Riesgo del uso no controlado de

nitrógeno en la producción de
medicamentos
Dr. Carlos Suárez – Regulatory Affairs & Quality – Air Liquide
Sr. César Ballesteros – Gestión de la Calidad – Laboratorios Bagó

Comité de Expertos Gases Medicinales

 Nitrógeno. Características
Punto de ebullición (ºC) -195,79 ºC

Punto de fusión (ºC) -218 °C

Densidad (g/ml) 0,81

Descubridor Rutherford en 1772

 Nitrógeno. Características
El nitrógeno tiene uso en la generación de una
atmósfera relativamente inerte.
Ejemplos:
Petroquímica: eliminar oxígeno →riesgo explosión.
Farma:eliminar oxígeno → riesgo estabilidad prod.
 Nitrógeno. Riesgo.
El nitrógeno es un gas con riesgo de anoxia
por desplazamiento del oxígeno ambiente.
 Nitrógeno. Obtención criogénica
El nitrógeno es el componente principal de la
atmósfera terrestre (78,1 % en volumen)
Su principal método de obtención para usos
industriales es mediante la de la destilación del
aire líquido.
 Nitrógeno. Industria Farmacéutica
Define su calidad en Farmacopeas reconocidas:
Europa
Estados Unidos
Japonesa
(Farmacopea Argentina carece de monografía de
nitrógeno)
Documento que compara Farmacopeas. EIGA 152/18
 Nitrogen 97 % ( USP)
Descripto en USP
Mayor o igual 97 % v/v de Nitrógeno. Método
cromatografía gaseosa.
Es un producto que por su valor bajo en % no
tiene relevancia en el uso en Argentina.
 Nitrogen (USP - Ph.Eur)
Descripto en USP y en Ph. Eur.
Entre USP y Ph. Eur hay grandes diferencias
% nitrógeno
impurezas
 Nitrogen USP
Definitions Nitrogen contains not less than 99 % by
volume of nitrogen
Assay ≤ 1,0 % oxygen indicates ≥ 99.0% V/V
nitrogen
Analytical Method Gas Chromatography
CO 0.001 %
O2 ≤ 1,0 %
 Nitrogen Ph. Eur
Definitions Nitrogen contains not less than
99.5 % by volumen of nitrogen
Assay ≥ 99.5% V/V nitrogen
Analytical Method Gas Chromatography
CO ≤ 5 ppm v/v
CO2 ≤ 300 ppm v/v
O2 ≤ 50 ppm v/v
H2O ≤ 67 ppm v/v
 Nitrogen Ph. Eur
Define una pureza de
Mayor o igual a 99,5 % v/v
Con medición directa del nitrógeno en % y con
su identificación.
La especificación de uso en nitrógeno
medicinal
 Nitrogen Low Oxygen Ph. Eur
Definitions Nitrogen contains not less than
99.5 % by volumen of nitrogen
Assay ≥ 99.5% V/V nitrogen
Analytical Method Gas Chromatography
O2 ≤ 5 ppm v/v
 Nitrogen Low Oxygen Ph. Eur
Define una pureza de:
Mayor o igual a 99,5 % v/v
Con medición directa del nitrógeno en % y con
su identificación.
Incorpora exigencia de ≤ 5 ppm v/v O2

Indica uso. “ For inerting finished medicinal products”

 Nitrógeno no recomendado
Nitrógeno industrial (no Farmacopea)
Tiene un certificado de conformidad y no se
realizan análisis de Farmacopea
No realiza análisis de Farmacopea GC ni
identificación por cada liberación.
 Nitrógeno no recomendado
Nitrógeno Alta pureza (no Farmacopea)
Tiene un certificado de calidad
Realiza análisis vinculado con alta pureza
(determinación de ciertas impurezas)
No realiza análisis de % en forma directa GC ni
identificación
Análisis indirecto vs Análisis directo
Análisis indirecto puede indicar valores
mayores a 99,5 % (calidad N50 o calidad 5.0)
Se puede considerar 99,999 % debido a que
posee una impureza total de 0.001%
100 % - 0.001 % = 99,999 % ( N50 o 5.0)
Análisis indirecto vs Análisis directo
Análisis directo puede indicar solo valor mayor
o igual a 99,5 %
La determinación por Cromatografía Gaseosa
no permite informar mayor pureza por
características del análisis.
La poca reactividad del nitrógeno no permite en
forma práctica determinar valores susperiores
 Nitrógeno. Almacenamiento y
Transporte
Mayor consumo.
Almacenamiento en Tanque
Transporte mediante
Camión Cisterna.
 Nitrógeno. Almacenamiento y
Transporte
Menor consumo:
Cilindro
Conjunto de cilindros ( cuadro/batería)
Termo
 Conocimientos previos del usuario
Conocer el proceso
Conocer el consumo
Evaluar documentos referencias (Farmacopea)
Tipo de gestión de calidad requerida
Consultar al proveedor
Tipo de producto
Tipo de análisis ¿Cumple Farmacopea?
Tipo de documentos que lo evidencia
Acuerdo de calidad
Auditoría ( considerar particularidades de Gases, ejemplo:
muestra de retención,envases,...)
Uso de Nitrógeno en industria farma
Sin contacto con producto:
Cromatografía
Contacto con producto:
Inertizado de soluciones en ampolla
 Uso de Nitrógeno.Inertizado.
Diferentes entidades inspectoras ( Argentina -
otros países)
Experiencia:
∙ no acepta certificado de conformidad ( N2 ind.)

∙ necesidad de certificado de calidad según

Farmacopea
· calidad medicinal o superior
Nitrógeno.
Tipo de nitrógeno en la industria
Nitrógeno Industrial
Nitrógeno Medicinal.
Nitrógeno Alimenticio
Nitrógeno Farmacopea
Nitrógeno Alta pureza
Nitrógeno. Medical device. ( Europa)
CONTROL DE LA PROVISIÓN Y USO DE NITROGENO
EN PLANTA FARMACEUTICA -caso práctico-

Enfoque de
riesgos
 ENFOQUE DE RIESGOS
Riesgos → Partes interesadas
Pacientes
Autoridad Sanitaria
Utilizar insumo producido con incumplimiento de las
regulaciones aplicables.
Calidad inadecuada del insumo que pueda impactar en
el proceso de elaboración, producto y en el paciente.
Fallas en la instalación que alteren la calidad del
insumo y puedan impactar en el producto y en el
paciente.
 MARCO REGULATORIO
Argentina - Resolución Ministerio de Salud Nº 1130/00
“Reglamento para la fabricación, importación, comercialización y
Registro de gases medicinales”

Gas Medicinal: Todo producto constituido por uno o más

componentes gaseosos destinado a entrar en contacto directo
con el organismo humano, de concentración y tenor de
impurezas conocido y acotado de acuerdo a especificaciones.
Se consideran gases medicinales los utilizados en terapia de
inhalación, anestesia, diagnóstico “in vivo” o para conservar o
transportar órganos, tejidos y células destinados a la práctica
médica.
 MARCO REGULATORIO
Argentina
Disposición ANMAT Nº 3602/2018 (3827:2018), Anexo 14
Gases Medicinales
Alineada a la Resolución Ministerio de Salud Nº 1130/00
Amplia las medidas de Buenas Prácticas

Estas normativas apuntan a la fabricación de gases como

‘especialidad medicinal’.
 MARCO REGULATORIO
Enfoque a la Planta farmacéutica:
Disposición ANMAT Nº 3602/2018 (3827:2018),
Cap.5 Producción

“5.63 Los gases (como por ejemplo nitrógeno, aire

comprimido) utilizados en contacto con producto
durante la elaboración deben ser adquiridos a
proveedores calificados y autorizados por la Autoridad
Sanitaria.”
“Todo el sistema incluyendo su distribución debe
estar calificado”
 MARCO REGULATORIO
Enfoque a la Planta farmacéutica:
Disposición ANMAT Nº 3602/2018 (3827:2018),
Anexo 5 Calificación y Validación

Item 9 - Calificación de servicios

“9.1 La calidad del vapor, agua, aire, otros gases, debe
confirmarse.”
“9.3 Para mitigar cualquier riesgo de fallo, debe
llevarse a cabo una evaluación de riesgos cuando
pudiera haber contacto directo con el producto.”
 Uso en Planta Farmacéutica-experiencia
práctica
Objetivos
Evaluar y tener bajo control:
✔ las fuentes de provisión.

✔ la calidad del nitrógeno disponible en la Planta.

Desafíos
✔ Establecer la calidad adecuada y contar con la provisión
que la cumpla.
✔ Calificar fuentes de provisión (proveedores).
✔ Mantener bajo control la provisión.
✔ Garantizar la calidad en los puntos de uso.
 Uso en Planta Farmacéutica-experiencia
práctica
Usos posibles N2
✔ Durante el almacenamiento de insumos (materias
primas) o manufactura de productos.
✔ Para inertizar un producto terminado a fin de
impedir o retardar su degradación.
✔ Cromatografía.
 Definición de especificaciones
Comparación Farmacopeas Europea(EP) y USA(USP)
Evaluación de fuentes de provisión respecto a
compendios

Cumplen EP 99,5% USP 99,0 % Cromatografía

 Tomando como referencia Eur. Ph.

A-B-F Cumplen parámetros EP 1247 99,5%

Los reportes típicos de O2 cumplen nivel de O2 EP1285 Low Ox.
A y B ¿Poseen certificado de análisis con liberación por
farmacéutico?
 Definición de especificaciones
Teniendo en cuenta riesgos en usos y productos:
Basadas en EP 1247 99,5%
Verificar cada ingreso.
✔ N2 a granel.

✔ N2 en cilindros.
 Calificación del proveedor

✔ Habilitación ANMAT

✔ Auditoría
∙ Cumpliminto BPF: Disp. ANMAT Nº 3602/2018
(3827:2018), Anexo 14. Res. Ministerio de Salud Nº 1130/00
∙ Política de inocuidad. ISO 9001 / 14001.
✔ Acuerdo de calidad
 Riesgos

✔ Utilizar insumo producido con incumplimiento de las

regulaciones aplicables.
✔ Calidad inadecuada del insumo que pueda impactar en
el proceso de elaboración, producto y en el paciente.
Fallas en la instalación que alteren la calidad del insumo y
puedan impactar en el producto y en el paciente.
 Calificación de equipos y sistema
✔ Análisis de riesgo
∙ Almacenar y distribuir nitrógeno de la calidad
deseada.
∙ Distribuir nitrógeno sin alterar calidad
∙ Mantener a una presión determinada

Ensayos IQ / OQ
Ensayos IQ
✔ Verificar tanque de almacenamiento
✔ Verificar línea de distribución, ausencia de
daños que deriven en fugas.
Fallas en uniones/soldaduras pueden
implicar intercambio de gases:
contaminación con aire, aumento
oxigeno/humedad/partículas.
✔ Control de filtros puntos de uso
(0,22 µ)
 Calificación de equipos y sistema
Ensayos OQ
Control químico
Análisis de riesgo
✔ Puntos de uso/muestreo

✔ Parámetros de control – producto más

crítico
✔ Grado de contacto con el producto
✔ Forma farmacéutica (uso externo, oral, parenteral)
✔ Nivel de impacto
 Calificación de equipos y sistema
Ensayos OQ
Control microbiológico
Análisis de riesgo
✔ Tipos de Procesos/Puntos de uso/muestreo

✔ Criticidad

✔ Especificación del producto y tipo de control

✔ Tipo de producto / forma farmacéutica
✔ Calificación del area de elaboración/envasado
✔ Grado de contacto con el producto
 Calificación de equipos y sistema
Ensayos OQ
Presión
✔ Verificar sistema de regulación

✔ Según equipo/proceso/producto
 Riesgos
∙ Controlados:
✔ Utilizar insumo producido con incumplimiento de las
regulaciones aplicables.
✔ Calidad inadecuada del insumo que pueda impactar en
el proceso de elaboración, producto y en el paciente.
✔ Fallas en la instalación que alteren la calidad del insumo
y puedan impactar en el producto y en el paciente.
 Resumen final
Características, calidades y especificaciones.
Análisis directo e indirecto
Almacenamiento, transporte y usos
Marco regulatorio
Control de provisión y uso en planta farma
Contención de riesgos partes interesadas:
✔ Fuente que no cumpla regulaciones → Calif.proveedor

✔ Calidad inadecuada → Especificaciones, verif. Ingresos.

✔ Fallas en la instalación → Calificación equipos

 Resumen final
Control sobre la provisión y calidad de gases:
→ Aporte al Sistema de Calidad Farmacéutico para
garantizar productos de la calidad adecuada para el uso
previsto
“La Calidad es en esencia una forma de administrar la
organización..” Armand V.Feigenbaum

¡Muchas gracias!