Aspectos físicos de la transducción sensorial en la vista, el oído y el olfato

Tohru Yoshioka y Manabu Sakakibara

¿Cuál es el principio general de la transducción sensorial? La transducción sensorial se define

como la transformación de energía del mundo exterior al mundo interior. La energía del
mundo externo, como la energía térmica (calor), la energía electromagnética (luz), la energía
mecánica (sonido) y la energía de las moléculas (sustancias químicas), se convierte en eventos
electroquímicos en el sistema nervioso animal. Las siguientes cinco clases de receptores
sensoriales especiales se utilizan para la conversión de energía: visión (fotografía); audición
(sonido); gusto y olfato (quimio); y táctil (mecano). También hay otros receptores sensoriales
especiales, incluidos los receptores térmicos y nocivos. El enfoque de este estudio está en los
fotorreceptores, los receptores de sonido y los receptores de olor porque los mecanismos de
transducción de estos receptores se explican bioquímicamente y se comprenden mediante un
principio físico común; estos modelos bioquímicos son bien conocidos en neurociencia. Los
siguientes problemas notables son inherentes a estos modelos bioquímicos: el modelo de
ionóforo cGMP del fotorreceptor de vertebrados no puede explicar la fotorrespuesta rápida (~
mseg); el modelo de conexión de los enlaces de la punta de los estereocilios en la membrana
basilar para abrir el canal de K+ en la punta de un cabello tiene dificultades para explicar la
vibración de alta frecuencia de las células ciliadas sin amortiguar la oscilación, y el modelo de
receptor específico de la forma del odorante para la transducción olfativa tiene dificultad para
discriminar las diminutas diferencias entre olores fragantes similares de aceites esenciales con
diferentes formas moleculares. Estas dificultades pueden surgir de la falta de sentido físico
cuando se propusieron los modelos de transducción. Este artículo reconsiderará estos
problemas y propondrá modelos racionales para la transducción visual, olfativa y auditiva.

Abreviaturas: COS, segmento exterior del cono; IP3, trifosfato de inositol; IP3R, receptor de
IP3; PDE, fosfodiesterasa; PKG, proteína quinasa G; PLC, fosfolipasa C; ROS, segmento externo
de varilla; SOC, calcio operado desde el espacio; SPR, respuesta de fotón único; TRP, potencial
receptor transitorio; TRPC, canal TRP

El propósito de este artículo es examinar las similitudes y diferencias en los mecanismos

subyacentes de transducción en los receptores sensoriales para la visión, el olfato y la
audición. La luz, el sonido y la vibración molecular en las moléculas odorantes tienen
frecuencias de oscilación características (longitudes de onda). En el caso de la luz, la longitud
de onda visible desde el UV cercano (ultravioleta) hasta el IR cercano (infrarrojo) corresponde
a 400 nm (7,5 × 1014 Hz) a 750 nm (4,0 × 1014 Hz), respectivamente. La longitud de onda
audible humana es de aproximadamente 17 m (20 Hz) a 1,7 cm (20 × 103 Hz), suponiendo que
la velocidad del sonido sea de 340 m/s. Un fotón con una longitud de onda de 500 nm tiene
una energía cuántica de 57 kcal/mol y un fonón acústico con una frecuencia de 10 kHz tiene
una energía cuántica de 3×10−6 cal/mol. En el caso del olfato, la energía de unión de una
molécula odorante a un receptor se estimó en 3,9~10,5 kcal/mol. En este sentido, el nivel de
ruido a temperatura ambiente, kT, es de aproximadamente 0,57 kcal/mol, que es inferior al de
la vista y el olfato pero superior al del oído. Especialmente para la visión del color, tenemos
tres tipos de conos con características específicas de absorción máxima para luz azul (λmax:
445 nm), luz verde (λmax: 535 nm) y luz roja (naranja) (λmax: 570 nm). Para la recepción del
sonido, tenemos una placa de resonancia larga (la membrana basilar) que corresponde a
diferentes frecuencias de ondas sonoras. En el caso de la recepción de olores, Turín propuso
recientemente una “teoría de la vibración (teoría espectroscópica)” en lugar de la teoría de la
relación estructura-olor que se propuso en 1996, y su hipótesis se ha desarrollado durante los
últimos 20 años. La vibración parece ser la señal común en la transducción sensorial, aunque
las frecuencias para cada caso son diferentes.

Si la vibración es la señal común en la transducción sensorial, debe haber un mecanismo

común entre la transducción de señales visuales, sonoras y odoríferas; sin embargo, cada uno
tiene un sistema convertidor diferente que depende de cada frecuencia. En el caso de la
vibración de alta frecuencia (4~7.5×1014 Hz) de una señal visual, que se convirtió directamente
en señales químicas como la conversión cis-trans de rodopsina y, finalmente, las señales de
fosfodiesterasa activada (PDE), que a su vez disminuyen la concentración de cGMP en la
membrana del disco. La frecuencia de rango medio de la transducción sensorial de vibración
molecular, como la vibración Raman, dependerá de los tipos comunes de receptores en la
membrana del disco de los fotorreceptores de bastón (o cono) y en las células ciliadas
quimiosensoriales. En estos casos, es razonable que la energía de vibración de los fotones y
fonones se convierta en la concentración de segundo mensajero de IP3 (trifosfato de inositol)
de 0,1 a 3,0 μM3–5 y/o la concentración de AMPc (monofosfato de adenosina cíclico) de 10 a
200 μM6– 8 en los receptores de la membrana. Hay diferentes tipos de energía sonora; por
ejemplo, la presión mecánica deforma la membrana de las células ciliadas, lo que se convierte
en cambios de potencial de membrana. En este caso, enfocamos la atención en el órgano de la
línea lateral (quimiorreceptor) de un renacuajo que se convierte en un mecano-receptor (de
sonido) después de que el renacuajo se metamorfosea en una rana. Este cambio metamórfico
proporcionará información que muestra que los mecanorreceptores y quimiorreceptores
tienen un ancestro común y, por lo tanto, tienen un mecanismo de transducción similar.
Generalmente, los receptores sensoriales de luz, sonido y olor deben tener un tipo común de
estructura de receptor, específicamente células ciliares, como se muestra en la Figura 1. Los
cilios se forman a través de un proceso no mielinizado y miden varios micrómetros de largo
con una estructura tubular de 0.1~0.2 micras de diámetro. Por ejemplo, dentro del estereocilio
hay muchos filamentos de actina para sostener la estructura del cabello, lo que conduce a una
cantidad significativa de agua ligada (no agua libre) en las células ciliadas sensoriales.

Figura 1. Bosquejo aproximado y esquemas ilustrados funcionales de las células ciliares para la
transducción sensorial, la ilustración funcional superior e inferior mostraba el estado no
estimulado y el estado estimulado, respectivamente. (a) fotorreceptores de vertebrados; cono
(izquierda) y bastón (derecha), (b) Células ciliadas de transducción de sonido de vertebrados,
(c) Células ciliadas de transducción de olores de vertebrados.

El concepto de una célula como una bolsa de membrana de líquido cambió por completo
cuando Ling publicó su monografía titulada "Una teoría física del estado vivo" en 1962. Ling
propuso que la mayor parte del agua dentro de una célula estaba polarizada en multicapas en
superficies de proteínas y era un entorno solvente extremadamente escaso para los iones.
Cincuenta años después su concepto se ha ido consolidando; sin embargo, la evidencia
experimental para respaldar su concepto no es suficiente para brindar una representación
exacta de la maquinaria celular. En esta revisión, intentaremos combinar el modelo de células
ciliares y el modelo de agua ligada en un nuevo modelo de transducción sensorial para la
visión, el olfato y la audición. El mecanismo molecular establecido de transducción en
diferentes receptores sensoriales se puede dividir en canales receptores de activación directos
e indirectos. En la fotorrecepción y la quimiorrecepción, el estímulo sensorial modula el flujo
de la corriente del receptor mediante una vía de segundo mensajero, mientras que en la
transducción directamente activada por un mecanorreceptor, el estímulo conduce
directamente a la activación del canal iónico.
Mecanismo de fototransducción de fotorreceptores de vertebrados e invertebrados

A. Modelo clásico de fototransducción

La fototransducción ocurre en un proceso de tres etapas. Primero, un pigmento, la rodopsina,

absorbe un fotón y se isomeriza. En segundo lugar, la isomerización desencadena una cascada
bioquímica. Finalmente, las corrientes de sodio se alteran, modulando la corriente iónica
dentro del receptor. En la etapa 1, la rodopsina (R*) fotoexcitada se une a la transducina (T) y
facilita el intercambio de un GDP unido a GTP. Esta acción conduce a la liberación de la
subunidad α de T, que activa una GMPfosfodiesterasa cíclica (PDE) en 1 ms; por lo tanto, la
concentración interna de cGMP disminuye para el bastón vertebrado como se muestra en la
Figura 2 (a).

Figura 2 Modelos originales de fototransducción en vertebrados e invertebrados. (a) Segmento

externo de varilla de vertebrados, (b) Membrana rabdomérica del fotorreceptor de
invertebrados.

En condiciones de oscuridad, los fotorreceptores tienen un potencial de membrana en reposo

de aproximadamente −40 mV, que es causado por la corriente oscura transportada por Na+ y
K+. El Na+ ingresa al segmento externo a través del canal de Na+ activado por cGMP que
permanece abierto mientras el cGMP se une al canal. En la condición escotópica, la corriente
de entrada continua de Na+ despolarizaba la célula a -40 mV. Los fotorreceptores se
despolarizan o excitan al máximo en el estado oscuro. Esta despolarización constante expulsa
continuamente K+ del segmento interno a través de canales de K+ dependientes de voltaje. A
través de los segmentos interno y externo de la barra, el Na+ fluye hacia la barra a través del
canal de Na+ activado por cGMP, mientras que el K+ sale de la barra a través del canal de K+
dependiente de voltaje; por lo tanto, el circuito eléctrico está completo en condiciones de
oscuridad en la condición escotópica. Durante este estado oscuro, el Na+ y el K+ están en
equilibrio debido a la activación de la bomba de intercambio Na+/K+. La luz que incide sobre
los fotopigmentos descompone la rodopsina, lo que provoca una disminución de la
conductancia de la membrana del bastón para el Na+ en el segmento externo del bastón. Este
cambio provoca la hiperpolarización de toda la membrana del bastón. En los fotorreceptores,
la densidad media de estos canales en el segmento exterior es del orden de 600 μm−2; por lo
tanto, cada varilla contiene al menos 100 000 canales. Una única R* (transformación total)
provoca la activación de la proteína G a una velocidad de aproximadamente 1000~5000 G*/s a
temperatura ambiente. La PDE activada hidroliza cGMP a una velocidad de
1000~4000moléculas/s. La luz desencadena una disminución en la concentración de cGMP, lo
que conduce al cierre de los canales de Na+ activados por cGMP en la membrana plasmática y,
por lo tanto, a una reducción en la corriente circulante de la célula.

En algunos aspectos, el cono es comparable a una barra adaptada a la luz, que exhibe una
respuesta insensibilizada y acelerada. Hay diferencias importantes. En particular, el cono es
mucho más ruidoso que la barra, y su respuesta no se satura a una alta intensidad de
iluminaciones constantes como ocurre con la respuesta de la barra13. En el COS (segmento
externo del cono), la estructura de la membrana ciliar tiene un diámetro pequeño y una
longitud larga, como se muestra en la Figura 1. La constante de difusión para cGMP se estimó
en 50~196 μm2/seg en el ROS intacto de un salamander8, que es lo suficientemente rápido si
el fotón activa la elevación de cGMP para abrir el canal (mensajeros positivos). Sin embargo,
en el caso de ROS y COS, la señal decreciente de cGMP (mensajero negativo) debe llegar al
canal de transducción ya abierto y luego cerrarlo. La estimación de la constante de difusión del
mensajero negativo nunca se realizó todavía. Además, la aplicación de PDE a un trozo de retina
de un sapo adaptado a la oscuridad (Bufomarius) no disminuyó las respuestas a la luz (Yau et
al., comunicación privada y datos no publicados). Por lo tanto, no es tan fácil determinar el
mecanismo exacto para la transducción de vertebrados en ROS y COS.

B. Ca2+ como modelo de segundo mensajero para la fototransducción de vertebrados

En 1975, Hagins y Yoshikami propusieron que el Ca2+ almacenado en la membrana del disco se
liberara y difundiera para llegar al canal de Na+ y que el Ca2+ luego cerrara el canal. Aunque
no se pudo observar la elevación de Ca2+, su modelo es más atractivo que el de cGMP porque
el Ca2+ puede alcanzar el canal de Na+ en la membrana plasmática mediante la onda de Ca2+
asociada con la transferencia de protones a lo largo de la superficie del agua unida en la
membrana del disco, que se describirá en detalle en el siguiente párrafo. En el caso de PIP2 e
IP3R (el receptor IP3), que se distribuyen en la membrana del disco, la fotoirradiación
descompone PIP2 para producir Ca2+ en la membrana del disco. Este hallazgo fue demostrado
por las observaciones ultraestructurales de que la distribución de PIP2 teñida con partículas de
oro disminuyó durante el proceso de adaptación a la luz en el segmento externo de la barra. Se
estableció la localización de IP3R1 en el segmento exterior. ¿Este hallazgo es compatible con
Ca2+ y cGMP como segundos mensajeros en el ROS (segmento externo del bastón)? Usando
un modelo de retroalimentación positiva, Yaroslavskiy et al. propuso que cGMP promueve la
actividad de PKG (proteína quinasa G), que suprime la actividad de IP3R por fosforilación; por
lo tanto, la activación de PDE está positivamente implicada en el modelo de señalización de
Ca2+. La última pregunta de este modelo se refiere al mecanismo por el cual el Ca2+ bloquea
rápidamente la conductancia del canal de Na+. Este mecanismo debe entenderse bien si está
involucrado el canal de K+ activado por Ca2+, aunque no se ha identificado en la membrana
del disco de la retina de los vertebrados.

C. IP3 como segundos mensajeros en la fototransducción de invertebrados

Existe abundante evidencia de que la hidrólisis de PIP2 está involucrada en la fototransducción

de invertebrados a través de la membrana rabdomérica en Limulus18,19, squid20,21,
Drosophila22,23 y Hermissenda24, como se muestra en la Figura 2 (b). Es bien sabido que los
invertebrados comparten dos sistemas visuales, un fotorreceptor rabdomérico y un
fotorreceptor ciliar. Durante el desarrollo evolutivo, se han diferenciado en fotorreceptores
oculares y fotorreceptores dérmicos. En esta revisión, nos centramos en el fotorreceptor
ocular. Una breve inyección de IP3 en un fotorreceptor ocular imitó las respuestas de luz
cuántica (golpe cuántico) y la liberación de Ca2+ inducida por IP3 resultó en la despolarización
de la membrana en el fotorreceptor ventral de Limulus al activar el intercambio de Ca2+/Na+.
Se observaron una serie de hallazgos inexplicables que se oponían a este modelo de
intercambio, lo que puede surgir de la suposición de si la constante de difusión de Ca2+ es lo
suficientemente rápida como para producir una fotorrespuesta después de iluminaciones de
luz. Suponiendo que IP3 es un segundo mensajero, Sakakibara et al. inyectó IP3 en un
fotorreceptor Hermissenda tipo B y encontró que la respuesta de la inyección de IP3 era
consistente con la respuesta a la luz que se muestra en la Figura 3 (a)28. Las respuestas a la
inyección de otros tipos de candidatos a segundos mensajeros se examinaron de la siguiente
manera: se inyectaron Ca2+, cAMP y cGMP en los fotorreceptores de tipo B en Hermissenda, y
no hubo una respuesta observable a la inyección de Ca2+, un tren de potencial de acción para
el Inyección de cAMP y una despolarización transitoria para la inyección de cGMP. Como se
muestra en la Figura 3 (b), se encontró que la latencia de la respuesta inducida por cGMP era
inconsistente con la respuesta a la luz, con un tiempo de aumento ligeramente más corto (~0,5
segundos) que el de la luz (~1,0 segundos). ¿Qué es un canal de transducción para el ojo de los
invertebrados? Según numerosos hallazgos de la investigación sobre Drosophila y Limulus, es
muy probable que la producción de IP3 a partir de la hidrólisis de PIP2 a través de la activación
de PLC (fosfolipasa C) por irradiación de luz sea un primer paso. Aunque hay dos candidatos
para la apertura de los canales; el primero implica que el IP3 intracelular abre el SOC (canal de
calcio operado por almacenamiento), y el segundo implica que el IP3 evoca los canales TRP
(potencial receptor transitorio)30,31. Dado que sabemos que la inyección breve de Ca2+ no
moduló la fotorrespuesta en absoluto en el fotorreceptor Hermissenda como se mencionó
anteriormente, podríamos descartar la contribución de Ca2+ como segundo mensajero. Otra
posibilidad es la participación del canal TRP porque las respuestas TRP en el ojo de Drosophila
desaparecieron por completo cuando se eliminó el PLC, como en el mutante norpA23, en el
que se demostró que Na+ era el portador actual. El canal TRP involucrado en la
fototransducción no ha sido identificado; sin embargo, el TRPC para invertebrados26 y TRPM
para vertebrados 32 son prometedores. La fotorrespuesta de Hermissenda mostró una
fotorrespuesta notablemente similar a la del fotorreceptor de vertebrados; una inyección de
cGMP indujo respuestas de potencial de membrana transitorias despolarizadas de una manera
dependiente de la dosis28. Esta evidencia muestra que incluso un fotorreceptor de
invertebrado posee un canal de Na+ evocado por cGMP, aunque es insensible a la luz.

Figura 3 Respuesta inducida por candidatos a luz y segundo mensajero en el fotorreceptor tipo
B de invertebrados gasterópodos Hermissenda crassicornis (adoptado de Sakakibara et al.,
1998). (a) Respuesta del fotorreceptor a un destello de luz (superior) y una inyección de IP3
(inferior) con la misma duración, (b) respuestas a una irradiación de luz (superior), una
inyección de cGMP (inferior). Tenga en cuenta que la latencia de respuesta fue bastante
diferente; la latencia de la inyección de cGMP fue más rápida para ser efectiva que la del flash
de luz.

Modelo de onda de Ca2+ asociado con una corriente de protones a lo largo de una cadena
lineal de moléculas de agua en una célula ciliar

A. Difusión de un segundo mensajero en la célula.

De acuerdo con los valores observados, el coeficiente de difusión para cGMP y Ca2+ en el
citosol extraído se estimó en 150 μm2/seg y 15 μm2/seg, respectivamente. En el caso del
Ca2+, por ejemplo, el valor observado es muy inferior al del agua libre (~1000 μm2/seg)33.
Otra mancha del valor del coeficiente de difusión en el experimento del citosol es que el agua
en el citosol extraído cambiará de agua unida a agua libre con el tiempo transcurrido. No se
pudo averiguar la constante de difusión real de cGMP en el agua libre. Los valores estimados
se obtuvieron mediante un electrodo de succión, que contenía un ROS aislado alimentado con
cGMP en la punta del electrodo. Aunque los valores de la constante de difusión se obtuvieron
a partir de la ecuación de difusión, debe prestarse atención a que la constante de difusión del
calcio no se pudo calcular a partir del experimento con colorante sensible al Ca2+, como se
explica a continuación.

B. Estado del agua en la celda

Según una revisión reciente de Mentre34, la mayoría de los científicos biológicos y/o médicos
no podían percibir que el interior de una célula está ocupado por una enorme macromolécula
superpoblada antes del hallazgo de Goodsell35.
La mayoría de los neurocientíficos, excluyendo a los microscopistas electrónicos, parecían
malinterpretar las imágenes del citoplasma flotando en un medio denso transparente a los
electrones rodeado de abundante agua a granel. Keith Porter denominó a estas estructuras
micro-trabecules36. Con base en estos hallazgos, muy pocos biólogos teorizaron que el agua
celular podría ser diferente del agua general (libre) a granel. El agua a granel es un buen
solvente y un medio ideal para la difusión. La evidencia colectiva ha demostrado con
frecuencia que los iones y las moléculas pequeñas pueden alcanzar su objetivo por difusión en
el citoplasma porque puede haber una gran cantidad de agua a granel. Sin embargo, como
propuso Goodsell, hay poco espacio entre las macromoléculas. Es razonable considerar que las
macromoléculas constituyen obstáculos mecánicos para la difusión iónica. Sus superficies son
mosaicos de dominios polares y apolares que pueden unir iones y moléculas polares. Dudamos
en concluir que un proceso celular tan complejo y rápido puede depender del proceso de
difusión.

C. Corriente de protones a lo largo de la superficie del agua unida

Las moléculas de agua tienen dipolos eléctricos. En el contacto con las macromoléculas, estos
dipolos se organizan de manera regular y muy construida, reflejando fielmente el mosaico del
dominio superficial macromolecular, hidrofóbico o hidrofílico34. Cuando las moléculas de agua
se unen a aminoácidos polares consecutivos (Asn, Cys, Gln Ser, Thr, Tyr) en una cadena
polipeptídica, pueden unirse para formar líneas con enlaces H. Estas líneas de moléculas de
agua son buenas conductoras de protones, no de electrones. En consecuencia, los iones de
calcio o fosfato en las cascadas de transducción, los protones no migran a lo largo de la cadena
del agua; se mueven en un paso sucesivo de flip-flop desde la primera molécula de agua hasta
la última molécula de agua de la cadena. El protón entrante no se mueve más allá de la
primera molécula de agua de la cadena, y el último paso del protón saliente lo proporciona la
última molécula de agua de la cadena. Este proceso es una onda de protones, y este
movimiento de onda tipo dominó es más rápido que la difusión37. La onda de calcio observada
en la célula viva siempre está acompañada por una onda de protones/señal de transferencia
de protones que es más rápida que la difusión como se mencionó anteriormente, porque la
onda de protones se transfiere de acuerdo con la interacción de Coulomb en la superficie del
agua. Es razonable suponer que el Ca2+ podría ser un buen candidato como segundo
mensajero incluso en la transducción visual de vertebrados. Hay un espacio muy estrecho en el
agua a granel debajo de la membrana plasmática para IP3 y nucleótidos cíclicos con carga
negativa. Como conclusión provisional, cuando la luz incide en el fotorreceptor de los
vertebrados, se libera Ca2+ desde el depósito interno de Ca2+ hacia el ROS y se transfiere
rápidamente a la membrana plasmática por la línea de moléculas de agua; el Ca2+ activa el
canal de K+ activado por Ca2+ y provoca respuestas hiperpolarizadas a partir del potencial de
membrana en reposo (−40 mV). Cuando la luz ilumina el ojo del invertebrado, se libera IP3 de
la membrana del fotorreceptor y se difunde en el estrecho espacio de agua a granel para
activar el canal TRP, lo que provoca la despolarización por la entrada de Na+.

Transducción de sonido inducida por una célula ciliada que vibra en el oído

A. Desventaja del modelo tip-link

La mecanotransducción en una célula ciliada del oído interno humano corresponde a un rango
de frecuencia de 20 Hz a 20 kHz. Una célula ciliada puede transformar la energía vibratoria en
una señal electrónica y puede detectar movimiento de dimensiones a escala atómica y
responder en decenas de microsegundos con una rápida adaptación, como se describe en un
libro de texto38.

La geometría de las estructuras que rodean las células ciliadas asegura que el estímulo físico
externo llegue a la célula ciliada como un estímulo de desplazamiento, como la vibración de la
membrana timpánica y la vibración de la estructura ósea. El sonido entrante inicia una onda
viajera en la membrana basilar de la cóclea de los mamíferos, cuya amplitud alcanza su punto
máximo en una posición que depende de la frecuencia del sonido. Los estereocilios de las
células ciliadas ubicadas en el sitio del pico que viaja sobre la membrana basilar se desvían
como resultado de la geometría del órgano de Corti. Este sistema de transformación incluye
amplificación de bajo ruido y descomposición espectral del sonido entrante. Para lograr tal
transducción, la cóclea de los mamíferos depende de la acción armonizadora de muchas
células ciliadas38. El órgano de Corti dentro de la cóclea contiene las siguientes dos clases de
células ciliadas: las células ciliadas internas, que actúan como células sensoriales para el nervio
auditivo y las células ciliadas externas, que se consideran células motoras involucradas en un
ciclo de retroalimentación positiva local. para proporcionar una mejora de la onda viajera en la
membrana basilar38.

La cinética de la transducción acústica no está completamente determinada; sin embargo, es

probable que los procesos ocurran en una escala de tiempo de microsegundos38. En 1983, la
escuela de Hudspeth propuso el modelo tip-link. Los enlaces de punta conectan los
estereocilios adyacentes para formar enlaces mecánicos que abren y cierran los canales de
transducción. Cuando el haz de cabello se desvía hacia el estereocilio más alto, los canales
selectivos de cationes se abren cerca de las puntas de los estereocilios, lo que permite la
entrada de K+ en la célula ciliada por el gradiente electroquímico. La despolarización
resultante de la célula ciliada abre los canales de Ca2+ activados por voltaje en el soma de la
célula, lo que permite la entrada de Ca2+ y la liberación de un neurotransmisor en la
terminación nerviosa del nervio auditivo. Cuando se inyectó una corriente despolarizante
(positiva), una célula ciliada aislada mostró respuestas de oscilación de voltaje. ¿Cuál es el
problema en este modelo tiplink de la transducción mecanoeléctrica de ondas sonoras? De
acuerdo con el modelo tip-link, la entrada de K+ a través del canal de K+ en la parte superior
de la célula ciliada provoca un flujo de entrada a lo largo del gradiente electroquímico. Este
modelo es poco probable porque muchos filamentos de actina en las células ciliares están
densamente empaquetados en la célula pilosa, especialmente en la parte del cuello de botella
en la base del haz de cabello donde la densidad del filamento de actina es bastante alta, como
se describe en el libro de texto38. Por lo tanto, se puede suponer que todas las moléculas de
agua en la célula ciliada asumen agua unida, no agua a granel, debido al diámetro estrecho con
una longitud larga (0,1 μm × 2 ~ 3 μm), lo que reduce en gran medida la velocidad de difusión
de K+. Pero la frecuencia vibratoria de las células ciliadas debe corresponder a 20 KHz, lo que
significa que los cambios de concentración de K+ en el soma también deben seguir una
frecuencia tan alta. Es casi imposible controlar el cambio de concentración de K+ desde el
canal lejano de la punta del cabello en 5 microsegundos (correspondientes a 20 KHz). Este
modelo tip-link no puede explicar el efecto ototóxico de la neomicina, que tiene 22 cargas
positivas por molécula. El efecto tóxico de la neomicina se explicó como un bloqueador del
canal de K+ activado por Ca2+ o canal de Kir39. Se debe considerar un modelo más atractivo
y/o plausible si PIP2 está involucrado en la transducción de sonido, como se explica a
continuación.

B. Modelo de micrófono electreto

La superficie de una célula ciliada está expuesta a la endolinfa que es rica en K+ (alrededor de
160 mM) con un bajo contenido de Na+ (menos de 1 mM) que forma la estría vascular de la
cóclea. Además, se encontró que PIP2, que generalmente se localiza en la superficie interna de
la membrana plasmática, es la superficie externa de la membrana de las células ciliadas. La
evidencia directa de la localización de PIP2 en la membrana de las células ciliadas se mostró en
la investigación en la cóclea de cobayas utilizando el anticuerpo PIP240. La aplicación de
neomicina a las células ciliadas provocó la supresión de la mecanosensibilidad, generando un
potencial microfónico registrado directamente por un microelectrodo cerca de la cóclea, en el
que se genera la respuesta eléctrica de las células ciliadas de la cóclea a la estimulación
acústica. En este caso, una molécula de PIP2 tiene cuatro cargas negativas cuando se expone al
medio sacular. Si una membrana cargada negativamente vibra con la presión vibratoria de la
membrana tectoria, la célula ciliada generará un cambio de potencial de membrana, de
acuerdo con el principio del "micrófono de condensador de electreto", que activa
directamente los canales de Ca2+ dependientes de voltaje. Este modelo puede explicar la
toxicidad de la neomicina sin ninguna contradicción; una sola molécula de neomicina puede
neutralizar más de cinco moléculas de PIP2. Estos efectos supresores de la neomicina se
neutralizaron mediante la aplicación de exceso de Ca2+ positivo. Este hallazgo verifica la
suposición de ocupación competitiva en sitios idénticos de la membrana por parte de la
neomicina, y la suposición fue probada por el experimento de RMN.

Mecanismo espectroscópico de transducción para la recepción olfativa.

A. Transducción de señales olfativas

Una vez que una molécula odorante se une a una proteína receptora del olor, cuya familia de
genes fue descubierta por Back y Axel (ganadores del Premio Nobel de 2004), se generó un
receptor potencial en el epitelio olfativo que es interpretado por el cerebro. Los odorantes en
el moco se unen directamente a una molécula receptora de odorante ubicada en la membrana
de los cilios. Esta asociación activa una proteína G específica del odorante y la adenilato
ciclasa, lo que da como resultado la generación de AMPc como segundo mensajero, que activa
el canal catiónico controlado por AMPc, lo que da como resultado la despolarización45. El
potencial del receptor se reduce cuando el AMPc se descompone por fosfodiesterasas
específicas (PDE). Simultáneamente, la calmodulina activada por Ca2+ se une al canal y reduce
su afinidad por el AMPc. El Ca2+ introducido se excluye a través de la vía de intercambio
Ca2+/Na+. Este modelo parece muy probable; sin embargo, queda por resolver un problema
muy serio que pasa desapercibido: ¿Cómo reconocen las proteínas receptoras diferentes
odorantes, por forma o por frecuencia de vibración molecular?

B. ¿Cómo la proteína receptora reconoce la molécula odorante?

La mayoría de las investigaciones recientes han aceptado que las proteínas receptoras
reconocen la forma de las moléculas odorantes; sin embargo, hay mucha evidencia
contradictoria con respecto a este modelo de relación estructura-olor. Las moléculas de
estructura muy diferente pueden tener olores similares, por ejemplo, el carácter de almendra
amarga es compartido por 75 moléculas; sin embargo, involucra una molécula triatómica, HCN.
Pequeños cambios en la estructura de una molécula pueden alterar completamente su
carácter olfativo. La prueba más fuerte para el modelo de relación estructura-olor es el
reemplazo del átomo de hidrógeno (masa 1,007) con el deuterón (masa 2,014) de la molécula
odorante, lo que se denomina efecto isotópico. Cuando el protón de la molécula de olor se
reemplaza por el deuterón, el olor cambiará por completo sin cambios de forma. Muchas
moléculas deuteradas están disponibles comercialmente, y los resultados más sorprendentes
se obtuvieron usando acetofenona y acetofenona tipo d; La acetofenona tipo d es más
afrutada con un carácter menos similar al tolueno que la acetofenona y un carácter de
almendra amarga mucho más fuerte. Estos resultados alientan a los investigadores que
aceptan la teoría de la vibración molecular propuesta inicialmente por Dyson y modificada por
Wright et al.

C. Modelo de vibración molecular de recepción de olores.

Esta teoría se originó a partir de la simple pregunta de por qué estructuras muy diferentes
tienen olores similares. Para comprender los resultados experimentales, Dyson sugirió que el
órgano olfativo podría detectar vibraciones moleculares. Si un espectroscopio Raman o IR
detectara todo el rango vibratorio hasta 4000/cm, la detección de grupos funcionales se
explicaría porque muchas moléculas tienen firmas vibratorias distintivas, normalmente por
encima de 1000/cm. Con base en estos supuestos, el grupo de Wright argumentó que la
vibración molecular debería tener características mecánicas naturales y, por lo tanto, solo se
podría detectar un modo vibratorio excitado a la temperatura corporal, lo que indica que el
rango de vibraciones detectables debe estar por debajo de ~2 kT o 500/ cm2. Debido a que la
idea básica de la llamada "espectroscopia vibratoria" no puede dar cuenta de los diferentes
olores de los enantiómeros, Turin propuso un espectroscopio biológico llamado
"espectroscopia de efecto túnel de electrones inelásticos" (IETS), que se basa en la interacción
entre los electrones que atraviesan un estrecho espacio entre electrodos y las moléculas en el
espacio. De acuerdo con la explicación de IETS de Turin, cuando la proteína receptora acepta
electrones de un donante de electrones soluble, los electrones no pueden atravesar el sitio de
unión si el sitio de unión del receptor está vacío; mientras que si un odorante ocupa el sitio de
unión, el electrón puede perder su energía durante el túnel al salir de su modo vibratorio y
reducir el puente disulfuro a través de Zn2+ ubicado en la proteína receptora, excitando su
modo vibratorio. Luego, los electrones fluyen a través de la proteína y reducen el puente –S-S-
a través de Zn2+, liberando así la proteína G para el paso de transducción adicional2. Esta
teoría se basa en la teoría de oxidación-reducción del enlace disulfuro con la ayuda de Zn2+.

D. Nuevo modelo de señalización de protones de recepción de olores

Está disponible un modelo alternativo que utiliza la proteína receptora idéntica excepto por el
agua unida en la proteína receptora propuesta por Mentre34. Las moléculas de agua tienen
dipolos eléctricos. Al entrar en contacto con las macromoléculas, estos dipolos se organizan de
manera no aleatoria y muy restringida, reflejando completamente el mosaico del dominio
superficial de la macromolécula, independientemente de si es hidrofóbico o hidrofílico50.
Cuando las moléculas de agua se unen a aminoácidos polares consecutivos (Asn, Cys, Gln, Ser,
Thr, Tyr) en una cadena polipeptídica, pueden unirse y formar líneas con enlaces H. Las líneas
de enlaces de hidrógeno se pueden formar a lo largo de las superficies apolares en estructuras
similares a clatratos. Estas líneas de moléculas de agua son buenas conductoras de
protones51. En consecuencia, el agua celular (no solo dentro sino también fuera) está
fuertemente restringida por la superficie de la macromolécula. El espesor de esta capa de agua
se estimó en 0,3 nm. Debido a que los cilios odorantes se encuentran en la mucosa, las
moléculas de olor en el aire se disuelven inicialmente en la mucosa y forman un microcristal,
como propuso Pauling52. En este caso, solo la señal de vibración molecular específica de la
molécula de olor, no la señal de forma molecular, puede transferirse a la capa de agua unida
con alta impedancia en la proteína receptora. Después de la activación de las señales
vibratorias de la capa de agua unida, se puede llegar a la proteína receptora con señales de
vibración específicas. En este paso, diferentes frecuencias vibratorias activan diferencialmente
la proteína receptora, que activa la proteína G como se muestra en la Figura 4. En este caso, la
energía de vibración podría convertirse en una corriente de protones asociada con la
producción de AMPc por un mecanismo desconocido.

Figura 4 Moléculas del receptor de los cilios olfativos y corriente de protones. (a) modelo de
cilios olfativos, (b) localización de la proteína receptora en los cilios, (c) la vibración de la
molécula de olor se transferirá a 3 capas del agua unida y llegará a la proteína receptora. La
proteína G activada hidrolizará GTP a GDP y generará un protón, que será transferido al canal
iónico mediante una propagación tipo dominó.

Perspectivas

Generalmente se acepta que el agua ligada en la célula ciliar cambia tres tipos de mecanismos
de transducción sensorial. La razón por la que no se ha considerado el papel del agua unida en
la transducción de señales podría deberse a que se han descuidado la química física y/o la
biofísica. En el proceso de transducción de señales, la difusión del segundo mensajero en una
célula se consideró un proceso determinante de la velocidad. De acuerdo con la novedosa
teoría del agua celular, no hay agua libre dentro de la célula y, en consecuencia, todas las
moléculas en la célula pueden moverse solo por un transportador o por asociación con una
corriente de protones. La forma alargada de las células ciliares tiene la desventaja de la
difusión iónica. Si ese es el caso, Ca2+ es un fuerte candidato para ser un segundo mensajero, y
un nucleótido cíclico controlará la señalización de Ca2+ a través del proceso de fosforilación.

Este artículo es el trabajo ampliado de una revisión anterior53.