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Acceso público NIH

autor manuscrito
Neurotoxicología. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 Junio 01.
Publicado en forma editada final como:
Manuscrito del autor NIH-PA
Neurotoxicología. 2012 junio; 33(3): 575–584. doi:10.1016/j.neuro.2012.02.002.
Una revisión de la evidencia experimental que vincula los

compuestos organofosforados neurotóxicos y la inflamación
christopher n. bancosypamela j lein

Departamento de Biociencias Moleculares, Facultad de Medicina Veterinaria de UC Davis, One Shields Ave, Davis,
CA 95616, EE. UU.
Christopher N. Banks: cnbanks@ucdavis.edu ; Pamela J. Lein: pjlein@ucdavis.edu
Resumen
Los agentes nerviosos organofosforados (OP) y los pesticidas inhiben la acetilcolinesterasa (AChE),
y se cree que este es un mecanismo primario que media en la neurotoxicidad de estos
compuestos. Sin embargo, varias observaciones sugieren que otros mecanismos además de la
inhibición de la AChE contribuyen a la neurotoxicidad de la OP. Existe evidencia experimental
significativa de que la intoxicación aguda por OP provoca una respuesta inflamatoria robusta, y la
evidencia emergente sugiere que la exposición crónica repetida a OP de bajo nivel también
aumenta los mediadores inflamatorios. Una pregunta crítica que recién comienza a abordarse
experimentalmente es la relevancia fisiopatológica de la inflamación en la intoxicación aguda o
crónica por OP. El objetivo de este artículo es proporcionar una breve revisión del estado actual de
nuestro conocimiento que vincula la inflamación con la intoxicación por OP.
Palabras clave
Toxicidad aguda; biomarcadores; toxicidad crónica; citocinas; microglía; neuroinflamación;

neuroprotección; neurotoxicidad; exposicion ocupacional; plaguicidas organofosforados; astrocitos
reactivos
1.0 Introducción
Los agentes nerviosos organofosforados (OP) y los pesticidas inhiben la acetilcolinesterasa (AChE), y esta
actividad es ampliamente aceptada como un mecanismo primario subyacente a la neurotoxicidad de estos

compuestos. La inhibición de AChE aumenta la acetilcolina en las sinapsis colinérgicas, lo que da como resultado
inicialmente una sobreestimulación de los receptores nicotínicos y muscarínicos, seguida de una regulación a la
baja del receptor. Se cree que la toxicidad colinérgica aguda (envenenamiento por OP) está mediada por la
sobreestimulación de los receptores secundaria a la inhibición de la AChE, lo que produce efectos
parasimpaticomiméticos periféricos, así como convulsiones y paro respiratorio; mientras que se plantea la
hipótesis de que la neurotoxicidad crónica de OP está mediada en parte por la regulación a la baja del receptor
(Costa, 2006, Echbichon y Joy, 1995). Sin embargo, varias observaciones sugieren que
*
Autor para correspondencia: Christopher N. Banks, PhD, Escuela de Medicina Veterinaria de UC Davis, Departamento de Biociencias Moleculares, 2161
Haring Hall, One Shields Ave., Davis CA 95616 EE. UU., cnbanks@ucdavis.edu , Teléfono: (530) 752-2536 ; Fax: (530) 752-4698.
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Los autores no tienen ningún conflicto de interés que declarar.

bancos y lein Página 2
La neurotoxicidad de OP no se debe por completo a perturbaciones de los sistemas colinérgicos.

Por ejemplo, diferentes OP tienen efectos diferentes a pesar de cambios similares en la actividad
de la AChE y otros marcadores colinérgicos (Bushnell y Moser, 2006, Jett y Lein, 2006, Pope et al.,
2005, Pope, 1999), y los ratones knockout para la AChE presentan síntomas de neurotoxicidad
comparable a la observada en ratones de tipo salvaje después de la exposición a OP (Duysen et al.,
2001). También hay informes en la literatura humana y animal de que la neurotoxicidad de OP,
particularmente en respuesta a la exposición crónica de OP, ocurre en ausencia de inhibición de la
colinesterasa (ChE) (Abou-Donia, 2003, Costa, 2006, Kamel y Hoppin, 2004). Por ejemplo, los
estudios de humanos con exposiciones ocupacionales a los OP han fallado consistentemente en
encontrar una asociación significativa entre la actividad de la colinesterasa en sangre y los déficits
neuroconductuales (Rohlman et al., 2011). Una revisión de la literatura animal presenta un cuadro
más complicado. En general, los efectos motores más significativos y prolongados se obtienen
después de exposiciones a OP que inhiben marcadamente la actividad cerebral de ChE; sin
embargo, los déficits cognitivos no se correlacionan tan claramente con la inhibición de ChE
(Bushnell y Moser, 2006). Consideradas en conjunto, estas observaciones sugieren que los
mecanismos además de la inhibición de la AChE o distintos de ellos median la neurotoxicidad de la
OP.
De los diversos objetivos y mecanismos moleculares alternativos propuestos para

mediar la neurotoxicidad OP (Casida and Quistad, 2005, Hernandez et al., 2004, Jett
and Lein, 2006, Lockridge and Schopfer, 2010, Pancetti et al., 2007, Soltaninejad
and Abdollahi, 2009 ), la inflamación es de interés debido a la evidencia que sugiere
que los agentes antiinflamatorios son neuroprotectores después de la intoxicación
aguda con agentes nerviosos OP (Amitai et al., 2006) y debido a la disponibilidad de
biomarcadores periféricos cuantitativos experimentalmente validados de
inflamación que se correlacionan bien con neurocomportamiento. déficits
observados como consecuencia de la enfermedad neurodegenerativa (Dziedzic,
2006, Mrak y Griffin, 2005). En esta revisión, proporcionaremos una descripción
general de la evidencia experimental que vincula la inflamación con la intoxicación
aguda y crónica por OP.
2.0 Descripción general de la inflamación
La inflamación es la respuesta natural del sistema inmunitario a una lesión o infección. La respuesta
inflamatoria se inicia mediante la activación de macrófagos en la periferia y microglía y/o astrocitos en el
sistema nervioso central (SNC), lo que conduce a la liberación de mediadores proinflamatorios, como las
citoquinas. Estos compuestos inducen la dilatación de los vasos sanguíneos para promover la migración
de leucocitos, típicamente neutrófilos, al área de la lesión. Los neutrófilos y los macrófagos inducen la
apoptosis de los objetivos celulares a través de la liberación de óxido nítrico y especies reactivas de
oxígeno (ROS), y los macrófagos posteriormente eliminan las células apoptóticas a través de la fagocitosis
(Duffield, 2003).
La respuesta inflamatoria es esencial para mantener la homeostasis, pero tiene el potencial de

causar efectos nocivos si no se controla estrictamente (Hanisch y Kettenmann, 2007). La
sobreproducción de citocinas proinflamatorias y la inflamación excesiva son características de
muchas enfermedades degenerativas (Blasko et al., 2004, Eikelenboom et al., 1998, Whitton,
2007) y pueden provocar shock sistémico y sepsis. Mediadores antiinflamatorios, como las
citocinas interleucina-10 (IL-10) e interleucina-4 (IL-4), el factor de crecimiento transformante β
(TGF β) y los antagonistas del receptor de interleucina-1 (IL-1), además a las vías neuroendocrinas,
como el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA) y el sistema simpático

nervioso, sirven para regular la respuesta inflamatoria (Elenkov et al., 2000, Pavlov et al., 2003, Turnbull
and Rivier, 1999, Webster et al., 2002). Una vía descubierta más recientemente, denominada vía
antiinflamatoria colinérgica (CAP) es una vía parasimpática diseñada para reducir las respuestas
inflamatorias a través de la actividad del nervio vago (Figura 1). Esto fue informado por primera vez por
Borovikova y colegas (Borovikova et al., 2000) quienes demostraron que la acetilcolina suprime la
liberación de citoquinas inflamatorias de cultivos de macrófagos humanos tratados con lipopolisacáridos
(LPS), y que esta actividad está mediada por receptores de acetilcolina nicotínicos α7. La vagotomía en
ratas aumenta los niveles del factor de necrosis tumoral α (TNFα) en suero e hígado, lo que sugiere que la
señalización del nervio vago eferente es crucial para la reducción de la producción de citocinas
inflamatorias (Borovikova et al., 2000). La estimulación del nervio vago eferente induce la liberación de
acetilcolina, que se une a los nAChR α7 en los macrófagos para inhibir la translocación nuclear de NF-κB y
la liberación de citocinas proinflamatorias (Pavlov y Tracey, 2006). Además, la activación de los receptores
muscarínicos centrales (M1 y M2) en ratas contribuye a la reducción de los niveles séricos de TNFα
durante la inflamación inducida por LPS (Pavlov et al., 2006).
La evidencia de la relevancia fisiopatológica de la vía antiinflamatoria colinérgica está surgiendo

de los estudios de la eficacia terapéutica de los agentes anticolinérgicos como agentes
antiinflamatorios. Por ejemplo, se ha informado que el inhibidor de AChE galantamina reduce los
niveles de TNFα inducido por LPS en plasma y suero (Liu et al., 2010, Pavlov et al., 2009). Esta
respuesta antiinflamatoria parece implicar la activación de CAP, ya que la vagotomía y los AChR
nicotínicos α7 no funcionales suprimen los efectos antiinflamatorios de la galantamina (Liu, Ma,

2010, Pavlov, Parrish, 2009). Además, el tratamiento con sulfato de atropina (que atraviesa la
barrera hematoencefálica) revierte los efectos de la galantamina sobre las concentraciones séricas
de TNFα, lo que sugiere la importancia de los AChR muscarínicos centrales en esta vía (Pavlov,
Parrish, 2009). Un informe reciente proporciona evidencia adicional del papel de CAP en la
modulación de las respuestas inflamatorias de que el agente anticolinérgico donepezilo disminuye
el TNFα inducido por LPS y la interleucina-1β (IL-1β) en cerebros de rata y este efecto
antiinflamatorio se ve disminuido por administración de un antagonista de α7-nAChR (Tyagi et al.,
2010). También hay evidencia sustancial de que la activación directa de los receptores α7 con
agonistas selectivos activa la PAC y atenúa los procesos inflamatorios (Bencherif et al., 2011). Por
ejemplo, el agonista selectivo de α7 GTS-21 reduce los niveles de TNFα e IL-1β inducidos por LPS
en monocitos y sangre total humana (Rosas-Ballina et al., 2009). GTS-21 también bloquea la
liberación de TNFα en macrófagos alveolares de ratón (Giebelen et al., 2007). La nicotina previene
la activación microglial y reduce el TNFα inducido por LPS en el cerebro de rata (Park et al., 2007),
La creciente evidencia sugiere que los OP modulan estas respuestas inflamatorias. La Tabla 1 proporciona
un resumen de los principales efectos de los PO sobre la inflamación. Sin embargo, el perfil de respuesta
inflamatoria es variable, dependiendo en parte de la OP, el escenario de exposición y cuándo se evalúa la

inflamación después de la exposición. Los detalles de las respuestas inflamatorias identificadas después de
la intoxicación aguda o crónica por OP se analizan en las siguientes secciones.
3.0 La intoxicación aguda por OP se asocia con un aumento de la inflamación

Uno de los indicadores iniciales de que los OP pueden iniciar una respuesta inflamatoria fue la evidencia
que vincula la intoxicación aguda por OP con la activación de la microglía y los astrocitos. Las microglías
se consideran células inmunitarias del cerebro porque tienen la capacidad de responder a infecciones o
lesiones en el SNC (Hanisch y Kettenmann, 2007, Kreutzberg, 1996). La activación microglial en respuesta
a la agresión neuronal es bastante rápida (Stence et al., 2001), y la microglia activada se caracteriza por
hipertrofia celular con menos prolongaciones más gruesas que se extienden desde el cuerpo celular.
Microglía activada libera quimiocinas y proinflamatorias

citocinas (Benveniste, 1998, Feuerstein et al., 1997) que pueden proteger o dañar el SNC (Duffield, 2003), y
se han implicado en muchos trastornos neurodegenerativos (Block y Hong, 2005, Mrak y Griffin, 2005,
2007, Sheng et al., 1996). Las citocinas derivadas de la microglía pueden activar los astrocitos (Kaminska
et al., 2009), que se caracterizan de manera similar por la hipertrofia de los cuerpos y procesos celulares,
además de la expresión aumentada de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) (Eng et al., 2000). Los
astrocitos activados producen citocinas proinflamatorias (Benveniste, 1998), que se han implicado en la
promoción de la neuroinflamación. GFAP se usa a menudo como marcador de inflamación porque
generalmente precede al daño neuronal (Dell'Anna et al., 1995) y es fácilmente detectableen vivoyin vitro
(Monnet-Tschudi et al., 2007). La intoxicación aguda por agentes nerviosos OP se ha relacionado con la
activación de células gliales en modelos de roedores. La intoxicación aguda por soman aumenta la
expresión de GFAP y activa la microglía en muchas regiones del cerebro, incluido el hipocampo, la
amígdala, el tabique lateral, la corteza piriforme y la corteza entorrinal (Angoa-Perez et al., 2010, Baille-Le
Crom et al., 1995, Collombet et al., 2005a, Zimmer et al., 1997), y el sarín aumenta el ARNm de GFAP en la
corteza, el cerebelo, el mesencéfalo, la médula espinal y el tronco encefálico de ratas con intoxicación
aguda (Damodaran et al., 2002, Damodaran et al., 2006). Curiosamente, el somán induce una
sobreexpresión retardada de GFAP en el tabique medial y lateral y el hipocampo de los ratones 3 días
después de la exposición, y los niveles permanecen elevados a los 30 días (Collombet, Four, 2005a). Es
probable que al menos un subconjunto de pesticidas OP desencadene de manera similar una respuesta
inflamatoria según los informes de que la exposición aguda al pesticida OP paratión eleva la
inmunorreactividad de GFAP tanto en células inmaduras como diferenciadas en cultivos de cerebro
agregados (Zurich et al., 2000). Sin embargo, la evidencia disponible sugiere que los patrones
espaciotemporales de activación glial varían entre los diferentes OP incluso cuando se administran en
dosis que causan niveles comparables de inhibición de AChE. Por lo tanto, el diisopropilfluorofosfato OP
(DFP) inicialmente disminuye la expresión de GFAP en el cerebro, el cerebelo, el tronco encefálico y la
médula espinal de las gallinas, pero posteriormente aumenta de 5 a 20 días después de la exposición en
el cerebro (Damodaran y Abou-Donia, 2000).
3.1. Citocinas reguladas al alza por intoxicación aguda por OP
Una característica importante de la respuesta inflamatoria es la liberación de citocinas y quimiocinas de los

macrófagos activados. Las citocinas poseen una amplia gama de funciones, incluida la capacidad de activar
macrófagos, promover el reclutamiento de leucocitos, estimular la diferenciación de células B y células T,
aumentar la permeabilidad vascular y regular al alza la expresión del antígeno del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) (Benveniste, 1998, Feuerstein, Wang , 1997). Las quimiocinas actúan como moléculas
quimiotácticas que atraen leucocitos al sitio de la lesión. La intoxicación aguda con agentes nerviosos OP puede
aumentar directamente la secreción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias. Los niveles de transcripción y
proteína de las citocinas proinflamatorias TNFα, IL-1β e interleucina-6 (IL-6) están elevados en el hipocampo,
corteza piriforme y tálamo de ratas y ratones después de una exposición aguda a soman (Dhote et al., 2007,
Dillman et al., 2009, Johnson y Kan, 2010, Svensson et al., 2001, Williams et al., 2003). Sarin actúa de manera
similar al soman, aumentando los niveles de TNFα, IL-1β e IL-6 en la corteza y el hipocampo de las ratas. Los
niveles de citocinas vuelven a los valores de control 1 o 2 días después de la exposición, pero se observa un
segundo aumento en los niveles de citocinas en un subconjunto de ratas 30 días después de la exposición, lo
que indica que la inflamación puede persistir mucho después de la exposición inicial (Chapman et al., 2006) .
Los agentes nerviosos OP y los pesticidas también modulan las respuestas neuroinflamatorias. Soman induce la
regulación al alza de genes importantes para la señalización de citoquinas y la migración de neutrófilos (Dhote,
Peinnequin, 2007, Williams, Berti, 2003), incluido el supresor de la estimulación de citoquinas-3 (SOCS3), que
regula negativamente la señalización de citoquinas (Croker et al., 2003). , Fujimoto y Naka, 2003), así como la
molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM1), la molécula de adhesión de células vasculares-1 (VCAM1) y la
molécula de adhesión de leucocitos endoteliales-1 (E-selectina), que

mediar en la unión de los leucocitos a las células endoteliales durante la extravasación de los leucocitos desde los vasos sanguíneos hacia los
tejidos afectados (Frijns y Kappelle, 2002). Soman aumenta los niveles de proteína de las quimiocinas CXC motivo ligando-1 (CXCL1) y proteína
inflamatoria de macrófagos-1α (MIP-1α) en el hipocampo, la corteza piriforme y el tálamo (Johnson et al., 2011). CXCL1 y MIP-1α guían a los
neutrófilos hacia los tejidos dañados (Appelberg, 1992, Shaftel et al., 2007) y activan los granulocitos (Rot et al., 1992) que promueven el inicio
de respuestas neuroinflamatorias a través de la generación de citocinas proinflamatorias. Curiosamente, el sarín también aumenta la
expresión génica de IL-10, una citocina antiinflamatoria (Damodaran, Greenfield, 2006). Una dosis aguda del plaguicida acefato OP antes de la
lesión reduce el recuento de células inmunitarias y bloquea los efectos estimulantes de la IL-1 en las células inmunitarias, lo que puede
provocar una disminución de la capacidad para combatir infecciones o lesiones. Además, la exposición al acefato junto con la lesión aumenta
el recuento de neutrófilos y mejora la respuesta de fase aguda, lo que puede exacerbar la toxicidad de las citocinas (Singh y Jiang, 2002). Se ha
informado que el plaguicida clorpirifos modula las vías de señalización de IL-6 y TNFα/NFκB mediante la regulación negativa de genes que
codifican moléculas de señalización en estas vías (Stapleton y Chan, 2009). 2002). Se ha informado que el plaguicida clorpirifos modula las vías
de señalización de IL-6 y TNFα/NFκB mediante la regulación negativa de genes que codifican moléculas de señalización en estas vías (Stapleton
y Chan, 2009). 2002). Se ha informado que el plaguicida clorpirifos modula las vías de señalización de IL-6 y TNFα/NFκB mediante la regulación
negativa de genes que codifican moléculas de señalización en estas vías (Stapleton y Chan, 2009).
Es interesante que la intoxicación aguda por OP aumente tanto la expresión de citocinas que
propagan la respuesta inflamatoria (TNFα, IL-1β e IL-6) como de moléculas que típicamente se
consideran antiinflamatorias (IL-10 y SOCS3). Queda por determinar si los OP inducen directamente
moléculas antiinflamatorias o si las citoquinas proinflamatorias secretadas por la microglía y las
células gliales desencadenan la regulación positiva de las citoquinas antiinflamatorias indirectamente

a través de mecanismos de retroalimentación negativa que mantienen la homeostasis.
3.2. Prostaglandinas e isoprostanoides asociados con intoxicación aguda por OP

Las prostaglandinas (PG) son compuestos derivados de lípidos producidos por oxidación de ácidos
grasos. Son sintetizados por las enzimas ciclooxigenasas (COX) tras la liberación de ácido araquidónico de
la membrana plasmática por parte de las fosfolipasas (Ricciotti y FitzGerald, 2011). La prostaglandina E2
(PGE2) está íntimamente relacionada con la inflamación y posee una amplia variedad de funciones que
incluyen la modulación de la permeabilidad vascular y el flujo sanguíneo, y la inducción de hiperalgesia
(Ricciotti y FitzGerald, 2011). Los isoprostanoides, como los F2-isoprostanos (F2-IsoPs) y los F4-
neuroprostanes específicos de neuronas (F4-NeuroPs), son compuestos similares a las prostaglandinas
derivados de la peroxidación lipídica del ácido araquidónico, y se usan comúnmente como biomarcadores
del estrés oxidativo (Milatovic et al., 2006). Los F2-ISoP son potentes vasoconstrictores (Cracowski et al.,
2001, Kromer y Tippins, 1996), y generalmente se consideran productos proinflamatorios del estrés
oxidativo, ya que están relacionados con afecciones inflamatorias, como sepsis, asma, aterosclerosis y
enfermedades reumáticas (Basu, 2010). Los isoprostanos mejoran la adhesión de los neutrófilos a las
células endoteliales (Zahler y Becker, 1999) y pueden potenciar la respuesta inflamatoria a través del
aumento de la actividad de los neutrófilos.
Existen numerosos informes de aumento de la producción de prostaglandinas después de una

intoxicación aguda por OP. Las dosis intoxicantes agudas de sarín disminuyen las transcripciones del
receptor PGE2 en el cerebro (Damodaran, Greenfield, 2006) coincidiendo con niveles elevados de
proteína PGE2 en la corteza y el hipocampo de ratas (Chapman, Kadar, 2006, Grauer et al., 2008);
Curiosamente, la duración del aumento de PGE2 parece variar con la vía de exposición. Además, se
observa un aumento secundario de las prostaglandinas 1 a 6 meses después de la intoxicación aguda
con agentes nerviosos OP. El vapor de sarín también aumenta los niveles de prostaglandinas y
eosinófilos en el lavado broncoalveolar de cobayos (Levy et al., 2004). Soman aumenta la expresión de
ciclooxigenasa-2 inducible (COX-2) en neuronas del hipocampo, la corteza piriforme y la amígdala de
rata (Angoa-Perez, Kreipke, 2010), lo cual es consistente con un aumento en la síntesis de PG.
Curiosamente, el pretratamiento con PGE2 antes de la exposición al somán reduce la toxicidad

y retrasa el inicio de la actividad convulsiva al reducir la tasa de inactivación de AChE en el cerebro

(Lundy y Frew, 1984). Los autores postularon que el pretratamiento con PGE2 modula los efectos
centrales de soman al reducir el flujo sanguíneo cerebral, lo que a su vez reduce la captación de
soman en el cerebro.
La intoxicación aguda por OP también estimula la producción de isoprostanoide. Una sola dosis aguda de DFP
eleva tanto F2-IsoPs como F4-NeuroPs en el cerebro de rata (Zaja-Milatovic et al., 2009). Esta respuesta no es
exclusiva de los OP, ya que se observa un aumento de los isoprostanoides después del tratamiento con otros
agentes anticolinesterásicos, como el pesticida carbamato carbofurano (Milatovic, Gupta, 2006), lo que sugiere
que el aumento de los niveles de isoprostanoides puede ser una consecuencia de la inhibición aguda de la AChE
y/o Convulsiones inducidas por OP. El tratamiento con antioxidantes o el antagonista del receptor de N-metil D-
aspartato (NMDA) memantina atenúa la elevación de isoprostanoide, lo que indica que el estrés oxidativo y/o la
excitotoxicidad también están involucrados en la peroxidación lipídica inducida por OP.
3.3 Anafilaxia inducida por OP

La crisis colinérgica inducida por OP a menudo se acompaña de toxicidad inducida por mecanismos no
colinérgicos, incluido el shock anafiláctico (Cowan et al., 1996). La anafilaxia inducida por OP es inducida
por autacoides, como histamina y factor activador de plaquetas (PAF), y serina proteasas (Cowan, Shih,
1996). La activación y desgranulación de mastocitos y basófilos liberan histamina, citocinas (TNFα),
eicosanoides (prostaglandina D2 y leucotrieno C4) y otros mediadores en el medio extracelular lo que
desencadena el desarrollo de anafilaxia. La histamina liberada por los mastocitos se une a los receptores
de histamina H1 para aumentar la permeabilidad capilar e iniciar la vasodilatación y las respuestas
inflamatorias. La histamina también se une a los receptores de histamina H2 para regular la respuesta
inmune. Esto incluye la estimulación de la producción de citocinas IL-6 e IL-10, y la inhibición de
interferón-γ (IFNγ), interleucina-12 (IL-12) y TNFα en varios tipos de células (Elenkov et al., 2005). El PAF
también contribuye a la respuesta inflamatoria al promover la vasodilatación, la agregación y la
quimiotaxis de los leucocitos y la permeabilidad de las células endoteliales (Penna et al., 2011).
Existe evidencia sustancial de que al menos algunos OP inducen anafilaxia a través de la liberación de autacoides de los mastocitos. La exposición a Soman induce la
desgranulación de los mastocitos dependiente de la dosis en ratas (Doebler et al., 1985) e induce una liberación de histamina dependiente del calcio de los mastocitos
peritoneales de rata (Newball et al., 1986). El vapor de sarín eleva los niveles de histamina en el lavado broncoalveolar de cobayos (Levy, Chapman, 2004). La exposición oral al
malatión aumenta la función de los macrófagos, medida por la actividad de explosión respiratoria de los macrófagos peritoneales en ratones (Rodgers y Ellefson, 1992,
Rodgers y Ellefson, 1990b) y la actividad de los macrófagos inducida por el malatión está influenciada por mediadores inflamatorios liberados de los mastocitos (Rodgers y
Xiong , 1996, 1997a). Los metabolitos del malatión también inducen la liberación de histamina de los basófilos y los mastocitos peritoneales (Xiong y Rodgers, 1997). Los
antihistamínicos son agentes antiinflamatorios que actúan evitando la liberación de histamina de los mastocitos y/o estabilizando los receptores de histamina en una
conformación inactiva. Además, los antihistamínicos inhiben la expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1), previenen la liberación de prostaglandinas y regulan la
liberación de citocinas de los linfocitos T y las células epiteliales (Nettis et al., 2005). Se desconoce si los antihistamínicos atenuarían la toxicidad inducida por OP, pero estas
observaciones sugieren que las víctimas pueden beneficiarse de sus propiedades antiinflamatorias. los antihistamínicos inhiben la expresión de moléculas de adhesión
(ICAM-1), previenen la liberación de prostaglandinas y regulan la liberación de citocinas de los linfocitos T y las células epiteliales (Nettis et al., 2005). Se desconoce si los
antihistamínicos atenuarían la toxicidad inducida por OP, pero estas observaciones sugieren que las víctimas pueden beneficiarse de sus propiedades antiinflamatorias. los
antihistamínicos inhiben la expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1), previenen la liberación de prostaglandinas y regulan la liberación de citocinas de los linfocitos T y las
células epiteliales (Nettis et al., 2005). Se desconoce si los antihistamínicos atenuarían la toxicidad inducida por OP, pero estas observaciones sugieren que las víctimas pueden
beneficiarse de sus propiedades antiinflamatorias.
3.4 La intoxicación aguda por OP causa inflamación en los tejidos periféricos
La inflamación en respuesta a la exposición a OP no se limita al SNC, sino que también se ha detectado en

el tejido cardíaco y pancreático después de una intoxicación aguda por OP. Un examen de los corazones
de 13 pacientes que fallecieron como resultado de una intoxicación por OP reveló miocarditis, pericarditis
e inflamación y edema intersticial, entre otros hallazgos histopatológicos.

(Anand et al., 2009). Se ha documentado miocarditis en otros casos de intoxicación

aguda por OP (Chharba et al., 1970, Dalvi et al., 1986) y parece ser un síntoma
prominente de intoxicación por OP. En la necropsia de personas envenenadas por
OP (Limaye, 1966) se observó edema pulmonar, que puede haber sido causado por
miocarditis. El pesticida OP fentión induce inflamación, edema, vacuolización y
necrosis en el tejido miocárdico, y estas características se alivian con el agente
anticolinérgico/antihistamínico difenhidramina (Yavuz et al., 2008). Pancreatitis
(Hamaguchi et al., 2006, Harputluoglu et al., 2003, Roeyen et al., 2008) y parotiditis
(Gokel et al., 2002) también se han informado en estudios de casos de intoxicación
aguda por OP. Además,
4.0 Exposiciones OP crónicas e inflamación

Si bien existe evidencia clara y convincente de que la intoxicación aguda por OP está
asociada con respuestas inflamatorias, aún existe la duda de si las exposiciones crónicas a
OP que se han relacionado con déficits neuroconductuales (Bouchard et al., 2011, Engel et
al., 2011, Rohlman, Anger, 2011) también se asocian con inflamación. Ciertamente, los
biomarcadores tradicionales de exposición a OP (metabolitos de OP urinarios e inhibición de
la colinesterasa en sangre) no se han asociado de manera confiable con cambios en la
capacidad cognitiva después de exposiciones crónicas a OP y existe un interés significativo
en identificar biomarcadores no colinérgicos que sean mejores biomarcadores de

neurotoxicidad de OP después de exposiciones crónicas de bajo nivel. Exposición OP
(Farahat et al., 2011, Rohlman, Anger, 2011). Evidencia que relaciona la inflamación con la
neurodegeneración y los defectos cognitivos (Dziedzic, 2006, McGeer and McGeer,
Hay evidencia emergente que sugiere un vínculo entre la exposición crónica a los OP y la inflamación. Las
ratas expuestas repetidamente a dosis bajas de vapor de sarín tienen niveles elevados de IL-1β, TNFα e
IL-6 en el cerebro (Henderson et al., 2002). La administración de niveles bajos del pesticida OP malatión
durante 14 o 90 días aumenta la función de los macrófagos y la desgranulación de los mastocitos en
ratones, pero no eleva los niveles de histamina en la sangre (Rodgers y Xiong, 1997c, d). El tratamiento de
cultivos de astrocitos durante 1 semana con el plaguicida OP clorpirifos regula al alza GFAP, IL-6 y ocho
genes (LFAP, NYREN18, HSPB2, PSMB10, PSMB8, PRKCA, IL6R y PDCD5) implicados en la vía de
señalización de la citocina proinflamatoria IFNγ (Mense et al., 2006). El paratión y el clorpirifos inducen un
aumento en la expresión de GFAP en cultivos agregados de células mixtas de telencéfalo fetal de rata,
pero solo el paratión induce astrogliosis (Zurich et al., 2004). De acuerdo con estosin vitro observaciones,
la exposición dérmica a dosis subtóxicas de clorpirifos durante 7 días aumenta la expresión de GFAP y la
densidad de astrocitos en cerebros de ratones (Lim et al., 2011). Altas dosis de clorpirifos que inducen
toxicidad sistémica en madres y fetos después de la administración a madres de ratas preñadas durante
los días 17 a 20 de gestación, aumentan la expresión de GFAP en el cerebro de animales fetales. La
administración posnatal de clorpirifos provoca una disminución inicial específica del sexo en la expresión
de GFAP seguida de un rebote de GFAP a niveles significativamente más altos que los controles días
después de que se elimina la exposición al clorpirifos (Garcia et al., 2002). Los autores postulan que la
elevación de GFAP gestacional se debe a la astrogliosis, mientras que los déficits de GFAP posnatales son
causados por una depresión de la diferenciación celular durante los períodos de proliferación glial. Se
observa una disminución similar en la expresión de GFAP tras una sola exposición de crías de rata en
desarrollo en el día 7 posnatal a clorpirifos a 2 mg/kg (Ray et al., 2010). Esto sugiere que la glía en
desarrollo es susceptible a los efectos tóxicos del clorpirifos, pero que el efecto del clorpirifos en la
expresión de GFAP varía no solo cuantitativamente sino también cualitativamente en función de la etapa
de desarrollo en el momento de la exposición.

5.0 Mecanismos que contribuyen a la inflamación inducida por OP

Una pregunta clave es si las respuestas inflamatorias a la intoxicación por OP están mecánicamente relacionadas
con la inhibición de la AChE. Como se indicó anteriormente, la inhibición de la AChE es una característica
distintiva de la intoxicación aguda por OP, que puede provocar una crisis colinérgica y la aparición de
convulsiones. La evidencia experimental indica que las convulsiones inducidas por OP están asociadas con daño
neuronal y la inducción de inflamación. Las convulsiones inducidas por OP coinciden con la elevación de
citoquinas y quimioquinas, activación glial, aumentos en la producción de PG y daño neuronal en el hipocampo,
la corteza piriforme y la amígdala (Angoa-Perez, Kreipke, 2010, Chapman, Kadar, 2006, Collombet, Four, 2005a,
Dhote, Peinnequin, 2007, Grauer, Chapman, 2008, Johnson y Kan, 2010, Svensson, Waara, 2001, Zimmer, Ennis,
1997). La administración de compuestos de oxima que inhiben las convulsiones inducidas por sarín también
inhiben la síntesis de PG inducida por sarín, lo que sugiere que la PG elevada está relacionada con la inhibición de
la AChE y/o la actividad convulsiva (Levy, Chapman, 2004). Esta conclusión se ve reforzada por la evidencia de una
correlación directa entre la duración de la actividad convulsiva y el nivel de expresión de los marcadores
inflamatorios (Chapman, Kadar, 2006).
Sin embargo, la exposición crónica a OP induce inflamación incluso en ausencia de convulsiones o

inhibición significativa de AChE. Las dosis bajas repetidas de sarín elevan los niveles de citocinas en el
cerebro de rata en ausencia de inhibición de la AChE central, aunque se reduce la actividad de la ChE en
sangre (Henderson, Barr, 2002). La administración crónica de clorpirifos aumenta la expresión de GFAP en
el hipocampo de ratas sin inhibir la colinesterasa sérica (Lim, Tay, 2011). Esto indica que la exposición
prolongada a OP de bajo nivel puede desencadenar respuestas inflamatorias, incluso en ausencia de
inhibición de AChE y síntomas clínicos manifiestos de intoxicación por OP. Aún no se han definido los
mecanismos por los cuales la exposición crónica a los OP induce la inflamación, pero una posibilidad es
que los OP interactúen directamente con las células inflamatorias para desencadenar la liberación de
mediadores inflamatorios. Existe evidencia experimental de que los OP pueden activar células
inflamatorias y desencadenar respuestas inflamatorias. Por ejemplo, en ratones, el malatión OP estimula
los macrófagos para generar ROS y catepsina D (Rodgers y Xiong, 1997c, Rodgers y Ellefson, 1990a, b),
potencia la fagocitosis de macrófagos y la presentación de antígenos (Flipo et al., 1992), aumenta la mast
desgranulación celular en el intestino y la piel (Rodgers y Xiong, 1997b) y provoca la liberación de
histamina de los mastocitos (Rodgers y Ellefson, 1992) y basófilos (Xiong y Rodgers, 1997). En cobayos, la
inhalación del sarín OP aumenta los mediadores inflamatorios (incluyendo histamina, prostaglandinas,
eosinófilos y macrófagos) en los pulmones, aunque la respuesta es compleja y varía con la dosis y el
tiempo posterior a la exposición (Levy, Chapman, 2004). Similarmente, en ratas expuestas a dosis
subclínicas únicas o repetidas de sarín, la expresión de ARNm de las citoquinas proinflamatorias IL-1β,
IL-6 y TNFα aumenta en los pulmones (Pena-Philippides et al., 2007). La exposición de cultivos de sangre
entera humana al OP clorpirifos potenció la liberación de IFNγ inducida por LPS (Duramad et al., 2006), y
los perfiles de expresión génica y proteica de cultivos primarios de astrocitos fetales humanos
demostraron que el clorpirifos regula al alza mediadores inflamatorios clave, incluidos IFNγ y IL-6, así
como GFAP, un marcador de astrocitos inflamatorios (Mense, Sengupta, 2006). La última observación es
consistente con un informe preliminar de que el clorpirifos induce la expresión de las citocinas
proinflamatorias TNFα e IL-6 además de la quimiocina MCP-1 en el cerebro del ratón de manera
dependiente del tiempo y la dosis (Hirani et al. , 2007).
6.0. Inflamación inducida por OP: ¿neurotóxica o neuroprotectora?

La suposición general ha sido que la inflamación inducida por OP contribuye a la patología asociada con
la neurotoxicidad por OP y, en particular, la muerte celular neuronal retardada y los déficits
neuroconductuales persistentes observados después de la intoxicación aguda por OP (Collombet, 2011).
Esta suposición se basa en la observación de que muchos de los agentes terapéuticos

utilizados actualmente para tratar la intoxicación por OP poseen propiedades antiinflamatorias. Por ejemplo, las
benzodiazepinas atenúan los ataques y las convulsiones al actuar sobre el receptor GABA-A, pero también
antagonizan los receptores PAF (Bidri et al., 1999, Tanniere-Zeller et al., 1989). Otros agentes utilizados para
tratar el envenenamiento por OP, como la atropina, las oximas y los carbamatos, influyen en las respuestas
inflamatorias (Cowan et al., 2003, Cowan, Shih, 1996). Además, los nuevos fármacos antiinflamatorios no
esteroideos (NSAID) acoplados a una fracción de piridostigmina aumentan las tasas de supervivencia y atenúan
el edema cerebral en ratones desafiados con soman (Amitai, Adani, 2006). Estos datos sugieren un papel
importante de la inflamación en la toxicidad inducida por OP.
También hay evidencia de que la neuroinflamación exacerba el daño neuronal debido a la excitotoxicidad
(Morimoto et al., 2002) en parte a través de interacciones entre las citocinas proinflamatorias y las vías
glutamatérgicas (Fogal y Hewett, 2008). Estas observaciones tienen implicaciones importantes con respecto a la
patología asociada con la intoxicación aguda por OP en el sentido de que las convulsiones inducidas por OP son
inicialmente colinérgicas, pero parecen cambiar hacia vías no colinérgicas, predominantemente vías
glutamatérgicas, durante las etapas posteriores de la intoxicación (Harrison et al., 2004, Lallement et al. al., 1998,
McDonough y Shih, 1997, Shih et al., 1999). Como se ilustra en la Figura 2, la activación excesiva de los
receptores NMDA conduce a una entrada elevada de calcio en las células, lo que perturba las mitocondrias y
aumenta la generación de ROS. Esto finalmente conduce a la neurodegeneración, a medida que las células
afectadas sufren apoptosis. Aún no se ha investigado sistemáticamente si los agentes antiinflamatorios
disminuyen la excitotoxicidad inducida por OP.
Si bien los estudios farmacológicos con agentes antiinflamatorios sugieren que la inflamación contribuye a la patogénesis después de la intoxicación aguda por OP, la evidencia emergente sugiere
que las respuestas inflamatorias también pueden desempeñar un papel neuroprotector. Recientemente se informó que la activación glial inducida por OP desencadena la liberación no solo de IL-6,
TNFα e IL-1β, citocinas que se cree que promueven el daño inflamatorio, sino también la secreción de astrocitos de factores de crecimiento neurotróficos y otros que promueven la angiogénesis y la
neurogénesis. , y por lo tanto sirven para reparar el daño inducido por OP (Collombet et al., 2011). Estos factores de crecimiento derivados de los astrocitos incluyen el factor neurotrófico ciliar
(CNTF), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-2), el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor de crecimiento del endotelio vascular
(VEGF) (Collombet, 2011) . Después de la exposición aguda al somán, se observa inicialmente una disminución en la proliferación de progenitores neurales. Sin embargo, esta depresión transitoria va
seguida de un aumento por encima de los niveles normales en la proliferación de progenitores en la zona subventricular y la zona subgranular de la circunvolución dentada un mes después de la
exposición. La duración de la neurogénesis coincide con la duración de la activación de las células astrogliales, y la muerte celular neuronal tardía ocurre después de que los niveles del factor de
crecimiento disminuyen, alrededor de 2 a 3 meses después de la exposición inicial a OP (Collombet, Four, 2005a, Collombet et al., 2007). esta depresión transitoria va seguida de un aumento por
encima de los niveles normales en la proliferación de progenitores en la zona subventricular y la zona subgranular de la circunvolución dentada un mes después de la exposición. La duración de la
neurogénesis coincide con la duración de la activación de las células astrogliales, y la muerte celular neuronal tardía ocurre después de que los niveles del factor de crecimiento disminuyen,
alrededor de 2 a 3 meses después de la exposición inicial a OP (Collombet, Four, 2005a, Collombet et al., 2007). esta depresión transitoria va seguida de un aumento por encima de los niveles
normales en la proliferación de progenitores en la zona subventricular y la zona subgranular de la circunvolución dentada un mes después de la exposición. La duración de la neurogénesis coincide
con la duración de la activación de las células astrogliales, y la muerte celular neuronal tardía ocurre después de que los niveles del factor de crecimiento disminuyen, alrededor de 2 a 3 meses
después de la exposición inicial a OP (Collombet, Four, 2005a, Collombet et al., 2007).

En conjunto, estos estudios sugieren la intrigante posibilidad de que la activación de los astrocitos desempeñe un
papel integral en la reparación neural a través de la secreción de factores de crecimiento neurotróficos y
angiogénicos y que aumentar y/o prolongar la expresión elevada de estos factores puede resultar un beneficio
terapéutico en el tratamiento de la intoxicación aguda por OP. En apoyo de esta hipótesis, se ha informado que la
administración de FGF-2 y factor de crecimiento epidérmico (EGF) a ratones intoxicados agudamente con soman
aumenta significativamente las células progenitoras en la región CA1 del hipocampo y la amígdala 1 mes
después de la exposición a soman (Collombet et al. ., 2005b). Más recientemente, se ha demostrado que la
administración conjunta de FGF-2 y EGF acelera la tasa de regeneración neuronal en el hipocampo. y mejores
perfiles de ansiedad en ratones expuestos a soman según lo medido por el laberinto en cruz elevado y el
condicionamiento del miedo (Collombet, Beracochea, 2011). Sin embargo, este tratamiento no alteró la
regeneración neuronal en la amígdala ni mejoró la restauración de las tareas relacionadas con la memoria
dependiente del hipocampo (Collombet, Beracochea, 2011). Curiosamente, la administración de estos factores de
crecimiento

no alteró la severidad ni la duración de las convulsiones inducidas por el somán, ni disminuyó la pérdida de
células neuronales durante los primeros 9 días posteriores a la exposición al somán (Collombet, Beracochea,
2011). Lo que aún no se ha establecido es si los factores de crecimiento endógenos liberados por los astrocitos
activados in vivo influyen en la neurorregeneración y la recuperación del comportamiento después de una

intoxicación aguda por OP. No obstante, estos datos sugieren que la inflamación puede ser funcionalmente
importante en los procesos regenerativos que ocurren después de la intoxicación aguda por OP. Sin embargo,
todavía estamos lejos de una comprensión clara del perfil espaciotemporal de los mediadores inflamatorios que
contribuyen a promover el daño versus la reparación.
Otra interacción que aún no se ha examinado es el efecto de la intoxicación por OP en

la vía antiinflamatoria colinérgica o CAP (ver Figura 1). Como se discutió anteriormente,
la evidencia experimental disponible sugiere que la unión mejorada a α7-nAChR
reduce los niveles de citoquinas proinflamatorias sin afectar la liberación de
mediadores antiinflamatorios, y esto se ha sugerido como una estrategia terapéutica
efectiva para tratar una amplia gama de enfermedades inflamatorias (Bencherif ,
Lippiello, 2011, Brenner et al., 2008, Rosas-Ballina y Tracey, 2009). En teoría, entonces,
parecería que la inhibición de la AChE por los OP activaría la CAP como consecuencia
del aumento de los niveles de acetilcolina, lo que sugiere un mecanismo homeostático
para limitar la inflamación después de la exposición a los OP.
7.0 Conclusiones
Está bastante claro que la intoxicación aguda por OP conduce a una respuesta inflamatoria que parece ser tanto neurotóxica como neuroprotectora. Basado en estudios de la eficacia terapéutica
de compuestos antiinflamatorios y factores de crecimiento que se sabe que son secretados por los astrocitos activados después de una intoxicación aguda por OP, surge un modelo en el que la
inflamación es inicialmente perjudicial pero luego puede servir para promover la reparación en etapas posteriores en al menos algunas regiones del cerebro. . Una posibilidad intrigante que
justifica la investigación es que la extensión del daño inflamatorio puede estar determinada en parte por el nivel de activación de CAP, y los cambios en CAP que reflejan cambios en los niveles de
AChE que pueden estar deprimidos durante períodos de tiempo significativos y luego rebotar a niveles significativamente más altos de lo normal antes de volver a los niveles previos a la exposición
durante un período de meses (Duysen y Lockridge, 2011), pueden contribuir a los complejos perfiles espaciotemporales de la activación glial después de la intoxicación aguda por OP (Collombet,
2011). Con respecto a las exposiciones OP crónicas, la evidencia emergente respalda la hipótesis de que estas exposiciones repetidas de bajo nivel también desencadenan una respuesta
inflamatoria que consiste en marcadores elevados de activación glial y niveles elevados de citocinas proinflamatorias en el SNC y la periferia. Sin embargo, queda por responder la pregunta más
importante de si estas respuestas inflamatorias contribuyen a los efectos neurotóxicos asociados con la exposición crónica a OP. puede contribuir a los perfiles espaciotemporales complejos de la
activación glial después de la intoxicación aguda por OP (Collombet, 2011). Con respecto a las exposiciones OP crónicas, la evidencia emergente respalda la hipótesis de que estas exposiciones
repetidas de bajo nivel también desencadenan una respuesta inflamatoria que consiste en marcadores elevados de activación glial y niveles elevados de citocinas proinflamatorias en el SNC y la
periferia. Sin embargo, queda por responder la pregunta más importante de si estas respuestas inflamatorias contribuyen a los efectos neurotóxicos asociados con la exposición crónica a OP.
puede contribuir a los perfiles espaciotemporales complejos de la activación glial después de la intoxicación aguda por OP (Collombet, 2011). Con respecto a las exposiciones OP crónicas, la
evidencia emergente respalda la hipótesis de que estas exposiciones repetidas de bajo nivel también desencadenan una respuesta inflamatoria que consiste en marcadores elevados de activación
glial y niveles elevados de citocinas proinflamatorias en el SNC y la periferia. Sin embargo, queda por responder la pregunta más importante de si estas respuestas inflamatorias contribuyen a los
efectos neurotóxicos asociados con la exposición crónica a OP. la evidencia emergente respalda la hipótesis de que estas exposiciones repetidas de bajo nivel también desencadenan una respuesta
inflamatoria que consiste en marcadores elevados de activación glial y niveles aumentados de citoquinas proinflamatorias en el SNC y la periferia. Sin embargo, queda por responder la pregunta más importante de si estas respuestas inflamatorias
El antídoto estándar para la intoxicación aguda por OP (atropina, oxima y benzodiazepinas) mejora la
supervivencia después de la intoxicación aguda por OP, pero no previene eficazmente el daño
neurológico a largo plazo (McDonough y Shih, 1997). Idealmente, las contramedidas médicas novedosas
se enfocarían en desarrollar enfoques terapéuticos que interfieran selectivamente con aquellos aspectos
de la respuesta inflamatoria que promueven el daño mientras protegen o promueven aquellos aspectos
que funcionan en los procesos de reparación. Los candidatos terapéuticos que pueden justificar la
investigación en este contexto incluyen el inhibidor selectivo de TNFα etanercept (Wong et al., 2008) y el
inhibidor del receptor de IL-6 tocilizumab (Murakami y Nishimoto, 2011). También es intrigante considerar
los agonistas alfa7-nAChR, que puede aliviar algo del daño inflamatorio durante las etapas iniciales del
envenenamiento por OP al suprimir la liberación de citoquinas de los macrófagos (Figura 1). Estos tipos
de terapias novedosas, junto con los antídotos estándar, pueden proteger el cerebro del daño neuronal
después de la OP aguda.

intoxicación. Por último, pero no menos importante, estos estudios plantean la posibilidad de utilizar la inflamación
como un biomarcador del efecto OP no solo para identificar a las personas en riesgo de neurotoxicidad inducida por OP,
sino también para monitorear la eficacia terapéutica de las contramedidas médicas para la intoxicación OP.
Expresiones de gratitud
Este trabajo cuenta con el apoyo de becas de investigación del Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas y Accidentes
Cerebrovasculares (NINDS CounterACT Program, R21 NS072094, Lein and Rogawski, MPI) y el Instituto Nacional de Ciencias de la
Salud Ambiental (NIEHS R01 ES016308, Anger and Lein, MPI), y una beca postdoctoral NIEHS para Banks (T32 ES007058-33). El
contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente los puntos de vista oficiales de NINDS o
NIEHS.
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Figura 1.
Diagrama esquemático de la vía antiinflamatoria colinérgica (CAP). La estimulación del nervio vago
induce la liberación de acetilcolina (ACh), que se une a los receptores de acetilcolina nicotínicos a7
(nAChR) en los macrófagos. La activación de a7-nAChR inicia la vía de señalización Jak2-STAT3 e inhibe la
translocación nuclear de NF-kB, lo que conduce a la inhibición de la liberación de citocinas
proinflamatorias. La exposición a OP debería activar CAP al inhibir la acetilcolinesterasa (AChE), lo que
provoca un aumento en los niveles de acetilcolina.

Figura 2.
Esquema de la respuesta inflamatoria tras la exposición aguda a agentes organofosforados (OP). La
inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE) induce toxicidad colinérgica, lo que provoca daño neuronal a
través de la liberación de citocinas proinflamatorias de la microglía activada, los astrocitos. La liberación
de prostaglandinas/isoprostanoides y el daño neuronal debido al aumento de la actividad
glutamatérgica (excitotoxicidad) son consecuencias adicionales de la intoxicación aguda por OP. Los
astrocitos secretan factores neurotróficos que conducen a la neurogénesis. Actualmente no se conoce el
papel de la vía antiinflamatoria colinérgica en la toxicidad de los organofosforados. Las vías novedosas o
desconocidas se indican con flechas/barras discontinuas grises.

tabla 1
Resumen de las respuestas inflamatorias desencadenadas por los OP.

Respuesta inflamatoria Paradigma de exposición Tipo de OP Referencias
Activación glial
Collombet et al. 2005a (en vivo,

Microglía Agudo Entonces hombre ratón);
Zimmer et al. 1997 (in vivo, rata)
Angoa-Pérez et al. 2010 (en vivo,

rata);
Damodaran et al. 2006 (in vivo, rata);
Baille-Le Crom et al. 2005 (en vivo,
rata);
Agudo somán, sarín Collombet et al. 2005a (en vivo,
ratón);
Aumento de la expresión de GFAP
Damodaran et al. 2000 (in vivo, gallina);
Zimmer et al. 1997 (in vitro, rata
telencéfalo);
Lim et al. 2011 (in vivo, ratones);

Zúrich et al. 2004 (in vitro, rata
Crónico paratión, clorpirifos
telencéfalo);
García et al. 2002 (in vivo, rata)
Mediadores inflamatorios solubles

Johnson et al. 2011 (in vivo, rata);

Dillman et al. 2009 (in vivo, rata);
Stapleton et al. 2009 (in vivo, rata);
Dhote et al. 2007 (in vivo, ratón);
Agudo Soman, Sarin, Clorpirifos
Chapman et al. 2006 (in vivo, rata);
Aumento de los niveles de citoquinas
Williams et al. 2003 (in vivo, rata);
Svenson et al. 2001 (in vivo, rata);
Mense et al. 2006 (in vitro, humano

Crónico sarín, clorpirifos astrocitos);
Henderson et al. 2002 (in vivo, rata)
Johnson y Kan, 2010 (in vivo, rata);

Dhote et al. 2007 (in vivo, ratón);
Niveles de quimiocinas alterados Agudo somán, acefato
Williams et al. 2003 (in vivo, rata);
Singh y Jiang, 2002 (in vivo, rata)
Angoa-Pérez et al. 2010 (en vivo,

rata);
Zaja-Milatovic et al. 2009 (en vivo,
Aumento de los niveles de prostaglandinas/isoprostanoides Agudo Somán, sarín, DFP rata);
Grauer et al. 2008 (in vivo, rata);
Chapman et al. 2006 (in vivo, rata); Levy et
al. 2004 (in vivo, conejillo de indias)
Anafilaxia
Levy et al. 2004 (in vivo, Guinea

cerdos);
Xiong y Rodgers, 1997 (in vitro,
mastocitos humanos y de rata);
Rodgers y Xiong, 1997a, 1996 (en
Agudo somán, sarín, malatión vivo, ratón);
Aumento de la actividad de los macrófagos/mastocitos Rodgers y Ellefson, 1992, 1990 (en
desgranulacion vivo, ratón);
Newball et al. 1986 (in vitro, mástil de rata
células);
Dobler et al. 1985 (in vivo, rata)
Rodgers y Xiong, 1997b, 1997c (en

Crónico malatión
vivo, ratón)

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Neurotoxicología. 2012 junio; 33(3): 575–584. doi:10.1016/j.neuro.2012.02.002.

Una revisión de la evidencia experimental que vincula los

christopher n. bancosypamela j lein

Christopher N. Banks: cnbanks@ucdavis.edu ; Pamela J. Lein: pjlein@ucdavis.edu

Toxicidad aguda; biomarcadores; toxicidad crónica; citocinas; microglía; neuroinflamación;

actividad es ampliamente aceptada como un mecanismo primario subyacente a la neurotoxicidad de estos

Los autores no tienen ningún conflicto de interés que declarar.

La neurotoxicidad de OP no se debe por completo a perturbaciones de los sistemas colinérgicos.

De los diversos objetivos y mecanismos moleculares alternativos propuestos para

2.0 Descripción general de la inflamación

La respuesta inflamatoria es esencial para mantener la homeostasis, pero tiene el potencial de

Neurotoxicología. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 Junio 01.

La evidencia de la relevancia fisiopatológica de la vía antiinflamatoria colinérgica está surgiendo

nicotínicos α7 no funcionales suprimen los efectos antiinflamatorios de la galantamina (Liu, Ma,

inflamatoria es variable, dependiendo en parte de la OP, el escenario de exposición y cuándo se evalúa la

3.0 La intoxicación aguda por OP se asocia con un aumento de la inflamación

Neurotoxicología. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 Junio 01.

3.1. Citocinas reguladas al alza por intoxicación aguda por OP

Una característica importante de la respuesta inflamatoria es la liberación de citocinas y quimiocinas de los

Neurotoxicología. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 Junio 01.

células gliales desencadenan la regulación positiva de las citoquinas antiinflamatorias indirectamente

3.2. Prostaglandinas e isoprostanoides asociados con intoxicación aguda por OP

aumento de la actividad de los neutrófilos.

Existen numerosos informes de aumento de la producción de prostaglandinas después de una

Neurotoxicología. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 Junio 01.

y retrasa el inicio de la actividad convulsiva al reducir la tasa de inactivación de AChE en el cerebro

3.3 Anafilaxia inducida por OP

beneficiarse de sus propiedades antiinflamatorias.

3.4 La intoxicación aguda por OP causa inflamación en los tejidos periféricos

La inflamación en respuesta a la exposición a OP no se limita al SNC, sino que también se ha detectado en

Neurotoxicología. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 Junio 01.

(Anand et al., 2009). Se ha documentado miocarditis en otros casos de intoxicación

4.0 Exposiciones OP crónicas e inflamación

en identificar biomarcadores no colinérgicos que sean mejores biomarcadores de

Neurotoxicología. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 Junio 01.

5.0 Mecanismos que contribuyen a la inflamación inducida por OP

Sin embargo, la exposición crónica a OP induce inflamación incluso en ausencia de convulsiones o

6.0. Inflamación inducida por OP: ¿neurotóxica o neuroprotectora?

Neurotoxicología. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 Junio 01.

después de la exposición inicial a OP (Collombet, Four, 2005a, Collombet et al., 2007).

Neurotoxicología. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 Junio 01.

activados in vivo influyen en la neurorregeneración y la recuperación del comportamiento después de una

Otra interacción que aún no se ha examinado es el efecto de la intoxicación por OP en

Neurotoxicología. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 Junio 01.

Basu S. Eicosanoides bioactivos: papel de la prostaglandina F (2 alfa) y F-isoprostanes en la inflamación y

Brenner T, Nizri E, Irony-Tur-Sinai M, Hamra-Amitay Y, Wirguin I. Inhibidores de la acetilcolinesterasa

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