos tropicales, de de­ ....
o
sierto bajo, ártico o alpinos, o en ellos es rara. En casi todas las especies, el ....
fn
fn
reservorio de la infección son los mamíferos de tamaño pequeño o media­
no, por lo común roedores, pero a veces cerdos y otros animales domésti­
cos que viven en hábitat de seres humanos o en sus alrededores. ,Sin em-
bargo, una especie, Borrelia duttonii, en países subsaharianos de Africa se
conserva en gran medida por transmisión de garrapatas entre hospedado­
res humanos. En América del Norte, la TBRF se observa en la forma de ca­
sos aislados o pequeños grupos a través de la exposición transitoria de per­
sonas a edificios o cavernas infestadas en zonas menos pobladas en que
los roedores reservorios tienen sus nidos. Las dos especies de Borrelia prin­
cipales que están distribuidas en América del Norte son Borrelia hermsii
(en la zona occidental montañosa) y Borrelia turicatae (en la región suboc-
.
REGIONES ARTROPODOS VECTORES RESERVORIO PRIMARIO
Africa O. sonrai (garrapatas blandas) Mamíferos
Africa O. moubata Seres humanos
Norteamérica O. hermsii Mamíferos
Europa, Norteamérica O. erraticus Mamíferos
Mexico, América Central O. talaje Mamíferos
Eurasia, Norte de América Especies de lxodes (garrapa- Mamíferos
tas duras)
Eurasia O. tholozani Mamíferos
Africa, global ª Pedicu/us humanus corporis Seres humanos
(piojo del cuerpo)
América del Norte O. turicata Mamíferos
Mamíferos