ENFOQUE EN: EL ALCOHOL Y LA SISTEMA INMUNITARIO

El abuso del alcohol suprime múltiples brazos del sistema inmunitario respuesta, lo que lleva a un
mayor riesgo de infecciones. Los curso y resolución de infecciones bacterianas y virales está
gravemente deteriorada en pacientes que abusan del alcohol, lo que resulta en una mayor
morbimortalidad de los pacientes. Múltiple Se han identificado mecanismos subyacentes a la Efectos
inmunosupresores del alcohol. Estos mecanismos implican mecanismos estructurales de defensa del
huésped en el tracto gastrointestinal y respiratorio, así como todos los principales componentes de
la inmunidad innata y adaptativa sistemas, que están comprometidos tanto a través del alcohol
efectos directos y a través de la desregulación relacionada con el alcohol de otros componentes.
Análisis de los diversos efectos del alcohol en varios componentes del sistema inmunitario
proporcionan información en los factores que conducen a un mayor riesgo de infección en la
población alcohólica. Algunos de estos mecanismos están directamente relacionados con la
patología que se encuentra en las personas con infecciones como VIH/SIDA, tuberculosis, hepatitis y
neumonía que continúan usando y abusando del alcohol. LLAVE PALABRAS: Abuso de alcohol;
efectos del alcohol y otras drogas y consecuencias; sistema inmunitario; respuesta inmune; efecto
inmunosupresor; infección; infección bacteriana; viral infección; enfermedad transmisible;
mecanismos de defensa del huésped Tanto el abuso de alcohol agudo como el crónico pueden
inducir importantes defectos en las defensas del cuerpo contra los microorganismos (es decir,
patógenos) al interferir con múltiples aspectos de la respuesta inmune. El consiguiente aumento del
riesgo y La gravedad de las infecciones en alcohólicos crónicos ha sido reconocido ya en 1785 por
Benjamín Rush, el primer cirujano General de los Estados Unidos. El impacto del abuso del alcohol
sobre el riesgo y la gravedad de la infección se ha demostrado particularmente bien para las
infecciones de las vías respiratorias, especialmente neumonía bacteriana y tuberculosis (Zhang et al.
2008).

El consumo de alcohol también está asociado con una mayor prevalencia de infección por hepatitis C
(Prakash et al. 2002) y aumenta el riesgo de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH), particularmente en los bebedores compulsivos (Baliunaset al. 2009). Además de aumentar el
riesgo de infecciones, Se ha informado que el abuso de alcohol contribuye a la morbilidad y la
mortalidad resultante de estas infecciones en pacientes que abusan del alcohol. Esto es
particularmente relevante en pacientes crónicos.

infecciones, como el VIH y la hepatitis C. Después de proporcionar una Breve descripción del sistema
inmunológico humano y sus diversos componentes, este artículo resume los diversos efectos del
alcohol sobre estos componentes.

Descripción general del sistema inmunológico humano

El cuerpo está constantemente expuesto a patógenos que penetran ya sea nuestra superficie
externa (es decir, la piel), a través de heridas o quemaduras, o las superficies internas (es decir,
epitelios) que revisten el vías respiratorias y gastrointestinales (GI). el cuerpo responde a un desafío
tan infeccioso con una respuesta de dos niveles.

La primera línea de defensa se denomina inmunidad innata;1 existe desde el nacimiento, incluso
antes de que el cuerpo esté expuesto a un patógeno. Es una respuesta inmediata y rápida que se
activa por cualquier patógeno que encuentre (es decir, no es específico); además, juega un papel
clave en la activación del segundo nivel de la respuesta inmunitaria, denominada inmunidad
adaptativa o adquirida. Esta parte de la respuesta inmunitaria es específica de un patógeno en
particular y también crea una "memoria inmunitaria" que permite que el cuerpo responda aún más
rápido y con mayor eficacia si ocurre una segunda infección con el mismo patógeno. Ambas cosas La
inmunidad innata y adaptativa se basa en una multitud de células y moléculas diferentes. Por lo
tanto, ambos tipos de inmunidad son mediado en parte por las acciones de células inmunitarias
específicas (es decir, incluyen una respuesta mediada por células) y en parte por las acciones de
moléculas secretadas por varias células inmunitarias (es decir, incluyen una respuesta humoral).

La respuesta inmune innata

La respuesta inmune innata comprende cinco elementos principales:

• La barrera física formada por células epiteliales en la piel, mucosa intestinal y vías respiratorias que
impide la entrada de patógenos en el cuerpo;

• Un escudo químico para prevenir el crecimiento y la invasión microbiana que proporcionan los
péptidos antimicrobianos, reactivos especies de oxígeno, y el pH y la composición lipídica del
superficies internas y externas;

• Un sistema de reconocimiento de patógenos que identifica invasores patógenos (p. ej., a través de
moléculas llamadas Tolllikereceptors);

• Una respuesta inducible a patógenos invasores que incluye componentes humorales y mediados
por células; y

• El reclutamiento coordinado de otras células que amplifican la respuesta.

Prácticamente todos estos componentes se ven afectados por alcohol; sin embargo, la discusión en
las siguientes secciones se centrará en el primero y el cuarto de estos elementos.

El brazo mediado por células de la inmunidad innata es orquestado principalmente por granulocitos,
monocitos/macrófagos, células dendríticas y asesino natural (NK) células. Los granulocitos son
glóbulos blancos (es decir, leucocitos) que derivan su nombre de los grandes gránulos que son visible
cuando las células se tiñen para el análisis microscópico.

Además, se caracterizan por núcleos de forma extraña. con múltiples lóbulos y, por lo tanto, también
se denominan leucocitos polimorfo nucleares (PMN). Representan aproximadamente el 60 por
ciento de todos los leucocitos circulantes. lo mas tipo abundante de PMN se llama neutrófilos. estas
células actúan como fagocitos, es decir, engullen patógenos y ingerirlos en un proceso llamado
fagocitosis. Además, pueden excretar sustancias tóxicas de sus gránulos que puede matar
patógenos. Los PMN producen una gran cantidad de moléculas que matan bacterias (es decir,
bactericidas) (p. ej., mieloperoxidasa, defensivas, factores bactericidas derivados de azurófilos,
bactericidas proteína que aumenta la permeabilidad, proteínas catiónicas, gelatinasa, y lactoferrina).
Además, los PMN participan en la regulación de la respuesta de defensa local mediante la emisión
de señales moléculas llamadas citosinas y quimiocinas (p. ej., tumor factor de necrosis [TNF]α;
interleucina [IL]1β, IL6 y IL8; y proteína inflamatoria de macrófagos [MIP]2).

Estas moléculas ayudan a reclutar y activar PMN adicionales, así como macrófagos al sitio de una
lesión o infección.

Los monocitos y macrófagos son leucocitos con un núcleo unilobulado que también actúan como
fagocitos y que por tanto también se denominan fagocitos mononucleares. Monocitos son una
forma inmadura de estas células que circulan en la sangre hasta que sean alertados de la presencia
de un patógeno en un tejido particular. Una vez que están en el sitio de la infección, aumentan de
tamaño y se convierten en células defensivas maduras, los macrófagos, que ingresan a los tejidos.
Después eliminando patógenos por fagocitosis, los monocitos exhiben proteínas derivadas de
patógenos y otras moléculas (es decir, antígenos) en sus superficies. Esto es importante para activar
las células de la respuesta inmune adaptativa. Finalmente, los monocitos y macrófagos también
producen ciertas citoquinas que ayudar a regular la actividad del sistema inmunológico.

Las células dendríticas también son fagocitos mononucleares derivados de monocitos. Su función
principal es capturar, ingerir y procesar antígenos para presentarlos en su superficie a las células de
la respuesta inmune adaptativa (es decir, a los linfocitos). Por lo tanto, las células dendríticas juegan
un papel crucial. en la vinculación de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa. Por último, Las
células NK son abundantes en el hígado (Gao et al. 2009) y reconocer las células que tienen niveles
bajos de una proteína llamada clase complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en su superficie.
Esta expresión reducida del MHC de clase I puede resultar de Infección con ciertos tipos de virus. Las
células NK eliminan células con baja expresión de MHC de clase I, así como células cancerosas. Los
componentes más importantes del brazo humoral. de la respuesta inmune innata incluyen las
siguientes moléculas:

• Citocinas y quimiocinas. Las citoquinas son proteínas hechas y liberados por una célula que afectan
el comportamiento de otras células (p. ej., activar otras células) e interacciones célula-célula. Por lo
tanto, las citocinas liberadas por las células inmunitarias controlan procesos mediante la regulación
de la producción de nuevos células a partir de células precursoras, linfocitos activadores y fagocitos,
coordinando la mediación celular y humoral respuestas inmunes, mediando el proceso de
inflamación, y matando células directamente. Las citoquinas importantes son TNFα y los IL. Las
quimiocinas son similares a las citocinas; sin embargo, su función principal es atraer células
adicionales (por ejemplo, monocitos y neutrófilos) al sitio de una infección.

• Los interferones (IFN) son proteínas que intervienen en la respuesta inmune a la infección viral.
Así, participan en la inducción de un estado de resistencia a la replicación viral. y regular al alza la
respuesta inmunitaria mediada por células a infección viral.

• El sistema del complemento comprende una gran cantidad de proteínas plasmáticas distintas que
reaccionan entre sí para cubrir la superficie de un patógeno para que pueda ser reconocido y
ingerido por los fagocitos. Este proceso, que se llama opsonización, induce una serie de respuestas
inflamatorias que ayudan a combatir la infección. El sistema del complemento puede activarse a
través de tres vías bioquímicas diferentes.

• Las proteínas de fase aguda son, como su nombre lo indica, producidas temprano durante una
respuesta inflamatoria a la infección. Participan en la opsonización de patógenos y de monocitos que
han ingerido patógenos, así como en la activación de la cascada del complemento. Las proteínas de
fase aguda importantes son la proteína Creativa, la unión de manano lectina y surfactantes
pulmonares A y D.

La respuesta inmune innata orquestada por todos estos componentes proporciona la primera línea
de defensa contra patógenos invasores y juega un papel clave en la activación y orientación de la
inmunidad adaptativa, así como en el mantenimiento de la integridad y reparación de los tejidos.
Solo si un patógeno puede evadir los diferentes componentes de esta respuesta (es decir, barreras
estructurales, así como mediada por células y respuestas humorales) se establece la infección y se
produce una respuesta inmunitaria adaptativa.

La respuesta inmune adaptativa

La respuesta inmunitaria innata a un patógeno es seguida por una respuesta inmunitaria adaptativa
que se activa sólo después del cuerpo está expuesto al patógeno por primera vez y que es específico
de ese patógeno. Esta activación de la respuesta inmune adaptativa depende de la exhibición de
antígenos del patógeno invasor (o cualquier otra molécula extraña) en la superficie de las células
presentadoras de antígenos (por ejemplo, monocitos o células dendríticas) de manera que pueda ser
reconocido por las células mediar la respuesta inmunitaria adaptativa, es decir, los linfocitos T (o
células T) y los linfocitos B (o células B).

Las células T son responsables del brazo mediado por células de la respuesta inmune adaptativa.
Después de su formación en el médula ósea y maduración en el timo, permanecen en un estado
inactivo (ingenuo) hasta que se encuentran con un antígeno. Este encuentro activa las células T, que
luego diferenciarse aún más en diferentes subtipos. Dos subtipos importantes de células T son los
siguientes:

• Las células T colaboradoras producen citoquinas para estimular la actividad de otras células
inmunitarias. Según las citosinas que producen, se clasifican en tres subconjuntos: (1) Th1 células
auxiliares que producen IFNγ y median la inmunidad contra patógenos intracelulares; (2) células
auxiliares Th2 que producir IL4, IL5 e IL13 y promover humoral inmunidad y respuestas alérgicas; y
(3) ayudante Th17 células que producen IL17, IL21 e IL22 y están implicadas en la defensa del
huésped y la autoinmunidad. Tcells auxiliares (así como como algunas otras células inmunitarias,
como los macrófagos) son caracterizado por la presencia de una molécula llamada CD4 en su
superficie; esta molécula sirve como receptor para que el VIH puede unirse cuando infecta las
células. Respectivamente, Las células T auxiliares portadoras de CD4 (es decir, CD4+) son los
principales objetivos de la infección por el VIH. Su agotamiento conduce al desarrollo del síndrome
de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y el desarrollo de numerosos oportunistas infecciones,
incluida la neumonía causada por una infección con el hongo Pneumocystis o infecciones por
levaduras Candida albicans, el patógeno de la tuberculosis Mycobacterium tuberculosis, y varios
otros patógenos que generalmente no causar daño en personas con un sistema inmunológico
saludable (Phair 1990).

• Las células T citotóxicas reconocen antígenos en la superficie de células infectadas por virus o
trasplantadas y destruir estas células; cada célula T citotóxica reconoce sólo un antígeno específico.
Las células T citotóxicas se caracterizan por la presencia de una molécula llamada CD8 en su
superficie.

Las células B son responsables del brazo humoral del adaptativo. respuesta inmune. Producen
moléculas inmunes llamadas anticuerpos o inmunoglobulinas que pueden mostrar en su superficie o
secretan. Los anticuerpos pueden reconocer y interactúan con los antígenos, y cada célula B produce
anticuerpos que reconocen solo un antígeno específico. El antígeno– la interacción del anticuerpo
conduce a la activación de la célula B. La célula B activada luego comienza a multiplicarse y madurar.
completamente en una serie de procesos de desarrollo que van acompañados de cambios en la clase
de inmunoglobulina que el produce la célula (es decir, cambio de clase de inmunoglobulina).2 En la
mayoría de los casos, las células hijas resultantes se convierten en plasma células, que secretan
muchas copias del anticuerpo en el sangre o líquido entre las células. Estos anticuerpos entonces se
unen a cualquier molécula de antígeno coincidente que encuentren en la sangre o en otras células,
marcándolas así para destrucción. Sin embargo, algunas células B se convierten en células de
memoria. que permanecerá latente en el cuerpo durante años y puede activarse rápidamente si una
segunda infección con el mismo ocurre el patógeno. Las actividades de las células T y B son
intrincadamente entrelazados a través de las acciones de varios citocinas para orquestar una
respuesta inmunitaria eficaz contra cualquier patógeno que el organismo pueda encontrar.

Tanto la respuesta inmunitaria innata como la adaptativa son fundamental para una defensa eficaz
del huésped frente a desafíos infecciosos. Múltiples aspectos de ambos brazos de la respuesta
inmunitaria se ven significativamente afectados por el abuso del alcohol, como se describe en las
siguientes secciones.

El alcohol y la respuesta inmune innata

Mecanismos de defensa del huésped estructural y del alcohol La primera línea de defensa del
huésped implica tanto la estructura (es decir, células epiteliales) y células inmunitarias (es decir,
macrófagos y células dendríticas) en las superficies mucosas. Las células epiteliales funcionan como
una barrera física, así como reguladores de la innata y Inmunidad adaptativa. Particularmente
importantes son las epiteliales barreras inmunitarias de los tractos reproductivo, gastrointestinal y
respiratorio.

Varias líneas de evidencia sugieren que el abuso de alcohol interrumpe significativamente las
barreras inmunitarias del tracto respiratorio y GI. Efectos sobre el tracto gastrointestinal. El tracto GI
es el órgano expuesto a la concentración más alta de alcohol durante la fase aguda o ingestión
crónica. Por lo tanto, se ha estudiado ampliamente con respecto a los efectos patológicos del
alcohol, particularmente ya que afectan la capacidad de la barrera intestinal para permitir paso de
ciertas sustancias a la sangre (es decir, intestino permeabilidad). Evidencia colectiva de animales y
humanos.

Los estudios indican que el abuso crónico de alcohol da como resultado una permeabilidad intestinal
excesiva, que puede ser la base de varios de las consecuencias para la salud del consumo excesivo de
alcohol. (Keshavarzian et al. 1999; Rao et al. 2004). Por ejemplo, alteraciones en las estructuras
celulares llamadas uniones estrechas en las Las células epiteliales que revisten el intestino
contribuyen a la fisiopatología de la permeabilidad intestinal inducida por el alcohol (Rao 2009).
Estas uniones estrechas son áreas donde dos epiteliales Las células están estrechamente asociadas
entre sí. sirven para mantener unidas las células y evitar el paso directo de agua y otras moléculas
del intestino a la sangre corriente. Por lo tanto, si las uniones estrechas están dañadas (p. ej., por
acciones del alcohol), el material del intestino puede "filtrarse" en la sangre, como se ha demostrado
por el aumento de los niveles de bacterias moléculas llamadas lipopolisacáridos (LPS) en la sangre de
pacientes alcohólicos (Hanck et al. 1998). El alcohol interfiere con unión estrecha funcionando a
través de varios mecanismos. Por ejemplo, el alcohol (o su metabolito acetaldehído) altera tráfico de
proteínas epiteliales de unión estrecha, como zona occludens (ZO)1 y ocludina (Atkinson y Rao
2001).

Además, los efectos epigenéticos inducidos por el alcohol pueden modular la producción de proteína
de unión estrecha. Por lo tanto, los estudios encontraron que los alcohólicos con enfermedad
hepática exhibieron dramáticamente aumento de la expresión de una pequeña molécula reguladora
llamada microARN (miR) 212 en muestras de tejido de colon (Tang et al. 2008). miR212 puede unirse
al ARN mensajero (ARNm) a partir del cual se produce la proteína ZO1; esta unión previene la
producción de ZO1, lo que contribuye al aumento de la permeabilidad del epitelio intestinal inducido
por el alcohol y al intestino alcohólico “permeable”.

Las consecuencias del deterioro de la integridad estructural del intestino son significativas (ver figura
1). Aumento de las fugas intestinales permite que productos derivados de bacterias, como los LPS,
entren el torrente sanguíneo que irriga el hígado (es decir, la circulación portal) y, en el hígado, para
activar una variedad de células, incluyendo células endoteliales, macrófagos hepáticos (es decir,
células de Kupffer), células estrelladas y las principales células hepáticas (es decir, hepatocitos). Esto
da como resultado un entorno inflamatorio crónico que conduce a la lesión hepática.

Figura 1

Los efectos del alcohol en la defensa estructural del huésped del tracto gastrointestinal (GI). Los
cambios inducidos por el alcohol en las uniones estrechas provocan un aumento de las fugas
intestinales que conducen a la translocación de productos derivados de bacterias, como los
lipopolisacáridos (LPS). Estas moléculas ingresan a la circulación hacia el hígado, donde activan las
células endoteliales y estrelladas, así como los hepatocitos, lo que genera un ambiente inflamatorio
crónico que agrava la lesión de órganos. Esto también puede contribuir a la fisiopatología de la
enfermedad del VIH.

NOTA: CD14 = grupo de diferenciación 14; HSC = célula estrellada hepática; IL = interleucina; NADPH
= fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina; TGF= factor de crecimiento tisular; TNF = factor
de necrosis tumoral; TLR4 = receptor tipo toll 4.

Además de contribuir a la patogenia de la hepatopatía alcohólica (Rao 2009), otras observaciones

indican que el aumento de la permeabilidad endotelial es perjudicial para el curso de la enfermedad
por VIH en los pacientes que abusan del alcohol. En el modelo de infección por VIH del virus de la
inmunodeficiencia simia (SIV)/macaco rhesus, la alimentación crónica con alcohol aumentó el
número de partículas virales en la sangre (es decir, la carga viral en plasma) y aceleró la progresión al
SIDA (Bagby et al. 2006; Poonia et al. otros 2006). Tanto la infección por VIH como por SIV causan
una enfermedad intestinal extensa y una mayor permeabilidad intestinal durante las etapas
avanzadas de la enfermedad; además, la evidencia de humanos infectados con VIH y primates
infectados con SIV muestra una asociación convincente entre la entrada del antígeno microbiano en
la circulación y la progresión de la enfermedad retroviral (Brenchley et al. 2006). Se plantea la
hipótesis de que la fuga relacionada con el VIH da como resultado una activación crónica del sistema
inmunitario. Debido a que el VIH infecta principalmente a las células inmunitarias (es decir, células
TCD4+ y macrófagos), esta activación conduce a la generación de más células diana para el virus;
eventualmente, sin embargo, la capacidad del cuerpo para reponer las células T CD4+ se agota, lo
que resulta en la progresión de la enfermedad al SIDA. Es probable que la mayor permeabilidad
intestinal resultante del abuso de alcohol exacerbe la fuga intestinal asociada con la infección por
VIH/VIS, acelerando así aún más la progresión de la enfermedad.

Efectos sobre el sistema respiratorio La "permeabilidad" de los órganos de la mucosa resultante de

la exposición crónica al alcohol también contribuye, a través de una variedad de mecanismos, a la
fisiopatología del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) o lesión pulmonar aguda, una
complicación grave asociada frecuentemente con sepsis y trauma en pacientes que abusan del
alcohol (Moss et al. 1996) (ver figura 2). El abuso crónico de alcohol disminuye los niveles del
antioxidante glutatión en el pulmón, lo que lleva a una lesión oxidativa que predispone al SDRA
(Holguin et al. 1998). El abuso de alcohol también afecta las uniones estrechas entre las células
epiteliales en los pequeños sacos de aire (es decir, los alvéolos) donde se produce el intercambio de
oxígeno y dióxido de carbono en el pulmón. Además, el abuso crónico de alcohol interfiere con las
acciones de una molécula de señalización llamada factor estimulante de colonias de
granulocitos/macrófagos (GM-CSF), que es secretada por varias células (incluidas las células
epiteliales) y estimula la producción de granulocitos y monocitos. La señalización de GM-CSF por
parte de las células epiteliales alveolares tipo II (AE2) es importante para proteger el cuerpo contra
las infecciones pulmonares porque induce la maduración de los macrófagos y promueve el
mantenimiento de la barrera epitelial (Joshi y Guidot 2007). Finalmente, se ha informado que el
epitelio ciliado de las vías respiratorias (es decir, los bronquios), que también es un componente
estructural fundamental de la inmunidad pulmonar innata, se ve afectado por el alcohol (Elliott et al.
2007). Esto aumenta el riesgo de que las bacterias del aire ingresen a los pulmones, lo que
contribuye al aumento del riesgo de infección asociado con el abuso del alcohol.
Figura 2

El abuso de alcohol disminuye la defensa del huésped contra las infecciones bacterianas. En el
pulmón, el alcohol disminuye la integridad de la barrera, la capacidad antioxidante, la producción y
liberación de quimiocinas y citocinas en respuesta a la infección, y el reclutamiento y la activación de
células polimorfonucleares. Juntos, estos defectos en la respuesta del huésped se asocian con un
mayor riesgo, morbilidad y mortalidad por infecciones en el huésped que abusa del alcohol.

NOTA: AE = epitelial alveolar; GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos;

ROS = especies reactivas de oxígeno; PMN = polimorfonuclear.

Mecanismos de defensa del hospedador mediados por células y alcohol

La respuesta celular innata, que está mediada principalmente por monocitos/macrófagos y

neutrófilos, implica el reconocimiento, la fagocitosis y la destrucción de patógenos, procesos
esenciales para las respuestas adaptativas posteriores. El abuso de alcohol agudo y crónico puede
interferir con las acciones de estas células en varios niveles.

Efectos del alcohol en los PMN El abuso del alcohol produce defectos profundos en la función de los
PMN. Por ejemplo, el alcohol suprime el reclutamiento de PMN en los tejidos durante la infección y
la inflamación, lo que puede conducir a una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas (en
particular, neumonía), disminución de la eliminación de bacterias invasoras (es decir, eliminación de
bacterias) y aumento de la mortalidad por neumonía (Zhang et al. 2002). Por lo tanto, el alcohol
interfiere con varios procesos necesarios para llevar los neutrófilos al sitio de una infección, como la
expresión de una molécula llamada CD18 en los PMN en respuesta a estímulos inflamatorios y la
"hiperadherencia" de los PMN a las células endoteliales después de una estimulación adecuada
(MacGregor et al. 1988). ). Además, el alcohol inhibe significativamente la actividad fagocítica de los
PMN, así como la producción o actividad de varias moléculas (p. ej., superóxido o elastasa) que están
involucradas en la actividad bactericida de los PMN (Stoltz et al. 1999), por lo que, en última
instancia, la actividad bactericida general es reducido.

El abuso de alcohol también afecta profundamente la producción de nuevos granulocitos (es decir,
granulopoyesis), particularmente en respuesta a la infección (Zhang et al. 2009). De hecho, los
alcohólicos con infección bacteriana grave a menudo presentan niveles anormalmente bajos de
granulocitos (es decir, granulocitopenia), que en estudios preclínicos y clínicos se asoció con una
mayor mortalidad (Perlino y Rimland 1985). Además, la intoxicación por alcohol puede inhibir la
división celular y la diferenciación de células precursoras (es decir, células madre hematopoyéticas)
en granulocitos, lo cual es un paso crítico en la granulopoyesis provocada por una infección (Zhang
et al. 2009). Estas observaciones sugieren que los efectos mediados por el alcohol en los PMN varían
desde las etapas iniciales del compromiso del precursor hematopoyético primitivo hasta el deterioro
del reclutamiento y la función dentro de los tejidos infectados.

Efectos sobre los fagocitos mononucleares Los fagocitos mononucleares incluyen monocitos en la
sangre, macrófagos que residen en los tejidos y células dendríticas. Los estudios encontraron que el
abuso de alcohol afecta la función fagocítica de estas células. Este efecto es particularmente
importante en el contexto de la tuberculosis, porque en personas sanas más del 90 por ciento de los
patógenos de la tuberculosis inhalados (es decir, micobacterias) son ingeridos y destruidos por los
macrófagos alveolares. Esta defensa inicial es fundamental para eliminar la infección y evitar que las
micobacterias sigan proliferando. El abuso crónico de alcohol también afecta a los monocitos en la
sangre: aunque el número de estas células aumenta, su funcionamiento se ve afectado en varios
niveles. Por lo tanto, hay reducciones significativas en la fagocitosis de los monocitos (Mørland et al.
1988), la adherencia a otras células (que es esencial para su reclutamiento en los tejidos), la
producción de especies reactivas de oxígeno y la eliminación de microbios intracelulares (Bermudez
y Young 1991). así como alteraciones en la expresión de varias proteínas (es decir, receptores) en la
superficie de los monocitos.

El alcohol también induce una mayor expresión de una molécula llamada CCR5 en la superficie de los
macrófagos, lo que es particularmente importante en pacientes con infección por VIH concurrente.
Esta molécula normalmente sirve como receptor de quimioquinas. En pacientes infectados por el
VIH, sin embargo, también actúa como un correceptor (junto con CD4) para el VIH, lo que permite
que ciertas cepas de VIH o SIV infecten macrófagos (Wang et al. 2002). En consecuencia, la expresión
mejorada de CCR5 inducida por alcohol conduce a una mayor infectividad de estas cepas de VIH en
los macrófagos. Se han observado efectos similares en macacos rhesus alimentados crónicamente
con alcohol que muestran un aumento en el porcentaje de monocitos que expresan CCR5
(Marcondes et al. 2008). Este aumento se correlaciona con un aumento en el “punto de referencia”
viral SIV3 en la circulación (Bagby et al. 2003, 2006), que a su vez se asocia con una progresión más
rápida de la enfermedad SIV.

La ingesta crónica de alcohol también disminuye el número de células dendríticas (Laso et al. 2007;
Siggins et al. 2009), interfiere con su diferenciación y perjudica sus funciones, como su capacidad
para estimular otras células (Szabo et al. 2004), absorben e ingieren partículas del exterior de la
célula y expresan receptores coestimuladores (Lau et al. 2009). Esta disfunción de las células
dendríticas mediada por el alcohol evita que el organismo genere respuestas inmunitarias
adaptativas específicas del virus que involucren a los linfocitos CD4+ y CD8+, lo que puede contribuir
a la adquisición y persistencia de la infección por hepatitis C (Siu et al. 2009).

Efectos sobre las células NK Las células NK se alteran cuantitativa y cualitativamente por el abuso del
alcohol, particularmente en pacientes con cirrosis hepática avanzada (Cook et al. 1997; Zhang et al.
2008). Por ejemplo, el alcohol interfiere con la expresión de varias proteínas de células NK (p. ej.,
proteínas llamadas perforina y granzimas A y B), y esta inhibición conduce a una disminución en la
capacidad de las células NK para destruir sus células diana. Este deterioro en la actividad de las
células NK puede desempeñar un papel en el desarrollo de tumores asociados con el alcohol y la
infección viral (Pan et al. 2006). Además, la alimentación crónica con alcohol aumenta la fibrosis
hepática en respuesta al tratamiento con una sustancia química llamada tetracloruro de carbono
(CCl4). Esta respuesta fibrótica mejorada se asocia con una citotoxicidad reducida de las células NK y
una expresión reducida de IFN-γ, una citoquina conocida por inhibir la fibrosis hepática (Jeong et al.
2008). Finalmente, el alcohol activa un subgrupo de células NK llamadas células NKT que también
expresan CD3, y la activación de estas células se ha asociado con daño hepático aumentado
(Minagawa et al. 2004) y apoptosis de hepatocitos (Jaruga et al. 2004).

El alcohol y la respuesta humoral innata a las infecciones

La respuesta humoral innata inducida juega un papel fundamental en la eliminación o contención de

la infección mientras se desarrolla una respuesta adaptativa. Se caracteriza por la liberación de
mediadores de reacciones inflamatorias, como citoquinas y quimioquinas, así como por la activación
de la cascada del complemento. Además, las infecciones virales inducen la producción de varios IFN
y proteínas de fase aguda. Muchos de estos componentes se ven afectados por la exposición aguda
o crónica al alcohol.

Efectos sobre las citocinas y las quimiocinas Los efectos del alcohol sobre la producción de citocinas
y quimiocinas difieren según la duración de la exposición o administración del alcohol. La exposición
aguda al alcohol generalmente suprime las respuestas de citoquinas (Pruett et al. 2004) y
quimioquinas. Por el contrario, la exposición crónica al alcohol con frecuencia se asocia con una
mayor expresión de citoquinas que promueven la inflamación (es decir, proinflamatorias)
(Mandrekar et al. 2009), particularmente TNF (Nagy 2004). Estos efectos parecen ser independientes
del tipo de bebida alcohólica consumida (Romeo et al. 2007). La expresión mejorada de citocinas
proinflamatorias inducida por la exposición o el consumo crónico de alcohol conduce claramente a
una lesión tisular mediada por la inflamación. Por el contrario, la supresión de citocinas
proinflamatorias y el aumento de la expresión de citocinas antiinflamatorias resultantes de la
exposición aguda al alcohol se han asociado con una defensa deteriorada del huésped contra la
infección.

El alcohol agudo reduce la producción de citocinas proinflamatorias como TNF-α e IL-1β en

macrófagos del bazo y los pulmones (Nelson et al. 1989), así como en monocitos de sangre
humana.4 Además, el consumo de alcohol tanto agudo como crónico mejorar la expresión de
citocinas antiinflamatorias (Mandrekar et al. 2009). Por ejemplo, los pacientes alcohólicos crónicos
sometidos a cirugía cardíaca y gástrica tenían niveles más altos de la citocina antiinflamatoria IL-10,
así como una proporción más baja entre la IL-6 proinflamatoria y la IL-10 antiinflamatoria. Estos
cambios se asociaron con un marcado aumento en las tasas de infección después de la cirugía
(Sander et al. 2002). Los estudios preclínicos han confirmado que las lesiones obtenidas durante la
intoxicación por alcohol dan como resultado una mayor morbilidad y mortalidad (Greiffenstein y
Molina 2008), debido a la capacidad del cuerpo para provocar una respuesta adecuada a un desafío
inflamatorio o infeccioso posterior (p. ej., infección con la bacteria Klebsiella pneumoniae) ( Zambell
et al. 2004) está deteriorada. De manera similar, el exceso de alcohol en el momento de la lesión por
quemadura (Choudhry y Chaudry 2006) o antes de una intervención quirúrgica (Spies et al. 2008) se
asocia con una respuesta deficiente de las defensas del huésped a las infecciones.
Además de estos cambios en la función de las citoquinas, los investigadores también han
demostrado una contribución de la disfunción de la barrera al aumento de infecciones después de
una lesión en personas intoxicadas (Choudhry et al. 2004). Por lo tanto, la intoxicación por alcohol
puede suprimir la producción de quimiocinas y alterar la expresión de proteínas que permiten que
los neutrófilos se adhieran a otras células en el sitio de la infección, lo que también contribuye a
aumentar la susceptibilidad a la infección. Por ejemplo, en un modelo de infección pulmonar, la
intoxicación alcohólica aguda suprimió la producción de ciertas quimiocinas (es decir, CINC y MIP-2)
durante la infección y la inflamación, lo que perjudicó notablemente el reclutamiento de neutrófilos
adicionales en el sitio de la infección (Boé et al. . 2003). Este reclutamiento defectuoso de neutrófilos
podría restaurarse parcialmente mediante la administración localizada de quimiocinas (Quinton et
al. 2005).

Efectos sobre los IFN Varios estudios en bazo humano aislado y células mononucleares sanguíneas
(Wagner et al. 1992), roedores que ingieren alcohol (Starkenburg et al. 2001) y humanos no
alcohólicos (Szabo et al. 2001) han demostrado que la exposición aguda al alcohol puede suprimir la
secreción de IFN, lo que contribuye al riesgo y la gravedad de las infecciones. Por ejemplo, los
pulmones de roedores alimentados con alcohol infectados con Klebsiella pneumoniae mostraron
una producción disminuida y retrasada de IFN-γmRNA y proteína, lo que se asoció con una
eliminación bacteriana reducida de los pulmones y una supervivencia reducida de los animales
(Zisman et al. 1998).

Efectos sobre las proteínas de fase aguda La alimentación con alcohol suprime la producción y
secreción de ciertas proteínas de fase aguda (es decir, surfactante celular tipo II). Este efecto puede
contribuir a la lesión pulmonar en respuesta a la inflamación (Holguin et al. 1998).

Efectos sobre el complemento Pocos estudios han investigado los efectos del abuso del alcohol
sobre la activación del complemento y su relación con la incidencia y gravedad de la infección; en
cambio, el foco de los estudios sobre las alteraciones del complemento inducidas por el alcohol ha
sido la lesión hepática (Pritchard et al. 2008). Sin embargo, los pacientes alcohólicos frecuentemente
tienen niveles anormalmente bajos de complemento en la sangre. Además, los estudios en animales
han indicado que la intoxicación aguda por alcohol puede disminuir la activación del complemento
en respuesta a la lesión tisular resultante de interrupciones en el suministro de sangre (es decir,
lesión isquémica). Por el contrario, la ingesta crónica de alcohol puede activar la respuesta del
complemento (Roychowdhury et al. 2009), tanto al inducir las vías bioquímicas que conducen a la
activación de la cascada del complemento como al suprimir los procesos para terminar o regular la
cascada (Bykov et al. 2007).

El alcohol y la respuesta inmune adaptativa

La exposición aguda y crónica al alcohol puede interferir con varios aspectos de la respuesta
inmunitaria adaptativa, incluida la presentación de antígena necesaria para activar las células T y B,
la actividad de las células T CD4+ y CD8+ y la actividad de las células B.

Efectos sobre la presentación de antígenos

Para provocar una respuesta del brazo mediado por células de la inmunidad adaptativa, es necesario
presentar antígenos a las células T CD4+ y CD8+. Estudios en roedores encontraron que la
alimentación crónica con alcohol puede afectar la presentación de antígenos proteicos en el bazo
(Mikszta et al. 1995). Las células dendríticas se encuentran entre las células presentadoras de
antígenos más potentes. La intoxicación alcohólica aguda afecta la capacidad de presentación de
antígenos de estas células (Mandrekar et al. 2004). Además, el alcohol afecta notablemente la
diferenciación de las células dendríticas en la sangre y los tejidos (Ness et al. 2008). Los defectos
inducidos por el alcohol en la función de las células dendríticas incluyen niveles reducidos de CD80 y
CD86 en la superficie de las células (que son necesarios para inducir la activación de las células T), así
como una producción reducida de IL-12, que es fundamental para estimular los CD4+ vírgenes.
células T para convertirse en células Th1 productoras de IFN-γ.

Efectos sobre las células T CD4+ (auxiliares)

Numerosos estudios han demostrado el deterioro relacionado con el alcohol de las respuestas de las
células T a varios desafíos. Por ejemplo, en ratas a las que se les administró la bacteria Klebsiella
pneumoniae directamente en los pulmones, el alcohol suprimió la respuesta de IFN-γ de las células
Th1; sin embargo, cuando los animales se modificaron genéticamente para expresar IFN-γ adicional,
se restableció su respuesta inmunitaria y pudieron eliminar el patógeno (Kolls et al. 1998). En otros
estudios, la alimentación crónica con alcohol perjudicó las respuestas Th1 a una proteína del virus de
la hepatitis C, un defecto que se planteó como resultado de la secreción alterada de IL-2 y GM-CSF
por parte de las células dendríticas y T (Geissler et al. 1997). Este defecto inducido por el alcohol en
la inmunidad Th1 se correlaciona con la supresión de la secreción de IL-12 por macrófagos y células
dendríticas (Waltenbaugh et al. 1998). Por lo tanto, parece que el alcohol inhibe las respuestas
inmunitarias Th1 y puede predisponer al organismo a las respuestas Th2 y que este cambio está
mediado, al menos en parte, por la supresión de IL-12.

Además de la respuesta Th1, el alcohol parece interferir con la respuesta Th17. Por ejemplo, después
de un desafío infeccioso, el alcohol agudo puede suprimir la expresión de macrófagos alveolares de
IL-23, lo que ayuda a activar las células T vírgenes para diferenciarse en células Th17 (Happel et al.
2006). De manera similar, al igual que con las respuestas Th1, el alcohol inhibe la capacidad de las
células dendríticas para promover las respuestas Th17, lo que favorece las respuestas Th2 (Heinz y
Waltenbaugh 2007).

Efectos sobre las células T CD8+ (citotóxicas)

El alcohol crónico disminuye el número de células T CD4+ y CD8+ en el timo y el bazo (Saad y Jerrels
1991). Además, los alcohólicos crónicos con cirrosis tienen niveles más altos de proteína CD8 libre
(es decir, soluble) en la sangre, lo que podría inhibir la activación de las células T CD8+. Está bien
documentado que los alcohólicos crónicos tienen una infección por hepatitis C más progresiva, así
como una menor respuesta al tratamiento, y esto puede estar relacionado con la supresión inducida
por el alcohol de la función de las células T CD8+, que puede complicar la eliminación viral (Jerrells
2002). La evidencia que respalda esta hipótesis incluye la observación de que el alcohol crónico
también retrasa la eliminación de otro virus (es decir, citomegalovirus) del hígado en ratones, y que
este retraso se asocia con defectos en las respuestas normales de IL-12 e IFN-γ. Además, el alcohol
crónico se ha asociado con una mayor activación de las células T CD8+ (Cook et al. 2004), lo que
podría reflejar la proliferación homeostática de las células T y un mayor porcentaje de células de
memoria periférica. Sin embargo, las células T CD8+ que se infiltran en el hígado en alcohólicos con
hepatitis C parecen disfuncionales con respecto a la depuración viral.

Los efectos mediados por el alcohol en la función de las células T CD8+ también se han relacionado
con una inmunidad deteriorada en los pulmones en respuesta a la infección por influenza
(Meyerholz et al. 2008). Queda por establecer si el aumento de la carga viral medido en macacos
crónicamente alimentados con alcohol e infectados con SIV se puede atribuir a la disminución de la
función de las células T CD8+ (Bagby et al. 2006; Kumar et al. 2005).

Efectos sobre las células B

Varias líneas de evidencia muestran que el alcohol crónico reduce el número y la función de las
células B. Por ejemplo, los alcohólicos crónicos presentan pérdida de células B en la periferia y una
capacidad reducida para generar anticuerpos protectores (Cook et al. 1996). Además, el alcohol
crónico puede disminuir la cantidad de células B que producen un tipo de anticuerpo llamado IgA5
en una de las capas de las membranas mucosas (es decir, la lámina propia), lo que es indicativo de
una inmunidad mucosa alterada (Lopez et al. 1994). Finalmente, el alcohol inhibe la capacidad de
respuesta de las células B en ciertas etapas de desarrollo (es decir, blastos, que son los precursores
de las células plasmáticas secretoras de anticuerpos) a varias citoquinas, particularmente a IL-2 e IL-
4. Sin embargo, el alcohol puede tener un efecto dual sobre la función de las células B porque
algunos estudios han informado que las células B también podrían activarse en personas que
consumen alcohol (Drew et al. 1984).

Los efectos del alcohol sobre el número y la función de las células B pueden tener varias
consecuencias, incluidas las siguientes:

 Debido a que las células B también pueden funcionar como células presentadoras de
antígenos, una reducción inducida por el alcohol en el número de células B podría inhibir la
presentación de antígenos.
 Como se mencionó anteriormente, la mayoría de las células B activadas se diferencian en
células plasmáticas; en consecuencia, la supresión de la diferenciación de células B inducida
por el alcohol puede explicar por qué los alcohólicos crónicos muestran respuestas de
anticuerpos reducidas a la vacuna contra la hepatitis B (Mendenhall et al. 1988).
 Los alcohólicos crónicos tienen niveles elevados de un tipo de inmunoglobulina llamada IgE,
que está involucrada en las reacciones alérgicas; esta elevación puede estar relacionada con
el cambio mencionado anteriormente en la respuesta de las células T de una respuesta Th1 a
una respuesta Th2 (Domínguez-Santalla et al. 2001).

A pesar de estas observaciones, que arrojan algo de luz sobre los efectos del alcohol en las células B
y sus funciones, quedan algunas preguntas por responder. Por ejemplo, el acetaldehído que se
forma durante el metabolismo del alcohol puede interactuar con otras proteínas en las células,
interfiriendo con su función. Por lo tanto, es posible que el acetaldehído también interactúe con los
anticuerpos y, por lo tanto, pueda alterar las respuestas de los anticuerpos; sin embargo, esto aún
no se ha establecido (Thiele et al. 2008). De manera similar, se necesita más trabajo para determinar
si el alcohol inhibe aspectos específicos de la diferenciación de células B, como el cambio de clase de
inmunoglobulina y la supervivencia celular.

Perspectivas, implicaciones y futuras direcciones de investigación

El alcohol tiene una amplia gama de efectos sobre los componentes estructurales, celulares y
humorales del sistema inmunitario. Esta desregulación del sistema inmunitario inducida por el
alcohol hace que el paciente sea susceptible a una amplia gama de patógenos infecciosos, lo que
tiene consecuencias biomédicas como un mayor riesgo de infecciones después de la cirugía, lesiones
traumáticas o quemaduras; de enfermedad hepática, como infección por hepatitis C, fibrosis y
cáncer de hígado; de SDRA e infecciones oportunistas en los pulmones; y de progresión acelerada de
la enfermedad del VIH (ver figura 3).
figura 3

Consecuencias biomédicas de la desregulación del sistema inmunológico inducida por el alcohol.

Estos pueden incluir infecciones después de la cirugía, lesiones traumáticas o quemaduras;
progresión acelerada de la enfermedad del VIH; síndrome de dificultad respiratoria del adulto y otras
infecciones pulmonares oportunistas; e infección por el virus de la hepatitis C, cirrosis o cáncer de
hígado (carcinoma hepatocelular).

El abuso de alcohol es particularmente frecuente en personas infectadas por el VIH, y ahora se

reconoce ampliamente su capacidad para interferir con el tratamiento antiviral. Además, los
estudios actuales han identificado interacciones entre el alcohol y las enfermedades infecciosas que
no solo aumentan el riesgo y la susceptibilidad a la infección, sino que también contribuyen a las
comorbilidades que surgen del abuso continuo del alcohol en las personas infectadas. Es probable
que las alteraciones inducidas por el alcohol en el entorno inmunitario contribuyan a la patogénesis
y la carga de la enfermedad en las personas infectadas, particularmente en el caso de la infección
por VIH y hepatitis C (Marcondes et al. 2008). Por ejemplo, los pacientes que tienen un sistema
inmunológico comprometido como resultado de la infección por VIH y que abusan crónicamente del
alcohol tienen un mayor riesgo de neumonía. De manera similar, el consumo crónico de alcohol por
parte de pacientes infectados por el VIH acelera el curso de la enfermedad del VIH/SIDA (Shuper et
al. 2010). Existen interacciones sinérgicas similares para el alcohol y la infección por hepatitis C. La
prevalencia de infección por hepatitis C es de 3 a 30 veces mayor en alcohólicos en comparación con
la población general (Singal y Anand 2007), y estos pacientes desarrollan una fibrosis más grave y
tienen tasas más altas de cirrosis y cáncer de hígado en comparación con los no bebedores. Por lo
tanto, el abuso de alcohol se asocia no solo con una mayor prevalencia de infección por VIH y
hepatitis C, que puede atribuirse a factores conductuales e inmunitarios, sino también a una
patogenia más grave y una progresión acelerada de la enfermedad que, al menos en parte, puede
deberse a una menor tasa de respuesta a los antivirales. terapia (Siu et al. 2009). Dada la carga de
enfermedad adicional sustancial que el alcohol imparte a las personas infectadas con el VIH y la
hepatitis viral, se necesita una mayor comprensión de los mecanismos precisos a través de los cuales
el abuso agudo y crónico altera las múltiples facetas de la respuesta inmunitaria del huésped a estas
infecciones.