Criterios de valoración a nivel molecular en monitoreo

La biología molecular es la rama de la biología que tiene como objetivo el estudio de los
procesos que se desarrollan en los seres vivos desde un punto de vista molecular. En su
sentido moderno, la biología molecular pretende explicar los fenómenos de la vida a partir
de sus propiedades macromoleculares. Dos macromoléculas en particular son su objeto de
estudio:

Los ácidos nucleicos, entre los cuales el más utilizado es el ácido desoxirribonucleico
(ADN), el componente de genes.

Las proteínas, que son los agentes activos de los organismos vivos.

Dentro del Proyecto Genoma Humano puede encontrarse la siguiente definición sobre la
biología molecular: El estudio de la estructura, función y composición de las moléculas
biológicamente importantes.

Se recomienda realizar el monitoreo molecular en forma regular durante el tratamiento; sin

embargo hay algunas diferencias con respecto a la frecuencia sugerida, dependiendo de la
guía consultada:
— La NCCN recomienda hacerlo al diagnóstico y luego cada 3 meses (o cada 6 una vez
alcanzada la RCC) durante 3 años.
— La ELN recomienda hacerlo cada 3 meses hasta alcanzar la respuesta molecular mayor
y luego al menos cada 6 meses.

Cualquiera sea la guía que se siga, es importante tener en cuenta que un monitoreo
molecular frecuente posibilita al médico:
1. Determinar el nivel de respuesta alcanzado;
2. Identificar tempranamente pacientes con menor probabilidad de alcanzar una respuesta
óptima;
3. Detectar tempranamente aumentos en los niveles de Bcr-Abl1, posibilitando rápidamente
la toma de decisiones; (un incremento en el número de transcriptos puede anunciar una
pérdida de respuesta, sea por adquisición de una mutación, mala adherencia, u otros
mecanismos de resistencia);
4. Poner en evidencia la persistencia de bajos niveles de transcriptos de Bcr-abl1
(enfermedad residual mínima) a partir de los que, de discontinuar el tratamiento, el paciente
podría perder respuesta y recaer.

La cantidad y calidad de RNA total tendrá impacto en la sensibilidad del ensayo, afectando
el resultado final de la medición de respuesta molecular, pudiendo incidir en la toma de
decisión del médico tratante. Para reducir el efecto de estas variables se usa un gen control
que permite compensar todas estas variables y por lo tanto hacer el ensayo más
reproducible y confiable. El gen control asegura que las muestras de RNA y DNA de los
pacientes sean siempre de la misma calidad y cantidad. Los tres genes control más
empleados son BCR (utilizado en el estudio IRIS), ABL1 y GUSB (utilizados por el consorcio
europeo).
¿CUÁL ES EL LÍMITE DEL MONITOREO MOLECULAR?
Los TKIs disponibles ofrecen al paciente la posibilidad de alcanzar respuestas moleculares
profundas y sostenidas y, eventualmente, formar parte de protocolos de discontinuación. En
algunos casos, la respuesta molecular es tan intensa que no es posible detectar transcriptos
ni siquiera con una técnica de tanta sensibilidad como la RT-qPCR; sin embargo, no es
posible asumir que el clon leucémico haya desaparecido, sino que la cantidad remanente de
células tumorales está por debajo del nivel de sensibilidad del método (enfermedad
residual). Por ello, el término respuesta molecular completa (RMC) ha sido remplazado por
respuesta molecular (RM), al que se agrega el nivel de sensibilidad alcanzado. La
sensibilidad del ensayo es variable de centro a centro, y también dentro el mismo centro, de
muestra a muestra.