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Manuscrito del autor
Acta neuropatol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 01 de septiembre.
autor manuscrito
Publicado en forma editada final como:

Acta neuropatol. 2019 septiembre; 138(3): 343–362. doi:10.1007/s00401-019-02033-9.
Neurotoxicidad de los pesticidas
Jason R.Richardson1,vanessa fitsanakis2,Remco Westerrink3,Anumantha G.

Kanthasamy4
1Departamento de Ciencias de la Salud Ambiental, Escuela Robert Stempel de Salud Pública y Trabajo Social,
Universidad Internacional de Florida, Miami, FL, EE. UU.2Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Universidad
Médica del Noreste de Ohio, Rootstown, OH, EE. UU.3Grupo de Investigación de Neurotoxicología, División de
autor manuscrito
Toxicología y Farmacología, Instituto de Ciencias de Evaluación de Riesgos, Universidad de Utrecht, Utrecht,

Países Bajos4Departamento de Ciencias Biomédicas y Centro de Iowa para Neurotoxicología Avanzada,
Universidad Estatal de Iowa, Ames IA, EE. UU.
Resumen
Los pesticidas son contaminantes ambientales únicos en el sentido de que se introducen específicamente en el medio
ambiente para controlar las plagas, a menudo matándolas. Si bien la aplicación de pesticidas sirve para muchos
propósitos importantes, incluida la protección contra la pérdida de cosechas y contra enfermedades transmitidas por
vectores, existen preocupaciones importantes sobre los efectos tóxicos potenciales de los pesticidas para organismos
que no son el objetivo, incluidos los humanos. En muchos casos, el objetivo molecular de un plaguicida es compartido
por especies no objetivo, lo que genera la posibilidad de efectos adversos. Aquí, revisamos la historia del uso de
autor manuscrito
pesticidas y la neurotoxicidad de clases seleccionadas de pesticidas, incluidos insecticidas, herbicidas y fungicidas, para
humanos y animales de experimentación. Se da énfasis específico a los vínculos entre la exposición a pesticidas y el
riesgo de enfermedad neurológica y disfunción en humanos junto con hallazgos mecánicos en humanos y modelos
animales. Finalmente, discutimos técnicas y estrategias emergentes para mejorar la traducción de modelos animales a
humanos.
Palabras clave
Pesticida; neurotoxicidad; neurodegeneración; organofosforado; piretroide; rotenona; piridabeno;

complejo mitocondrial I; glifosato; organoclorado; dieldrín; diclorodifeniltricloroetano; endosulfán;
matriz de microelectrodos; pez cebra; iPSC; paraquat; fungicida
autor manuscrito
Introducción:
Los plaguicidas son sustancias o preparados que repelen, destruyen o controlan plagas[40]. Como clase de
compuestos, los pesticidas están, en la práctica, compuestos de muchas subclases que generalmente son
Condiciones de uso y reutilización: investigación académica con fines no comerciales; consulte aquí las condiciones completas.https://www.springer.com/
aamterms-v1
Dirija la correspondencia a: Jason R Richardson PhD, DABT, ATS, Department of Environmental Health Sciences, Robert Stempel School of
Public Health and Social Work, Florida International University, Miami, FL 33199, jarichar@fiu.edu.
Descargo de responsabilidad del editor:Este manuscrito aceptado por el autor es un archivo PDF de un manuscrito revisado por pares sin editar que
ha sido aceptado para su publicación pero que no ha sido copiado ni corregido. La versión oficial del registro que se publica en la revista se mantiene
actualizada y, por lo tanto, puede diferir de esta versión.
Richardson et al. Página 2
divididos en función de sus plagas objetivo. Aunque no es una lista exhaustiva, las clases principales incluyen
autor manuscrito
pesticidas contra insectos (insecticidas), malas hierbas (herbicidas), hongos y moho (fungicidas) y roedores
(rodenticidas), todos los cuales pueden tener varias subclases propias basadas en la identidad química, física
estado/método de aplicación (es decir,fumigantes) y origen de derivación (es decir, bioplaguicidas, botánicos,
etc.). Si bien es claramente diverso, el objetivo común de la aplicación de pesticidas da como resultado una
situación única de exposición ambiental, ya que los pesticidas se colocan específicamente en el medio
ambiente con la intención de dañar un organismo.
Históricamente, el uso de pesticidas data de mucho antes de la era común, donde el azufre elemental fue uno de
los primeros productos químicos conocidos que se usaron como pesticida, una práctica que continúa hoy en día
en los viñedos de uva[40]. Pasando a la Era Común, los metales tóxicos, principalmente el arsénico, se usaron
como pesticidas en una práctica que persistió hasta el siglo XX.elsiglo. en el 19elsiglo, durante el cual la química
hizo grandes avances, los pesticidas derivados de productos naturales, incluyendo el piretro de los crisantemos y
la rotenona de las legumbres, se volvieron comunes en su uso. No fue hasta finales del 19ely principios de 20el
autor manuscrito
Sin embargo, la química orgánica sintética se convirtió en la columna vertebral de los pesticidas modernos,
comenzando con la identificación de las propiedades insecticidas de los compuestos organoclorados

(diclorodifeniltricloroetano [DDT] y β-hexaclorociclohexano [BHC]) en la década de 1930, que se había sintetizado
por primera vez en el 1820
- Década de 1870. La identificación del DDT como un insecticida económico de amplio espectro por parte de Muller en
1939 condujo a la primera demostración de la capacidad de un insecticida para tener un impacto positivo significativo en
la salud humana: mostró una eficacia sobresaliente en la supresión del tifus, la malaria y otros insectos. -enfermedades
transmitidas. Al mismo tiempo, la química orgánica sintética también se estaba utilizando para desarrollar agentes
nerviosos en paralelo con el desarrollo de insecticidas. A través de esta investigación, se identificaron varios agentes
nerviosos, que también impulsaron la introducción de los insecticidas organofosforados que se convirtieron en la clase de
insecticida dominante utilizada en los 20el
siglo. Durante este mismo tiempo, se utilizaron técnicas orgánicas sintéticas para desarrollar herbicidas y
autor manuscrito
fungicidas, incluido el ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D) y los ditiocarbamatos, los cuales todavía se
usan mucho. Hoy en día, el uso de pesticidas en todo el mundo se acerca a casi 8 mil millones de libras
(3,6 mil millones de kg) de ingrediente activo por año[11].
Los plaguicidas han demostrado ser una herramienta esencial en la agricultura y la salud
pública[20]. El hecho, sin embargo, es que los objetivos moleculares de los pesticidas a menudo se
comparten entre la plaga y las especies no objetivo, incluidos los humanos. Esto es
particularmente cierto para los plaguicidas neurotóxicos organoclorados, organofosforados y
piretroides. De manera similar, los pesticidas que inhiben el complejo mitocondrial I se usan cada
vez más como acaricidas (ácaros) y acaricidas (ácaros y garrapatas). Aunque los herbicidas y
fungicidas teóricamente no deberían haber compartido objetivos con los mamíferos, se ha
demostrado que varios afectan el cerebro de los mamíferos. Esta revisión se centrará en las
autor manuscrito
principales clases de pesticidas que se ha demostrado que causan neurotoxicidad o se sospecha

que la causan, según estudios clínicos, epidemiológicos y experimentales. Finalmente,
Neurotoxicidad por plaguicidas organoclorados
Debido a su lenta degradación, los plaguicidas organoclorados son sustancias químicas notoriamente
persistentes en los tejidos de los mamíferos, especialmente en los que ocupan niveles tróficos más altos.

La exposición humana directa a los plaguicidas organoclorados se produce a través de frutas, verduras,
autor manuscrito
cereales, productos lácteos y carnes contaminados, así como a través de entornos agrícolas [21]. En esta
sección, analizaremos tres insecticidas organoclorados, el DDT junto con los ciclodienos, el dieldrín y el
endosulfán, que se han relacionado con la neurotoxicidad y las enfermedades neurodegenerativas
humanas.
DDT
El DDT se utilizó ampliamente desde la década de 1940 hasta 1972 en los Estados Unidos (EE. UU.) en la
agricultura como insecticida de amplio espectro y para el control de enfermedades transmitidas por vectores[1].
Aunque el uso de DDT se prohibió en los EE. UU. en 1972 debido a preocupaciones sobre su persistencia en el
medio ambiente y sus posibles efectos sobre la vida silvestre, todavía se usaba durante la década de 1980 en
todo el mundo por varias razones,p.ej. control de mosquitos Se han observado disminuciones significativas en
los niveles séricos de DDT y su metabolito diclorodifenildicloroetileno (DDE) en adultos durante las últimas tres
autor manuscrito
décadas en los EE. UU. Sin embargo, todavía se encuentra DDE en casi todas las muestras de suero de la
Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES)[2] de los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades. Las fuentes de exposición actuales probablemente incluyen la importación de alimentos de
países donde todavía se usa DDT, o la contaminación heredada del suelo y las vías fluviales[3]. De hecho, la
Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) informó que el 15% de las muestras de alimentos
encuestadas contenían niveles medibles de DDT en 2011. A nivel internacional, la Organización Mundial de la
Salud (OMS) ha recomendado el DDT para la erradicación de la malaria, lo que ha aumentado su uso en años
recientes.
El DDT ejerce su actividad insecticida al causar canales de sodio dependientes de voltaje (Nav)
permanezca abierto, lo que lleva a una despolarización e hiperactividad persistentes en el sistema
nervioso. El DDT es sólo moderadamente tóxico (LD oral de rata).50= 113 mg/kg)[60] y la administración
oral de 3,5 o 35 mg de DDT/día a seres humanos durante un máximo de 18 meses no causó toxicidad ni
autor manuscrito
neurotoxicidad evidentes [45, 133]. Sin embargo, el potencial de exposición crónica al DDT ha suscitado
preocupaciones sobre una variedad de posibles efectos adversos para la salud[54, 161].
Desafortunadamente, solo unos pocos estudios en humanos han explorado la neurotoxicidad potencial
del DDT. Dos estudios encontraron que los trabajadores que rociaban DDT mostraban disfunción
cognitiva, aunque no se disponía de mediciones de DDT o DDE para ninguno de los dos estudios [128,
202]. Un pequeño estudio informó que el DDT se encontró con mayor frecuencia en cerebros de
pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA; n = 7) en comparación con los controles (n = 14) [56]. Más
reciente, un estudio que utilizó datos de la población de NHANES informó que los niveles séricos de DDE
se asociaron con una disminución de la función cognitiva en personas mayores en los EE. UU., lo que
sugiere que las exposiciones no ocupacionales al DDT también pueden causar déficits cognitivos [104].
Recientemente, Richardson y colaboradores [156] informaron que los niveles séricos de DDE son
aproximadamente cuatro veces más altos en pacientes con EA, y esto se asoció con un mayor riesgo de
autor manuscrito
diagnóstico de EA (odds ratio [OR] = 4,18). Además, los niveles altos de DDE y la presencia de un alelo ε4
de apolipoproteína E (APOE) dieron como resultado un mayor deterioro cognitivo en comparación con
aquellos sin un alelo APOE ε4. Concentraciones de DDE y su compuesto original DDT similares a las
observadas en individuos altamente expuestos en la población general de los EE. UU.[59, 108,

dieldrín
autor manuscrito
Sobre la base de una serie de estudios epidemiológicos y experimentales, el pesticida organoclorado dieldrín es motivo
de especial preocupación [71, 99, 157]. Este insecticida fue ampliamente utilizado en los EE. UU. hasta finales de la
década de 1980, cuando fue prohibido. Todavía persiste en gran medida en el medio ambiente, particularmente en los
sedimentos del suelo [95], debido a su larga vida media que oscila entre 141 y 592 días. Persisten niveles elevados de
dieldrín en el suero de seres humanos que han estado expuestos previamente [157, 205]. Por ejemplo, se encontró que
los trabajadores en la India vinculados a la fabricación o el uso de dieldrín tenían niveles de dieldrín en sangre de hasta
50 ng/ml [139]. Lo que es más importante, se han detectado niveles elevados de dieldrín en cerebros humanos post
mortem con enfermedad de Parkinson (EP) en comparación con cerebros humanos de control de la misma edad [38, 56,
99].
La exposición al dieldrín tiene un fuerte efecto inhibitorio sobre el sistema nervioso central de insectos como
moscas y cucarachas [19] debido a sus efectos sobre el GABAAreceptores La neurotoxicidad inducida por dieldrin
se ha informado en muchos ivitrocerámicaestudios que utilizan células neuronales dopaminérgicas [99, 106]. La
autor manuscrito
exposición de estas células al dieldrín promovió un estrés oxidativo severo, principalmente debido a la disfunción
mitocondrial [99, 106], y fue acompañada por una importante regulación al alza y activación de caspasas, lo que
condujo a la apoptosis [100, 107]. La escisión proteolítica dependiente de caspasa-3 de la proteína quinasa C
(PKCδ) desempeña un papel importante en la neurotoxicidad dopaminérgica inducida por dieldrina [99, 107]. Los
estudios también han destacado la capacidad del dieldrín para inducir el deterioro mitocondrial y la disfunción
ubiquitina-proteasómica [144, 190]. La sobreexpresión de Bcl2 atenuó la escisión y la apoptosis de la poli(ADP-
ribosa) polimerasa inducida por dieldrín, lo que sugiere que la señalización redox mitocondrial es un evento
anterior a la neurotoxicidad dopaminérgica inducida por dieldrín [105].
La neurotoxicidad inducida por dieldrín también ha sido bien estudiada utilizando modelos de ratón. La
investigación fundamental mostró que la exposición de ratones perinatales a dosis bajas de dieldrín (0,3, 1 o 3
autor manuscrito
mg/kg cada 3 días) durante su período de gestación y lactancia alteró significativamente la neuroquímica
dopaminérgica y acentuó la gravedad de 1-metil-4-fenil-1 Toxicidad por ,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Este
estudio también sugirió que las neuronas dopaminérgicas en desarrollo podrían volverse más vulnerables más
adelante en la vida a los eventos de estrés oxidativo crónico [153]. Un estudio similar demostró que otro
ciclodieno clorado, el heptacloro, produjo efectos similares [154] y los niveles de epóxido de heptacloro se han
asociado con la patología de cuerpos de Lewy en el cerebro con EP post mortem [162]. Otros estudios destacaron
los déficits neuroquímicos y el daño oxidativo, incluso en la región nigroestriatal, inducida por exposición crónica
a dosis bajas de dieldrín en modelos animales [71]. También se informó que el dieldrín induce una desregulación
epigenética a través de la hiperacetilación de las histonas centrales en modelos celulares y de ratón de
neurotoxicidad por dieldrín [188]. En conjunto, estos estudios identifican el mecanismo molecular potencial por
el cual la exposición al dieldrín puede contribuir a aumentar el riesgo de EP.

autor manuscrito
endosulfán
El endosulfán es un insecticida organoclorado ampliamente utilizado en la agricultura y la silvicultura en todo el
mundo. La Agencia de Protección Ambiental de los EE. UU. (EPA) incluye ciertos organoclorados, incluido el
endosulfán, en su lista de "sustancias extremadamente peligrosas" que se generó en 1987. Sin embargo, a pesar
de la prohibición propuesta en los EE. UU., el endosulfán todavía se usa en todo el mundo [120]. Cerca de mil
millones de toneladas de plaguicidas organoclorados, incluido el endosulfán, se han

fabricado y utilizado comercialmente para el control de insectos en frutas, verduras, cereales, algodón y cultivos
autor manuscrito
de té [99, 120]. Cada vez hay más pruebas que documentan los efectos adversos del endosulfán tanto en el
medio ambiente como en los organismos no objetivo debido a su larga persistencia y alta bioacumulación en los
tejidos de animales y humanos. Se sabe que es altamente neurotóxico y causa tanto neurotoxicidad en el
desarrollo como neurodegeneración crónica en roedores [175, 184]. Además, se ha demostrado que la
exposición aguda en trabajadores agrícolas provoca epilepsia, deterioro de la memoria y trastornos de
hiperactividad [7, 184].
Además de inducir la muerte celular apoptótica a través de la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo[98],
los tratamientos con endosulfán también promueven respuestas inflamatorias y activación glial tanto en cultivos
celulares como en modelos animales [33, 175]. Además, los cultivos celulares y los modelos animales de EP
revelan que las neuronas dopaminérgicas son más sensibles que otros tipos de células a la neurotoxicidad
mediada por endosulfán [208]. Los estudios en animales resaltan aún más el papel del endosulfán en la
mediación de los cambios neuropatológicos y los déficits neuroquímicos relacionados con la EP, incluida la
autor manuscrito
depleción de dopamina y el aumento de los niveles de α-sinucleína normal y agregada en ratones [91]. Los
ratones expuestos a endosulfán también exhiben un retraso en el desarrollo del sistema nervioso central con
graves interrupciones en los eventos de tráfico sináptico y la sinaptogénesis, lo que modula negativamente el
comportamiento, la memoria y el aprendizaje [112, 116]. Un estudio reciente [113] mostró que las ratas
alimentadas con 2 mg/kg de endosulfán durante seis días exhibieron mitocondrias cerebrales dañadas
marcadas por niveles significativamente reducidos de catalasa, glutatión (GSH) y superóxido dismutasa (SOD), y
aumento de la peroxidación lipídica.
Insecticidas Organofosforados
Los insecticidas organofosforados (OP) se desarrollaron en las décadas de 1930 y 1940, pero la primera
síntesis de compuestos OP data del siglo XIX. Gerhard Schrader fue el primero en proponer que los
autor manuscrito
compuestos organofosforados podrían usarse potencialmente como insecticidas. Continuó trabajando

en OP en IG Farben en Alemania, donde descubrió varios insecticidas nuevos, incluido el paratión (E605)
y, accidentalmente, el agente nervioso tabun. El trabajo posterior de su grupo dio como resultado la
síntesis de agentes nerviosos de la serie G adicionales, incluidos sarín, somán y ciclosarín, cuyas fórmulas
fueron asumidas por el gobierno alemán para la producción a gran escala[197]. En esta sección,
revisaremos varios insecticidas OP, centrándonos en su química, mecanismo de acción y neurotoxicidad
en estudios con animales y humanos.
Tanto para los insecticidas OP como para los agentes nerviosos, la estructura química general consiste en un
átomo de fósforo unido a un átomo de oxígeno o de azufre[29]. Los enlaces restantes incluyen una amplia
variedad de grupos que a menudo consisten en dos fracciones alcoxi y otra fracción, que a menudo es el "grupo
saliente". En el caso de la mayoría de los OP insecticidas, el átomo de fósforo está unido a un átomo de azufre
que debe activarse metabólicamente a través de una reacción de desulfuración para formar un oxón. Esta
autor manuscrito
reacción está mediada por múltiples enzimas del citocromo P450 principalmente en el hígado, pero también hay
evidencia de bioactivación de órganos diana.es decir, cerebro, pulmón, etc.). La reacción de desulfuración
procede a través de un intermedio de fosfooxitirano que da como resultado varias proporciones de formación de
oxones (a través de la desulfuración), u otra reacción denominada genéricamente diarilación que sirve como
mecanismo de desintoxicación [76].

Los compuestos OP ejercen neurotoxicidad principalmente a través de la inhibición de la acetilcolinesterasa

autor manuscrito
(AChE). A nivel molecular, el resto oxon fosforila un hidroxilo de serina que se encuentra en el sitio activo de la
AChE[90]. Una vez unida, la serina fosforilada puede generarse mediante hidrólisis espontánea. Este es un
proceso lento con una velocidad que generalmente está determinada por la naturaleza del grupo saliente, con
menos alquilado (es decir, dimetil) se hidrolizan más rápidamente que los compuestos más alquilados (es decir,
dietilo) compuestos. En algunos casos, la AChE puede “envejecer”, lo que representa una inactivación
permanente causada por la pérdida de uno de los grupos alquilo. La inhibición de la AChE conduce a una
acumulación de acetilcolina en la sinapsis y a la hiperestimulación de los receptores colinérgicos en el sistema
nervioso central (principalmente los receptores muscarínicos y algunos nicotínicos) y periférico (principalmente
los receptores nicotínicos y algunos muscarínicos). Esta hiperestimulación conduce a los signos clásicos de
intoxicación por OP que a menudo se denomina clínicamente síndrome SLUD (salivación, lagrimeo, micción y
diarrea), o los más amplios DUMBBELS (diarrea, micción, miosis/debilidad muscular, broncorrea, bradicardia,
emesis, lagrimeo). , salivación/sudoración). Por lo general, estos signos se observan en situaciones de
intoxicación aguda que provocan una inhibición de la AChE de más del 70 %[148]. Si la inhibición es severa y
autor manuscrito
sostenida, puede ocurrir la muerte por depresión de los centros respiratorios en el tronco del encéfalo y parálisis
del diafragma. Las contramedidas actuales para la intoxicación aguda por OP incluyen la administración de
atropina que bloquea los receptores muscarínicos, oximas (es decir, 2-PAM) que ayudan con la reactivación de
AChE y benzodiazepinas (es decir, diazepam o midazolam) para controlar las convulsiones.
También se han observado dos síndromes adicionales en algunos humanos (~20 %) envenenados con
insecticidas OP. El primero se denomina "síndrome intermedio", que se describió por primera vez en la
década de 1980. Por lo general, comienza días después de un incidente de envenenamiento y después del
punto en que el paciente parece estar recuperándose de una crisis colinérgica aguda [101]. Este síndrome
se manifiesta como debilidad de los músculos respiratorios en el diafragma, los intercostales y el cuello,
autor manuscrito
junto con debilidad en los músculos proximales de las extremidades. En la actualidad, no existe una
relación establecida entre pesticidas OP específicos y el desarrollo del síndrome. El manejo clínico
involucra el mantenimiento de la función respiratoria y la mayoría de los pacientes muestran una
recuperación completa. El segundo síndrome se denomina polineuropatía retardada inducida por
organofosforados (OPIDN)[119].
El ejemplo más famoso de OPIDN ocurrió durante la Era de la Prohibición en los Estados Unidos, cuando
un gran número de hombres (estimado en decenas de miles) desarrollaron signos de OPIDN, incluida
debilidad en brazos y piernas, luego del consumo de "Ginger Jake", un medicamento de patente que
contiene una gran cantidad de alcohol. La investigación posterior determinó que la preparación estaba
adulterada con fosfato de tri-orto cresilo (TOCP). La exposición causó daño axonal, particularmente en la
médula espinal, y condujo a la característica "pierna de jake" que se presentó con los dedos tocando el
suelo antes que el pie debido a la pérdida del control motor de los músculos que movían los dedos[134].
autor manuscrito
Los objetivos moleculares de la OPIDN no parecen ser la AChE, sino una proteína denominada esterasa
diana de la neuropatía (NTE) que implica un fenómeno de envejecimiento similar al observado con la
AChE[159]. De hecho, se estima que más del 70 % de la NTE debe inhibirse y envejecerse para que se
produzca la OPIDN; sin embargo, no todos los inhibidores de NTE conducen a OPIDN y las relaciones de
estructura y actividad han revelado que solo ciertos fosfatos, fosfonatos y fosforamidatos pueden
producir este efecto [159]. Residencia en

estos hallazgos, todos los insecticidas OP deben someterse a pruebas de detección de neuropatía tardía como parte de
autor manuscrito
la aprobación regulatoria y ningún pesticida que produce OPIDN está aprobado para su uso en los EE. UU.
Las exposiciones ocupacionales a los insecticidas OP a niveles que no resultan en las toxicidades evidentes descritas anteriormente se han
convertido en un foco importante de investigación, ya que tienen el potencial de provocar un deterioro neurológico a largo plazo. Muñoz-
Quezada y colaboradores revisaron recientemente los efectos de la exposición crónica a insecticidas OP sobre la función neuropsicológica en
trabajadores agrícolas[137]. De más de 1000 artículos, 33 cumplieron con los criterios de elegibilidad para su inclusión en el análisis y 24
encontraron asociaciones significativas entre la exposición ocupacional crónica a los insecticidas OP y el rendimiento neuropsicológico
reducido. El rendimiento reducido abarcó una variedad de dominios, incluida la función ejecutiva, la capacidad visoespacial, el trabajo y la
memoria visual. Similarmente, Ross y colaboradores realizaron un metanálisis de 14 estudios relacionados con la exposición ocupacional de
bajo nivel de insecticidas OP [163]. La mayoría de estos estudios también encontraron asociaciones significativas entre la exposición a OP y el
deterioro de la función neuroconductual en los mismos dominios mencionados anteriormente. Si bien existen numerosas advertencias para las
revisiones sistemáticas y los metanálisis, incluida la cantidad limitada de estudios de alta calidad, el consenso general es que la exposición
ocupacional a los insecticidas OP conduce a un deterioro neurológico. Sanchez-Santed y sus colegas también revisaron los posibles vínculos
autor manuscrito
entre la exposición a OP y la neurodegeneración manifiesta, lo que reveló una relación potencial entre la exposición a OP y el riesgo de EA,
evidencia mixta de relaciones con la EP y evidencia débil de esclerosis lateral amiotrófica [166]. Aunque la investigación en esta área es limitada,
se han establecido vínculos tentativos entre la exposición a OP, particularmente las exposiciones ocupacionales, y el riesgo de DA [72, 145]. Con
respecto a la EP, la evidencia de la participación de OP es principalmente negativa, y las asociaciones positivas son débiles en el mejor de los
casos [166]. De manera similar, se han informado vínculos entre las exposiciones ocupacionales a OP y la esclerosis lateral amiotrófica, pero
estos son, en su mayor parte, inconsistentes y débiles [97]. Por lo tanto, la exposición ocupacional a OP parece conducir a la interrupción de la
función neurológica, pero queda mucho trabajo por hacer para establecer vínculos con enfermedades específicas. se han informado vínculos
entre las exposiciones ocupacionales a OP y la esclerosis lateral amiotrófica, pero estos son, en su mayor parte, inconsistentes y débiles [97].
Por lo tanto, la exposición ocupacional a OP parece conducir a la interrupción de la función neurológica, pero queda mucho trabajo por hacer
para establecer vínculos con enfermedades específicas. se han informado vínculos entre las exposiciones ocupacionales a OP y la esclerosis
lateral amiotrófica, pero estos son, en su mayor parte, inconsistentes y débiles [97]. Por lo tanto, la exposición ocupacional a OP parece conducir
a la interrupción de la función neurológica, pero queda mucho trabajo por hacer para establecer vínculos con enfermedades específicas.
autor manuscrito
Con respecto a las exposiciones no ocupacionales, la década de 1990 representó una época de investigación intensiva de la posible neurotoxicidad del desarrollo siguiendo el
informe de la Academia Nacional de Ciencias titulado Pesticidas en las dietas de bebés y niños (NAS, 1992). Este informe planteó preocupaciones significativas con respecto al
potencial de los niños para representar una población excepcionalmente susceptible a la neurotoxicidad OP e identificó las exposiciones orales dietéticas y no dietéticas como
las principales vías de exposición. Específicamente, el informe identificó un mayor potencial de exposición basado en actividades específicas de los niños, la presencia de
períodos críticos de vulnerabilidad en el sistema nervioso en desarrollo y que los niños en desarrollo no tienen un complemento completo de enzimas involucradas en la
desintoxicación de insecticidas OP [55 ]. Hasta la fecha, la mayor parte de la investigación sobre la neurotoxicidad del desarrollo de los insecticidas OP está dominada por el
clorpirifos, que ha sido el más utilizado de los insecticidas OP [25]. Aunque continúa mucho trabajo en esta área, la EPA prohibió efectivamente el uso doméstico de clorpirifos y
la mayoría de los demás insecticidas OP a principios de la década de 2000 debido a preocupaciones sobre la neurotoxicidad del desarrollo. Los estudios epidemiológicos han
encontrado que la exposición del desarrollo al clorpirifos está asociada con una variedad de puntos finales del desarrollo neurológico en poblaciones donde hubo exposiciones
autor manuscrito
más altas basadas en la proximidad a la agricultura o la fumigación extensiva para el control de plagas [74]. la EPA prohibió efectivamente el uso doméstico de clorpirifos y la
mayoría de los demás insecticidas OP a principios de la década de 2000 debido a preocupaciones sobre la neurotoxicidad del desarrollo. Los estudios epidemiológicos han
más altas basadas en la proximidad a la agricultura o la fumigación extensiva para el control de plagas [74]. la EPA prohibió efectivamente el uso doméstico de clorpirifos y la
mayoría de los demás insecticidas OP a principios de la década de 2000 debido a preocupaciones sobre la neurotoxicidad del desarrollo. Los estudios epidemiológicos han
más altas basadas en la proximidad a la agricultura o la fumigación extensiva para el control de plagas [74].

Mecánicamente, no está claro en este momento si todos los efectos informados de

neurotoxicidad en el desarrollo resultantes de la exposición a insecticidas OP, y
autor manuscrito
particularmente al clorpirifos, son el resultado de la inhibición de la AChE o de

objetivos alternativos [148]. En la última década, se propusieron objetivos
adicionales de los insecticidas OP, incluido el transporte axonal, el crecimiento
axonal, la unión directa a los receptores de acetilcolina, la alteración de los niveles
de neurotrofina y, más recientemente, la inhibición de otras serina hidrolasas como
la amida hidrolasa de ácidos grasos [25]. ]. La interrupción del transporte axonal se
ha atribuido a la posible unión directa de los OP a la tubulina y la cinesina, lo que
puede proporcionar un vínculo mecánico con los cambios observados en el
crecimiento de neuritas [194].
Insecticidas piretroides
autor manuscrito
Los insecticidas piretroides se utilizaron por primera vez en forma de extractos crudos de crisantemo en
el siglo XVIII.elsiglo. Sin embargo, hace más de 30 años, se introdujeron los primeros piretroides
sintéticos basados en la estructura de las piretrinas naturales del crisantemo. Hoy en día, los insecticidas
piretroides son uno de los insecticidas agrícolas y domésticos más utilizados, y representan alrededor del
25 % del mercado mundial de insecticidas [176]. Además, los piretroides se usan ampliamente para la
salud pública y las preocupaciones comerciales, incluido el control de mosquitos después de los brotes de
los virus del Nilo Occidental, el río Ross y el dengue, la malaria y las infestaciones de chinches [201, 207].
Este mayor uso ha llevado a aumentos significativos en los niveles de residuos de piretroides en el medio
ambiente en todo el mundo[191]. En esta sección, revisamos el mecanismo de acción y los estudios de
neurotoxicidad en animales y humanos.
autor manuscrito
Los piretroides ejercen neurotoxicidad principalmente a través de la modificación de la cinética de los canales de sodio activados por voltaje (Nav), resultando en una prolongación de la desactivación
de los canales de sodio[140], similar a lo que se observa para el DDT. Los estudios sobre neurotoxicidad por piretroides se centraron inicialmente en la neurotoxicidad aguda y la identificación de
diferentes síndromes producidos por diversos insecticidas piretroides. Estos estudios revelaron dos tipos principales de neurotoxicidad aguda por piretroides[187]. El primero, denominado
síndrome T, mostró signos dominantes de neurotoxicidad que incluían temblores, espasmos, coma y muerte. Con el descubrimiento de la deltametrina, el primer piretroide que contenía un grupo
ciano, se observó un síndrome agudo diferente que se presentaba como salivación, movimientos espasmódicos de las piernas y coreoatetosis. Esto se denominó síndrome CS para reflejar la
coreoatetosis y la salivación. El trabajo posterior del laboratorio de Casida propuso una nomenclatura alternativa para describir la neurotoxicidad inducida por piretroides que incluía síntomas de
intoxicación, estructura química y acciones electrofisiológicas en insectos. El grupo de Casida los etiquetó como piretroides tipo I o tipo II y los efectos tóxicos agudos fueron similares a los descritos
para el síndrome T y el síndrome CS, respectivamente[30]. Cabe señalar que esta clasificación no es perfecta y que diferentes piretroides pueden mostrar aspectos de los síndromes de tipo I y tipo II.
Desde un punto de vista mecanicista, los compuestos de Tipo I generalmente prolongan los potenciales de acción por un período de tiempo más corto en comparación con el Tipo II, lo que da como
resultado un disparo repetitivo del potencial de acción y un bloqueo despolarizante, respectivamente [187]. Estructura química y acciones electrofisiológicas en insectos. El grupo de Casida los
etiquetó como piretroides tipo I o tipo II y los efectos tóxicos agudos fueron similares a los descritos para el síndrome T y el síndrome CS, respectivamente[30]. Cabe señalar que esta clasificación no
es perfecta y que diferentes piretroides pueden mostrar aspectos de los síndromes de tipo I y tipo II. Desde un punto de vista mecanicista, los compuestos de Tipo I generalmente prolongan los
autor manuscrito
potenciales de acción por un período de tiempo más corto en comparación con el Tipo II, lo que da como resultado un disparo repetitivo del potencial de acción y un bloqueo despolarizante,
respectivamente [187]. Estructura química y acciones electrofisiológicas en insectos. El grupo de Casida los etiquetó como piretroides tipo I o tipo II y los efectos tóxicos agudos fueron similares a los
descritos para el síndrome T y el síndrome CS, respectivamente[30]. Cabe señalar que esta clasificación no es perfecta y que diferentes piretroides pueden mostrar aspectos de los síndromes de tipo
I y tipo II. Desde un punto de vista mecanicista, los compuestos de Tipo I generalmente prolongan los potenciales de acción por un período de tiempo más corto en comparación con el Tipo II, lo que
da como resultado un disparo repetitivo del potencial de acción y un bloqueo despolarizante, respectivamente [187]. Cabe señalar que esta clasificación no es perfecta y que diferentes piretroides
pueden mostrar aspectos de los síndromes de tipo I y tipo II. Desde un punto de vista mecanicista, los compuestos de Tipo I generalmente prolongan los potenciales de acción por un período de
tiempo más corto en comparación con el Tipo II, lo que da como resultado un disparo repetitivo del potencial de acción y un bloqueo despolarizante, respectivamente [187]. Cabe señalar que esta clasificación no es perfecta y que diferentes piretro

Más recientemente, la investigación se ha centrado en la posible neurotoxicidad de las exposiciones a

autor manuscrito
piretroides a largo plazo, pero de menor nivel, que no resultan en una intoxicación manifiesta en humanos y
animales. Aunque a menudo se piensa que la exposición de la población general a los piretroides es baja, los
seres humanos carecen de carboxilesterasa sérica [44], un mecanismo principal de desintoxicación de los
piretroides a través de la hidrólisis. Esto podría llevar potencialmente a que los humanos tengan una capacidad
reducida para metabolizar los piretroides. Los datos de un reciente estudio farmacocinético basado en la
fisiología (PBPK) predijeron que la exposición al piretroide tipo II deltametrina daría como resultado una
concentración cerebral máxima dos veces mayor en humanos en comparación con las ratas [65]. Efectos
neurológicos, incluido el deterioro cognitivo, se han observado después de la exposición a piretroides de
aplicadores de pesticidas y sus familias [96, 136]. Además, datos recientes demuestran efectos neurotóxicos
después de la exposición a piretroides, particularmente en poblaciones sensibles como los niños [158, 204].
La sensibilidad a los piretroides relacionada con la edad ha sido objeto de una intensa
autor manuscrito
investigación basada en los primeros hallazgos de que los animales más jóvenes eran
mucho más sensibles a niveles más altos de piretroides[179]. Esto generó preocupaciones
de que la exposición de las mujeres embarazadas y los niños a estos compuestos puede
provocar efectos neurotóxicos en los niños durante el desarrollo debido a la disminución de
la capacidad metabólica [10, 57]. Más recientemente, se han empleado técnicas de
modelado de PBPK para abordar las diferencias relacionadas con la edad del metabolismo
de los piretroides [103, 196]. Estos apoyan las diferencias previamente identificadas en la
susceptibilidad tóxica. Además, el desarrollo incompleto de la barrera hematoencefálica
(BBB) a edades tempranas puede conducir a una mayor acumulación cerebral [9].
Experimentalmente,
Se ha descubierto que la exposición de roedores adultos a piretroides en dosis que no provocan el síndrome T o
autor manuscrito
CS clásico provoca una variedad de efectos neurotóxicos[187]. Wolansky y Harrill [209] revisaron estudios sobre
20 piretroides en relación con la toxicidad neuroconductual en adultos después de una exposición aguda y
encontraron que los piretroides de tipo I generalmente aumentaban la amplitud de la respuesta de sobresalto
provocada acústicamente. Esto contrastaba con los piretroides de tipo II que reducían esta respuesta. Otros
estudios demostraron la capacidad de los piretroides, particularmente la deltametrina, para causar apoptosis a
través de la vía de estrés del retículo endoplásmico (RE) en células neuronales cultivadas y animales [83, 85, 86].
Se ha demostrado que la exposición repetida a otros piretroides tipo II causa neurodegeneración dopaminérgica
y altera la función mitocondrialin vitroyen vivo[5]. Más recientemente, la exposición repetida a piretroides se
vinculó con efectos directos sobre las células gliales y con la neuroinflamaciónen vivo[62, 63, 84] y el tratamiento
antiinflamatorio redujeron la neurodegeneración dopaminérgica inducida por cipermetrina [185]. Esto puede ser
particularmente relevante para la neurotoxicidad humana, ya que el análisis post mortem del cerebro con
enfermedad de Parkinson reveló una expresión microglial mejorada de Nav 1.6, que era el objetivo de los
autor manuscrito
piretroides [87]. Exposición a piretroides, principalmente en forma de permetrina, sola o en combinación con
exposición a otros neurotóxicos o tratamientos profilácticos (es decir, bromuro de piridostigmina) también se ha
relacionado con la enfermedad de la Guerra del Golfo, quizás a través de un mecanismo proinflamatorio[206].

Inhibidores del complejo mitocondrial I como plaguicidas

autor manuscrito
Los plaguicidas que inhiben el complejo mitocondrial I se utilizan cada vez más como acaricidas y acaricidas. El
complejo mitocondrial I de mamíferos es una gran enzima unida a la membrana que consta de 45 subunidades
de proteína que oxida la matriz NADH y transfiere electrones a la ubiquinona transportadora soluble en lípidos. El
complejo I también transloca protones a través de la membrana mitocondrial interna contra una fuerza motriz de
protones, estableciendo así un gradiente de protones que impulsa la síntesis de ATP y conduce a la generación
de un potencial de membrana electroquímico mitocondrial. Las neuronas son extremadamente sensibles a la
disfunción mitocondrial debido a su considerable demanda de energía y, por esta razón, se espera que los
defectos en el Complejo I contribuyan a varios trastornos neurológicos humanos. Por cierto, la inhibición del
Complejo I se ha convertido en una vía ampliamente aceptada que contribuye a la patogenia de la EP. Se ha
detectado pérdida de la actividad catalítica del Complejo I dentro de la cadena de transporte de electrones
mitocondrial en múltiples tejidos cerebrales y periféricos de personas con EP esporádica, incluida la sustancia
negra.pars compacta(SNpc), corteza frontal, músculo esquelético, linfocitos y plaquetas, lo que sugiere un
autor manuscrito
defecto sistémico del complejo I en la EP [129, 172]. Schapiray otros. [171] informaron una reducción clara del 15
al 30% en la actividad del Complejo I en casos de EP esporádicos no familiares. Este deterioro de la actividad del
Complejo I en los cerebros con EP puede estar asociado con una mayor oxidación de las subunidades catalíticas y
un ensamblaje interrumpido de las subunidades del Complejo I [102].
Más pruebas de la implicación de la inhibición del complejo mitocondrial I en la EP surgieron con el
descubrimiento del análogo sintético de la heroína MPTP en 1982, cuando varios usuarios de drogas en California
desarrollaron un inicio subagudo de parkinsonismo grave [114]. MPTP es una neurotoxina lipofílica que puede
cruzar fácilmente la barrera hematoencefálica y metabolizarse a la toxina activa 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP+).
MPP+es un inhibidor del complejo I que puede ser captado selectivamente por las neuronas
dopaminérgicas[152]. Además de MPTP, una variedad de inhibidores del complejo I mitocondrial, incluido el
autor manuscrito
pesticida rotenona, inducen parkinsonismo en roedores y primates no humanos, lo que brinda información
importante sobre el papel de la deficiencia del complejo I en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson.
Desde el punto de vista mecánico, la rotenona y el piridabeno son potentes inhibidores de la actividad del
complejo mitocondrial I y, por lo tanto, reducen el consumo de oxígeno y los déficits de bioenergía que provocan
daños estructurales en las mitocondrias. En esta sección, nos enfocamos en dos pesticidas inhibidores del
Complejo I, rotenona y piridabeno. También se resumirán los conocimientos actuales sobre su neurotoxicidad y
su relación con la etiopatogenia de la EP.
rotenona
Entre los pesticidas neurotóxicos asociados con la enfermedad de Parkinson, la rotenona es un inhibidor altamente
selectivo y bien caracterizado del complejo mitocondrial I que se encuentra naturalmente en las raíces de varias especies
de plantas [68]. La rotenona se usa con frecuencia en todo el mundo para controlar las poblaciones de peces, lo que
autor manuscrito
aumenta el potencial de exposición ambiental en humanos y la necesidad de abordar su perfil toxicológico y patológico
[17, 192]. La rotenona es altamente hidrofóbica y atraviesa fácilmente la membrana celular sin la ayuda de mecanismos
de transporte específicos (a diferencia de MPP+). Recientemente se construyó una vía de resultado adverso (AOP, por sus
siglas en inglés) para resaltar la inhibición del complejo mitocondrial I como el evento de iniciación molecular para
vincular de manera plausible la exposición a la rotenona con el riesgo de desarrollar EP en función de la disfunción
mitocondrial.

alteración de la proteostasis, la neuroinflamación y la degeneración de las neuronas dopaminérgicas como

autor manuscrito
eventos clave indicativos del inicio de la enfermedad [193].
Aunque la rotenona tiene una vida media relativamente corta en el medio ambiente y un uso comercial limitado,
los estudios epidemiológicos que utilizan datos rigurosos de casos y controles durante varias décadas de casos
de EP informados han relacionado la exposición crónica a la rotenona ambiental con un mayor riesgo de
desarrollar EP en poblaciones específicas [ 48, 192]. Otro estudio digno de mención fue el reciente estudio de
cohorte francés AGRICAN, que después de controlar el tipo de cultivo, el ganado, el sexo, la edad, la educación,
el tabaquismo y el consumo de alcohol, realizó una regresión logística del riesgo de EP contra la duración de la
exposición a pesticidas. Los resultados sugieren que el riesgo de EP aumenta en los agricultores expuestos a
ciertos pesticidas, incluida la rotenona [149].
Con el vínculo establecido entre la inhibición del Complejo I y la EP, la rotenona ha ganado una
atención significativa como agente potencialmente causal y posible herramienta de modelado de la EP.
autor manuscrito
Aunque se han producido informes mixtos sobre el alcance de la patología inducida por la
rotenona, ahora hay evidencia experimental convincente que muestra que el tratamiento crónico
de ratas con rotenona es capaz de inducir muchas características patológicas clave y características
neuroquímicas de la EP [17, 92, 180] . El estudio más destacado, realizado por Betarbet y colegas,
usó un protocolo de infusión sistémica crónica a través de una cánula en la vena yugular conectada
a una minibomba osmótica, para mostrar que la inhibición sistémica del Complejo I por la
rotenona causaba una degeneración selectiva de las neuronas dopaminérgicas y terminales en la
SNpc y striatum, respectivamente, la acumulación de inclusiones citoplásmicas positivas para
ubiquitina y α-sinucleína, así como el desarrollo de déficits motores y posturales característicos de
la EP [17]. Hasta aquí, Se han utilizado diversas vías de administración de rotenona para establecer
modelos animales de EP, y el régimen de administración más común para inducir síntomas de EP
autor manuscrito
en ratas es a través de una administración sistémica crónica del compuesto. Se ha demostrado que
las inyecciones subcutáneas, intravenosas e intraperitoneales de rotenona inducen la
degeneración progresiva crónica de la vía nigroestriatal y la patología de la α-sinucleína [215]. Sin
embargo, la desventaja aparente de la administración sistémica de rotenona es la variabilidad
sustancial en los cambios neuropatológicos y la alta mortalidad de las poblaciones animales.
También se informó que los efectos nocivos inducidos por el tratamiento sistémico crónico con
rotenona no son específicos del sistema dopaminérgico [80],
Se cree que los mecanismos neurotóxicos subyacentes al parkinsonismo inducido por rotenona implican la
inhibición de la fosforilación oxidativa, el aumento del daño oxidativo, la interrupción de la cadena de transporte
de electrones mitocondrial y el Ca2+-excitotoxicidad celular mediada [92, 180]. El tratamiento con rotenona
autor manuscrito
produce abundante daño oxidativo en macromoléculas celulares como proteínas, lípidos y ácidos nucleicos [167].
Una exposición crónica de 48 h de células PC12 (derivadas de un feocromocitoma de la médula suprarrenal de
rata) a la rotenona conduce a la muerte celular mediada por la oxidación de la dopamina intracelular [118]. Enin
vitromodelos, la exposición a rotenona interrumpe potentemente la autofagia y promueve la agregación de α-

sinucleína [183, 212]. Como inhibidor del Complejo I, la rotenona puede desregular múltiples funciones
mitocondriales que son esenciales para el mantenimiento mitocondrial. Por ejemplo, las células neuronales
tratadas con rotenona

Richardson et al. Pagina 12
exhiben mitofagia que involucra la externalización del lípido mitocondrial cardiolipina (LC) a la superficie mitocondrial y el posterior reclutamiento de la maquinaria autofágica a
autor manuscrito
través de una interacción entre cardiolipina y LC3 [36]. La mitofagia es un proceso autofágico especializado que degrada selectivamente las mitocondrias dañadas. Un estudio
similar realizado por el mismo grupo reforzó la importancia de la interacción cardiolipina-LC3 como señal de mitofagia inducida por rotenona en células SH-SY5Y, una línea
humana de neuroblastoma [37]. Al igual que MPTP, la neurotoxicidad por rotenona puede incluir un componente neuroinflamatorio. Se ha demostrado que la rotenona induce
la activación microglial en la línea celular microglial BV2 que conduce a la producción de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y otros factores proinflamatorios como TNFα e
IL-1β [61]. N-acetilcisteína, Se demostró que un eliminador de especies reactivas de oxígeno (ROS) reduce esta inflamación inducida por rotenona al reducir la activación de
NFκB y p38 MAPK [61]. También se demostró que la rotenona interactúa directamente con la NADPH oxidasa 2 (NOX2) unida a la membrana, la subunidad catalítica del
complejo enzimático NOX2, por lo que desempeña un papel importante en la generación de SOD y ROS [216]. Recientemente, el laboratorio Kanthasamy demostró que la
exposición a rotenona conduce a la activación del inflamasoma NLRP3 en células microgliales en cultivos celulares y modelos animales [169]. Además, se demostró que la
formación de SOD mitocondrial desempeña un papel importante en la activación del inflamasoma inducida por rotenona [169]. la subunidad catalítica del complejo enzimático
NOX2, por lo que desempeña un papel importante en la generación de SOD y ROS [216]. Recientemente, el laboratorio Kanthasamy demostró que la exposición a rotenona
conduce a la activación del inflamasoma NLRP3 en células microgliales en cultivos celulares y modelos animales [169]. Además, se demostró que la formación de SOD
mitocondrial desempeña un papel importante en la activación del inflamasoma inducida por rotenona [169]. la subunidad catalítica del complejo enzimático NOX2, por lo que
autor manuscrito
desempeña un papel importante en la generación de SOD y ROS [216]. Recientemente, el laboratorio Kanthasamy demostró que la exposición a rotenona conduce a la
activación del inflamasoma NLRP3 en células microgliales en cultivos celulares y modelos animales [169]. Además, se demostró que la formación de SOD mitocondrial
desempeña un papel importante en la activación del inflamasoma inducida por rotenona [169].
Piridabén
Pyridaben es un acaricida de uso común en viñedos e invernaderos comerciales [173]. Clasificado químicamente
como piridazinona, también se ha demostrado que el piridabén funciona como un inhibidor del Complejo I
mitocondrial, según el Comité de Acción de Resistencia a los Insecticidas (IRAC), similar a la rotenona. Además, el
Departamento de Agricultura del Estado de Washington documentó recientemente síntomas neurológicos,
oculares y gastrointestinales en trabajadores agrícolas envenenados por una exposición al piridabeno fuera del
objetivo [26].
autor manuscrito
Al igual que la rotenona, el piridabeno 1) puede inhibir significativamente la respiración mitocondrial, como se
demostró en Caenorhabditis elegans (C. elegans) expuesto de forma aguda durante solo una hora a rotenona 50
μM o piridabeno 25 μM [173], y 2) es altamente lipofílico y, por lo tanto, puede cruzar fácilmente la BBB [64]. A
pesar del vínculo entre la disfunción del Complejo I y la EP, actualmente se carece de evidencia epidemiológica
que vincule la exposición al piridabeno con el riesgo de EP. Investigaciones recientes han demostrado que la
exposición a concentraciones nanomoleculares o micromolares de piridabeno induce una neurotoxicidad
significativa en células neuronales cultivadas y cortes de mesencéfalo organotípicos [34, 181]. De hecho,
piridaben demostró tener una mayor toxicidad en las células de neuroblastoma humano SK-N-MC que la
rotenona [181]. En otro estudio, Gollamudiy otros. [66] encontraron una fuerte correlación entre la exposición al
piridabeno y la pérdida neuronal dopaminérgica y el aumento de la inmunorreactividad de la α-sinucleína en
ratones C57BL tratados con piridabeno. Los autores también realizaron un análisis de secuenciación de ARN que
reveló patrones de expresión génica que guardan una correspondencia significativa con vías que son bien
autor manuscrito
conocidas en casos de EP en humanos. Además del deterioro del complejo mitocondrial I, hasta ahora solo se
han propuesto unos pocos mecanismos patogénicos putativos para explicar la neurotoxicidad inducida por
piridabeno, incluido el estrés oxidativo y la disfunción del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) [79, 178], que son
vías moleculares altamente interrelacionadas que podrían sinérgicamente culminan en la muerte neuronal [22].

Neurotoxicidad de los herbicidas

autor manuscrito
Históricamente, evaluar los mecanismos generales o neurotóxicos de los herbicidas en organismos que no son el
objetivo, como humanos u otros mamíferos, no ha sido una alta prioridad en la investigación de pesticidas.
Como se mencionó anteriormente, la razón principal es que la mayoría de los herbicidas ejercen su acción en las
plantas a través de vías que no se encuentran en los mamíferos. Por ejemplo, el herbicida más aplicado en el
mundo utiliza glifosato como ingrediente activo[16]. El mecanismo de acción herbicida del glifosato es a través
de su capacidad para inhibir la vía del ácido shikímico, que es responsable de la síntesis de aminoácidos
aromáticos (p.ej, fenilalanina, tirosina y triptófano) en las plantas. Dado que esta vía no existe en los mamíferos,
la toxicidad potencial asociada con la exposición crónica al glifosato se ignoró en gran medida hasta principios de
la década de 2000 [150]. De manera similar, la atrazina, el segundo herbicida más aplicado en los EE. UU., mata
las plantas al inhibir la proteína D2 del complejo del fotosistema II (PS II) [51]. Además, el diseño de estudios de
toxicidad se complica por el hecho de que los herbicidas, y pesticidas en general, son una mezcla de uno o más
ingredientes activos con múltiples adyuvantes que se incluyen en la formulación comercial para aumentar la
autor manuscrito
potencia y/o eficacia del principio activo. ingrediente. La naturaleza exacta de estos adyuvantes también puede
variar según el país y el fabricante. En particular, los productos químicos utilizados como adyuvantes
generalmente no se divulgan debido a su naturaleza patentada. Si bien estos problemas no son exclusivos de
ninguno de los principales herbicidas que se usan en la actualidad, se requiere más investigación para abordar
las lagunas en nuestro conocimiento relacionadas con los mecanismos de neurotoxicidad y neuropatología en
humanos, y para identificar la naturaleza de los componentes tóxicos en las formulaciones comerciales. Abordar
este último problema también proporcionará información que podría conducir a formulaciones de herbicidas
que tengan una neurotoxicidad reducida en humanos y otros mamíferos.
Herbicidas que contienen glifosato

herbicidas que contienen glifosato (p.ej, Roundup, Touchdown) son, con mucho, los plaguicidas más
autor manuscrito
utilizados en el mundo. Entre 2012 y 2015, la cantidad de estos herbicidas aplicados cada año fue más de
cuatro veces mayor que la del pesticida de segundo lugar [5, 55]. Durante muchos años, el ingrediente
activo, el glifosato, se consideró en gran medida relativamente no tóxico debido a su alta LD oral.50tanto
en ratas (5,6 g/kg) como en ratones (10 g/kg) en estudios agudos [195]. Esta baja toxicidad es consistente
con estudios recientes que demuestran que las formulaciones comerciales son generalmente más tóxicas
que el glifosato solo [46, 146]. Los estudios que evalúan la neurotoxicidad del glifosato (o la formulación
comercial) están mucho menos documentados o enfatizados. Si bien algunas investigaciones sugieren
que el glifosato inhibe la AChE[111], el IC50
en suero humano se calculó en 714 mM[53], que es mucho mayor que las concentraciones en sangre
asociadas con exposiciones indirectas (<0,05 mM) o intoxicación aguda (0,05–5,0 mM) [111]. Como tal,
parece poco probable que sea un mecanismo de neurotoxicidad. En términos de neuropatología, las
neuronas dopaminérgicas y acidérgicas γ-aminobutíricas sufren preferentemente neurodegeneración en
autor manuscrito
C. eleganstratados con formulaciones comerciales de glifosato en las concentraciones utilizadas por los
aplicadores de plaguicidas[142, 143]. Esta neurodegeneración se atribuyó a la inhibición mitocondrial y al
aumento del estrés oxidativo[13]. Otros estudios demuestran que el pez cebra expuesto a formulaciones
de glifosato muestra un desarrollo cerebral anormal [23, 164], que puede atribuirse a la excitotoxicidad
del glutamato [31, 32] observada en ratas en desarrollo expuestas al glifosato. Más recientemente, las
ratas tratadas con una formulación comercial mostraron un aumento de la ansiedad y la depresión que
se correlacionó con

cambios en el número y la diversidad de la microbiota intestinal[6]. Dado que muchas bacterias también dependen de
autor manuscrito
la vía del ácido shikímico para producir aminoácidos cíclicos, se supone que la inhibición de esta vía por el glifosato
reduce el catabolismo del triptófano. Esta disminución es potencialmente importante ya que el triptófano es el
precursor de la serotonina, que juega un papel importante tanto en la ansiedad como en la depresión. En conjunto,
estos estudios recientes respaldan firmemente la realización de más investigaciones sobre los posibles efectos
neurotóxicos de los herbicidas a base de glifosato.
Herbicidas que contienen paraquat
Los datos sobre la neurotoxicidad del paraquat son probablemente los más concluyentes de todos
los herbicidas. La exposición al paraquat se ha relacionado con un mayor riesgo de EP[192] y se ha
utilizado en animales para modelar aspectos de la patología de la EP, incluida la pérdida de
neuronas dopaminérgicas y la agregación de sinucleína a través de su inducción de estrés
oxidativo y neuroinflamación [122–124, 151] . La exposición al paraquat también promueve la
autor manuscrito
fosforilación de tirosina de parkin en las células SH-SY5Y [8]. Esta modificación postraduccional de
la parkina, que inhibe la función de la proteína, facilita la progresión de la enfermedad. Se ha
demostrado que la exposición al paraquat induce hiperacetilación en modelos celulares de la
enfermedad de Parkinson, lo que sugiere que la exposición prolongada a este pesticida puede
promover la reprogramación epigenética [189]. Más recientemente, los datos de células madre
humanas pluripotentes inducidas tratadas con paraquat mostraron aumentos en la citoquina
proinflamatoria, interleuquina-6 (IL-6). Esta citocina también forma parte del fenotipo secretor
asociado a la senescencia tanto en astrocitos como en fibroblastos[35]. Además, los medios
acondicionados de astrocitos tratados con paraquat indujeron la muerte celular dopaminérgica. La
incubación con paraquat también dio como resultado un aumento en la producción de
secretogranina II (SCG2) en los astrocitos [213], que se asocia con vesículas grandes de núcleo
denso que se co-localizan con IL-6. En conjunto, estos datos sugieren que la exposición al paraquat,
además de aumentar el estrés oxidativo, también puede aumentar la liberación de IL-6 para
autor manuscrito
promover la neuroinflamación.
Neurotoxicidad de los fungicidas
El control temprano de hongos (1700) se logró agregando arsénico a los campos donde se cultivaban
cultivos importantes. Más tarde (1800), se utilizó cal (carbonato de calcio) o dolomita (carbonato de
magnesio y calcio), seguido de la aplicación de sulfato de cobre. Finalmente, se aplicó metilmercurio
(década de 1900) a plantas y semillas para prevenir brotes de hongos en las semillas destinadas a panes y
cereales[135]. Sin embargo, el uso de metales pesados para proteger los cultivos alimentarios
conllevaba el riesgo de envenenar a las poblaciones humanas. Quizás uno de los casos más infames de
toxicidad humana por exposición a fungicidas ocurrió en Irak a principios de la década de 1970 [14, 42,
69]. El grano tratado con metilmercurio y destinado a la siembra fue consumido por comunidades
autor manuscrito
enteras. Esto resultó en la intoxicación por metilmercurio en cientos de personas y la muerte de más de
400. A pesar de esto, los metales pesados todavía se encuentran entre los ingredientes activos más
utilizados en los fungicidas en los EE. UU. Muchos fungicidas ejercen sus efectos a través de mecanismos
multimodales, lo que significa que causan la muerte fúngica a través de múltiples vías. Algunas de las vías
más comunes implican la producción de estrés oxidativo mediante el aumento de ROS y el agotamiento
de las enzimas antioxidantes disponibles.p.ej, SOD, catalasa, glutatión-S-transferasa) o moléculas (es decir
, GSH). En otros casos, la inhibición de

las mitocondrias provocan la muerte fúngica. Finalmente, estos pesticidas pueden ejercer su acción
autor manuscrito
fungicida a través de la quelación de metales esenciales en el organismo[160]. Lamentablemente, muchas

de estas vías, enzimas y moléculas también se encuentran en varias especies de mamíferos, incluidos los
humanos. Además, todos estos objetivos se encuentran en el cerebro. Por lo tanto, no sorprende que la
exposición accidental, crónica o indirecta a los fungicidas pueda provocar neurotoxicidad.
Manganeso Etileno-Bis-Fungicidas que contienen ditiocarbamato (EBDC)

Con la excepción de manganeso (Mn)/zinc (Zn)-EBDC, no se ha asociado ni informado
neurotoxicidad sistemática para los cuatro pesticidas comerciales más utilizados en los EE. UU. Si
bien el Mn/Zn-EBDC (mancozeb) no está tan bien estudiado como el Mn-EBDC (maneb), este último
se retiró voluntariamente del mercado estadounidense en 2010[18]. Como resultado de esta
eliminación, Mn/Zn-EBDC es ahora el segundo fungicida comercial más común[11]. Los estudios en
autor manuscrito
seres humanos[132], cultivo de células derivadas de seres humanos[78] y animales no objetivo[39]

expuestos a Mn/Zn-EBDC han mostrado un aumento de los niveles de Mn en sangre, células y
tejidos, respectivamente. Estas concentraciones más altas de manganeso, junto con cantidades
medibles de etilentiourea (un metabolito de EBDC), en niños criados cerca de plantaciones de
banano en Costa Rica se correlacionan con resultados neuroconductuales adversos[132]. No está
claro si Mn/Zn-EBDC tiene la misma propensión a afectar las neuronas dopaminérgicas que
maneb[15] o si aumenta el riesgo de EP de una persona[41, 125]. Estudios enC. elegans, sin
embargo, han demostrado que el sistema dopaminérgico es uno de los objetivos después de
exposiciones agudas o crónicas a este fungicida [24, 143]. Además, la toxicidad parece bloquearse
cuando los gusanos se tratan previamente con un antagonista del transportador de dopamina
[131], lo que sugiere que puede ingresar a las neuronas de dopamina a través de este
transportador presináptico. Dado que el mecanismo de acción neurotóxico de Mn/Zn-EBDC parece
implicar estrés oxidativo[50] e inhibición mitocondrial[88], no es descabellado suponer que las
autor manuscrito
neuronas, entre otros tipos de células, serían vulnerables a Mn/Zn-EBDC exposición. Sin embargo,
actualmente se desconoce cómo este fungicida podría cruzar la barrera hematoencefálica y entrar
al cerebro. La investigación adicional sobre la neurotoxicidad asociada no solo debería
proporcionar información sobre los mecanismos tóxicos de los fungicidas orgánicos-metálicos en
general,
Técnicas emergentes para la investigación traslacional en neurotoxicidad
La sección anterior ha resumido el conocimiento histórico y actual sobre la relación entre la exposición a
pesticidas y la neurotoxicidad. Sin embargo, sigue existiendo un desafío importante en la traducción del trabajo
mecánico en células y animales a las poblaciones humanas. Además, los estudios epidemiológicos revelan
principalmente asociaciones entre la exposición y los resultados neurotóxicos, la mayoría de los cuales son de
autor manuscrito
naturaleza conductual y carecen de información mecanicista o neuropatológica. Finalmente, la gran cantidad de
compuestos potencialmente neurotóxicos y mezclas de compuestos que pueden no haberse estudiado
adecuadamente requiere un enfoque sólido y de alto rendimiento. Por lo tanto, existe una necesidad importante
de incorporar técnicas y modelos nuevos y emergentes para ayudar en la investigación traslacional.

En los últimos años, se han investigado los efectos de la exposición a pesticidas sobre la función cerebral
autor manuscrito
y el daño estructural o la degeneración utilizando una serie deen vivotécnicas de imagen. Por ejemplo,
los estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) demostraron que el glufosinato de amonio, el
componente activo de muchos herbicidas, provoca una alteración estructural dependiente de la dosis en
el hipocampo y la corteza somatosensorial de ratones expuestos de forma crónica[126]. Más
recientemente, la RM se ha utilizado para demostrar la correlación entre el daño cerebral inducido por
OP (edema cortical y disfunción metabólica cerebral) y los resultados clínicos (comportamiento y
patología), así como para estudiar la eficacia de posibles antídotos[182]. De manera similar, la resonancia
magnética también se ha utilizado para mostrar que la exposición repetida de OP a niveles que no
inducen toxicidad aguda y que parecen no estar relacionados con la inhibición de la AChE puede inducir
la inhibición persistente del transporte axonal [73]. Como la resonancia magnética permite la
visualización de los efectos en el animal vivo intacto,en vivo efectos neuroconductuales yin vitro
mecanismos. Dada la posibilidad de aplicar también estas técnicas de imagen en pacientes humanos, e
incluso en estudios epidemiológicos, estas técnicas son muy prometedoras para mejorar el diagnóstico,
autor manuscrito
la identificación de biomarcadores y la investigación de tratamientos neuroprotectores.
Desde un punto de vista mecanicista, un desarrollo relativamente nuevo que puede acelerar la investigación
traslacional de pesticidas son las grabaciones de matriz de microelectrodos de múltiples pozos (mwMEA). Los
MEA generalmente consisten en una matriz de electrodos que contiene de 16 a 64 electrodos y permite
registros no invasivos de la actividad neuronal en unin vitrored neuronal[93]. Las redes neuronales que crecen
en MEA desarrollan actividad eléctrica espontánea con el tiempo y responden a neurotransmisores y agentes
farmacológicos comparables aen vivo neuronas[70, 81]. Si bien los sistemas MEA tradicionales de un solo pozo
tienen un rendimiento relativamente bajo, el desarrollo reciente de mwMEA con 12, 48 o 96 pozos ha
aumentado considerablemente el rendimiento y su uso en pruebas de neurotoxicidad. Las grabaciones de MEA
generalmente se realizan utilizando redes neuronales heterogéneas, que consisten en múltiples tipos de
autor manuscrito
neuronas y células de apoyo que abarcan una amplia gama de objetivos potenciales (p.ej, receptores de
neurotransmisores, canales iónicos, vías de señalización intracelular) que pueden contribuir a la modulación de
la actividad neuronal espontánea.
Hace poco más de 10 años, estas grabaciones de MEA se utilizaron para investigar los efectos de los
insecticidas piretroides deltametrina y permetrina en la actividad neuronal.in vitroen cultivos de
hipocampo[127] y cultivos corticales[177]. Ambos compuestos redujeron la actividad neuronal de una
manera dependiente de la concentración, siendo el piretroide tipo II deltametrina más potente que el
piretroide tipo I permetrina. Desde entonces, estos resultados han sido reproducidos por múltiples
laboratorios[130, 203], lo que destaca la solidez de esta técnica innovadora. En los últimos años, se ha
investigado una gran cantidad de otros tipos de pesticidas utilizando registros MEA. También se ha
autor manuscrito
demostrado que otros piretroides, como bifentrina, cihalotrina, cipermetrina, β-ciflutrina y

esfenvalerato[49, 94, 130], así como el carbamato carbaril[49] y el OP clorpirifos/clorpirifos-oxon[121],
dependen de la concentración. disminuir la actividad neuronal. Curiosamente, el herbicida
glufosinato[115] y los insecticidas organoclorados lindano[43, 121] y el endosulfán[49] ejercen efectos
bifásicos sobre la actividad neuronal. La actividad neuronal aumenta a bajas concentraciones, debido al
agonismo del receptor de glutamato del subtipo N-metil-daspartato y al antagonismo del receptor del
ácido γ-aminobutírico, respectivamente. La actividad neuronal se inhibe a concentraciones más altas,
probablemente debido a una menor

efectos específicos como la inhibición de los canales de calcio dependientes de voltaje [75]. En conjunto, este trabajo
autor manuscrito
proporciona información importante sobre los efectos directos de los pesticidas en la función neuronal que
anteriormente solo se realizaba en neuronas individuales aisladas.
Debido a su naturaleza no invasiva, las grabaciones MEA también se han utilizado recientemente para
investigar los efectos de la exposición crónica a diferentes pesticidas durante el desarrollo neurológico
delin vitrored[49]. Los efectos observados son en gran medida comparables a la exposición aguda de
clorpirifos, α-cipermetrina y endosulfán, mientras que el clorpirifos-oxón y el carbaril inhibieron la
actividad neuronal solo durante la exposición aguda, lo que sugiere algún tipo de capacidad de
adaptación en la red neuronal en desarrollo. Como las grabaciones de mwMEA tienen un rendimiento
considerable, también son adecuadas para evaluar los efectos de mezcla. Hasta ahora, estas
evaluaciones de mezclas se han limitado a mezclas binarias[170] y más complejas[94] de piretroides.
Estos estudios indican que las mezclas de piretroidesin vitrocausar efectos aditivos de dosis en la
actividad espontánea de la red neuronal, consistente conen vivoevaluaciones de mezclas de piretroides.
autor manuscrito
Como se mencionó anteriormente, la evaluación de los efectos de las mezclas todavía se realiza a menudo
utilizando mezclas (binarias) de plaguicidas de acción similar. Por ejemplo, los efectos aditivos de las mezclas de
piretroides sobre el aumento de la entrada de sodio a través de Navse ha demostrado previamente en las
neuronas corticales [28]. De manera similar, las mezclas de insecticidas OP y/o carbamatos generalmente
muestran efectos aditivos o incluso sinérgicos con respecto a su supuesto modo de acción primario,es decir,
inhibición de AChE[138, 155]. Para cerrar mejor la brecha entrein vitroyen vivoSin embargo, se requieren
estudios con la situación de exposición humana, experimentos que utilicen mezclas complejas que se parezcan
más a las exposiciones de la vida real. Además, dichos experimentos no deben centrarse en los distintos modos
de acción por separado, pero es posible que deban tener en cuenta los puntos finales integrados,p.ej,
neurocomportamiento e imágenes cerebrales (en vivo) o mediciones de actividad neuronal utilizando

autor manuscrito
grabaciones MEA (in vitro). Varios experimentos más recientes, utilizando mezclas complejas de pesticidas con
diferentes modos primarios de acción, han mostrado efectos sinérgicos, agonistas y antagónicos, según el tipo
de punto final, la especie y el sexo estudiados [67]. El número de posibles combinaciones de mezclas es
inmenso y los efectos resultantes pueden variar desde aditivos (más comunes para el mismo modo de acción)
hasta antagónicos y sinérgicos (en particular para modos de acción divergentes que están aguas arriba de un
punto final más integrado). Aunque es esencial para cerrar la brecha entreen vivoyin vitrola investigación
experimental y la situación de exposición humana estudiada en epidemiología, la toxicología de mezclas seguirá
siendo un gran desafío para la investigación futura.
Obviamente, la evaluación del comportamiento en elen vivosituación proporciona un sólido criterio de valoración
integrado para la evaluación de los efectos de (mezclas de) plaguicidas. El principal inconveniente de los estudios con
autor manuscrito
animales de bajo rendimiento puede evitarse en gran medida mediante el uso de especies alternativas, como Drosophila
melanogasteroC. elegans. Comodrosófilaes una especie objetivo importante, se ha utilizado principalmente para
determinar la eficacia de los pesticidas. el nematodoC. elegans, por otro lado, se ha utilizado durante más de 10 años
para investigar la toxicidad conductual aguda de los plaguicidas.C. elegansse ha convertido en un organismo de
laboratorio modelo bien establecido, ya que tiene un ciclo de vida corto (lo que permite un mayor rendimiento), es
económico, tiene un alto grado de conservación evolutiva con los mamíferos y la conectividad de su sistema nervioso se
ha cartografiado por completo. La posibilidad de una evaluación automatizada de los efectos en criterios de valoración
altamente integrados,

como la locomoción y el comportamiento de alimentación, aumenta aún más su valor como modelo para
autor manuscrito
estudiar la neurotoxicidad de los pesticidas en mamíferos (para el desarrollo) [12, 165]. Sin embargo, como
especies objetivo potenciales, la traducibilidad a la neurotoxicidad humana podría ser un desafío,
particularmente para pesticidas con alta selectividad porartrópodosynematodo.
El uso de pez cebra, particularmente en la etapa de embrión o larva, puede evitar algunos de los desafíos de
traducción y mantener el rendimiento. En consecuencia, el pez cebra ha surgido en los últimos 15 años como un
modelo vertebrado apreciado y complementario para estudiar la neurotoxicidad inducida por pesticidas
(desarrollo) [117]. El pez cebra se ha utilizado ampliamente para investigar los efectos de los pesticidas en los
parámetros que son indicativos de neurotoxicidad grave. Del mismo modo, el pez cebra se ha utilizado como
modelo experimental para evaluar la neurotoxicidad del desarrollo inducida por piretroides [47, 58, 110]. De
manera similar a las observaciones en mamíferos, la exposición a piretroides en el pez cebra da como resultado
una alteración del comportamiento, incluida la hiperactividad, particularmente para la deltametrina [4].
autor manuscrito
La exposición al clorpirifos de una manera dependiente de la concentración aumenta la frecuencia y la
duración total de los enroscamientos espontáneos de la cola a las 24–26 horas posteriores a la fertilización
(hpf), mientras que la actividad de natación disminuye a las 96 hpf, lo que destaca que los efectos pueden
diferir según la etapa de desarrollo[174 ]. Existen métodos adicionales para aumentar el conocimiento del
mecanismo, incluido el perfil de neurotransmisores, que se ha utilizado para demostrar que los niveles de
acetilcolina en el pez cebra disminuyen después de la exposición al neonicotinoide imidacloprid y varios

carbamatos e insecticidas OP [198]. En particular, el uso reciente de líneas transgénicas fluorescentes de pez
cebra puede permitir una mayor evaluación de los efectos específicos en distintos objetivos o vías, como la
degeneración de motoneuronas inducida por insecticidas [214].
Como se describió anteriormente, la caracterización actual de los peligros y la evaluación de riesgos de los plaguicidas
autor manuscrito
todavía se basa en gran medida en experimentos con animales que requieren mucho tiempo y recursos y son objeto de
debates éticos, que no siempre son completamente predictivos de los efectos adversos para la salud humana. Al mismo
tiempo, la mayoríain vitrolas estrategias de prueba no son lo suficientemente sofisticadas como para ser lo
suficientemente predictivas para reemplazar los experimentos con animales. Esto se debe, al menos en parte, al origen
animal de muchos de los que se utilizan actualmente.in vitromodelos Con el desarrollo de líneas de células madre
neurales humanas (NSC) y cultivos neuronales derivados de células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC),
esto ahora puede ser factible. Estos cultivos celulares se pueden mantener durante semanas o meses y se pueden
cultivar como cultivos neuronales puros o como cocultivos con astrocitos u otras células gliales. A medida que estos
modelos maduran con el tiempo para formar una red compleja de células espontáneamente activas [168, 199], permite
evaluar las pruebas de neurotoxicidad aguda y de desarrollo.in vitro. Usando grabaciones de mwMEA, se demostró que
el insecticida y el ácido γ-aminobutíricoAantagonista del receptor endosulfán, que provoca hiperexcitaciónen vivo,
aumenta la actividad neuronal de cultivos neuronales puros derivados de hiPSC disponibles en el mercado[199] y
autor manuscrito
cocultivos neuronales con astrocitos[200].
Usando un modelo basado en células madre humanas, se demostró que la exposición al clorpirifos durante
el desarrollo redujo la expresión de varios genes marcadores de diferenciación neuronal, disminuyó los
niveles de ATP intracelular e indujo la fragmentación mitocondrial [211]. Es importante destacar que el
cocultivo de cultivos neuronales derivados de hiPSC con astrocitos, que tienen una alta expresión de las
enzimas del citocromo P450, permite la inclusión de la biotransformación de clorpirifos en

clorpirifos-oxon y, posteriormente, los productos finales menos neurotóxicos. Se demostró que el clorpirifos
autor manuscrito
inhibe de forma dependiente de la concentración la longitud de las neuritas, el número de neuritas y la
ramificación en cultivos neuronales puros de forma más potente que en cocultivos con astrocitos, lo que
destaca el papel protector de los astrocitos[210]. Se ha demostrado previamente que la adición de astrocitos a
las neuronas dopaminérgicas humanas aumenta el metabolismo y, por lo tanto, altera la sensibilidad a las
agresiones químicas [52]. La inclusión de astrocitos en cultivos neuronales humanos también mejora el
desarrollo de redes neuronales y su actividad espontánea[89], así como la sincronía de la actividad de la
red[109], aumentando así laen vivorelevancia de estos modelos.
Como compuesto modelo para el desarrollo de la EP, el inhibidor del Complejo I mitocondrial, la rotenona, se
encuentra entre los pesticidas más estudiados en las neuronas humanas.in vitro. Se demostró que la rotenona
inhibe el crecimiento de neuritas en las neuronas dopaminérgicas humanas o en las células precursoras
neuronales humanas diferenciadas hacia las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal [77]. En las neuronas de
dopamina mesencefálicas posmitóticas derivadas de hiPSC, la rotenona también disminuyó la longitud de las
autor manuscrito
neuritas. Además, la rotenona disminuyó los niveles de GSH y aumentó la peroxidación lipídica[141]. En cultivos
mixtos neuronales/gliales derivados de hiPSC, la exposición a la rotenona induce la activación de Nrf2, lo que da
como resultado la activación de los astrocitos, la disminución de la longitud de las neuritas y, finalmente, la
muerte celular de las neuronas dopaminérgicas [147]. Recientemente, se utilizaron neuronas diferenciadas de
células madre pluripotentes inducidas derivadas de EA sana y familiar para investigar los efectos de los
insecticidas de pirazol, incluido el fipronil, en la generación de péptidos amiloide-β, que desempeñan un papel
clave en el desarrollo de la EA. Curiosamente,42péptido, que se asocia con la aparición de la enfermedad[27].
Combinados, estos estudios enfatizan el potencial de los cultivos neuronales humanos (derivados de iPSC) para
estudiar la neurotoxicidad inducida por pesticidas aguda y de desarrollo, así como la degeneración inducida por
autor manuscrito
pesticidas y el desarrollo de enfermedades. Si bien se requiere una mayor caracterización y validación
toxicológica para la implementación a gran escala del uso de modelos humanos basados en iPSC para futuras
pruebas de neurotoxicidad, la posibilidad de utilizar material derivado de pacientes es muy prometedora y
puede permitir una mayor traducción a hallazgos conductuales y neuropatológicos en Estudios clínicos y
epidemiológicos en humanos.
Conclusiones:
Los pesticidas representan uno de los contaminantes ambientales más antiguos y
más utilizados. Aunque los plaguicidas tienen un propósito útil y necesario, existe
un potencial significativo para la exposición humana y la toxicidad potencial. Las
exposiciones de mayor nivel que resultan de exposiciones ocupacionales y la
proximidad a la fumigación agrícola están asociadas con varias neurotoxicidades
autor manuscrito
en humanos. Sin embargo, queda mucho por aprender sobre los efectos
potenciales de las exposiciones de bajo nivel a más largo plazo, particularmente
en subpoblaciones que pueden ser excepcionalmente sensibles. Además, hay
varios pesticidas que se han introducido hace relativamente poco tiempo en
comparación con los que se tratan aquí (es decir, neonicitinoides, pirazoles,
biopesticidas, etc.) para los que hay datos emergentes sobre la neurotoxicidad
potencial. Con el rápido aumento de la población mundial,

comprender los riesgos potenciales de la exposición, particularmente en lo que se refiere a la neurotoxicidad.

autor manuscrito
Desafortunadamente, hay pocos datos neuropatológicos en humanos relacionados con la exposición a pesticidas, con la
excepción del estudio Honolulu-Aging-Asian [162]. Se necesitará un trabajo colaborativo futuro para monitorear los
estudios de cohortes humanos nuevos y en curso, de modo que se pueda agregar un componente de autopsia. Mientras
tanto, las modalidades de imágenes son muy prometedoras para explorar los cambios funcionales y estructurales
posteriores a la exposición a pesticidas en humanos [82].
Agradecimientos:
JRR recibió el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud Subvenciones R01ES021800, R01ES026057, U01NS108956 y U01NS079249.
VF fue compatible con R15ES027998. AGK recibió el apoyo de las subvenciones R01 de los Institutos Nacionales de Salud ES027245,
NS088206, ES026892 y NS10090. También se reconoce el apoyo de Eugene and Linda Lloyd Endowed Chair y Eminent Scholar y
Armbrust Endowment a AGK. También agradece a los Dres. Adhithiya Charlie, Huajun Jin y el Sr. Gary Zenitsky por su ayuda en la
preparación de este manuscrito.
abreviaturas
autor manuscrito
2,4-D ácido 2 4-diclorofenoxiacético
Dolor acetilcolinesterasa
ANUNCIO enfermedad de alzheimer
POA Vía de resultado adverso
APOE Apolipoproteína E
BBB Barrera hematoencefálica
BHC Beta-hexaclorociclohexano
autor manuscrito
DDE diclorodifenildicloroetileno
DDT diclorodifeniltricloroetano
MANCUERNAS Diarrea, miosis/debilidad muscular al orinar, roncorrea,

bradicardia, emesis, lagrimeo, salivación/sudoración
EPA Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos
FDA Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.
GSH glutatión
IL1β Interleucina-1β
autor manuscrito
IL6 interleucina 6
iNOS Óxido nítrico sintasa inducible
iPSC Célula madre pluripotente inducida
MEA Matriz de microelectrodos
resonancia magnética Imagen de resonancia magnética

MN-EBCD Etileno-bis-ditiocarbamato de manganeso

autor manuscrito
MN/ZN-EBCD Etileno-bis-ditiocarbamato de manganeso/zinc
MPP+ 1-metil-4-filpiridinio
MPTP 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
NOX2 NADPH oxidasa 2
NSC Célula madre neural
OP organofosforados
OPDN Neuropatía retardada inducida por organofosforados
PD enfermedad de Parkinson
autor manuscrito
PKC Proteína quinasa C
SCG2 Secretogranina II
CÉSPED Superóxido dismutasa
SNPc Sustancia negra pars compacta
SLUD Salivación, lagrimeo, micción, diarrea
TOCP Tri-orto-cresilfosfato
TNFa factor de necrosis tumoral alfa
UPS
autor manuscrito
Sistema ubiquitina-proteasoma
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Neurotoxicidad de los pesticidas

Jason R.Richardson1,vanessa fitsanakis2,Remco Westerrink3,Anumantha G.

Toxicología y Farmacología, Instituto de Ciencias de Evaluación de Riesgos, Universidad de Utrecht, Utrecht,

Pesticida; neurotoxicidad; neurodegeneración; organofosforado; piretroide; rotenona; piridabeno;

ambiente con la intención de dañar un organismo.

comenzando con la identificación de las propiedades insecticidas de los compuestos organoclorados

por primera vez en el 1820

insecticida dominante utilizada en los 20el

principales clases de pesticidas que se ha demostrado que causan neurotoxicidad o se sospecha

Neurotoxicidad por plaguicidas organoclorados

Acta neuropatol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 01 de septiembre.

Enfermedades. Las fuentes de exposición actuales probablemente incluyen la importación de alimentos de

Acta neuropatol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 01 de septiembre.

ubiquitina-proteasómica [144, 190]. La sobreexpresión de Bcl2 atenuó la escisión y la apoptosis de la poli(ADP-

anterior a la neurotoxicidad dopaminérgica inducida por dieldrín [105].

dopaminérgica y acentuó la gravedad de 1-metil-4-fenil-1 Toxicidad por ,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Este

epigenética a través de la hiperacetilación de las histonas centrales en modelos celulares y de ratón de

el cual la exposición al dieldrín puede contribuir a aumentar el riesgo de EP.

millones de toneladas de plaguicidas organoclorados, incluido el endosulfán, se han

Acta neuropatol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 01 de septiembre.

exposición aguda en trabajadores agrícolas provoca epilepsia, deterioro de la memoria y trastornos de

hiperactividad [7, 184].

aumento de la peroxidación lipídica.

compuestos organofosforados podrían usarse potencialmente como insecticidas. Continuó trabajando

mecanismo de desintoxicación [76].

Acta neuropatol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 01 de septiembre.

Los compuestos OP ejercen neurotoxicidad principalmente a través de la inhibición de la acetilcolinesterasa

acumulación de acetilcolina en la sinapsis y a la hiperestimulación de los receptores colinérgicos en el sistema

emesis, lagrimeo). , salivación/sudoración). Por lo general, estos signos se observan en situaciones de

Acta neuropatol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 01 de septiembre.

Acta neuropatol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 01 de septiembre.

Mecánicamente, no está claro en este momento si todos los efectos informados de

particularmente al clorpirifos, son el resultado de la inhibición de la AChE o de

Acta neuropatol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 01 de septiembre.

Más recientemente, la investigación se ha centrado en la posible neurotoxicidad de las exposiciones a

neurológicos, incluido el deterioro cognitivo, se han observado después de la exposición a piretroides de

Acta neuropatol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 01 de septiembre.

Inhibidores del complejo mitocondrial I como plaguicidas

de un potencial de membrana electroquímico mitocondrial. Las neuronas son extremadamente sensibles a la

un ensamblaje interrumpido de las subunidades del Complejo I [102].

Más pruebas de la implicación de la inhibición del complejo mitocondrial I en la EP surgieron con el

cruzar fácilmente la barrera hematoencefálica y metabolizarse a la toxina activa 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP+).

importante sobre el papel de la deficiencia del complejo I en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson.

su relación con la etiopatogenia de la EP.

Acta neuropatol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 01 de septiembre.

alteración de la proteostasis, la neuroinflamación y la degeneración de las neuronas dopaminérgicas como

eventos clave indicativos del inicio de la enfermedad [193].

ciertos pesticidas, incluida la rotenona [149].

Una exposición crónica de 48 h de células PC12 (derivadas de un feocromocitoma de la médula suprarrenal de

vitromodelos, la exposición a rotenona interrumpe potentemente la autofagia y promueve la agregación de α-

tratadas con rotenona

Acta neuropatol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 01 de septiembre.

Departamento de Agricultura del Estado de Washington documentó recientemente síntomas neurológicos,

exposición a concentraciones nanomoleculares o micromolares de piridabeno induce una neurotoxicidad

piridabeno y la pérdida neuronal dopaminérgica y el aumento de la inmunorreactividad de la α-sinucleína en

Acta neuropatol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 01 de septiembre.

Neurotoxicidad de los herbicidas

que tengan una neurotoxicidad reducida en humanos y otros mamíferos.

Herbicidas que contienen glifosato

Acta neuropatol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 01 de septiembre.