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Desarrollo de formulaciones y evaluación de la administración de fármacos dependiente del pH y el tiempo

utilizando Gantrez

Datos· Julio 2013

CITAS LEE
0 730

6 autores, incluido:

Mahesh D. Pawar Muntazim Munir Kan

Helmholtz-Zentrum Hereon
6PUBLICACIONES42CITAS
24PUBLICACIONES1,018CITAS
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Mallinath Shrimanth Birajdar Vishnu Prabhakar Choudhari

Aquent Advance Material Technologies Pvt Ltd, Silvassa India Facultad de Farmacia, Universidad de la Paz Mundial del MIT

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 Mahesh D. Pawar et al. / Revista de Investigación Farmacéutica 2011,4(6),1603-1605
Artículo de investigación Disponible en línea a través de
ISSN: 0974-6943 www.jpronline.info
Desarrollo de formulaciones y evaluación de fármacos dependientes del tiempo y el pH
Entrega usando Gantrez®S-97 y PVP K30
Mahesh D. Pawar1, Vedprakash S. Chopane1, Muntazim M Khan2, Mallinath S. Birajdar2, Vicepresidente Choudhari1, BS Kuchékar1*
1Departamento de Garantía de Calidad y Análisis Farmacéutico, Instituto de Farmacia de Maharashtra de MAEER,

Campus del MIT, Paud Road, Kothrud, Pune-411038, India.

2Ciencia e Ing. de Polímeros División, Laboratorio Químico Nacional, Dr. Homi Bhabha Road, Pune - 411008, India.

Recibido el: 02-11-2011; Revisado el: 16-03-2011; Aceptado el:21-04-2011

RESUMEN
El objetivo del presente estudio fue formular y evaluar un sistema polimérico dirigido al colon dependiente del pH y el tiempo desarrollado mediante la formación in situ de un complejo interpolimérico entre
poli(diácido maleico-alquil vinil éter) Gantrez® S-97 y PVP K30. Las tabletas de teofilina se caracterizaron por FT-IR, DSC y se evaluaron para parámetros físicos, ensayo y disolución.
perfil. Los estudios de disolución in vitro se realizaron utilizando un aparato de disolución USP Tipo-II. Una serie de medios de disolución HCl 0,1 N (primeras 2 horas), tampón fosfato pH 6,8 (las siguientes 4 horas) y luego continuó en
tampón fosfato pH 7,4 (hasta 24 horas) y se evaluó espectrofotométricamente UV. El complejo muestra resistencia a los ácidos para la liberación del fármaco, pero muestra una liberación prominente en
pH del colon y puede permitir la liberación del fármaco de manera sostenida durante un tiempo prolongado y, por lo tanto, los beneficios que lo acompañan, como la reducción de la dosis total, la frecuencia de administración, los efectos secundarios
relacionados con la dosis y un mejor cumplimiento del paciente.

Palabras clave:Colón apuntado, Gantrez®S-97, Teofilina, PVP K30, HPMC K4M.

INTRODUCCIÓN
Se han propuesto varios enfoques para la administración dirigida de fármacos en el colon, a saber, sistemas dependientes del
tiempo y del pH, sistemas de liberación controlada por presión, sistemas osmóticos, profármacos y polisac-
sistemas de entrega basados en charide. Se ha demostrado que el enfoque de pH carece de especificidad de sitio
debido a la variación inter/intra sujeto y la similitud del pH entre el intestino delgado y el colon. Los
sistemas de liberación controlada dependen de la consistencia relativa del intestino delgado.
tiempos de tránsito, pero la alta variabilidad en los tiempos de retención gástrica dificulta la predicción de
la ubicación exacta de la liberación del fármaco. Por lo tanto, es necesario combinar ambos
enfoques y formular una tableta dirigida al colon.[1].
Evaluación de mezclas en polvo
El ángulo de reposo de la mezcla de polvo se midió usando la ecuación, tan ?=h/r donde h- altura de la pila, r-Radio
de la base de la pila, ?- Ángulo de reposo. La mezcla de polvo también se evaluó para determinar la densidad
aparente y la densidad filtrada utilizando la ecuación Densidad perforada = masa de polvo / perforada
volumen, Densidad aparente = Masa de polvo / Volumen aparente. Índice de compresibilidad calculado usando
valores de densidad aparente y densidad aprovechada usando la ecuación Índice de compresibilidad = (densidad
aprovechada-densidad aparente)/densidad aprovechada[1-3].

Tabletas de caracterización física

En el presente estudio, la teofilina se usa como fármaco modelo porque muestra una vida media corta, que es de 5
a 8 horas, por lo que se requieren preparaciones de teofilina de liberación rápida para administrarse en
múltiples dosis diarias para el tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC),
lo que puede conducir a un cumplimiento deficiente del paciente y, por lo tanto, a una respuesta terapéutica
inadecuada. La teofilina muestra una absorción más selectiva en el colon que en el intestino delgado debido a la
grado de transporte paracelular[2,3]. Gantrez®-S97 es el polímero bioadhesivo que da pH
liberación dependiente y PVPK30 forma complejo interpolimérico con Gantrez® S-97 en presencia de
medios acuosos por puente de hidrógeno. Este complejo interpolimérico es insoluble en ácidos
pH pero soluble en pH alcalino[4]. HPMC K4M utilizado en formulaciones para dar tiempo dependiente
liberación de fármacos de forma controlada en el colon[5]. Este documento describe el desarrollo de la formulación
y la evaluación de tabletas de teofilina dirigidas al colon dependientes del pH y el tiempo. Objetivo
del presente trabajo fue investigar la liberación de teofilina dirigida al colon a partir de tabletas
preparadas con Gantrez® S-97 y PVP K30.
Las tabletas de las formulaciones propuestas (F1 a F11) fueron evaluadas para dureza usando vernier
pie de rey (Mitutoyo, Nueva Delhi, India) y variación de peso mediante balanza electrónica (Shimadzu
AUW220D, Unibloc). El grosor y la friabilidad de las tabletas se determinaron utilizando el probador de
dureza Monsanto (Cad-mach, Ahmedabad, India) y el friabilator Roche (Kumar Electronics,
Bombay), respectivamente[4,5].
Espectrómetro infrarrojo por transformada de Fourier [FTIR]:
Las características funcionales del ingrediente de la formulación y la teofilina se registraron utilizando un
espectrómetro infrarrojo por transformada de Fourier [Perkins Elmer, espectrómetro I, modo de
reflectancia difusa FTIR (DRIFT), EE. UU.]. El registro del espectro se realizó en la longitud de onda
rango de 4000 a 650 cm-1con una resolucion de 4cm-1. Cada espectro estaba compuesto por un promedio
de 8 escaneos.[4-6].

MATERIALES Y MÉTODOS Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

La DSC se realizó usando un instrumento, Análisis Térmico (TA), modelo DSC Q-10. Se usaron
MATERIALES
bandejas y tapas de aluminio para cargar las muestras, se usaron 5-7 mg de la muestra para
La teofilina y HPMC K4M se obtuvieron como muestra de regalo de Cipla, Mumbai. Gantrez®
análisis. El rango de temperatura estudiado fue de -90 a 200ºC bajo atmósfera de nitrógeno con
S-97 fue una muestra de regalo de ISP, Nueva Jersey. Almidón, PVP K30, Mag. El estearato se compró en un
caudal de 50 ml/min. La velocidad de calentamiento fue de 10 ºC/min.La posibilidad de cualquier
mercado local. Todos los demás productos químicos y reactivos utilizados en el estudio eran de grado analítico.
interacción entre la teofilina y el polímero se evaluó realizando el análisis térmico en
MÉTODOS Gantrez S-97 y PVP K30, fármaco puro (teofilina), muestra en polvo de formulación de tableta mediante
calorimetría diferencial de barrido[2].
Preparación de gránulos y comprimidos.
El polvo de teofilina y el almidón se mezclaron y granularon mediante HPMC K4M según la composición Estudio de liberación in vitro
que se muestra en la tabla 1. Los gránulos se secaron a 45 °C durante 2 horas y se pasaron por un tamiz. Los estudios de liberación de fármacos in vitro se llevaron a cabo utilizando un aparato de prueba de disolución de comprimidos
Malla 22/40. Gránulos secos que fueron retenidos en malla 40, mezclados con 10% de finos y USP tipo II (Electrolab DL-8). El medio de disolución consistió en HCl 0,1 N (pH 1,2) durante los primeros 2
estearato de magnesio. Esta mezcla se combinó con Gantrez® S-97 y PVP K30. Las tabletas se comprimieron horas, tampón fosfato pH 6,8 durante las siguientes 4 horas y luego continuar en tampón fosfato pH 7,4 hasta 24
utilizando punzones de cara plana de 10 mm en un compresor de tabletas de una sola tolva de 9 estaciones. horas. 900 ml de los fluidos de disolución se mantuvieron a 37 ± 0,5°C con una velocidad de rotación de 50 ± 2 rpm.
máquina de sion (Remix, India) a una fuerza de compresión adecuada con la dureza de todas las tabletas Se extrajeron alícuotas de 5 ml a intervalos de tiempo predeterminados y un equivalente
mantenida entre 6-8 kg/cm2. Se reemplazó la cantidad de medio de disolución fresco mantenido a la misma temperatura. Las
Tabla 1. Composición de las tabletas de Teofilina. muestras se analizaron midiendo la absorbancia a 271 nm por espectrofotómetro UV (Varian
cary 100 scan)[7, 10].
Ingredientes Código de formulación (peso en mg)
F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 F11
Estudios de estabilidad
teofilina 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 Para evaluar la estabilidad de laformulacionesSe realizó un estudio de estabilidad acelerada a corto plazo.
HPMC K4M 100 100 100 100 50 150 200 0 0 0 0
Las tabletas se envolvieron en papel de aluminio y se almacenaron a 45ºCtemperatura y 75 % de HR durante 3
Gantrez®S-97 100 125 150 175 200 100 50 200 250 150 100
JcJ K30 100 75 50 25 50 50 50 100 50 150 200 meses en cámara de estabilidad y se analizó la liberación y el contenido de fármaco acumulados con una frecuencia
Almidón 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 de muestreo de 1 mes[8].
Estearato de magnesio 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
Peso total 555 555 555 555 555 555 555 555 555 555 555
RESULTADO Y DISCUSIÓN
La mezcla de polvo para tabletas se evaluó por ángulo de reposo, densidad aparente, densidad compactada y
* Autor correspondiente. índice de compresibilidad. Los resultados de las mezclas de polvo se informan en la tabla 2.
Prof. Dr. BS Kuchekar1*
Director y Profesor,
Instituto de Farmacia de Maharashtra,
Campus del MIT, Paud Road, Kothrud, Pune-411038,
India. Tel.: 020-25460616, 30273653, 30273673
Correo electrónico: bskuchekar2000@yahoo.com

Journal of Pharmacy Research Vol.4.Número 6. Junio de 2011 1603-1605

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Tabla 2. Datos de evaluación de la mezcla de polvo preparada.

Formulación Densidad aparente suelta Densidad aparente aprovechada Compresibilidad Angulo de reposo
código (g/ml) (g/ml) Índice%

F1 0.461 0.526 12.35 29.35

F2 0.473 0.534 11.42 28.47
F3 0.447 0.545 17.98 27.57
F4 0.448 0.564 20.56 30.39
F5 0.487 0.587 17.03 27.75
F6 0.465 0.576 19.27 28.67
F7 0.456 0.545 16.33 29.96
F8 0.448 0.587 23.67 30.49
F9 0.476 0.535 11.02 30.95
F10 0.465 0.543 14.36 29.94
F11 0.458 0.565 18.93 28.59

Los datos de evaluación de la tableta de teofilina se muestran en la tabla 3. Las tabletas de la fórmula propuesta-
Se evaluaron las fracciones (F1 a F11) en cuanto a dureza, variación de peso, espesor, friabilidad y
contenido de fármaco. El grosor medio (n=10) de los comprimidos osciló entre 3,23 y 3,98 mm. La dureza
media (n=10) y el porcentaje de friabilidad de las tabletas de todos los lotes oscilaron entre 6,2 y
7,9 kg/cm22y 0,41% a 0,55%, respectivamente. La desviación de peso porcentual promedio de 10 tabletas
de cada formulación fue menor que ± 5%. El contenido medio de fármaco de diferentes lotes osciló entre
el 98,22 % y el 101,89 %. Las tabletas formuladas cumplieron con el requisito de la farmacopea de
uniformidad de peso. Todas las tabletas confirmaron el requisito de contenido de drogas. La dureza y el % de
friabilidad estuvieron dentro de los límites aceptables
Tabla 3. Datos de evaluación de la tableta de teofilina.
Figura 3. Presentación esquemática del complejo interpolimérico entre Gantrez® S-97 y PVP K30
Los espectros IR deGantrez® S-97, PVP K30, otros excipientes y formulación sonse muestra en las
figuras 4 y 5. Las bandas de absorción en 1282-1289 cm-1resultó del estiramiento CN y los picos en
1651-1722 cm-1se debe al estiramiento C=C y al estiramiento C=O del grupo carboxilato.
La presentación esquemática del complejo interpolimérico entre Gantrez® S-97 y PVP K30 que se
muestra en la figura 3. El enlace de hidrógeno OH entre dos polímeros muestra un pico prominente a
3538 cm-1. El pico característico de estiramiento de CO observado a 1437-1495 cm-1. Sus
Los espectros de la tableta central de teofilina y la formulación de compresión muestran todos los picos
característicos principales relacionados con la teofilina sin ningún cambio en su posición, lo que indica
que no hay posibilidad de interacción química entre la teofilina y los ingredientes de la formulación.

Formulación contenido de drogas Variación de peso Friabilidad Dureza (kg/cm2) Espesor

código (%) (n=10) (%) (n=10) (n=10) (mm) (n=10)

F1 99.84 555±0,45 0,43±0,14 6,3±0,49 3,54±0,11

F2 98.26 554±0,78 0,45±0,06 6,7±0,34 3,23±0,72
F3 99.48 555±0,91 0,51±0,76 7,9±0,04 3,46±0,05
F4 100.54 556±0,72 0,42±0,07 6,9±0,07 3,57±0,08
F5 101.89 556±0,04 0,55±0,02 7,6±0,10 3,97±0,43
F6 98.60 554±0,07 0,43±0,08 6,2±0,87 3,92±0,09
F7 99.43 555±0,61 0,43±0,87 6,6±0,39 3,35±0,06
F8 101.22 556±0,18 0,42±0,04 7,8±0,97 3,96±0,37
F9 100.92 556±0,81 0,54±0,73 6,9±0,13 3,63±0,07
F10 99.11 554±0,37 0,41±0,04 6,4±0,04 3,27±0,43
F11 98.88 554±0,93 0,52±0,02 7,7±0,64 3,98±0,08

Figura 4. Estudios FTIR de compatibilidad de excipientes de fármacos.

Figura 1. % acumulado de liberación de tabletas de teofilina con HPMC K4M.

Figura 5. Estudios FTIR comparativos de teofilina y formulación.

El análisis DSC de la teofilina y los excipientes de la formulación se muestra en las figuras 6 y 7. Se

observó que la endotermia característica (correspondiente a la fusión de los fármacos) no cambió
Figura 2. % acumulado de liberación de tabletas de teofilina sin HPMC K4M apreciablemente, lo que sugiere la falta de interacción entre el fármaco y los excipientes.

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Tabla 4. Comportamiento de disolución de diferentes formulaciones de Tabletas.

Medios de disolución Tiempo en % acumulativo de horas de

lanzamiento Código de formulación
F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 F11

HCl 0,1 N 2 4,12 3,95 6,24 7,12 10,22 6,09 10,28 7,56 10,23 2,48 8.24
Tampón de fosfato 6 21,55 19,55 23,57 24,95 31,05 21,41 32,54 27,89 30,44 24,78 30,96
pH 6,8
Tampón de fosfato 12 63,49 59,65 63,31 67,88 76,62 50,22 80,64 59,83 72,73 57,91 64,34
pH 7,4 18 83,57 80,54 82,56 85,76 90,83 72,17 88,39 75,64 85,51 75,32 79,24
24 85,55 82,6 88,40 90,89 90,83 82,1 88,39 79,91 88,34 83,54 85,15

Tabla 5: Estudios de estabilidad acelerada a corto plazo.

Código de formulación F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 F11

% acumulado 1 mes85,52 82,58 88,38 90,46 90,83 82,86 88,44 79,93 88,76 83,47 85,23 2 meses
85,48 82,53 88,34 90,42 90,81 82,83 88,42 79,92 88,65 83,30 85,15 3 meses85,10
82,18 88,03 89,98 90,50 82,37 88,14 79,23 88,17 83,08 85,01
liberación después
24 horas
% fármaco 1 mes99.82 98.22 99.43 100,49 101,83 98,55 99.37 101,16 100,87 99,03 98.81
contenido 2 mes99.63 98.03 99.19 100,23 101,56 98,23 98.92 100,89 100,56 98,67 98.13
3 meses99,35 97,45 98,78 99,58 101,17 98,03 98,34 100,49 100,08 97,30 97,47

Los estudios de estabilidad revelaron que no hubo cambios significativos en el color, la dureza, el contenido de fármaco y el

Figura 6. Análisis DSC de polímero y complejo de polímero perfil de disolución de todas las formulaciones. Por lo tanto, las formulaciones fueron estables en condiciones definidas de
temperatura durante el estudio de estabilidad acelerado. Los datos de estabilidad acelerada a corto plazo

estudio que se muestra en la tabla 5.

CONCLUSIÓN
El complejo interpolimérico in situ muestra resistencia a los ácidos para la liberación del fármaco, pero muestra una liberación
destacada en el pH colónico. A su vez, puede permitir la liberación del fármaco de manera sostenida durante un tiempo
prolongado y, por lo tanto, acompañar algunos de los beneficios, como la reducción de la dosis total,

frecuencia de administración, efectos secundarios relacionados con la dosis y mejor cumplimiento del paciente.

AGRADECIMIENTOS:
Los autores agradecen a Cipla, Mumbai e ISP New Jersey por proporcionar muestras de regalo de
Theophylline y Gantrez® S-97, respectivamente. Los autores también agradecen a la Gerencia del
Instituto de Farmacia de Maharashtra, Pune y al Laboratorio Químico Nacional de Pune por su
apoyos y cooperaciones para la culminación exitosa de este proyecto.

REFERENCIAS:
Figura 7. Análisis DSC de Teofilina y formulación.
Las formulaciones F1 a F7 se granularon con HPMC K4M y las formulaciones F8 a F11 se
granularon sinHPMCK4M.in vitroEl perfil de disolución se observó de la siguiente manera: < 10
% en HCl 0,1 N (2 h), < 30 % en tampón de fosfato pH 6,8 (las siguientes 4 h) y 60–70 % en
tampón de fosfato pH 7,4 (dentro de 14-20 horas). Las tabletas estaban intactas y se hincharon durante el estudio
de disolución. En la formulación F5, el perfil de liberación muestra una liberación destacada tanto en pH 6,8 como
en pH 7,4 debido a que la concentración de PVP K30 se minimiza y reduce la interpolimérica.
complejo formado. En el caso de la formulación F7, la liberación fue más rápida en comparación con F5
debido a la HPMC K4Mel contenido era más en él queGantrez® S-97 y PVP K30. A medida que aumenta
el contenido de HPMC en la formulación, más rápido se libera la teofilina en los tres tampones.
La formulación F8-F10 que no tenía HPMC K4M muestra una buena liberación en el pH colónico debido
presencia de complejo interpolimérico que se resiste a disolverse en pH ácido y se disuelve en pH
alcalino. Formulación F4 que contiene HPMC K4M 100 mg, Gantrez® S-97 175 mg
y PVP K30 25 mg proporciona un buen patrón de liberación para la administración de fármacos dirigidos al colon. Por lo tanto,
se puede afirmar que la formulación preparada con Gantrez® S-97 y PVP K30 proporciona una administración de fármacos
dependiente del tiempo y del pH dirigido al colon con y sin HPMC K4M. Perfil de lanzamiento de F1 a
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