Oxidaciones Biológicas

→Oxidoreducción
Oxidación: Pérdida de electrones/Ganancia O2 Reducción: Ganancia de electrones/Pérdida O2

Catabolismo: Descomposición de moléculas de mayor tamaño a moléculas de menor tamaño

(Usualmente con obtención de energía)

Anabolismo: Síntesis de moléculas de mayor tamaño a partir de moléculas de menor tamaño

(usualmente con consumo de energía)

Anfibolismo: Una ruta metabólica que realiza acciones catabólicas y anabólicas

Metabolismo: El total de reacciones químicas que comprenden metabolismo y catabolismo

Fosforilación oxidativa: Síntesis de ATP a través de la cadena respiratoria

Fosforilación a nivel de sustrato: Síntesis de ATP sin participación de la cadena respiratoria, por
transferencia de un grupo fosfato desde un determinado sustrato, o permite que la célula aproveche
en forma de ATP parte de la energía contenida en los combustibles metabólicos reducidos (como la
glucosa o los ácidos grasos, entre otros)

Respiración celular: Proceso por el cual se oxidan moléculas usando oxígeno como aceptor de
electrones

Anaplerótico: Reacciones que regeneran intermediarios del ciclo de Krebs cuando estos han sido
utilizados en reacciones biosintéticas, situación en la cual no hay disponible oxalacetato (sustrato
regenerador) indispensable para que este de inicio.

ATP: adenosin trifosfato, nucleótido, principal compuesto intermediario rico en energía

→ Las enzimas controlan tanto la naturaleza como la velocidad de las reacciones, e intervienen
tanto en las espontáneas (exergónicas) como las no espontáneas (endergónicas). Catalizan la
conversión de uno o más compuestos (sustratos) en uno o varios productos.

Para llevar a cabo su acción catalítica, la enzima tiene que interaccionar con el sustrato, de forma
que éste se une temporalmente a la enzima en el denominado sitio de unión del sustrato, que está
constituido por unos cuantos aminoácidos de la enzima. Así se consigue la aproximación física del
sustrato a los aminoácidos de la enzima involucrados en el proceso catalítico, que se encuentran en
el denominado sitio catalítico. El conjunto del sitio de unión del sustrato y el sitio catalítico de la
enzima constituyen el sitio activo. *Óxido-reductasas. Catalizan reacciones de óxido-reducción
entre dos sustratos, S y S´. El sustrato que se oxida es un donador de hidrogeniones, y el nombre
sistemático de estas enzimas se construye como donador: aceptor óxido-reductasa. A su vez, el
nombre común recomendado por la IUB es el del sustrato seguido de deshidrogenasa, aunque
también puede utilizarse alternativamente el de reductasa, y en caso de que el aceptor sea el
oxígeno molecular se denominan oxidasas. Además de las mencionadas, entre las subclases de esta
clase también se encuentran las oxigenasas y las peroxidasas. No siempre involucran O2.
→Obtención del acetil Co-A

Piruvato Deshidrogenasa → PDH

La descarboxilación oxidativa del piruvato tiene lugar mediante un complejo multienzimático
ubicado en la membrana interna de las mitocondrias, denominado piruvato deshidrogenasa (PDH),
es una voluminosa agrupación molecular de alrededor de 700kDa, que está formado por tres
actividades enzimáticas (piruvato descarboxilasa E1, dihidrolipoil transacetilasa E2 y dihidrolipoil
deshidrogenasa E3) y sus cofactores (tiamina difosfato o vitamina B1, ácido lipoico y coenzima A),
así como otros dos cofactores libres (FAD y NAD+). De las coenzimas participantes, el pirofosfato de
tiamina (PPT) es derivado de tiamina o vitamina B1. El ácido lipoico, también llamado tióetico, es un
ácido graso saturado de ocho carbonos, con grupos sulfhidrilos en carbonos 6 y 8. Los grupos -SH se
oxidan reversiblemente, formando un puente disulfuro (-S-S-). La presencia de los grupos
sulfhidrilos permite al lipoato actuar como aceptor y transportador de hidrógenos. La coenzima A
(CoA) posee estructura nucleotídica. Está constituida por adenina, ribosa, dos restos fosfato, un
resto ácido pantoténico (vitamina del complejo B) y B- mercaptoetilamina. La coenzima A actúa
como aceptora y transportadora de restos acilo, unidos a ella por enlace tioéster, de gran energía
libre de hidrólisis.

La reacción es compleja, se cumple en varias etapas: 1) por acción E1 el piruvato pierde su grupo
carboxilo y se libera O2, la coenzima PPT firmemente unida a E1, actúa como aceptora y
transportadora del resto de 2 carbonos 2) Las 2 reacciones siguientes catalizadas por E2, el resto de
2C se oxida a acetato por pérdida de 2 H que son captados por el ácido lipoico, luego el acetato es
transferido a la CoA y se forma Acetil-CoA. 3) Oxidorreductasa ligada a FAD capta los H del
dihidrolipoato para regenerar el lipoato. Finalmente el FADH2 cede los equivalentes de reducción a
NAD+ y se libera al medio NAD+H+.

PROCESO IRREVERSIBLE EN CONDICIONES FISIOLÓGICAS

En este sistema, el piruvato es descarboxilado por la actividad piruvato descarboxilasa de dicho

sistema, formando un derivado hidroxietílico del anillo tiazólico de la tiamina difosfato unido a la
enzima. Éste reacciona a su vez con la lipoamida oxidada (amida del ácido lipoico oxidado, unido a
un residuo de lisina), que es el grupo prostético de la dihidrolipoil transacetilasa, dando lugar a una
acetil-lipoamida. Este acetil lipoamida reacciona con la coenzima A para formar acetil-CoA y
lipoamida reducida (también denominada dihidrolipoamida). Esta reacción se completa cuando la
lipoamida es reoxidada por la dihidrolipoil deshidrogenasa, que es una flavoproteína que contiene
FAD, y en el proceso se forma FADH2. Por último, la flavoproteína reducida es oxidada por el NAD+,
formándose NADH+H+, que transfiere sus equivalentes reducidos a la cadena respiratoria.

El complejo multienzimático de la piruvato deshidrogenasa es inhibido por sus productos finales,

acetil-CoA y NADH+H+ (fig. 7.5). A su vez, este complejo puede ser controlado por fosforilación
catalizada por una quinasa específica, la PDH quinasa, que introduce residuos de fosfato en tres
serinas del complejo, inhibiendo su actividad. Por otro lado, una PDH fosfatasa cataliza la
desfosforilación de la PDH, logrando su activación. la PDH quinasa es activada por incrementos en
los cocientes acetil-CoA/CoA, NADH+H+/NAD+ y ATP/ ADP, mientras que es inhibida por iones
calcio, piruvato y la tiamina difosfato. A su vez, la PDH fosfatasa es activada por iones magnesio y
calcio, así como por insulina en el caso del tejido adiposo. Cabe también mencionar que la activación
e inhibición de la piruvato deshidrogenasa están interconectadas, y el conjunto de su control
permite que ante un exceso de energía, de potencial reductor o del producto de la oxidación de los
ácidos grasos (es decir, aumento de los cocientes ATP/ADP, NADH+H+/NAD+ y acetil-CoA/CoA), se
inhiba la oxidación del piruvato derivado bien de la glucolisis, bien del metabolismo de los
aminoácidos o del formado a partir de lactato. En estas condiciones en que el piruvato no es
descarboxilado y oxidado por la piruvato deshidrogenasa, es canalizado hacia la formación de
oxaloacetato en la primera reacción de la gluconeogénesis.
→Relación entre la diabetes mellitus, las biguanidas (metformina) y la acidosis láctica
La metformina (junto a fenformina y la butformina) es antidiabético oral, de la familia de las
biguanidas, que constituyen un grupo farmacológico utilizado en el tratamiento de la diabetes
mellitus no insulíndependiente. En algunos pacientes su uso puede predisponer a acidosis láctica,
especialmente en aquellos que presentan factores predisponentes asociados (insuficiencia
respiratoria, insuficiencia hepática o enfermedades cardiovasculares) y/o empleo de dosis elevadas
del fármaco. La acidosis láctica es un trastorno ácido-básico consecutivo a la acumulación de ácido
láctico. Este se acumula en la célula como contrapartida al ácido pirúvico reducido resultante de la
degradación de la glucosa a través del metabolismo anaerobio microsomal que puede culminar en
CO2H2O si sigue la vía del ciclo de Krebs. Cualquier fenómeno que acelere la glucólisis originará la
acumulación de piruvato; la disponibilidad de O2 y una función mitocondrial adecuada favorecerá
la utilización de aquel en el ciclo del ácido cítrico mediante la oxidación del NADH a NAD+, pudiendo
entrar en la vía de la gluconeogénesis. Si la funcionalidad mitocondrial falla y/o existe dificultad en
la disponibilidad del oxígeno, la única posibilidad es la oxidación de piruvato en lactato, con la
consiguiente acumulación de éste. El lactato es un producto final de la glicólisis, utilizado por el
hígado y el riñón para la gluconeogénesis. En situaciones de aumento de la glicólisis anaerobia,
puede haber superproducción de lactato desde el piruvato y fallar los mecanismos reguladores,
acumulándose lactato, el cual se disocia rápidamente formando hidrogeniones que son los
causantes de la acidosis láctica. Se define lactacidemia cuando encontramos niveles de lactato en
plasma de 2-5 mmol/L, caracterizado por acidosis metabólica definida por un pH menor de 7,35 con
bicarbonato plasmático menor de 22 mmol/L.

*Una de las causas de acidosis láctica es el empleo de metformina en el tratamiento de la diabetes

mellitus tipo 2. Las biguanidas inhiben la gluconeogénesis en el hígado, favoreciendo la entrada de
glucosa en el tejido muscular; también inhiben y retrasan la absorción de glucosa en intestino
delgado. El mecanismo exacto por el cual inducen acidosis láctica es incierto. Se sabe que reducen
la actividad de la piruvato-deshidrogenasa y el transporte mitocondrial de los agentes de óxido-
reducción, aumentando así el metabolismo anaerobio, por lo que se acumulan los precursores para
el ciclo de Krebs. La inhibición de la piruvato-deshidrogenasa da como resultado una disminución
de la capacidad de metabolizar esos precursores en la ruta aerobia, aumentando el paso de piruvato
a lactato, lo que conlleva a un aumento de la producción neta de ácido láctico. Además, la mayor
absorción de glucosa en el intestino delgado podría elevar, teóricamente, los niveles de lactato en
el sistema portal.

→Déficit de PDH
El déficit de piruvato deshidrogenasa (PDHD) es un trastorno neurometabólico raro caracterizado
por un amplio rango de signos clínicos con componentes metabólicos y neurológicos de gravedad
variable. Las manifestaciones van desde una acidosis láctica neonatal, grave, a menudo letal, a
trastornos neurológicos de aparición más tardía. Se han identificado 6 subtipos asociados a la
subunidad del complejo PDH afectada con un solapamiento clínico significativo: PDHD por déficit
de E1-alfa, E1-beta, E2 y E3, PDHD por déficit de la proteína de unión E3, y déficit de PDH
fosfatasa. La deficiencia de PDH provoca un bloqueo de la vía de oxidación aeróbica de piruvato
que impide su transformación en acetil-CoA para iniciar el ciclo de Krebs. Por ello produce una
acumulación de lactato en sangre, orina y sistema nervioso central.
 Se acumula también a veces la alanina en sangre y hay una disminución en la producción de
energía. En niños se han detectado una serie de trastornos relacionados con el metabolismo del
piruvato, que en varios casos se han relacionado con deficiencia congénita en alguno de los
componentes del complejo enzimático de la piruvato deshidrogenasa. Esto ocurre tanto en los
componentes catalíticos como en las subunidades reguladoras de dicho complejo, e impide el
normal metabolismo del piruvato, que bien es reducido a lactato o transaminado en la síntesis de
alanina. Por ello, los niños que sufren estos trastornos presentan valores elevados de lactato,
piruvato y alanina en suero, y llegan a desencadenar una acidosis láctica crónica. Frecuentemente
estos pacientes muestran importantes alteraciones neurológicas y una elevada mortalidad precoz.
El diagnóstico de estos defectos se realiza analizando el complejo multienzimático o sus distintas
subunidades en fibroblastos obtenidos de la piel del paciente. El tratamiento se realiza de forma
dietética, administrando al paciente una dieta cetogénica pobre en hidratos de carbono, los cuales
se reducen al mínimo, con el fin de evitar la formación de piruvato derivado de la glucolisis. En el
caso de la acidosis láctica, el tratamiento se realiza con dicloroacetato, que es un inhibidor de la
piruvato deshidrogenasa quinasa. De esta forma, la piruvato deshidrogenasa no se fosforila, y
dado que su forma desfosforilada es la activa, se consigue la activación de la enzima. Los iones
arsenito y mercúrico reaccionan con los grupos –SH del ácido lipoico e inhiben a la piruvato
deshidrogenasa, al igual que ocurre en condiciones de deficiencia de vitamina B1 o tiamina, lo cual
da lugar a un acúmulo de piruvato y acidosis láctica. De igual forma, muchos alcohólicos son
deficientes en tiamina debido bien a su dieta, que normalmente es pobre, o bien a un defecto en
su absorción intestinal. Ello les lleva a desarrollar en muchos casos acidosis pirúvica y láctica, que
resulta letal.

→Ciclo de Krebs: El ciclo del ácido cítrico, en interior de las mitocondrias, se oxidan los dos carbonos del acetato activo (acetil-CoA),
al tiempo que se reducen coenzimas. Estas coenzimas reducidas son posteriormente reoxidadas a través de la cadena respiratoria, que
asociada a la fosforilación oxidativa da lugar a la formación de ATP. El acetil-CoA utilizado como sustrato del ciclo del ácido cítrico
procede de la degradación oxidativa de glucosa, aminoácidos o ácidos grasos. A su vez, en el metabolismo de algunos aminoácidos
también se forman compuestos que pueden incorporarse al ciclo del ácido cítrico como metabolitos intermediarios. De igual forma,
reacciones del ciclo del ácido cítrico participan en la síntesis de glucosa (gluconeogénesis) y de ácidos grasos (lipogénesis), así como en
la interconversión de aminoácidos. Hay también reacciones del ciclo del ácido cítrico que participan en la síntesis de la hemoglobina y
de los ácidos nucleicos, así como en vías alternativas para el intercambio de metabolitos a través de la membrana mitocondrial. Éste
es, por ejemplo, el caso del acetil-CoA y del oxaloacetato, ya que la membrana interna de las mitocondrias no dispone de
transportadores para facilitar su paso. Por último, el ciclo tiene también un papel importante en la regulación metabólica, ya que
algunos de sus componentes son efectores alostéricos de enzimas clave del metabolismo.
 *Gluconeogénesis: Las etapas que conllevan la
transformación de propionato en glucosa. A
través de la acil-CoA sintetasa, el propionato se
transforma en propionil-CoA. Éste se carboxila por
la propionil-CoA carboxilasa, generando D-metil
malonil-CoA; a su vez, éste se convierte en su
estereoisómero, el L-metil malonil-CoA por acción
de la metil malonil-CoA racemasa, y el L-metil
malonil-CoA se transforma en succinil-CoA por
acción de la metil-malonil-CoA isomerasa. El
succinil-CoA es ya un intermediario del ciclo del
ácido cítrico, a través del cual se forma
oxaloacetato, que llega a transformarse en
glucosa.

*Ciclo de la urea: El fumarato liberado en el

citosol durante la ureogénesis también
interviene en el ciclo del ácido cítrico, lo que
conlleva la existencia de una conexión entre
ambos procesos. Concretamente, el
fumarato se convierte en malato por la
fumarato hidratasa citosólica (fumarasa) y éste
ingresa en la mitocondria mediante el
transportador (translocasa) de malato-2-
oxoglutarato en un proceso de intercambio,
integrándose en el ciclo del ácido cítrico. Con
relación al aspartato se produce otra conexión,
el aspartato se forma en la mitocondria a partir
del oxaloacetato, intermediario del ciclo del
ácido cítrico, mediante una transaminación en
la que el glutamato es donador del grupo
amino; una vez generado, el aspartato es
transferido al citosol mediante el
transportador de glutamato-aspartato,
integrándose en la ureogénesis. Por otra parte,
el glutamato introducido en la mitocondria se
transforma en 2-oxoglutarato, otro
intermediario del ciclo del ácido cítrico. Estas
conexiones son posibles gracias a la forma
citosólica de la fumarasa y a los dos
transportadores mencionados, presentes en la
membrana mitocondrial interna
*Cetogénesis: A su vez, el acetoacetato es activado a acetoacetil-CoA bien mediante la acetoacetil-CoA sintetasa, dependiente de
ATP, o bien mediante la succinil-CoA acetoacetato-CoA transferasa. Esta enzima cataliza la transferencia de una molécula de succinil-
CoA del ciclo del ácido cítrico al acetoacetato, dando lugar a succinato y acetoacetil-CoA. Por acción de la tiolasa, el acetoacetil-CoA
es transformado en dos moléculas de acetil-CoA, que son incorporadas al ciclo del ácido cítrico.
→ ¿Puede proseguir el ciclo de Krebs en condiciones de hipoxia?
Puede funcionar en un entorno de hipoxia mediante la fragmentación y reorientación de sus reacciones enzimáticas, permitiendo la
adaptación al metabolismo intermediario a la noxa séptica. La sepsis es una patología heterogénea y multicausal que afecta la
hemodinámica del paciente, la microcirculación, el endotelio, el sistema hemostático inmunológico, y el metabolismo celular,
desarrollando hipoxia celular y un desequilibrio en el estado oxido-reductor. Reprogramación metabólica del ciclo de Krebs: en
condiciones de hipoxia se presenta un incremento de equivalentes reductores en forma de NADH y FADH, lo cual es un reflejo de la
alteración del estado oxido-reductor de la célula generando cambios en la actividad del ciclo de Krebs, el cual tradicionalmente se
describe como una vía metabólica inhibida durante la hipoxia ya que se ha demostrado la disminución de la actividad de enzimas
como la citrato sintasa, piruvato deshidrogenasa (PDH) y los complejos encargados de fosforilación oxidativa en condiciones de
hipoxia y sepsis. Es una vía anfibólica pues puede utilizarse en procesos catabólicos o anabólicos con reacciones anapleróticas y
catapleróticas, compuesta por múltiples flujos de sustratos los cuales abandonan esta vía cíclica para impedir su saturación e
igualmente ingresan para mantener su circulación, punto clave en reprogramación metabólica durante la hipoxia. Es un ciclo que no
involucra la molécula del oxígeno, inicialmente se encontró en medio anaeróbico, sin que, el oxígeno esté presente en el
funcionamiento de ninguna de sus enzimas. Puede existir un ciclo de Krebs dividido, condición demostrada en células tumorales
como un mecanismo de supervivencia al medio hipóxico. Esta configuración alternativa le permite actuar a sus enzimas en
condiciones de hipoxia, para lo cual su funcionamiento se fragmenta de acuerdo con el estado termodinámico de sus reacciones y la
energía libre generada por cada una de ellas. Una fase del ciclo comprende desde la síntesis del citrato hasta la del alfa-cetoglutarato
y se le conoce como fase oxidativa, mientras que las siguientes reacciones a partir de la succinato deshidrogenasa (SDH) hacen parte
de la fase reductiva, en la que se destaca la reacción mediada por la malato deshidrogenasa (MDH), la cual posee durante el
funcionamiento anterógrado del ciclo de Krebs un delta de energía libre positivo que le confiere la facultad intrínseca de funcionar
en sentido inverso, generando NAD y malato como productos metabólicos en condiciones en las cuales el funcionamiento
anterógrado del ciclo se encuentra inhibido debido a un descenso en la biodisponibilidad del oxígeno o la instauración de la hipoxia.
En estas mismas circunstancias, la enzima alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (KGDH) se encuentra inhibida debido al incremento de
la relación NADH/NAD que ocurre cuando la fosforilación oxidativa no es capaz de utilizar el oxígeno como último aceptor de
electrones. Considerando que la KGDH es la enzima reguladora del ciclo de Krebs y su reacción es irreversible, en condiciones de
hipoxia su funcionamiento se preserva por la reversión de la reacción enzimática llevada a cabo por la MDH, reacción que regenera
NAD y con esto permite mantener el flujo metabólico de la KGDH. Por último, el fraccionamiento del ciclo conlleva al surgimiento de
una parte oxidativa anterógrada y otra reductiva retrógrada, las cuales confluyen en la generación de succinato debido a que la
pérdida de un funcionamiento cíclico trae como consecuencia inevitable la acumulación de un subproducto metabólico.

ATP → 7,3 kcal, 12 ATP total de 87,6 kcal.

Este rendimiento de energía metabólica del
ciclo del ácido cítrico corresponde a un 40%
de la energía libre total del mismo, lo cual
supone un alto rendimiento desde el punto
de vista fisiológico, siendo la principal
fuente de ATP del organismo.
→Ciclo de Krebs
1→Formación citrato: condensación de una molécula de acetil-CoA con otra de oxaloacetato,
catalizada por la citrato sintasa, que forma un enlace carbono-carbono entre el grupo metilo del
acetil-CoA y el carbono carbonilo del oxaloacetato. El enlace tioéster del citril-CoA que se forma es
hidrolizado, liberándose citrato y HS-CoA, en una reacción exergónica. IRREVERSIBLE -
REGULATORIA - INHIBIDA ATP

2→Formación de isocitrato: citrato es isomerizado a isocitrato a través de una reacción catalizada

por la aconitasa. Tiene lugar en dos pasos: la deshidratación del citrato con la formación de cis-
aconitato y la rehidratación de este para la formación de isocitrato. Aunque la molécula de citrato
es simétrica, la aconitasa la reconoce como asimétrica, de forma que los dos átomos de carbono
que se liberan más adelante en el ciclo no son los procedentes del acetil-CoA que se ha incorporado.
Este reconocimiento asimétrico de la molécula del citrato por la aconitasa es el resultado de la
canalización directa del producto de la citrato sintasa al sitio activo de la aconitasa, sin ser liberado
al medio.

3→Oxidación de Isocitrato: El isocitrato, por acción de la isocitrato deshidrogenasa, se

deshidrogena en una reacción dependiente de NAD+, dando lugar inicialmente a oxalosuccinato,
requiere Mg2 o Mn2, alostérica, su afinidad por sustrato + ADP - ATP NADH. PRINCIPAL SITIO DE
REGULACIÓN.

4→Descarboxilación del oxalosuccinato: oxalosuccinato, el cual permanece unido a isocitrato

deshidrogenasa y se descarboxila de forma espontánea, dando lugar a la formación de a-
cetoglutarato (2-oxoglutarato), Esta descarboxilación requiere de iones Mg2+ o Mn2+. En la
deshidrogenación del isocitrato se forma también NADH+H+. Existen tres isoenzimas de la isocitrato
deshidrogenasa, aunque la que es dependiente de NAD+ se encuentra únicamente en el interior de
la mitocondria. Las otras dos isoenzimas son dependientes de NADP+ y se encuentran,
respectivamente, en la mitocondria y en el citosol, aunque la isoenzima dependiente de NAD+ es
prácticamente la única de las tres que aporta potencial reductor para la cadena respiratoria. Se
libera la primera molécula de CO2.

5→Descarboxilación oxidativa del a-cetoglutarato: El a-cetoglutarato sufre una descarboxilación

oxidativa catalizada por la a-cetoglutarato deshidrogenasa, que es un complejo multienzimático
prácticamente igual que el de la piruvato deshidrogenasa, el complejo de la a-cetoglutarato
deshidrogenasa necesita los mismos cofactores que el de la piruvato deshidrogenasa (tiamina
difosfato, lipoato, NAD+, FAD y CoA), y el resultado de la reacción es la formación del succinil-CoA.
IRREVERSIBLE. – ARSENITO.

6→Formación de succinato: Por acción de la succinato tioquinasa (succinil-CoA sintetasa), el

succinil-CoA se transforma en succinato en una reacción dependiente de ADP, con formación de
ATP. Única reacción del ciclo en la que se produce ATP a nivel de sustrato. En el hígado y la corteza
renal, dos tejidos donde tiene lugar la gluconeogénesis, existen dos isoenzimas de la succinato
tioquinasa, una que utiliza ADP y la otra que utiliza GDP en la síntesis de GTP, el cual, por la acción
de una nucleósido difosfato quinasa puede transferir su tercer grupo fosfórico al ADP, con formación
de ATP. *En estos dos tejidos, la reacción catalizada por la succinato tioquinasa supone una
interacción entre el ciclo del ácido cítrico y la utilización del oxaloacetato para la gluconeogénesis.
7→Deshidrogenación de succinato: El succinato es deshidrogenado por la succinato
deshidrogenasa con la formación del fumarato. Esta enzima se encuentra en la membrana interna
de las mitocondrias y contiene FAD y el complejo proteico con centro de hierro y azufre (Fe:S). En
la reacción se forma FADH2, que es utilizado directamente en la reducción de la ubiquinona en la
cadena respiratoria. La succinato deshidrogenasa es inhibida de forma competitiva por el
malonato, cuya estructura es semejante a la del succinato y también por oxaloacetato.

8→Hidratación de fumarato: El fumarato se hidrata por acción de la fumarasa, dando lugar a la

formación del malato.

9→Oxidación del malato: El malato, el cual, por acción de la malato deshidrogenasa pierde dos
protones para la reducción de una molécula de NAD+ y la formación del oxaloacetato. El equilibrio
de esta reacción catalizada por la malato deshidrogenasa favorece la formación de malato, pero
normalmente está desplazada hacia la derecha debido a la pérdida de oxaloacetato para la
gluconeogénesis en los tejidos gluconeogénicos o su transformación en aspartato mediante una
transaminación y la reoxidación del NADH+H+ a través de la cadena respiratoria.

*Durante una vuelta completa se liberan 2 moléculas de Co2, 8 átomos de H, 3 pares de los cuales
son cedidos a NAD y el par restante a FAD. En la cadena respiratoria esos pares de H formarán,
uniéndose a O2 → 4 moléculas H2O
→Cadena Respiratoria
La mayor parte de la energía se obtiene (también en forma de ATP) de las reacciones de oxidación
total de estos compuestos o de sus productos de degradación. Esta oxidación debe realizarse
gradualmente (una oxidación rápida no permitiría una utilización eficiente de la energía), por lo
que se lleva a cabo de forma escalonada en diversas vías metabólicas (sobre todo en el ciclo del
ácido cítrico), a las que se acoplan como aceptores electrónicos el NAD+ y el FAD, pasando a sus
formas reducidas (NADH+H+ o FADH2). Los nucleótidos reducidos finalmente transfieren sus
electrones a un aceptor final, el oxígeno que se reduce a agua, en un proceso donde esta energía,
potencial de reducción o poder reductor se transforma en energía química útil en forma de ATP
→Respiración celular, en las mitocondrias, donde también transcurre el ciclo del ácido cítrico.
Estos orgánulos se han especializado en la oxidación de sustratos a sustancias fácilmente
eliminables, y en la extracción eficaz de la mayor parte de la energía interna de las moléculas.

Cadena respiratoria→ formada por estructuras que transportan electrones, localizadas en la

membrana mitocondrial interna. Sistema de más de veinte transportadores electrónicos, a través
de los cuales viajan los electrones desde donantes como el NADH+H+ o el FADH2 , hasta ser
cedidos al oxígeno. Se libera energía que es utilizada para bombear protones al espacio
intermembrana. La energía libre almacenada en el gradiente protónico resultante impulsa el flujo
de retorno a la matriz mitocondrial de los protones (el denominado circuito protónico), el cual
permite la obtención de ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico (Pi) mediante la fosforilación
oxidativa, realizada por la enzima ATP sintasa. *Transferencia inicial de los electrones desde las
deshidrogenasas del ciclo del ácido cítrico hasta la cadena de transporte electrónico requiere
cofactores solubles en la matriz, nucleótidos de nicotinamida adenina, NADH+H+/NAD+. Principal
sustrato de la cadena, y sus reacciones redox son procesos que implican simultáneamente la
transferencia de dos electrones y la captación de dos protones. El aceptor primario de estos
electrones es una flavoproteína, que tiene al mononucleótido de flavina (FMN) como grupo
prostético.
Los transportadores electrónicos de la cadena respiratoria están agrupados en forma de cuatro
complejos supramoleculares independientes, y de dos componentes de bajo peso molecular (una
hemoproteína, el citocromo c, y una quinona, la ubiquinona), que actúan como transportadores
de electrones entre estos complejos. Tres de los complejos (I, III y IV) actúan cómo bombas de
protones impulsadas por energía redox, mientras que el II no transloca protones, y es el que
contiene la actividad succinato deshidrogenasa del ciclo del ácido cítrico, convirtiéndose así en un
punto de intersección. tránsito electrónico a través de la cadena respiratoria es reversible, con la
única excepción del paso final, la reducción del oxígeno. De hecho, los complejos I y III son
completamente reversibles, mientras que el IV no lo es, lo que le convierte en el principal punto
de regulación de toda la cadena respiratoria.

ACOPLAMIENTO ENTRE LA RESPIRACIÓN Y LA FOSFORILACIÓN Para

un determinado sustrato, el flujo de protones es directamente
proporcional a la velocidad del tránsito electrónico. Esta
clasificación ha sido ampliamente utilizada, aunque solamente los
términos estado 3 (respiración en presencia de ADP) y estado 4 (en
ausencia de ADP) son de uso común en la actualidad, ya que es
precisamente la disponibilidad de ADP el principal regulador
fisiológico del acoplamiento entre respiración y fosforilación. Este
acoplamiento se explica hoy en día por la existencia del circuito
protónico, que fue planteado por Peter Mitchell dentro de su
teoría quimiosmótica en 1961. La conservación en el gradiente
protónico mitocondrial de la energía liberada en los procesos de
oxidación respiratorios permite que esta energía sea la utilizada
para impulsar la síntesis de ATP a través de la ATP sintasa. Este
mecanismo no sólo explica la fosforilación oxidativa, sino que está
en el centro de la mayoría de los mecanismos bioenergéticos de
transducción de energía, como la fosforilación fotosintética, el
transporte activo a través de membranas, etc.