Tema 4.

Sistema AB0 y grupos relacionados

Como ya vimos, hay numerosos sistemas de grupos sanguíneos con diferentes localizaciones
cromosómicas.

La membrana de los hematíes y los grupos sanguíneos

Para hablar de los grupos sanguíneos hay que hablar de los hematíes, ya que los grupos
sanguíneos se hacen en base a moléculas en las membranas de los hematíes. Los hematíes
tienen forma de lente bicóncava por su pérdida del núcleo y orgánulos citoplasmáticos, de
manera que solo presenta aquello estrictamente necesario para realizar su función. Se trata,
pues, de una célula terminal que no se reproduce.

La membrana es una bicapa lipídica con colesterol intercalado que le otorga más consistencia.
Además, hay intercaladas muchas otras moléculas portadoras de grupos sanguíneos.
Independientemente de la bicapa lipídica por debajo suyo se sitúa un citoesqueleto de
espectrina que le concede al hematíe cierta rigidez. Esto es importante, ya que permite que el
hematíe se deforme, pero no se rompa. Esto es importante frente a la tensión al pasar por los
vasos sanguíneos pequeños.
La espectrina es una capa heterodimérica con cadenas alpha y cadenas beta. Algunos autores
consideran que las cadenas se disponen formando hexágonos. La bicapa lipídica se encuentra
fijada al citoesqueleto de espectrina mediante proteínas que hacen de anclaje. Hay dos tipos
de anclaje:
- Uno muy relacionado con la proteína banda 3 (dimérica). La proteína banda 3 tiene
muchos epítopos de grupos sanguíneos, siendo el más destacable el diego (con alelos
diegoA y diegoB). La banda 3 se ancla con otras proteínas como la anquirina, la
proteína 4.2 o la proteína 2.1.
- “Nusos”. Son estructuras que interrumpen el citoesqueleto y se encuentran
constituidas por proteínas que enlazan con la bicapa lipídica. Las proteínas incluyen
glicoforinas (la alpha, la beta y la delta), ricas en ácido siálico (por eso también se
denominan cialoglicoproteínas), y son responsables de la carga negativa de la
membrana del hematíe. Además, el nudo contiene actina, adducina, tropomiosina, etc.
Esto hace que la membrana del hematíe sea resistente.

Las principales uniones

membrana-citoesqueleto se
producen en dos lugares
clave:

- El complejo asociado
a la anquirina
- El complejo de unión
La pérdida del núcleo supone un gran ahorro del ATP y además permite incrementar la
superficie de membrana, cosa que mejora la capacidad de oxigenación.

Muchas de las proteínas que atraviesan la membrana lipídica tienen carbohidratos asociados.
Esto es importante, ya que funcionan como determinantes antigénicos o epítopos. Además,
hay algunas proteínas estructurales (como la proteína D del sistema Rh).
Principales grupos sanguíneos

Este histograma presenta tres códigos diferentes: el sistema, la cantidad de antígenos (siendo
Rh el más numeroso) y un código de colores (blanco, negro y rallado).

Los grupos sanguíneos blancos son aquellos donde los antígenos son proteínas de membrana
como en sistemas MNS o el Rh.

Los grupos sanguíneos negros se encuentran caracterizados porque sus antígenos están
presentes en secreciones corporales, pero los hematíes los pueden presentar. Esto se debe a
que al encontrarse los antígenos en el plasma, los hematíes los captan. Ej.: Lewis y el Chider
Rogers.

Los grupos sanguíneos rallados son aquellos donde los genes no codifican directamente para
los antígenos, sino que codifican para enzimas (transferasas) que catalizan una reacción el
resultado de la cual da lugar al antígeno como tal. Como AB0, P o H.
Clasificación de las proteínas activas de los grupos sanguíneos según su función
Biosíntesis de los antígenos AB0 y H

Los grupos sanguíneos AB0 y H se encuentran relacionados porque sus antígenos parten del
mismo precursor bioquímico.

El precursor es la lactoneotetraosa. Presenta cuatro restos glucídicos muy importantes que le

dan el sufijo de tetraosa. Sobre este precursor pueden actuar los alelos de los diversos
sistemas.

Si actúa el alelo H, que codifica para una transferasa H, la sustancia será transformada en
antígeno H. Si actúa el alelo h (recesivo respecto H), el alelo h codifica para una transferasa no
funcional, de manera que la reacción no es catalizada. Después de actuar h sobre el precursor,
pues, el precursor no varía, continúa siendo igual.

Si sobre el antígeno H actúa el alelo A, se da lugar a una transferasa A que transfiere otro resto
glucídico, dando lugar al antígeno A. Pasa lo mismo con el B. Si actúan los alelos A y B, habrá
las dos transferasas, de manera que habrá un genotipo AB. Si hay alelo 0, la transferasa no es
funcional, de manera que los individuos 0 continúan teniendo el antígeno H.

Las personas con genotipo h tendrán fenotipos Bombay (su genotipo es 0, pero tienen h).
Tienen el precursor sin transformar sobre el que pueden actuar los alelos A, B o 0, igual que
antes. Los antígenos resultantes serían 0-like, A-like o B-like. El 0-like es la lactoneotetraosa sin
modificar.
Sistema H

Descrito por Y.M. Bhende et al., 1952

El precursor es la lacto-neo-tetraosa, oligosacárido (LNT). Presenta 4 restos de azúcar (con dos

variantes diferentes dependiendo del enlace O-glucosídico).

- 2 beta-galactosas
- N-acetilglucosamina
- N-acetilgalactosamina

Siendo una de las beta-galactosas la más distal. Cuando sobre la LNT actúa la transferasa H
(fucosiltransferasa) (resultado del producto del alelo H), se cataliza una reacción que transfiere
un resto de fucosa a la beta-galactosa terminal. El resultado es el antígeno H.

Si la persona es homocigota HH o heterocigota la LNT pasará a antígeno H. Ahora bien, si es hh

la LNT no se transformará, ya que la transferasa será no funcional. La transferasa puede no ser
funcional por dos motivos: por una mutación puntual en la posición 316 hay un codón STOP;
de manera que no se llega a sintetizar el centro activo de la enzima. Hay también algunas
mutaciones dentro de
la secuencia de la
transferasa que hacen
que no sea funcional.

La transferasa H se
encuentra codificada
en el cromosoma 19 y
se encuentra codificada
por un solo exón. Los
del fenotipo Bombay
no transforman la LNT,
y esto durante un
tiempo va a dar lugar a
un diagnóstico erróneo
de paternidad por
grupos sanguíneos.
Alelos: H, h. Relación dom-rec: H>h

Fig. 5. Secuencias aminoacídicas de las transferasas H normal y mutantes más representativas.

a) Transferasas H normal activas. B y c) transferasas H inactivas más frecuentes del

fenotipo Bombay

El antígeno H es el precursor de los antígenos A y B

- Si actúa la transferasa A, transfiere restos de N-acetilgalactosamina. Este azúcar

también es adherido a la beta-galactosa terminal.
- La transferasa B, en cambio, es una beta galactosa transferasa. Así pues, transferirá
beta-galactosa a la beta-galactosa terminal.
- La transferasa 0 es no funcional, de manera que no añade nada nuevo y el antígeno
presente será el antígeno H sin transformar.

Por ejemplo, de una madre 0 y un padre A sale un hijo 0 y una hija A/B. Pero que la transferasa
H se encuentre inactiva, no quiere decir que las de los alelos A o B no funcionen. Así pues, en
realidad la madre no es 0, sino que era heterocigota 0B (Bombay), pero el B no reaccionaba
con el anticuerpo anti-B porque la madre era B-like, que tienen la reacción antígeno-
anticuerpo alterada (ya que son reacciones específicas).

Sistema AB0
- Karl Landsteiner (1900): descubre los grupos sanguíneos AB0
- Von Decastello y Sturli (1901)
- Felix Bernstein (1924)

Fue el primer sistema de grupos sanguíneos en ser descubierto (1900). Primero

se encontraron los fenotipos A, B y 0 y posteriormente se descubrió el grupo
AB. Las personas del grupo A tienen antígeno A, las del B tienen antígeno B, etc. El grupo
sanguíneo presentará anticuerpos (del tipo IgM, generalmente, e IgG en menor proporción)
contra los antígenos que no presente.
Los individuos del grupo 0 no tienen antígenos, de manera que no reaccionarán contra ningún
anticuerpo y por tanto pueden donar sangre a todos los demás grupos.
Síntesis de anticuerpos AB0

1) Caracteres condicionados por los genes

- Gemelos univitelinos: tienen el mismo número de anticuerpos
- Se observa una cierta tendencia a heredar el nivel de
titulación. Título de los anticuerpos: la concentración de
anticuerpos.
2) Aparecen en los primeros meses de vida como resultado de una
inmunización
- Estudios en gallinas con piensos estériles
- En el lactante aparecen durante la época de colonización
intestinal por el bacilo Entamaeba coli. En enfermedades
digestivas se miran los anticuerpos del sistema AB0.

Los antígenos del sistema AB0 se encuentran en todas las células (promiscuidad). Antígenos
relacionados con la histocompatibilidad

HLA (atígenos linfocitarios humanos): se mira si hay compatibilidad o no para hacer los
transplantes. Si el AB0 no era compatible ya se desistía y no se pasaba a mirar este sistema.

Distribución promiscua de los antígenos ABH

. La distribución de los antígenos ABH (A1, A2, B, 0 y H) es muy promiscua. Hasta ahora hemos
hablado de que los individuos secretores presentan los antígenos en secreciones además de la
membrana de los eritrocitos. No hemos mencionado, sin embargo, que todas las células del
organismo tienen antígenos para los grupos AB0. Son, pues, antígenos de histocompatibilidad
(determinan la capacidad de realizar transplantes).

Naturaleza de los antígenos AB0

Por lo que se refiere a la naturaleza de los antígenos, se encuentran en forma de glucolípidos
en la membrana (de forma mayoritaria) y en secreciones y plasma se encuentran en forma de
glucoproteínas. No hay que confundir, sin embargo, las proteínas con las transferasas. Las
transferasas transforman, pero no soportan la parte glucosídica que acabará convirtiéndose en
antígeno. Los individuos no secretores pueden presentar glucoproteínas en un porcentaje muy
bajo de los antígenos de membrana. Solo los secretores tendrá estas proteínas en los fluidos
corporales.

Tanto el antígeno H como los AB0 pueden estar en dos formas:

- Glucoproteína: forma presente en las secreciones o fluidos corporales (en caso de

individuos secretores Sese o SeSe)
- Glucolípido: presente en la membrana celular

Sistema secretor del alelo dominante.

Para tener antígenos AB0 en secreciones corporales se tiene que ser secretor.

Subgrupos de A

A tiene diversos subgrupos, al igual que B, pero solo tratarems los dos subgrupos más
frecuentes de A.

Las personas del subgrupo A1 tienen el antígeno A y el antígeno A1. Las personas del subgrupo
A2 tienen el antígeno A (por eso no reaccionan con el anticuerpo anti A1). Algunas personas A2
secretan anticuerpos A1 (pero en muy poca cantidad, y aún no se sabe por qué).

No se conoce la existencia de un anticuerpo anti-A2.

Un 2% de los individuos que pertenezcan al subgrupo A2 desarrollarán un anticuerpo anti-A1

No se ha podido encontrar un anticuerpo A2, para tener un anticuerpo previamente hemos de

tener el antígeno. Tenemos el antígeno, pero no el anticuerpo.

Además, A1>A2.
Genética molecular

A nivel molecular el sistema H se sitúan en el cromosoma 19, mientras el AB0 se encuentra en

el grupo 9. Se segregan, pues, de manera independiente. Así pues, en un grupo Bombay las
transferasas pueden continuar actuando en generaciones siguientes.

El gen del AB0 está en el cromosoma 9 y está formado por 7 exones (en el H solo hay uno) y
sus correspondientes intrones. La variabilidad está centrada entre el exón 6 y el 7, que son los
más largos. Estos dos exones son los responsables de la síntesis del 77% de las diferentes
transferasas. Esto implica que gran parte del polimorfismo se encuentra codificado en los
últimos exones.

Entre las transferasas A y B hay 7 nucleótidos de diferencia, de estos 7; 3 son sinónimos y

codifican para el mismo resto aminoacídico y solo 4 son los que realmente distinguen el
antígeno A del B. (transferasa A en relación a la transferasa B) los aminoácidos codifican para
las transferasas.

Aunque no se ha encontrado un anticuerpo A2, sí se ha encontrado una transferasa A2.

Diferencia entre A1 y A2 es debida a:

- Una sustitución en el nucleótido 467 (C por T) que da el cambio del aminoácido

156 (Pro por Leu)
- 1 deleción de una de las 3 citocinas CCC (la del medio) (1059-1060-1061) de
manera que los tripletes se alteran, se altera también el codón de STOP
- 21 aminoácidos extra en la A2. Aunque es más larga transforma menos.

La transferasa de referencia es la 1, al comparar la 2 con la 1 vemos que hay un cambio no

sinónimo y una deleción. Cambio en el marco de lectura. Diferencia en aminoácidos.

Los individuos A1, tienen la transferasa A1. La transferasa A1 es muy activa y es la que se toma
como referencia. Si hablamos de transferasa A a secas, hacemos referencia a la A1. Es muy
funcional, aproximadamente un 50% de los antígenos serán A1.
Los individuos A2 tienen la transferasa H y la transferasa A2. La transferasa A2, sin embargo,
tiene poca capacidad, de manera que el antígeno H será el mayoritario.
Las transferasas 0 son no funcionales. No funciona porque tiene una deleción en una posición
determinada que hace que aparezca.

Recorte, este cambio afecta al centro activo de la transferasa y esta deja de ser funcional.

Si una transferasa del AB0 es no funcional, será una transferasa 0, no nos transforma el
precursor.

02: con dos sustituciones no sinónimas que afectan al centro activo de la transferasa
inutilizándola. Los individuos 0 solo tienen la transferasa H, y todos sus antígenos son H.

Transferasa B: 4 restos aminoácídicos debidos a cambios no sinónimos que afectan al centro

activo que hacen que funcione pero que no sea tan efectiva como la A. Los individuos del
grupo B tienen la transferasa H y la B. La B es más activa que la A2.

Los genotipos A2 B tienen la transferasa H, la A2 y la B. La transferasa A2 y la B suman su

actividad.

Los individuos A1 b son los que conservan menos antígeno H, ya que actúan las dos
transferasas más activas (la A1 y la B).
Transferasas del grupo 0

El grupo 0 da lugar a transferasas no funcionales. Antes se creía que las transferasas cero eran
transferasas A1 que habían sufrido transformaciones. Hoy en día, se denominan transferasas 0
a cualquier transferasa no funcional, independientemente de si proviene de la transferasa A o
la B.

Las del grupo 0 tienen una deleción en una posición que afecta al centro activo de la
transferasa. En el 01, el codón de STOP se encuentra muy avanzado, dando lugar a una
transferasa mucho más corta. En el centro activo ni siquiera existe.

La transferasa 02 tiene dos cambios aminoacídicos no deletéreos que afectan al centro activo
de la transferasa. No se ve desplazada la lectura, pero el centro activo queda inutilizable, de
manera que la transferasa es inútil. A pesar de tener los mismos restos aminoacídicos que la
A1 en su mayoría, tan solo dos modificaciones la inutilizan.

Cada una de estas

transferasas
catalizará una
reacción y dará
como resultado el
antígeno.
Transferasa A2: poco activa, transforma poco y conserva mucha cantidad de antígeno H.

Transferasa B: un poco más activa

Las transferasas actúan sobre el antígeno H para darnos los antígenos del sistema AB0.
Así pues, en el orden narrado encontramos los grupos que tienen de mayor a menor cantidad
de antígeno H.

Síntesis de los antígenos AB0

Los antígenos del sistema AB0 aparecen intrauterinamente, pero un

neonato tiene menos antígenos que un adulto. Ya están presentes, sin
embargo. Esto sucede a partir de los 2 meses de vida intrauterina.

Hubo un estudio donde se determinó el grupo sanguíneo

intrauterinamente a los 37 días, pero no se ha podido volver a
reproducir.

La cantidad incrementa hasta los 3 años de vida postnatal, momento a

partir del cual la cantidad de posiciones antigénicas a la membrana de
hematíes permanece hasta edades avanzadas. En edades avanzadas
disminuye ligeramente.

La gente del grupo A1 tiene aproximadamente 1 millón de lugares

antigénicos, mientras que los B y 0 tienen aproximadamente 500.000.
Los intrones condicionan el plegamiento y esto a su vez el centro activo de la transferasa y por
tanto su actividad.

Una persona secretora tiene el gen Se actuando en fluidos y el H trabajando en secreciones

(actúa a dos bandas, ha de ser secretor para hacer esto). Lo que solo pasaba en las células
también pasará en secreciones corporales.

El alelo secretor permite que la transferasa H trabaje en secreción además de en células como
de normal. Si el H trabaja a dos bandas, los A y B también.
Síntesis de los anticuerpos AB0

Los anticuerpos, al contrario que los antígenos, no aparecen intrauterinamente. Esto es posible
gracias a la esterilidad del útero. Sin nada que estimule su formación, no se producen
anticuerpos. Habrá excepciones como la enfermedad hemolítica del recién nacido, pero de
forma general no hay anticuerpos de forma intrauterina.

¿Qué estimula su formación? Estudios con gemelos univitelinos comprobaron que tenían
concentraciones de anticuerpos similares. Los anticuerpos del sistema AB0 aparecen durante
los primeros meses de vida. Esto implica que ha habido estimulación de su formación por parte
de un antígeno.

Se vio que en gallinas criadas con piensos estériles no se desarrollaban anticuerpos. En recién
nacidos lactantes, las bacterias se desarrollaron en su tracto intestinal al mismo tiempo que
aparecieron los anticuerpos. Esto implica que hay una relación entre la colonización del tracto
intestinal por microorganismos y la formación de los anticuerpos del sistema AB0.

Los anticuerpos aparecen a partir del momento de destete. La leche materna no es estéril, de
manera que ya inicia la colonización del tracto intestinal, dejándolo preparado para la ingesta
de comida.
Los antígenos del sistema AB0 son susceptibles a ciertas enfermedades (ej.: personas del grupo
0 son más resistentes al covid) y además hay una presión selectiva por aborto de fetos
acriotípicamente normales y enfermedades infectivo contagiosas.

1. Susceptibilidad a partir de determinadas enfermedades

Aird et al (1953): enfermedades asociadas al tracto digestivo. Las enfermedades asociadas al

sistema AB0 están localizadas en la parte superior del tubo digestivo.
A partir de la susceptibilidad, se observó que los individuos A tienen más probabilidad de
padecer cáncer gástrico y los del 0 de úlcera duodenal (entre 1 y 4 veces más susceptibles que
los A).

Si además los individuos son no secretores (se se) el riesgo de úlcera duodenal aumenta (ya
que las secreciones recubren la pared intestinal). Si coincide ser 0 y no secretor, el riesgo es de
casi el doble respecto a los A.

Aird et al (1953): enfermedades cardiovasculares

Además, las personas no pertenecientes al

grupo 0 tienen un mayor riesgo de padecer
tromboembolismo venoso (TEV) que los
individuos del grupo 0 y tienen mayores niveles
del factor von Willebrand (vWF) y el factor VIII
(FVIII).

El factor de von Willebrand (FvW) es una

glucoproteína de la sangre que participa en la
hemostasia. Su función es permitir que las
plaquetas se unan de forma estable a la
superficie del vaso sanguíneo roto.
Reducción de la fitness en los procesos reproductores

La compatibilidad e incompatibilidad también se da en casos de tener descendencia. En

algunos casos se dan abortos, pero en la mayoría de los casos la fecundación ni tan siquiera se
produce por cruzamiento no compatible.

Los cruzamientos compatibles serán:

- Los miembros de la pareja tienen el mismo grupo sanguíneo

- El macho es 0

Los cruzamientos incompatibles serían aquellos donde interviene el carácter secretor (cuando
el secretor es el masculino). Esto se da porque los espermatozoides manifiestan los antígenos
A o B en su cabeza, y los individuos femeninos en el moco del tracto vaginal presentan
anticuerpos.

Cuando el individuo masculino es secretor, manifiesta los antígenos en los espermatozoides ya

que los captura del líquido seminal (no son antígenos de membrana propios, solo los capta de
las secreciones porque el individuo es secretor). Esta causa de infertilidad es relativamente
fácil de solucionar, simplemente se libera el semen más dentro del tracto sexual femenino. La
presencia de los anticuerpos en el tracto vaginal da lugar a la agregación, impidiendo el paso
de los espermatozoides.

a) Abortos espontáneos primerizos cariotípicamente normales (5-18%)

La mayor afección por algunos microorganismos se da porque los microorganismos se
mimetizan ligeramente con los azúcares de los antígenos AB0, cosa que hace que la respuesta
inmune se dé con retraso y sea menos eficiente.

Asociación entre grupos sanguíneos AB0 e infección por COVID-19

Se ha podido determinar:

- El aumento de las probabilidades de infectarse por COVID-19 en individuos con

grupo sanguíneo A.
- Una disminución de las probabilidades de infectarse por COVID-19 en individuos
de grupo sanguíneo 0
 - Las personas AB parecen relacionarse con un riesgo más alto con la gravedad del
COVID-19 y la muerte
- Las personas del grupo 0 podrían tener un riesgo menor de gravedad por COVID-
19)
- Las personas B probablemente tengan un menor riesgo de muerte.

Otros estudios lo asocian con la interacción con el ácido siálico de la membrana hemática.

Estos son unos primeros análisis y hay que seguir investigando.

Reducción de la fertilidad en función del grupo sanguíneo

Sistema secretor

El gen secretor se sitúa en el cromosoma 19 y codifica para una fucosiltransferasa (igual que el
sistema H, pero es una diferente) y permite que los grupos sanguíneos del sistema AB0 se
expresen en las células epiteliales y en secreciones corporales.

Presenta dos alelos, siendo el secretor dominante sobre el no secretor. Los individuos
secretores pueden ser homocigotos dominantes o heterocigotos, mientras que los no
secretores serán homocigotos recesivos.
Los recesivos no pueden producir forma soluble del antígeno H y, por tanto, al derivar los
antígenos AB0 del antígeno H, tampoco encontraríamos la forma soluble.

Los espermatozoides no tienen antígenos del sistema AB0, simplemente se les adhieren los del
líquido seminal. Los antígenos AB0 son promiscuos (se encuentran en todas las células, en el
plasma y en individuos secretores también en secreciones corporales). Se encuentran en todos
los líquidos corporales excepto en el cefalorraquídeo.

La cantidad de antígenos solubles variará en una misma persona a lo largo del tiempo, no es
constante. Del sistema AB0 hay precursor 1 y precursor 2. En precursor 1, habrá en las
secreciones. En precursor 2, los encontraremos en tejidos y secreciones si el individuo es
secretor.

Sistema H

La distribución de los alelos H es casi igual en todas las poblaciones. El alelo h presenta una
frecuencia inferior al 1%, por tanto no se puede considerar como frecuencia polimórfica, ni en
la India (Bombay) donde es máxima (1 individuo hh/ por cada 16.000 H_) genotipo Bombay es
de aproximadamente 1/16.000. Por lo que hace referencia al sistema secretor, gran parte de
las personas son secretoras.

Distribución AB0

El grupo sanguíneo A presenta un gradiente decreciente entre Europa y Asia (es raro en Asia).

El grupo 0 se encuentra muy extendido en el continente americano donde prevaleció la

población indígena.
Sistema Rh

Recibe su nombre porque se descubrió en los Macaca Rhesus

Se descubrió en 1940 buscando antígenos comunes en primates y hombres. Inyectando sangre

de estos primates en mamíferos pequeños, generaron anticuerpos que reaccionaban con la
sangre de los macaca y también con la del 85% de los hombres blancos americanos.

Este sistema es causante de la enfermedad hemolítica del recién nacido. En caso de embarazo,
la circulación sanguínea materna y fetal se encuentran separadas por la placenta, y se juntan
en el momento del parto. Hijos Rh+ de madres Rh- negativas, pero solo en hijos que no sean el
primero. Esto se da porque al contactar con sangre Rh+, la madre produce los anticuerpos que
atacarían al segundo embarazo Rh+ (ya que atravesarían la placenta y producirían la
enfermedad hemolítica al atacar los hematíes del niño). Además, el hijo puede padecer retraso
mental por que la bilirrubina se puede unir a células nerviosas.

La destrucción de eritrocitos causa la liberación de hemoglobina, que se degrada a bilirrubina.

Esta se une al sistema nervioso, causando daño nervioso. El niño, además, comienza a
acumular líquido, es causa de ictericia, etc. La mayor parte de las veces los niños no sobreviven
por la alta presión hemática.
Factores que intervienen: transfusiones anteriores incompatibles, otros embarazos
incompatibles anteriores, eficiencia de separación de la placenta, capacidad materna para
formar antígenos, potencia del antígeno, grupo AB0 materno (mayormente IgM, pero una
pequeña parte de IgG, que puede empeorar), clase de Ig (han de ser IgG), título de los
anticuerpos maternos (concentración) y efecto de los anticuerpos maternos sobre los
hematíes fetales.

Dos familias en el sistema Rh:

- Rh 30: es un antígeno de forma proteica. Cromosoma 1. Peso molecular de unos

30.000 Da. Familia más común, la que más se estudia normalmente.
- Rh 50: antígenos glucoproteicos de la membrana del eritrocito. Se encuentra
codificado por un cromosoma diferente (el 6) que funciona y se segrega de forma
independiente. Peso molecular de 50.000 Da.

Familia Rh 30
Hay dos locus: uno codifica para el antígeno D y el otro para los antígenos C, c E y e. Todos son
de naturaleza proteica.

Con antígeno D, habrá individuos Rh positivos. Los Rh- no tienen proteína D; porque tienen
una deleción del gen que codifica para la proteína D. Hay deleción porque en el cromosoma 1
el locus D (RHD) está precedido por cápsulas Rh por delante y por detrás, son muy homólogas,
una es copia de la otra. Cuando los cromosomas homólogos se alinean, se pueden mezclar las
cápsulas y esto producirá un entrecruzamiento o crossing over desigual y nos aparece una sola
cápsula donde hay la mitad de la cápsula anterior y la mitad de la posterior y se ha perdido lo
demás junto con toda la Rh.
Por lo que se refiere a CE (Cc y Ee), son iguales en Rh+ y Rh-. Solo el locus D da el carácter de
Rh+ y Rh-.
El gen CE y el D son una copia el uno del otro, ambos con 10 exones, 75Kb, etc. Se encuentran
en el brazo corto del cromosoma 1, siendo el más distal el locus CE y el más central el D.
Uno es copia del otro, es decir, se ha producido una duplicación. Hay, sin embargo, diferencias
ya que dan lugar a antígenos diferentes.

La duplicación no es completamente idéntica, hay un 8.4% de divergencia, que da lugar a 35

restos aminoacídicos diferentes.
El resultado siempre es una proteína de 417 restos aminoacídicos de alrededor de entre
30kDa hasta 42KDa, pero divergen 35 aminoácidos. Es una proteína transmembrana con 12
dominios transmembrana.

Por lo que hace referencia al loci CE, hay 4 posibles combinaciones haplotípicas: CE, Ce, eE y
ee. Esto daría lugar a 2 epítopos o determinantes antigénicos diferentes que han de estar en la
porción extracelular para que el anticuerpo los reconozca. En la segunda curva extracelular
estaría la C/c (Ser/Pro) (103) y la E/e (Pro/Ala) estaría en la tercera (226)

En el loci D habrá alelos D y d, con relación de dominacia-recesividad. Los individuos dd

presentan una deleción, de manera que no sintetizan ninguna proteína. En realidad, no se
trata bien de un alelo recesivo, sino de una deleción.

El alelo D es una proteína compuesta por diferentes epítopos, entre 9 y 30. Dentro de estos
diferentes epítopos un fenotipo Rh+ es el Dvi (D6). La proteína presenta, pues, entre 9 y 30
epítopos, los individuos Rh pueden desarrollar anticuerpos contra los epítopos que no
presentan. Así pues, una transfusión entre dos individuos Rh+ podría dar lugar a una
incompatibilidad por accidente transfusional.
Cuantos más epítopos falten, más fuerte será la reacción, ya que se sintetizarán más
anticuerpos. En concreto, los individuos Dvi presentan muy pocos epítopos, de manera que
podrían presentar reacciones contra otros individuos Rh+ de manera muy fuerte. Como
donantes, funcionan como Rh+, pero como receptores, funcionan como Rh-, ya que al
desarrollar anticuerpos hacia prácticamente todos los epítopos, resulta más fácil donarles
sangre de Rh-.

Hay diversos epítopos. A 103 hay uno, habiendo un dimorfismo entre serina y prolina. Hay 30
epítopos importantes.

El alelo D es importante, al hacer una transfusión de Rh+ a otro Rh+, si la persona que recibe la
sangre no tiene los mismos eítopos que la persona que le da la sangre, el receptor hará
anticuerpos contra los epítopos que no tiene y que habrá recibido.

En definitiva, dependiendo del grupo habrá diversas combinaciones de los aminoácidos de los
diversos epítopos. Los epítopos más destacables son los de la posición 103 y 226.

Haplotipos DCE: CE, Ce, cE, ce.

Otros epítopos no son tan importantes, ya que quedan en la zona transmembrana. Esto quiere
decir que los anticuerpos no se pueden unir. Esto es porque las proteínas del sistema Rh
forman parte de la membrana del hematíe (exclusivamente los hematíes, además), de manera
que se encuentran integradas en la membrana.

Los locus D y CE presentan 10 exones, con una media de 50 restos aminoacídicos/exón.

El gen D tiene entre el exón 4 y 5 una deleción intrónica, cosa destacable en electroforesis.

La estructura que delimitan las proteínas delimita un canal, por donde se cree que se da el
transporte de iones y amoníaco, canaliza el paso del ion amonio.

Familia Rh 50:

Cromosoma número 6, homóloga a Rh 30, peso molecular muy diferente y no se debe a los
restos aminoacídicos sino que se debe a un añadido de glúcidos (rama glucosídica que hace
que sea una glucoproteína). También tiene 12 dominos transmembrana. En la banda
extracelular se forman tétradas.

Presenta menos restos aminoacídicos. En el primer loop extracelular se encuentran restos

glucosídicos. Esto aumenta el peso molecular, de manera que el peso total es más elevado.

El resto aminoacídico donde se da el enlace glucosídico es el número 37. Los Rh 50 en la

membrana se asocian a los Rh 30.

De todas las estructuras posibles la más frecuente es una tétrada (2 Rh 30 y 2 Rh 50).

En este caso solo hay locus D, no ha habido replicación.

Individuos Rh nulos funcionalmente son como Rh-, pero fenotípicamente casi no hay efectos.
Se cree que el organismo tiene otras moléculas que sustituyen su funcionalidad, sospechando
que estas son las Rh 50.
Hay cierto efecto fenotípico, ya que los hematíes Rh nulos tienen deformaciones
membranales, de manera que tienen una vida más corta. No tienen, en cambio, ningún
desequilibrio iónico.

Distribución haplotípica en Europa

Evolutivamente se cree que el primer haplotipo fue el R0, el cDe. A partir de aquí por
diferentes mutaciones aparecieron los demás haplotipos.

Alelo recesivo, frecuencia máxima alrededor del 80% en Europa pero en el continente africano
está entre el 30 y el 35%.

En el país vasco está alrededor del 50%. Población por excelencia Rh-.