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Miravitlleset al. Investigación respiratoria (2017) 18:196

DOI 10.1186/s12931-017-0683-x

INVESTIGAR Acceso abierto

Eficacia y seguridad de tiotropio y

olodaterol en la EPOC: revisión
sistemática y metanálisis
Marc Miravitlles1*†,Gerardo Urrutia2†, Alexander G. Mathioudakis3y Julio Ancochea4

Resumen

Fondo:Los broncodilatadores de acción prolongada son la piedra angular del tratamiento farmacológico de la EPOC. La nueva
combinación de antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA) tiotropio (TIO) y beta-agonistas de acción prolongada (LABA)
olodaterol (OLO) se ha introducido como terapia de primera línea para la EPOC. Este artículo analiza la evidencia de eficacia y seguridad de
la combinación TIO/OLO.

Métodos:Una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados (ECA) con un período de tratamiento de al
menos 6 semanas, en pacientes con EPOC confirmada por espirometría, comparando el tratamiento combinado con TIO/OLO (solo
dosis aprobadas), con cualquiera de los componentes o cualquier otro comparador activo administrado como un inhalador.

Resultados:Se identificaron un total de 10 ensayos controlados aleatorios (ECA) (norte =10.918). TIO/OLO mejoró significativamente
a través del FEV1desde el inicio hasta la semana 12 versus TIO, OLO y LABA/ICS (0,06 L, 0,09 L y entre 0,04 y 0,05 L, respectivamente).
TIO/OLO mejoró el índice de disnea transicional (TDI) y el Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ) en comparación con los
monocomponentes, siendo más probable que los pacientes lograran mejoras clínicamente importantes en TDI (riesgo relativo [RR]:
1,17, intervalo de confianza del 95 % [ IC]: [1,07, 1,28] frente a TIO y RR: 1,14, IC del 95 %: [1,01, 1,28] frente a OLO) y en SGRQ (RR:
1,21, IC del 95 %: [1,12, 1,30] frente a TIO y RR : 1,28, IC del 95 %: [1,18, 1,40] frente a OLO). Los pacientes tratados con TIO/OLO
mostraron una reducción significativa en el uso de medicación de rescate y no se observaron diferencias significativas en la
frecuencia de eventos adversos generales y graves entre TIO/OLO y monocomponentes.

Conclusiones:El tratamiento con TIO/OLO proporcionó mejoras significativas en la función pulmonar frente a los
monocomponentes y LABA/ICS, y más pacientes lograron mejoras significativas en la disnea y el estado de salud. No se
observaron diferencias en los eventos adversos en comparación con otros tratamientos activos.
Registro de ensayos clínicos:Registro PROSPERO de revisiones sistemáticas (CRD42016040162).

Palabras clave:Revisión sistemática, Metanálisis, EPOC, Tiotropio, Olodaterol, Combinación de dosis fija de tiotropio/
olodaterol

* Correspondencia:mmiravitlles@vhebron.net
†Contribuyentes iguales
1Servicio de Neumología, Hospital Universitari Vall d'Hebron., P. Vall
d'Hebron 119-129, ES–08035 Barcelona, España
La lista completa de información del autor está disponible al final del artículo.

© El(los) autor(es). 2017Acceso abiertoEste artículo se distribuye bajo los términos de la licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0
(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre
que se otorgue el crédito correspondiente. a los autores originales y la fuente, proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si
se realizaron cambios. La renuncia de Creative Commons Public Domain Dedication (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) se
aplica a los datos disponibles en este artículo, a menos que se indique lo contrario.
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Fondo
Los broncodilatadores de acción prolongada
representan la columna vertebral de los tratamientos
disponibles para la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC) [1]. Tanto los antagonistas muscarínicos
de acción prolongada (LAMA) como los agonistas beta
de acción prolongada (LABA) confieren beneficios
significativos a los pacientes con EPOC, que incluyen,
entre otros, la mejora de la función pulmonar, los
síntomas, el estado de salud y la reducción de la tasa
de exacerbaciones [2 –4]. Las combinaciones de dosis
fijas (FDC) de un LAMA con un LABA se introdujeron
recientemente y hay un número creciente de estudios
que respaldan su eficacia y seguridad [5–7]. La
combinación LAMA/LABA se incluyó en la estrategia
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
(GOLD) más reciente como terapia de elección de
primera línea para el grupo D (alto riesgo y síntomas) y
se recomendó como segunda opción en B (bajo riesgo,
altos síntomas) y C (alto riesgo,
La eficacia y seguridad tanto del tiotropio (TIO), el primer
LAMA introducido en la práctica clínica, como del LABA
olodaterol (OLO) se han evaluado ampliamente en ensayos y
también en la práctica clínica [3, 4, 9]. TIO/OLO FDC (5/5 μg),
aprobado recientemente para el tratamiento de la EPOC, ha
sido evaluado minuciosamente por su eficacia y seguridad en
la EPOC [10, 11].
Dado que la combinación TIO/OLO ya está aprobada como
tratamiento de primera línea en la EPOC, es necesario evaluar
la evidencia acumulada sobre su eficacia y seguridad en estos
pacientes. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión sistemática
fue evaluar la eficacia comparativa, en términos de volumen
espiratorio forzado mínimo en 1 s (FEV1 mínimo).1), calidad de
vida con el Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ),
disnea (puntuación focal del índice de disnea de transición de
Mahler), capacidad de ejercicio, uso de medicación de rescate
y resultados de seguridad de TIO/OLO en combinación, ya sea
administrado en el mismo inhalador o por separado, versus
los monocomponentes o cualquier otro comparador activo
(inhalado), en pacientes adultos con EPOC.
Métodos
Esta metodología de revisión sistemática se basa en un
protocolo registrado en el registro de revisiones sistemáticas
PROSPERO (CRD42016040162). El informe sigue la guía de
Elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas
y declaraciones de metanálisis (PRISMA) [12].
Criterios de selección de estudios
Los estudios elegibles fueron ensayos controlados aleatorios (ECA)
con un período de tratamiento y seguimiento de al menos 6
semanas, en pacientes con antecedentes de EPOC confirmados
por espirometría, que compararon el tratamiento combinado con
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TIO/OLO, ya sea administrado en inhaladores individuales o
separados, con cualquiera de los monocomponentes o
cualquier otro comparador activo administrado como
inhalador. El ECA debe informar sobre al menos una de las
siguientes medidas de resultado: volumen espiratorio forzado
mínimo en 1 s (FEV1 mínimo1), calidad de vida evaluada con el
St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), síntomas
(disnea) evaluados con la puntuación focal Mahler Transition
Dyspnoea Index, capacidad de ejercicio, uso de medicación de
rescate o resultados de seguridad, como todos y eventos
adversos graves. El objetivo principal de este metanálisis fue la
eficacia.
Métodos de búsqueda
Se realizaron búsquedas en MEDLINE y EMBASE a través de OVID, así como
en Cochrane CENTRAL (desde el inicio hasta mayo de 2016), utilizando un
vocabulario controlado apropiado y términos de búsqueda libres (la
estrategia de búsqueda detallada que contiene las palabras clave se
proporciona en el Archivo adicional 1). Se realizaron búsquedas en los
registros de ensayos a través del Portal de búsqueda de la Plataforma
Internacional de Ensayos Clínicos (ICTRP) de la Organización Mundial de la
Salud para estudios en curso o finalizados (http://apps.who.int/trialsearch/)
(consultado en diciembre de 2016).
Finalmente, se verificaron las listas de referencias de todos los ensayos que se
identificaron mediante las búsquedas mencionadas anteriormente.
Selección de estudios y extracción de datos
Todos los títulos, así como la evaluación de la elegibilidad del texto
completo, fueron realizados por uno de los autores (AM). De esta lista
se excluyeron las referencias que claramente no cumplían con los
criterios de elegibilidad. Otro revisor reevaluó y validó la selección de
estudios (GU). Los desacuerdos menores se resolvieron mediante
discusión. Los datos de cada estudio fueron extraídos por un autor
(AM) y validados por un segundo autor (GU) en formularios detallados
de extracción de datos tabulados, con una verificación cruzada con los
artículos originales. Las variables que se extrajeron de cada referencia
fueron: i) identificación del estudio, ii) detalles de los métodos y iii)
datos de resultado (relacionados con los datos especificados
previamente en los criterios de selección del estudio). Cuando fue
necesario, se solicitaron datos adicionales a los investigadores o al
patrocinador.
Evaluación del riesgo de sesgo y heterogeneidad
El riesgo de sesgo se evaluó mediante los criterios
descritos en el Manual Cochrane para Revisiones
Sistemáticas de Intervenciones [13] por un autor (AM) y fue
validado por otro autor (GU). Los desacuerdos se
resolvieron mediante discusión.
Usamos el yo2estadística para medir la heterogeneidad entre los
ensayos en cada análisis [13]. Cuando se identificó una
heterogeneidad sustancial (I2≥75 %), informamos esto y
exploramos las posibles causas mediante la realización de análisis
de subgrupos preespecificados.
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Análisis de los datos
Los metanálisis se realizaron solo cuando esto era significativo,
mientras que el resto de nuestros hallazgos se presentaron de forma
narrativa. Los datos dicotómicos se analizaron mediante el cálculo de
los cocientes de riesgos (RR) y los correspondientes intervalos de
confianza (IC) del 95 %, los datos continuos mediante el cálculo de las
diferencias de medias (DM) o las diferencias de medias estandarizadas
(SMD) y el IC del 95 % y los datos de tiempo hasta el evento mediante el
método de la varianza inversa.
Para la síntesis de datos se utilizaron modelos de efectos
fijos o aleatorios en ausencia de heterogeneidad importante o
en presencia de heterogeneidad moderada, respectivamente.
En caso de heterogeneidad significativa, que no se puede
resolver mediante la realización de análisis de subgrupos, no
se realizó un metanálisis. Para este metanálisis se utilizó el
software Review Manager 5.3.
Resultados
Las estrategias de búsqueda arrojaron 201 referencias
únicas, de las cuales cinco cumplieron con los criterios de
elegibilidad. Además, se identificaron informes de dos
estudios más no publicados en ICTRP (Fig. 1: Diagrama de
flujo de la selección de estudios). Se identificaron un total
de 10 ECA con 10 918 participantes elegibles para la
revisión: ANHELTO 1 y 2 (publicado en un artículo) [14],
ENERGITO [15], MORACTO 1 y 2 [16, 17], OTEMTO 1 y 2 [18,
19], TONADO 1 & 2 [20, 21] y VIVACITO [22]. Identificamos
un ECA adicional que se completó y se publicó solo como
un protocolo [23, 24] (PHYSACTO), y un ensayo más que
aún está en curso (DYNAGITO) [25].
Otros dos ECA que evaluaron el tratamiento combinado con
TIO/OLO fueron excluidos por el corto período de seguimiento
(4 semanas) [26], o por la falta de comparación con alguno de
los monocomponentes o un control activo (TORRACTO) [27]. ].
Descripción de los estudios
Los detalles sobre las características de los estudios incluidos
se proporcionan en la Tabla 1 (Características de los estudios
incluidos: resumen) y Archivo adicional 2: Tabla S1.
Seis estudios tenían un diseño de grupos paralelos, con un
tamaño de muestra que oscilaba entre 607 y 1577 participantes,
mientras que los otros cuatro tenían un diseño cruzado que incluía
entre 219 y 295 participantes (media 1091; mediana 809). Todos
los estudios excepto ANHELTO 1 y 2 (que se realizaron
exclusivamente en los EE. UU.) fueron multinacionales con una
amplia gama de países participantes. La duración del tratamiento
fue de 6 semanas (4 estudios), 12 semanas (4 estudios) y 24
semanas (2 estudios), con una extensión adicional de hasta 54
semanas en los últimos.
Todos los ensayos (excepto ANHELTO 1 y 2) evaluaron
TIO/OLO FDC una vez al día, que se administró con el uso
de un solo inhalador (Respimat®). Por el contrario, en
ANHELTO 1&2, el tratamiento combinado TIO + OLO
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se administró utilizando dos inhaladores diferentes
(HandiHaler® y Respimat®). En cuanto a la dosificación de TIO
en el tratamiento combinado, ANHELTO 1 & 2 utilizaron TIO 18
μg, mientras que el resto evaluaron dos CDF diferentes
utilizando dosis altas y bajas de TIO (5 μg y 2,5 μg). OLO se
administró siempre a la misma dosis de 5 μg. A los fines de
esta revisión, solo se incluyeron los datos de los brazos TIO/
OLO FDC en los que se utilizaron dosis altas de TIO (5 μg), ya
que la dosis baja (2,5 μg) no se comercializa.
Nueve estudios tenían un grupo control con TIO (5 o 18
μg) y cinco un grupo control con OLO (5 μg). Solo un
estudio comparó la terapia combinada con TIO/OLO
versus la terapia combinada con salmeterol más
fluticasona en dos combinaciones de dosis diferentes
(50/500 μg o 50/250 μg) [15].
En general, los criterios de inclusión y las características de las
poblaciones de los estudios fueron muy homogéneos. Los
participantes tenían edades≥40 años, fumadores actuales o ex
fumadores con antecedentes de tabaquismo de más de 10
paquetes-año, en su mayoría con EPOC moderada a grave; solo
TONADO 1 y 2 incluyeron participantes con enfermedad muy
grave (FEV1< 30% previsto, 10,8% de los participantes). Todos los
estudios requerían que los participantes pudieran inhalar la
medicación de manera competente con los inhaladores
Respimat® o HandiHaler®, así como realizar pruebas de función
pulmonar técnicamente aceptables y mantener registros (diario en
papel) según fuera necesario.
Riesgo de sesgo de los estudios incluidos
El riesgo de sesgo se consideró bajo para todos los dominios
evaluados en todos los ensayos incluidos (detalles en Archivo
adicional 3: Figura S1 y Archivo adicional 4: Figura S2). El riesgo de
sesgo se evaluó según los criterios descritos en el Manual
Cochrane. Cuando no se proporcionaron detalles suficientes en el
artículo (es decir, ocultamiento de la asignación), se solicitaron al
patrocinador que proporcionó detalles adicionales.
Eficacia de la intervención
VEF valle1se informó en ocho de los ECA [14, 15, 18-22]. En
general, la terapia combinada demostró ser superior a los
monocomponentes en todos los estudios (Fig. 2: FEV1
mínimo1). TIO/OLO se asoció con un FEV mínimo
significativamente más alto1en comparación con TIO (MD
0,06 [0,04 a 0,07], I2= 33%) (5 ECA con 3101 pacientes) o
OLO (DM 0,09 [0,07-0,10], I2= 0%) (3 ECA con 2313
pacientes). TIO/OLO mostró una mayor mejora
estadísticamente significativa en FEV valle1tras 6 semanas
de tratamiento frente a ambas dosis de salmeterol más
fluticasona (con una mejoría que oscila entre 42 y 58 mL).
Cuando el tratamiento se administró en inhaladores
separados, TIO + OLO (18/5 μg) resultó en mejoras
significativas sobre TIO (18 μg) en el VEF mínimo1
(diferencias de tratamiento: 62 mL [pag <0,001] en
ANHELTO 1; 40 ml [PAGS = 0,0029] en ANHELTO 2) [14].
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Figura 1Diagrama de flujo de la selección de estudios
TIO/OLO se asoció con una mejor calidad de vida en
comparación con TIO (DM -1,56 [-2,41 a -0,71], I2= 0%)
en 4 ECA con 2697 participantes [14, 18, 19] o OLO (
−1,69 [−2,77 a −0,61]) en 2 ECA con 1933 participantes
[20, 21] (Fig. 3: Calidad de vida SGRQ : cambio desde la
línea de base). Más participantes que recibieron TIO/
OLO tuvieron una diferencia clínicamente significativa
en SGRQ en comparación con TIO [14, 18, 19] (RR 1,21
[1,12 a 1,30], I2= 0%) o OLO [20, 21] (RR
1,28 [1,18 a 1,40]) (Fig. 4: Calidad de vida SGRQ:
respondedores).
Se encontraron resultados similares para TIO + OLO (18/5 μg) vs
TIO, ambos en el cambio de puntaje total SGRQ [14] (MD:
Página 4 de 10
- 1,90 [−2,80 a −1,00]) y tasa de respondedores SGRQ (RR
1,16 [1,06 a 1,27]) (Figs. 3 y 4).
Cuatro estudios midieron el índice de disnea de transición
de Mahler (TDI) [18-21]. TIO/OLO condujo a una mejora de TDI
en comparación con TIO (DM 0,43 [0,22 a 0,65], I2= 1%) y OLO
(RR 0,42 [0,16 a 0,68]) (Fig. 5: Síntomas TDI: cambio desde el
inicio). Más participantes que recibieron TIO/OLO tuvieron una
diferencia clínicamente significativa en la puntuación TDI (≥1,0
unidad) en comparación con TIO (RR 1,17 [1,07 a 1,28], I2 =
75%) o OLO (RR 1,14 [1,01 a 1,28]) (Fig. 6: Síntomas TDI:
respondedores).
El uso de medicación de rescate fue menor con TIO +
OLO (18/5 μg) que con TIO [14, 18–21]. En promedio, TIO +
Miravitlleset al. Investigación respiratoria (2017) 18:196 Página 5 de 10

tabla 1Características de los estudios incluidos: resumen

Estudio, Año Intervención (Participantes) Diseño,Hacer un seguimiento Multicéntrico/ Doble ciego Características de línea base Riesgo de sesgo

ANHELTO 1 & 2 18 μg de tiotropio y 5 μg de olodaterol (1135) ECA paralelo, ✓/✓ Edad media (DE) – 51,7(9) Bajo
2014 18 μg de tiotropio y placebo (1136) 15semanas Hombre – 51,7 %
Administrado en dos inhaladores separados Ex fumadores – 51%
(inhalador Respimat® para olodaterol y ORO 2–58.9%,
Spiriva Handihaler® para tiotropio), una vez al día × 12 semanas ORO 3–41,1%

ENERGITO 2,5 μg de tiotropio y 5 μg de olodaterol 5 μg de ECA cruzado, los participantes ✓/✓ Edad media (DE) - 63,6 (7,6) Bajo
2016 tiotropio y 5 μg de olodaterol [FDC a través de completaron 4/4 brazos Hombre - 64,6%
Respimat®, una vez al día × 6 semanas] > 6semanas Ex fumadores – 55,5%
Salmeterol y fluticasona 50/250 μg Salmeterol ORO 2–72.1%,
y fluticasona 50/500 μg (N =229 × 4) ORO 3–27.9%

MORACTOS 1 Y 2 2,5 μg de tiotropio y 5 μg de olodaterol 5 μg de ECA cruzado, los participantes ✓/✓ Edad media (DE): 61,7 (7,7) Bajo
2015 tiotropio y 5 μg de olodaterol [FDC a través de completaron 4/5 brazos, Hombres: 71,2 %
Respimat®, una vez al día × 6 semanas] 5 μg 6semanas Ex-fumadores – 60,9%
de tiotropio ORO 2–71%,
Olodaterol 5 μg ORO 3–28%
Placebo
(N =586 × 4)

OTEMTO 1 y 2 2,5 μg de tiotropio y 5 μg de olodaterol (404) 5 μg ECA paralelo, ✓/✓ Edad media (DE) – 64,7(8,4) Bajo
2015 de tiotropio y 5 μg de olodaterol (406) [FDC a 15semanas Hombre – 60,9 %
través de Respimat®, una vez al día × 12 semanas] Ex fumadores – 52,9%
5 μg de tiotropio (407) ORO 2–64,4%,
placebo (406) ORO 3–35,6 %

TONADO 1 Y 2 2,5 μg de tiotropio y 5 μg de olodaterol (1030) 5 μg ECA paralelo, ✓/✓ Edad media (DE) - 646(8,3) Bajo
2015 de tiotropio y 5 μg de olodaterol (1029) [FDC a 52semanas Hombre - 73,3%
través de Respimat®, una vez al día × 52 semanas] Ex-fumadores – 63.%
2,5 μg de tiotropio (1032) ORO 2–50.1%,
Tiotropio 5 μg (1033) ORO 3,4–49,9%
Olodaterol 5 μg (1038)

VIVACITO 2,5 μg de tiotropio y 5 μg de olodaterol 5 μg de ECA cruzado, los participantes ✓/✓ Edad media (DE) - 61,1 (7,7) Bajo
2015 tiotropio y 5 μg de olodaterol [FDC a través de completaron 4/6 brazos, Hombres - 58,9%
Respimat®, una vez al día × 6 semanas] 2,5 μg 6semanas Ex fumadores - 37,4%
de tiotropio ORO 2–63,5%,
Tiotropio 5 μg ORO 3,4–36,5%
Olodaterol 5 μg
Placebo
(N =259 × 6)

OLO redujo el número de días usando medicación de rescate
en 8,5 días (IC 95 % 4,2, 12,8) en ANHELTO 1 y en 7,2 días (IC
95 % 3 a 11,49) en ANHELTO 2. En OTEMTO 1 y 2, el uso de
medicación de rescate durante 24 h fue menor en pacientes
que recibieron TIO/OLO en comparación con TIO después de
12 semanas (pag <0,05) (análisis post-hoc). En TONADO 1 y 2,
TIO/OLO proporcionó reducciones en el uso de medicación de
rescate diaria media semanal ajustada (24 h) en comparación
con los monocomponentes durante el período de tratamiento
de 52 semanas.
Los ensayos MORACTO 1 y 2 mostraron una tendencia sobre el
aumento del tiempo de resistencia para TIO/OLO en comparación
con TIO (DM 8,06 [−13,76 a 29,87], I2= 99%) o OLO (DM 23,67 [
−21,34 a 68,69], I2= 100%); sin embargo, estos resultados están
limitados por la heterogeneidad significativa entre los dos ensayos
incluidos.
En cuanto a la seguridad, no se observaron diferencias
en la frecuencia de eventos adversos generales y graves
entre TIO/OLO y los monocomponentes. Todos los eventos
adversos se informaron en los ensayos ANHELTO 1 y 2,
OTEMTO 1 y 2, TONADO 1 y 2, VIVACITO y ENERGITO. No
se observaron diferencias significativas entre los grupos al
comparar TIO/OLO versus mono-
componentes (RR 0,99 [0,96 a 1,02], I2 = 0%) o frente a
salmeterol fluticasona (RR 1,02 [0,85 a 1,23]) (Fig. 7: Todos los
eventos adversos). Los eventos adversos graves se evaluaron
en los ensayos ANHELTO 1 y 2, OTEMTO 1 y 2, TONADO 1 y 2,
VIVACITO y ENERGITO. Se observó una distribución similar
entre los grupos entre los participantes que recibieron TIO/
OLO versus monocomponentes o placebo (RR 0,99 [0,88 a
1,11], I2 = 49%). Además, el ensayo ENERGITO concluyó que se
observó una cantidad similar de eventos adversos graves
entre los participantes que recibieron TIO/OLO versus
fluticasona/salmeterol (RR 0,80 [0,39 a 1,65]).
Discusión
Los resultados de nuestro análisis demostraron que TIO/OLO
es un tratamiento eficaz y seguro para pacientes con EPOC de
un rango muy amplio de gravedad. Los datos obtenidos en el
ECA han demostrado mejoras significativas en FEV1 a través,
SGRQ, puntajes de disnea y una reducción en el uso de
medicación de rescate en comparación con los
monocomponentes, y una mejora significativa en FEV1 a
través en un estudio en comparación con la combinación
LABA/ICS. No se identificaron problemas de seguridad en el
análisis comparativo con los monocomponentes.
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Figura 2VEF valle1
Estos resultados concuerdan con los obtenidos con otras CDF
LABA/LAMA, que también demuestran proporcionar mejores
resultados en comparación con los monocomponentes [28–30] y
con LABA/ICS [31, 32] y respaldan la reciente actualización GOLD
que recomienda LABA/ LAMA como primera
Fig. 3Calidad de vida SGRQ: cambio desde el inicio
Página 6 de 10
terapia de línea en pacientes clasificados como GOLD D (más
síntomas y mayor riesgo de exacerbaciones) [1]. En un
enfoque diferente basado en fenotipos clínicos, la guía
española de manejo de la EPOC en su actualización de 2017
recomienda LABA/LAMA como terapia de primera línea
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Figura 4Calidad de vida SGRQ: respondedores
en pacientes clasificados como de alto riesgo (ya sea
FEV1(% predicho) < 50% o MRC≥2 o >1 exacerbaciones o
1 hospitalización en el año anterior)
independientemente del fenotipo, con la excepción del
solapamiento asma-EPOC (ACO) en el que LABA/ICS se
considera la opción inicial preferida [8].
El análisis actual se basó en 10 ECA completados con
TIO/OLO en pacientes con EPOC. De estos, solo 2 ECA
utilizaron la combinación de TIO y OLO administrados con
inhaladores separados [14]. Los 8 ECA restantes utilizaron
TIO/OLO FDC administrados con el mismo inhalador
(Respimat®). Estos estudios evaluaron pacientes adultos (≥
40 años), predominantemente hombres,
Figura 5Síntomas TDI: cambio desde el inicio
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fumadores o exfumadores, con EPOC moderada y grave,
incluso dos de los ensayos incluyeron hasta un 10,8% de
pacientes con EPOC muy grave (FEV1(%) < 30%). Todos los
ensayos se consideraron de alta calidad, tanto en términos de
diseño como de ejecución, y el riesgo de sesgo en la
estimación del efecto se percibió como bajo.
La combinación de TIO/OLO demostró una mejora
media en el FEV1 mínimo1de entre 60 mL a 90 mL
sobre TIO y OLO, respectivamente. Esta mejora-
ment está en línea con la mejora media observada con
broncodilatadores duales versus LAMA solo [5]. Curiosamente, la
superioridad de TIO/OLO en términos de función pulmonar se
observó consistentemente en todos los ECA analizados.
Miravitlleset al. Investigación respiratoria (2017) 18:196
Figura 6Síntomas TDI: respondedores
Los resultados observados en la función pulmonar fueron
paralelos a mejoras significativas en el SGRQ. Las diferencias
medias en las puntuaciones no alcanzaron las 4 unidades
consideradas clínicamente relevantes [33], pero la probabilidad de
tener una respuesta superior a 4 unidades aumentó
significativamente en un 21 % frente a TIO y un 28 % frente a OLO.
Solo se han observado diferencias medias de alrededor de 4
unidades entre la broncodilatación dual y el placebo [33], pero los
estudios que comparan combinaciones de LABA/LAMA con
monocomponentes han mostrado diferencias medias por debajo
de ese umbral, como se observa en nuestro análisis [28, 30]. Sin
embargo, es importante destacar la mayor probabilidad de lograr
una mejoría clínicamente significativa en la calidad de vida con
TIO/OLO, que puede ser muy relevante en pacientes más graves.
Figura 7Todos los eventos adversos
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El análisis actual ha demostrado que TIO/OLO condujo a una TDI
mejorada en comparación con TIO y OLO solos. Los pacientes en TIO/
OLO tenían un 17 % más de probabilidad de experimentar una mejora
> 1 unidad en la puntuación de disnea TDI en comparación con los
pacientes tratados con TIO y un 14 % en comparación con OLO. Estos
resultados también son consistentes con los informados para otras
CDF de LABA/LAMA, donde las combinaciones mejoran
significativamente las puntuaciones de TDI en comparación con las
monoterapias, pero las diferencias medias no alcanzan el umbral de 1
unidad [28, 30]. Sin embargo, todas las combinaciones aumentan la
probabilidad de que un paciente alcance una mejoría clínicamente
significativa en la disnea.
El uso de medicación de rescate o los días sin medicación de
rescate se evaluaron en seis ensayos. TIO/OLO redujo
significativamente el uso de medicación de rescate. Este efecto
Miravitlleset al. Investigación respiratoria (2017) 18:196
se observó a lo largo de las 52 semanas de seguimiento en
TONADO 1 y 2. La disminución en el uso de medicación de
rescate es uno de los marcadores propuestos para el control
clínico en la EPOC [34] y se asocia con una disminución del
riesgo de exacerbaciones [35] .
En dos ECA, TIO/OLO mostró una tendencia no significativa hacia un
aumento en la capacidad de ejercicio en comparación con ambas
monoterapias. Estos resultados son similares a los obtenidos con otras
CDF LABA/LAMA [36] e indican que la limitación del ejercicio en la EPOC
es multifactorial y que las mejoras significativas en la función pulmonar
no se traducen inmediatamente en aumentos significativos en la
capacidad de ejercicio. Otros factores, como las comorbilidades y el
descondicionamiento, pueden influir en la reducción de la capacidad de
ejercicio en la EPOC.
En cuanto a la seguridad, no se observaron diferencias en la
frecuencia de efectos adversos generales y graves entre TIO/
OLO FDC y los monocomponentes; reafirmando así el
excelente perfil de seguridad de esta combinación [37].
Las fortalezas de la revisión son las propias de una revisión
sistemática: búsqueda exhaustiva de estudios, un número
razonablemente alto de estudios disponibles, estudios de alta
calidad metodológica, posibilidad de realizar un metaanálisis,
baja heterogeneidad y alta consistencia entre estudios. Sin
embargo, como limitaciones destacamos que todos los
ensayos clínicos fueron realizados por la misma compañía
farmacéutica, limitación común cuando un fármaco es
revisado por un metaanálisis. Otra limitación es que no fue
posible hacer un análisis de subgrupos según el nivel de
gravedad basal del paciente y un diseño diferente relacionado
con la duración variable de los ensayos clínicos (entre 6 y 24
semanas).
Conclusiones
TIO/OLO es un tratamiento eficaz y seguro para pacientes con
EPOC de cualquier grado de gravedad. Las mejoras obtenidas
en la función pulmonar son superiores a las observadas con
monoterapias o con la combinación LABA/ICS. Estas mejoras
también se traducen con diferente intensidad en mejoras en
otros resultados informados por los pacientes.
Archivos adicionales
Archivo adicional 1: Figura S3.Estrategia de búsqueda detallada. (DOCX 14 kb)
Archivo adicional 2: Tabla S1.Características de los estudios incluidos.
(DOCX 121 kb)
Archivo adicional 3: Figura S1.Gráfico de riesgo de sesgo. (JPEG 40kb) Archivo
adicional 4: Figura S2.Resumen de riesgo de sesgo. (JPEG 60kb)
Agradecimientos
No aplica.
Fondos
Boehringer Ingelheim apoyó financieramente la revisión sistemática, el metanálisis y la
redacción médica. A Boehringer Ingelheim se le dio la oportunidad de verificar los datos
utilizados en este manuscrito solo para verificar la precisión de los hechos.
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Disponibilidad de datos y materiales.
Los datos están disponibles de los autores previa solicitud.
Contribuciones de los autores
Todos los autores leyeron y cumplieron con los criterios de autoría del ICMJE. MM, GU tuvo pleno
acceso a todos los datos del estudio y asumió la responsabilidad de la integridad de los datos y la
precisión del análisis de datos y escribió el manuscrito. AGM y JA contribuyeron sustancialmente al
diseño del estudio, el análisis y la interpretación de los datos y la redacción del manuscrito. Todos
los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.
Aprobación ética y consentimiento para
participar No aplica.
Consentimiento para
publicación No aplica.
Conflicto de intereses
Marc Miravitlles ha recibido honorarios por conferencias de Boehringer
Ingelheim, AstraZeneca, Chiesi, GlaxoSmithKline, Menarini, Teva, Grifols y
Novartis, y honorarios por consultoría de Boehringer Ingelheim,
GlaxoSmithKline, Gebro Pharma, CLS Behring, Cipla, MediImmune, Mereo
Biopharma, Teva, Novartis y Grifols. Gerard Urrútia ha recibido honorarios de
GlaxoSmithKline y Novartis por participar en actividades educativas (talleres).
Alexander G. Mathioudakis no tiene conflicto de intereses. Julio Ancochea ha
recibido honorarios por ponencias y/o honorarios por consultoría de Actelion, Air
Liquide, Almirall, Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Carburos Médica, Chiesi,
Faes Farma, Ferrer, Glaxo-SmithKline, InterMune, Linde Healthcare, Menarini,
MSD, Mundipharma, Novartis, Pfizer, Roche, Rovi, Sandoz, Takeda y Teva.
Nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales
en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Detalles del autor
1Servicio de Neumología, Hospital Universitari Vall d'Hebron., P. Vall d'Hebron 119-129,
ES–08035 Barcelona, España.2Instituto de Investigación Biomédica Sant Pau (IIB Sant
Pau). CIBER de Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), Barcelona, España.3División de
Infecciones, Inmunidad y Medicina Respiratoria, Hospital Universitario del Sur de
Manchester, Universidad de Manchester, Manchester, Reino Unido.4Departamento de
Neumología, Hospital Universitario de La Princesa, Instituto de Investigación Hospital
Universitario de la Princesa (IISP) Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España.
Recibido: 20 de septiembre de 2017 Aceptado: 15 de noviembre de 2017
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