Farmacología Básica de Los Fármacos Antihipertensivos

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Farmacología básica y clínica, 13e
CAPÍTULO 11: Fármacos antihipertensivos
FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS
Todos los antihipertensivos actúan en uno o más de los cuatro sitios de control anatómico señalados en la figura 111 y producen sus efectos por
interferencia con los mecanismos normales de regulación de la presión arterial. Una clasificación útil de tales agentes los ordena de acuerdo con el
sitio de regulación principal o los mecanismos por los que actúan (fig. 113). Debido a los mecanismos de acción comunes, los fármacos dentro de
cada categoría tienden a producir una variedad similar de toxicidades. Las categorías incluyen las siguientes.
FIGURA 113
Sitios de acción de las principales clases de fármacos antihipertensivos.
1. Diuréticos, que disminuyen la presión sanguínea por eliminación de sodio del cuerpo y decremento del volumen sanguíneo, y tal vez por otros
mecanismos.
2. Agentes simpaticolíticos, que reducen la presión arterial por decremento de la resistencia vascular periférica, inhibición de la función cardiaca
y aumento de la acumulación de sangre venosa en vasos de capacitancia (los últimos dos efectos disminuyen el gasto cardiaco). Tales fármacos se
subdividen de acuerdo con sus sitios de acción en el arco reflejo simpático (véase más adelante).
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3. Vasodilatadores directos, que reducen la presión sanguínea por relajación del músculo liso vascular, de tal manera que dilatan así los vasos de
FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS, Neal L. Benowitz, MD Page 1 / 17
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resistencia y aumentan también en grados variables la capacitancia.
4. Fármacos que suprimen la producción o acción de la angiotensina y, por tanto, aminoran la resistencia vascular periférica y
1. Diuréticos, que disminuyen la presión sanguínea por eliminación de sodio del cuerpo y decremento del volumen sanguíneo, y tal vez por otros
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mecanismos.
2. Agentes simpaticolíticos, que reducen la presión arterial por decremento de la resistencia vascular periférica, inhibición de la función cardiaca
y aumento de la acumulación de sangre venosa en vasos de capacitancia (los últimos dos efectos disminuyen el gasto cardiaco). Tales fármacos se
subdividen de acuerdo con sus sitios de acción en el arco reflejo simpático (véase más adelante).
3. Vasodilatadores directos, que reducen la presión sanguínea por relajación del músculo liso vascular, de tal manera que dilatan así los vasos de
resistencia y aumentan también en grados variables la capacitancia.
4. Fármacos que suprimen la producción o acción de la angiotensina y, por tanto, aminoran la resistencia vascular periférica y
(potencialmente) el volumen sanguíneo.
El hecho de que estos grupos de fármacos actúen por diferentes mecanismos permite la combinación de dos o más grupos, con mayor eficacia y, en
algunos casos, disminución de la toxicidad (véase el recuadro Hipertensión resistente y polifarmacia).
FÁRMACOS MODIFICADORES DEL EQUILIBRIO DE SODIO Y AGUA
Desde hace muchos años se sabe que la restricción de sodio en la dieta disminuye la presión sanguínea en individuos con hipertensión. Con el
advenimiento de los diuréticos se pensó que la restricción de sodio era menos importante. Sin embargo, hoy en día hay acuerdo general de que el
control dietético de la presión sanguínea es una medida terapéutica relativamente atóxica y puede incluso ser preventiva. Aun la reducción menor del
sodio en la dieta disminuye la presión sanguínea (en varios grados) en muchas personas hipertensas.
Hipertensión resistente y polifarmacia
Es deseable la monoterapia (tratamiento con un solo fármaco) en la hipertensión debido a que el cumplimiento es tal vez mejor y el costo menor,
además de que en algunos casos los efectos adversos son menores. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con hipertensión requiere dos o más
fármacos que actúan por diferentes mecanismos (polifarmacia). De acuerdo con algunos cálculos, hasta 40% de los pacientes puede responder de
modo inadecuado incluso a dos agentes y se los considera con “hipertensión resistente”. Algunos de estos enfermos presentan hipertensión
secundaria tratable inadvertida, pero la mayoría no, y se requieren tres o más fármacos.
Un motivo para la polifarmacia en la hipertensión es que la mayor parte de los fármacos provoca mecanismos compensatorios regulatorios para
mantener la presión arterial (figs. 67 y 111), que pueden limitar en grado notable su efecto. Por ejemplo, los vasodilatadores como la hidralazina
producen un decremento significativo de la resistencia vascular periférica, pero precipitan una taquicardia compensatoria intensa y retención de
sal y agua (fig. 114), que son casi capaces de revertir por completo su efecto. La adición de un bloqueador β impide la taquicardia, y la adición de
un diurético (p. ej., hidroclorotiazida), la retención de sal y agua. En efecto, los tres fármacos acentúan la sensibilidad del aparato cardiovascular a
la acción de los otros.
Un segundo motivo es que algunos fármacos tienen sólo una leve eficacia máxima, pero la disminución de la morbilidad a largo plazo indica su uso.
Muchos estudios de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) notifican una disminución máxima de menos de 10 mmHg de la
presión arterial. En pacientes con hipertensión más grave (>160/100 mmHg), esto es inadecuado para prevenir todas las secuelas de la afección,
pero los inhibidores de la ACE representan importantes beneficios a largo plazo para prevenir o disminuir la nefropatía en personas con diabetes y
reducir la insuficiencia cardiaca. Por último, la toxicidad de algunos fármacos eficaces impide su uso a las dosis máximas.
En la práctica, cuando la hipertensión no responde adecuadamente al régimen con un fármaco, se añade un segundo fármaco de una clase
diferente, con distinto mecanismo de acción y un patrón diferente de toxicidad. Si la respuesta es inadecuada y se sabe que existe un buen apego
terapéutico, debe añadirse un tercer fármaco. Si tres fármacos (que por lo general incluyen un diurético) son inadecuados, podría ser necesario
investigar otras causas de resistencia al tratamiento como consumo excesivo de sodio dietético, uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos
o fármacos estimulantes, o bien, la presencia de hipertensión secundaria. En tales casos, podría ser necesario un fármaco adicional.
FIGURA 114
Respuestas compensatorias a los vasodilatadores; base para el tratamiento combinado con bloqueadores β y diuréticos. ① Efecto antagonizado por
los diuréticos. ② Efecto anulado por los antagonistas β.
FIGURA 114 Access Provided by:
Respuestas compensatorias a los vasodilatadores; base para el tratamiento combinado con bloqueadores β y diuréticos. ① Efecto antagonizado por
los diuréticos. ② Efecto anulado por los antagonistas β.
Mecanismos de acción y efectos hemodinámicos de los diuréticos
Los diuréticos disminuyen la presión sanguínea sobre todo por agotamiento de la reserva de sodio corporal. Al principio, los diuréticos aminoran la
presión sanguínea por disminución del volumen sanguíneo y el gasto cardiaco; la resistencia vascular periférica puede aumentar. Después de seis a
ocho semanas, el gasto cardiaco retorna a lo normal, en tanto que la resistencia vascular periférica declina. Se cree que el sodio contribuye a la
resistencia vascular por aumento de la rigidez de los vasos y la reactividad neural, tal vez relacionadas con alteración del intercambio del sodiocalcio,
con un incremento resultante del calcio intracelular. Estos efectos se revierten por la acción de los diuréticos o la restricción del sodio dietético.
En la mayoría de los pacientes, los diuréticos son eficaces para reducir la presión sanguínea de 10 a 15 mmHg, y tales fármacos solos proveen a
menudo el tratamiento adecuado de la hipertensión esencial leve a moderada. En la hipertensión más grave, los diuréticos se usan en combinación
con fármacos simpaticolíticos y vasodilatadores para controlar la tendencia a la retención de sodio causada por esos agentes. La capacidad de
respuesta vascular, por ejemplo de constricción o dilatación, disminuye por los fármacos simpaticolíticos y vasodilatadores, de tal manera que la
vasculatura se comporta como un tubo rígido. Como consecuencia, la presión sanguínea se vuelve muy sensible al volumen sanguíneo. Así, en la
hipertensión grave, cuando se administran múltiples fármacos, la presión sanguínea puede controlarse bien si el volumen sanguíneo es de 95% de lo
normal, pero aumenta en gran medida cuando es de 105% respecto de lo normal.
Uso de diuréticos
Los sitios de acción dentro del riñón y la farmacocinética de diversos diuréticos se revisan en el capítulo 15. Los diuréticos tiazídicos son apropiados
para la mayoría de pacientes con hipertensión leve o moderada y funciones renal y cardiaca normales. Mientras que todas las tiazidas reducen la
presión arterial, el uso de clortalidona con preferencia sobre otros fármacos se apoya en la evidencia de disminución de los eventos cardiovasculares,
detectado en estudios clínicos grandes. La clortalidona puede ser más eficaz que la hidroclorotiazida porque tiene una semivida más larga. Los
diuréticos más potentes (p. ej., aquellos que actúan sobre el asa de Henle), como la furosemida, son necesarios en la hipertensión grave cuando se
utilizan fármacos múltiples con propiedades de retención de sodio; en presencia de insuficiencia renal, cuando la tasa de filtración glomerular es
menor de 30 o 40 mL/min, y en la insuficiencia cardiaca o la cirrosis, en las que la retención de sodio es notoria.
Los diuréticos ahorradores de potasio son útiles para evitar el agotamiento excesivo de potasio y aumentar los efectos natriuréticos de estos agentes.
Los antagonistas del receptor de aldosterona en particular poseen un efecto favorable sobre la función cardiaca de personas con insuficiencia
cardiaca.
En el cuadro 112 se listan algunas características farmacocinéticas y las dosis de mantenimiento inicial y regular de los diuréticos. Aunque los
diuréticos tiazídicos son más natriuréticos a dosis mayores (hasta 100 a 200 mg de hidroclorotiazida), cuando se administran como agentes únicos, las
dosis menores (25 a 50 mg) ejercen un efecto más antihipertensivo que las dosis mayores. A diferencia de las tiazidas, la respuesta de la presión
arterial a los diuréticos de asa continúa en ascenso a dosis varias veces mayores que el tratamiento habitual.
CUADRO 112
Características farmacocinéticas y dosis de los antihipertensivos orales seleccionados.
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En el cuadro 112 se listan algunas características farmacocinéticas y las dosis de mantenimiento inicial y regular de los diuréticos. Aunque los
diuréticos tiazídicos son más natriuréticos a dosis mayores (hasta 100 a 200 mg de hidroclorotiazida), cuando se administran como agentes únicos, las
dosis menores (25 a 50 mg) ejercen un efecto más antihipertensivo que las dosis mayores. A diferencia de las tiazidas, la respuesta de la presión
arterial a los diuréticos de asa continúa en ascenso a dosis varias veces mayores que el tratamiento habitual.
CUADRO 112
Características farmacocinéticas y dosis de los antihipertensivos orales seleccionados.
Fármaco Semivida Biodisponibilidad Dosis inicial Límites posológicos de Menor dosis necesaria en la

(h) sugerida mantenimiento usuales insuficiencia renal moderada1
Amlodipina 35 65 2.5 mg/día 510 mg/día No
Atenolol 6 60 50 mg/día 50100 mg/día Sí
Benazeprilo 0.62 35 510 mg/día 2040 mg/día Sí
Captoprilo 2.2 65 5075 mg/día 75150 mg/día Sí
Clonidina 812 95 0.2 mg/día 0.21.2 mg/día Sí
Clortalidona 4060 65 25 mg/día 2550 mg/día No
Diltiazem 3.5 40 120140 240360 mg/día No

mg/día
Guanetidina 120 350 10 mg/día 2550 mg/día Posible
Hidralazina 1.53 25 40 mg/día 40200 mg/día No
Hidroclorotiazida 12 70 25 mg/día 2550 mg/día No
Lisinoprilo 12 25 10 mg/día 1080 mg/día Sí
Losartán 123 36 50 mg/día 25100 mg/día No
Metildopa 2 25 1 g/día 12 g/día No
Metoprolol 37 40 50100 mg/día 200400 mg/día No
Minoxidilo 4 90 510 mg/día 40 mg/día No
Nebivolol 12 Nd4 5 mg/día 1040 mg/día No
Nifedipina 2 50 30 mg/día 3060 mg/día No
Prazosina 34 70 3 mg/día 1030 mg/día No
Propranolol 35 25 80 mg/día 80480 mg/día No
Reserpina 2448 50 0.25 mg/día 0.25 mg/día No
Verapamilo 46 22 180 mg/día 240480 mg/día No
1 Depuración de creatinina ≥30 mL/min. Muchos de estos fármacos requieren ajuste posológico si la depuración de creatinina desciende por debajo de 30 mL/min.
2 El metabolito activo del benazeprilo tiene una semivida de 10 h.
3 El metabolito activo del losartán tiene una semivida de 3 a 4 h.
Reserpina 2448 50 0.25 mg/día 0.25 mg/día No
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Verapamilo 46 22 180 mg/día 240480 mg/día No
1 Depuración de creatinina ≥30 mL/min. Muchos de estos fármacos requieren ajuste posológico si la depuración de creatinina desciende por debajo de 30 mL/min.
2 El metabolito activo del benazeprilo tiene una semivida de 10 h.
3 El metabolito activo del losartán tiene una semivida de 3 a 4 h.
4 Nd, no determinada.
Toxicidad de los diuréticos
En el tratamiento de la hipertensión, el efecto adverso más frecuente de tales fármacos (excepto los ahorradores de potasio) es el agotamiento de
potasio. Aunque muchos pacientes toleran bien grados leves de hipopotasemia, ésta puede ser peligrosa en personas que toman digitálicos, quienes
presentan arritmias crónicas o aquellos con infarto miocárdico agudo o disfunción ventricular izquierda. La pérdida de potasio se acopla a la
resorción de sodio y la restricción de la ingestión del mismo elemento en la dieta; por tanto, disminuye al mínimo la pérdida de potasio. Los diuréticos
pueden también ocasionar agotamiento de magnesio, alterar la tolerancia de la glucosa e incrementar la concentración de lípidos séricos. Los
diuréticos aumentan la concentración de ácido úrico y pueden precipitar la gota. El uso de dosis bajas disminuye dichos efectos metabólicos adversos
sin alterar la acción antihipertensiva. Los diuréticos ahorradores de potasio pueden producir hiperpotasemia, en particular en pacientes con
insuficiencia renal y aquellos que toman inhibidores de la ACE o antagonistas de los receptores de angiotensina; la espironolactona (un esteroide) se
relaciona con ginecomastia.
FÁRMACOS MODIFICADORES DE LA FUNCIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO
En muchos pacientes, la hipertensión se inicia y sostiene al menos en parte por la activación neural simpática. En personas con hipertensión
moderada a grave, los regímenes más efectivos incluyen un fármaco que inhiba la función del sistema nervioso simpático. Los fármacos de este grupo
se clasifican con base en el sitio en el que influyen en el arco reflejo simpático (fig. 112). Esta clasificación neuroanatómica explica las grandes
diferencias en los efectos cardiovasculares de las sustancias y permite al médico predecir las interacciones de estos compuestos entre sí y con otros
fármacos.
Los subtipos de fármacos simpatopléjicos tienen distintos patrones de toxicidad posible. Los que reducen la presión sanguínea por efectos en el
sistema nervioso central tienden a inducir sedación y depresión mental; es posible que alteren el sueño e incluso que ocasionen pesadillas. Los
compuestos que inhiben la transmisión a través de los ganglios autónomos (neurovegetativos) (bloqueadores ganglionares) producen toxicidad por
la inhibición de la regulación parasimpática, además de ejercer un bloqueo simpático profundo y ya no se utilizan más. Los fármacos cuya principal
acción es la reducción de la liberación de noradrenalina de las terminaciones nerviosas simpáticas tienen efectos similares a los de la simpatectomía
quirúrgica, como inhibición de la eyaculación e hipotensión, que se intensifica en la posición erguida y después del ejercicio. Los fármacos que
bloquean los receptores adrenérgicos postsinápticos tienen un espectro de efectos más selectivo, según sea la clase de receptor al que se unan.
Por último, debe señalarse que todos los fármacos que disminuyen la presión sanguínea por alteración de la función simpática pueden precipitar
efectos compensatorios a través de mecanismos que no dependen de los nervios adrenérgicos. Por tanto, el efecto antihipertensivo de cualesquiera
de estos compuestos usado solo puede limitarse por la retención de sodio por el riñón y la expansión del volumen sanguíneo. Por tal motivo, los
fármacos antihipertensivos simpaticolíticos son más eficaces cuando se utilizan en combinación con un diurético.
FÁRMACOS SIMPATICOLÍTICOS DE ACCIÓN CENTRAL
Los fármacos simpaticolíticos de acción central se administraron de forma amplia para el tratamiento de la hipertensión. Con excepción de la
clonidina, dichos fármacos rara vez se indican en la actualidad.
Mecanismos y sitios de acción
Estos compuestos reducen la emisión simpática desde centros vasomotores en el tronco cerebral, pero permiten que tales centros conserven, o
incluso aumenten, su sensibilidad al control por los barorreceptores. De acuerdo con ello, las acciones antihipertensivas y tóxicas de estos fármacos
dependen en general menos de la postura que los efectos de aquellos que actúan en forma directa sobre neuronas simpáticas periféricas.
La metildopa (Lαmetil34dihidroxifenilalanina) es un análogo de Ldopa y se convierte en metildopamina α y metilnoradrenalina α; en la figura 65
se ilustra una vía paralela directa para la síntesis de noradrenalina a partir de dopa. La metilnoradrenalina α se almacena en vesículas de los nervios
adrenérgicos, donde sustituye de modo estequiométrico a la noradrenalina y se libera por la estimulación nerviosa para interactuar con receptores
adrenérgicos postsinápticos. Sin embargo, esa sustitución de la noradrenalina por un falso transmisor en las neuronas periféricas no es la encargada
del efecto antihipertensivo de la metildopa, debido a que la metilnoradrenalina α secretada es un agonista eficaz de los receptores adrenérgicos α que
Mecanismos y sitios de acción
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Estos compuestos reducen la emisión simpática desde centros vasomotores en el tronco cerebral, pero permiten que tales centros conserven, o
incluso aumenten, su sensibilidad al control por los barorreceptores. De acuerdo con ello, las acciones antihipertensivas y tóxicas de estos fármacos
dependen en general menos de la postura que los efectos de aquellos que actúan en forma directa sobre neuronas simpáticas periféricas.
La metildopa (Lαmetil34dihidroxifenilalanina) es un análogo de Ldopa y se convierte en metildopamina α y metilnoradrenalina α; en la figura 65
se ilustra una vía paralela directa para la síntesis de noradrenalina a partir de dopa. La metilnoradrenalina α se almacena en vesículas de los nervios
adrenérgicos, donde sustituye de modo estequiométrico a la noradrenalina y se libera por la estimulación nerviosa para interactuar con receptores
adrenérgicos postsinápticos. Sin embargo, esa sustitución de la noradrenalina por un falso transmisor en las neuronas periféricas no es la encargada
del efecto antihipertensivo de la metildopa, debido a que la metilnoradrenalina α secretada es un agonista eficaz de los receptores adrenérgicos α que
media la constricción simpática periférica de las arteriolas y vénulas. En realidad, la acción antihipertensiva de la metildopa es resultado al parecer de
la estimulación de los receptores adrenérgicos α centrales por la metilnoradrenalina α o la metildopamina α.
La acción antihipertensiva de la clonidina, un derivado de la 2imidazolina, se descubrió durante pruebas del fármaco para su uso como
descongestivo nasal. Después de su inyección intravenosa, la clonidina produce una breve elevación de la presión sanguínea, seguida por hipotensión
de mayor duración. La respuesta presora se debe a la estimulación directa de los receptores adrenérgicos α en las arteriolas. El fármaco se clasifica
como agonista parcial de los receptores adrenérgicos α porque también inhibe los efectos presores de otros agonistas α.
Un número considerable de pruebas indica que el efecto hipotensor de la clonidina se ejerce en receptores adrenérgicos α del bulbo raquídeo. En los
animales se previene el efecto hipotensor de la clonidina por la administración central de antagonistas α. La clonidina atenúa el tono simpático y
aumenta el parasimpático, lo que tiene como resultado una reducción de la presión sanguínea y bradicardia. La disminución de la presión sanguínea
se acompaña de un decremento de la cifra de catecolaminas circulantes. Tales observaciones sugieren que la clonidina sensibiliza a los centros
motores del tronco cerebral para su inhibición por barorreflejos.
En consecuencia, los estudios de clonidina y metildopa señalan que en la regulación normal de la presión sanguínea intervienen neuronas
adrenérgicas centrales que regulan los reflejos de barorreceptores. La clonidina y la metilnoradrenalina α se unen con mayor fuerza a los receptores
adrenérgicos α2 que a los α1. Como se indicó en el capítulo 6, los receptores adrenérgicos α2 se localizan en neuronas adrenérgicas presinápticas, así
como en algunos sitios postsinápticos. Es posible que la clonidina y la metilnoradrenalina α actúen en el cerebro para disminuir la secreción de
noradrenalina hacia sitios receptores importantes. De manera alternativa, estos fármacos pueden actuar sobre receptores adrenérgicos α2
postsinápticos para inhibir la actividad de las neuronas correspondientes. Por último, la clonidina también se une a un receptor no adrenérgico, el
receptor de imidazolina, que también puede mediar efectos antihipertensivos.
La clonidina y la metildopa producen efectos hemodinámicos un poco diferentes: la primera aminora más la frecuencia y el gasto cardiacos que la
segunda. Esta diferencia sugiere que dichos fármacos no tienen sitios idénticos de acción. Pueden actuar de manera principal en diferentes grupos de
neuronas en los centros vasomotores del tronco cerebral.
El guanabenz y la guanfacina son fármacos antihipertensivos de acción central que comparten los efectos de simulación de los receptores
adrenérgicos α centrales de la clonidina. No parecen ofrecer ninguna ventaja sobre la clonidina y rara vez se administran.
METILDOPA
La metildopa se utilizó en forma amplia en el pasado, pero hoy se emplea de manera predominante para la hipertensión durante el embarazo.
Disminuye la presión sanguínea, en particular por disminución de la resistencia vascular periférica, con decremento variable de la frecuencia y el gasto
cardiacos.
Casi todos los reflejos cardiovasculares se mantienen intactos después de la administración de metildopa, y la reducción de la presión sanguínea no
depende demasiado de la postura. Algunas veces hay hipotensión postural (ortostática), en particular en sujetos con disminución del volumen
circulante. Una ventaja potencial de este fármaco es que provoca disminución de la resistencia vascular renal.
Farmacocinética y dosis
El cuadro 112 muestra las características farmacocinéticas de la metildopa, la cual entra al cerebro a través de un transportador de aminoácidos
aromáticos. La dosis usual de la metildopa produce su efecto antihipertensivo máximo en cuatro a seis horas y puede persistir hasta 24 horas. Su
efecto depende de la acumulación y almacenamiento de un metabolito (metilnoradrenalina α) en las vesículas de las terminaciones nerviosas, por lo
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El cuadro 112 muestra las características farmacocinéticas de la metildopa, la cual entra al cerebro a través de un transportador de aminoácidos
aromáticos. La dosis usual de la metildopa produce su efecto antihipertensivo máximo en cuatro a seis horas y puede persistir hasta 24 horas. Su
efecto depende de la acumulación y almacenamiento de un metabolito (metilnoradrenalina α) en las vesículas de las terminaciones nerviosas, por lo
que la acción persiste después de la desaparición del fármaco original de la circulación.
Toxicidad
El efecto indeseable más frecuente de la metildopa es la sedación, en particular al inicio del tratamiento. Con la farmacoterapia de largo plazo, los
pacientes pueden manifestar lasitud persistente y alteración de la concentración mental. Es posible que tengan pesadillas, alteración del estado
mental, vértigo y signos extrapiramidales, pero son relativamente infrecuentes. Puede ocurrir galactorrea vinculada con aumento de la secreción de
prolactina en varones y mujeres tratados con metildopa. Es probable que esta toxicidad sea mediada por la inhibición de los mecanismos
dopaminérgicos en el hipotálamo.
Otros efectos adversos importantes de la metildopa son la aparición de una prueba de Coombs positiva (que ocurre en 10 a 20% de los pacientes
sometidos a tratamiento durante más de 12 meses), que en ocasiones dificulta las pruebas cruzadas para transfusiones sanguíneas y rara vez se
vincula con anemia hemolítica, así como hepatitis y fiebre por fármacos. La interrupción del fármaco produce por lo general una reversión rápida de
esas anomalías.
CLONIDINA
La disminución de la presión sanguínea por la clonidina es producto del decremento del gasto cardiaco por una frecuencia cardiaca menor y
relajación de los vasos de capacitancia, con reducción de la resistencia vascular periférica.
La disminución de la presión sanguínea por la clonidina se logra por reducción de la resistencia vascular y mantenimiento del riego sanguíneo renales.
Al igual que la metildopa, la clonidina disminuye la presión sanguínea en decúbito dorsal y sólo rara vez causa hipotensión postural. No se observan
efectos presores de la clonidina después de la ingestión de dosis terapéuticas, pero una hipertensión considerable puede complicar una sobredosis
masiva.
En el cuadro 112 se muestran las características farmacocinéticas comunes. La clonidina es liposoluble e ingresa con rapidez al cerebro desde la
circulación. En virtud de su semivida relativamente breve y el hecho de que el efecto antihipertensivo tiene relación directa con su concentración
sanguínea, la clonidina oral debe administrarse cada 12 horas (o en la forma de parche; véase más adelante) para mantener el control uniforme de la
presión sanguínea. Sin embargo, a diferencia de la metildopa, la curva de dosisrespuesta de la clonidina es tal que el aumento de la dosis es más
eficaz (aunque también más tóxico).
Asimismo, se dispone de una preparación transdérmica de clonidina que aminora la presión sanguínea durante siete días después de una sola
aplicación. Esta presentación parece producir menos sedación que los comprimidos, pero a menudo se vincula con reacciones cutáneas locales.
Toxicidad
Son frecuentes la boca seca y la sedación, ambos efectos de mediación central y dependientes de la dosis, que coinciden de manera temporal con el
efecto antihipertensivo del fármaco.
La clonidina no debe administrarse a pacientes con riesgo de depresión del sistema nervioso y es conveniente retirarla si ocurre ésta durante su
administración. El tratamiento concomitante con depresivos tricíclicos puede bloquear el efecto antihipertensivo de la clonidina. Dicha interacción
puede deberse a la acción de bloqueo de los receptores adrenérgicos α por los preparados tricíclicos.
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Toxicidad
Son frecuentes la boca seca y la sedación, ambos efectos de mediación central y dependientes de la dosis, que coinciden de manera temporal con el
efecto antihipertensivo del fármaco.
La clonidina no debe administrarse a pacientes con riesgo de depresión del sistema nervioso y es conveniente retirarla si ocurre ésta durante su
administración. El tratamiento concomitante con depresivos tricíclicos puede bloquear el efecto antihipertensivo de la clonidina. Dicha interacción
puede deberse a la acción de bloqueo de los receptores adrenérgicos α por los preparados tricíclicos.
Es posible que la abstinencia de clonidina después de un uso prolongado, en particular a dosis altas (más de 1 mg/día), precipite una crisis
hipertensiva que pone en riesgo la vida, mediada por un aumento de la actividad nerviosa simpática. Los pacientes presentan nerviosismo,
taquicardia, cefalea y diaforesis después de omitir una o dos dosis del fármaco. Debido a tal riesgo, es preciso informar a todos los pacientes que la
reciben acerca de su interrupción súbita. Cuando se decide discontinuarla, debe hacerse en forma gradual, en tanto se sustituye con otros
antihipertensivos. El tratamiento de la crisis hipertensiva consta de la reinstitución del tratamiento con clonidina o la administración de antagonistas
de receptores adrenérgicos α y β.
ANTAGONISTAS GANGLIONARES
Desde el punto de vista histórico, los fármacos que antagonizan la activación de neuronas autónomas posganglionares por la acetilcolina fueron de
los primeros compuestos utilizados para el tratamiento de la hipertensión. La mayor parte de ellos ya no está disponible en clínica por su toxicidad
intolerable en relación con su acción primaria (véase más adelante).
Los antagonistas ganglionares obstaculizan de manera competitiva a los colinorreceptores nicotínicos en neuronas posganglionares en los ganglios
simpáticos y parasimpáticos. Además, dichos fármacos pueden antagonizar de manera directa el conducto nicotínico de la acetilcolina en la misma
forma que los antagonistas neuromusculares nicotínicos.
Los efectos adversos de los antagonistas ganglionares son extensión directa de sus efectos farmacológicos e incluyen simpaticólisis (hipotensión
ortostática excesiva y disfunción sexual) y parasimpaticólisis (estreñimiento, retención urinaria, precipitación de glaucoma, visión borrosa, boca seca,
etc.). Estas toxicidades importantes son el principal motivo de abandono de los antagonistas ganglionares en el tratamiento de la hipertensión.
ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS NEURONALES
Estos fármacos reducen la presión sanguínea al evitar la secreción fisiológica normal de noradrenalina de las neuronas simpáticas posganglionares.
Guanetidina
En dosis de suficiente magnitud, la guanetidina puede producir simpaticólisis intensa; durante muchos años, su gran eficacia la hizo el fármaco
principal para el tratamiento externo de la hipertensión grave. Por el mismo motivo, la guanetidina puede generar todos los efectos tóxicos esperados
de la “simpatectomía farmacológica”, incluidos la hipotensión postural, la diarrea y la alteración de la eyaculación. Por tales efectos adversos, dicho
fármaco se usa rara vez en la actualidad.
La guanetidina es muy polar para ingresar al sistema nervioso central. Como resultado, el fármaco carece de los efectos centrales observados con
muchos de los agentes antidepresores descritos en este capítulo.
El guanadrel es un fármaco similar a la guanetidina, disponible en Estados Unidos. La betanidina y el debrisoquín, antihipertensivos no
disponibles para uso clínico en Estados Unidos, son similares.
A. Mecanismo y sitios de acción
La guanetidina inhibe la secreción de noradrenalina por terminaciones nerviosas simpáticas (fig. 64), efecto tal vez encargado de casi toda la
simpaticólisis que ocurre en los pacientes; se transporta a través de la membrana de los nervios simpáticos por el mecanismo del traslado de la misma
noradrenalina (NET, captación 1) y su captación es indispensable para la acción del fármaco. Una vez que la guanetidina ingresa al nervio, se concentra
en las vesículas de transmisores, donde sustituye a la noradrenalina. Debido a ese cambio, el fármaco causa agotamiento gradual de las reservas de
noradrenalina en la terminación nerviosa.
Puesto que la captación neuronal es necesaria para la actividad hipotensora de la guanetidina, los fármacos que bloquean el proceso de captación de
catecolaminas o que desplazan aminas de la terminal nerviosa (cap. 6) impiden sus efectos. Éstos incluyen cocaína, anfetamina, antidepresivos
tricíclicos, fenotiazinas y fenoxibenzamina.
FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS, Neal L. Benowitz, MD
B. Farmacocinética y dosis
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Debido a la semivida prolongada de la guanetidina (cinco días), el inicio de la simpaticólisis es gradual (máximo efecto en una a dos semanas) y
en las vesículas de transmisores, donde sustituye a la noradrenalina. Debido a ese cambio, el fármaco causa agotamiento gradual de las reservas de
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noradrenalina en la terminación nerviosa.
Puesto que la captación neuronal es necesaria para la actividad hipotensora de la guanetidina, los fármacos que bloquean el proceso de captación de
catecolaminas o que desplazan aminas de la terminal nerviosa (cap. 6) impiden sus efectos. Éstos incluyen cocaína, anfetamina, antidepresivos
tricíclicos, fenotiazinas y fenoxibenzamina.
Debido a la semivida prolongada de la guanetidina (cinco días), el inicio de la simpaticólisis es gradual (máximo efecto en una a dos semanas) y
persiste durante un periodo comparable después de la cesación de su administración. La dosis no debe aumentarse de ordinario a intervalos
menores de dos semanas.
C. Toxicidad
El uso terapéutico de la guanetidina se vincula a menudo con hipotensión postural sintomática y consecutiva al ejercicio, en particular cuando la dosis
es alta. La simpaticólisis inducida por la guanetidina en los varones puede relacionarse con eyaculación retrasada o retrógrada (hacia la vejiga). La
guanetidina provoca casi siempre diarrea, que resulta de un aumento de la motilidad gastrointestinal por predominio parasimpático en el control de
la actividad del músculo liso del tubo digestivo.
Las interacciones con otros fármacos pueden complicar el tratamiento con guanetidina. Los agentes simpaticomiméticos a las dosis disponibles en
preparados para el resfrío que se obtienen sin prescripción médica pueden producir hipertensión en individuos que toman guanetidina. De manera
similar, dicho fármaco puede ocasionar crisis hipertensivas por liberación de catecolaminas en personas con feocromocitoma. Cuando se administran
antidepresivos tricíclicos a pacientes que consumen guanetidina, el efecto antihipertensivo del fármaco se atenúa y puede ocurrir hipertensión grave.
Reserpina
La reserpina, un alcaloide extraído de las raíces de la planta hindú Rauwolfia serpentina, fue uno de los primeros fármacos eficaces usados a gran
escala para tratar la hipertensión. En la actualidad es poco común su empleo por sus efectos adversos.
La reserpina bloquea la capacidad de las vesículas de los transmisores aminérgicos de captar y almacenar aminas biógenas, tal vez con interferencia
con un transportador vinculado con membrana vesicular (VMAT, vesicular membraneassociated transporter; fig. 64), efecto que ocurre en todo el
cuerpo y causa agotamiento de noradrenalina, dopamina y serotonina en neuronas centrales y periféricas. Los gránulos cromafines en la médula
suprarrenal también pierden sus reservas de catecolaminas, aunque en menor grado que las vesículas neuronales. Los efectos de la reserpina sobre
las vesículas adrenérgicas parecen irreversibles; durante muchos días permanecen cantidades mínimas del fármaco unidas a las membranas
vesiculares.
El agotamiento de aminas periféricas tal vez contribuya con gran parte del efecto antihipertensivo beneficioso de la reserpina, pero no puede
descartarse un componente central. Este fármaco ingresa con facilidad al cerebro, y el agotamiento de las reservas de aminas cerebrales causa
sedación, depresión mental y síntomas de parkinsonismo.
A las dosis más bajas usadas para el tratamiento de la hipertensión leve, la reserpina reduce la presión sanguínea por una combinación de menor
gasto cardiaco y reducción de la resistencia vascular periférica.
Véase el cuadro 112.
C. Toxicidad
A las dosis bajas a las que suele administrarse, la reserpina produce poca hipotensión postural; gran parte de sus efectos indeseados es resultado de
acciones en el cerebro o el aparato digestivo.
Las dosis elevadas de reserpina producen de manera característica sedación, lasitud, pesadillas y depresión mental grave; en ocasiones se presentan
incluso en personas que reciben dosis bajas (0.25 mg/día). Con menor frecuencia, las dosis bajas habituales de la reserpina inducen efectos
extrapiramidales que simulan la enfermedad de Parkinson, tal vez como resultado del agotamiento de la dopamina en el cuerpo estriado. Si bien estos
efectos centrales son infrecuentes, debe señalarse que pueden presentarse en cualquier momento, incluso después de meses de tratamiento sin
alteraciones. Los pacientes con antecedente de depresión mental no deben recibir reserpina y si aparece depresión hay que interrumpir el fármaco.
La reserpina provoca con frecuencia diarrea leve y cólicos gastrointestinales, así como aumento de la secreción de ácido gástrico. No debe
administrarse a pacientes con antecedente de úlcera péptica.
acciones en el cerebro o el aparato digestivo. Access Provided by:
Las dosis elevadas de reserpina producen de manera característica sedación, lasitud, pesadillas y depresión mental grave; en ocasiones se presentan
incluso en personas que reciben dosis bajas (0.25 mg/día). Con menor frecuencia, las dosis bajas habituales de la reserpina inducen efectos
extrapiramidales que simulan la enfermedad de Parkinson, tal vez como resultado del agotamiento de la dopamina en el cuerpo estriado. Si bien estos
efectos centrales son infrecuentes, debe señalarse que pueden presentarse en cualquier momento, incluso después de meses de tratamiento sin
alteraciones. Los pacientes con antecedente de depresión mental no deben recibir reserpina y si aparece depresión hay que interrumpir el fármaco.
La reserpina provoca con frecuencia diarrea leve y cólicos gastrointestinales, así como aumento de la secreción de ácido gástrico. No debe
administrarse a pacientes con antecedente de úlcera péptica.
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS
La farmacología detallada de los antagonistas de los receptores adrenérgicos α y β se presenta en el capítulo 10.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS β
Del gran número de antagonistas β estudiados, la mayor parte muestra eficacia para reducir la presión sanguínea. Las propiedades farmacológicas de
varios de estos agentes difieren en formas que pueden conferir beneficio terapéutico en ciertas circunstancias clínicas.
Propranolol
El propranolol fue el primer antagonista β que mostró eficacia en la hipertensión y la cardiopatía isquémica. En la actualidad se ha sustituido en gran
parte por los antagonistas β cardioselectivos, como el metoprolol y el atenolol. Todos los antagonistas de los receptores adrenérgicos β son útiles
para disminuir la presión sanguínea en la hipertensión leve a moderada. En la hipertensión grave, los antagonistas β son en especial útiles para evitar
la taquicardia refleja, que a menudo resulta del tratamiento con vasodilatadores directos. Los antagonistas β han mostrado disminuir la mortalidad
después de un infarto miocárdico y algunos también reducen la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca; son en particular ventajosos para
el tratamiento de la hipertensión en sujetos con tales trastornos (cap. 13).
La eficacia del propranolol para el tratamiento de la hipertensión, así como la mayor parte de sus efectos tóxicos, son resultado del antagonismo β no
selectivo. Este fármaco reduce la presión sanguínea, en especial como resultado de un decremento del gasto cardiaco. Otros antagonistas β pueden
disminuir el gasto cardiaco o la resistencia vascular periférica en diversos grados, según sean su cardioselectividad y sus actividades agonistas
parciales.
El propranolol inhibe la estimulación de la producción de renina por las catecolaminas (mediada por receptores β1); es posible que dicho efecto se
deba en parte a la depresión del sistema reninaangiotensinaaldosterona. Aunque de eficacia máxima en pacientes con actividad alta de la renina
plasmática, el propranolol también aminora la presión sanguínea en individuos hipertensos con actividad de renina normal o incluso baja. Los
antagonistas β pueden también actuar sobre los receptores adrenérgicos β presinápticos periféricos para atenuar la actividad de los nervios
simpáticos vasoconstrictores.
En la hipertensión leve a moderada, el propranolol produce una disminución significativa de la presión sanguínea sin hipotensión postural notoria.
Véase el cuadro 112. La bradicardia en reposo y una disminución de la frecuencia cardiaca durante el ejercicio son índices del efecto antagonista β del
propranolol, y los cambios en dichos parámetros pueden usarse como guía para regular las dosis; puede administrarse cada 12 horas y se dispone de
preparados de liberación lenta.
C. Toxicidad
Los principales efectos tóxicos del propranolol son secundarios al antagonismo de los bloqueos de los receptores β cardiacos, vasculares o
bronquiales y se describen con mayor detalle en el capítulo 10. Las más importantes de estas extensiones predecibles de la acción de los antagonistas
β1 ocurren en pacientes con bradicardia o defectos de la conducción cardiaca, en tanto que las de antagonistas de los β2 ocurren en pacientes con
asma, insuficiencia vascular periférica y diabetes.
Cuando se discontinúa el propranolol después de un uso regular prolongado, algunos sujetos presentan un síndrome de abstinencia manifestado por
nerviosismo, taquicardia, aumento de la intensidad de la angina y la presión sanguínea. Se ha comunicado infarto miocárdico en unos cuantos
pacientes. Aunque es probable que la incidencia de tales complicaciones sea baja, el propranolol no debe discontinuarse en forma abrupta. El
síndrome de abstinencia puede incluir regulación ascendente o supersensibilidad de los receptores adrenérgicos β.
Metoprolol y atenolol
bronquiales y se describen con mayor detalle en el capítulo 10. Las más importantes de estas extensiones predecibles de la acción de los antagonistas
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β1 ocurren en pacientes con bradicardia o defectos de la conducción cardiaca, en tanto que las de antagonistas de los β2 ocurren en pacientes con
asma, insuficiencia vascular periférica y diabetes.
Cuando se discontinúa el propranolol después de un uso regular prolongado, algunos sujetos presentan un síndrome de abstinencia manifestado por
nerviosismo, taquicardia, aumento de la intensidad de la angina y la presión sanguínea. Se ha comunicado infarto miocárdico en unos cuantos
pacientes. Aunque es probable que la incidencia de tales complicaciones sea baja, el propranolol no debe discontinuarse en forma abrupta. El
síndrome de abstinencia puede incluir regulación ascendente o supersensibilidad de los receptores adrenérgicos β.
Metoprolol y atenolol
Los fármacos cardioselectivos metoprolol y atenolol son los antagonistas β utilizados con mayor frecuencia para el tratamiento de la hipertensión. El
metoprolol es casi equipotente con respecto al propranolol para la inhibición de la estimulación de los receptores adrenérgicos β1, como los
cardiacos, pero de 50 a 100 tantos menos potente que el propranolol para antagonizar a los receptores β2. La cardioselectividad relativa puede tener
cierta ventaja en el tratamiento de pacientes hipertensos que también sufren asma, diabetes o enfermedad vascular periférica. Aunque la
cardioselectividad no es completa, el metoprolol provoca menos constricción bronquial que el propranolol a dosis que producen inhibición
equivalente de las respuestas de los receptores adrenérgicos β1. El metoprolol se degrada de forma amplia por la acción de la CYP2D6 con un
metabolismo elevado de primer paso. El fármaco tiene una semivida relativamente breve de cuatro a seis horas, pero el preparado de liberación
prolongada se puede dosificar cada 12 horas (cuadro 112). El metoprolol de liberación sostenida es eficaz para disminuir la mortalidad por
insuficiencia cardiaca y es particularmente útil en sujetos con hipertensión e insuficiencia cardiaca.
El atenolol no se degrada de manera amplia y se excreta sobre todo en la orina, con una semivida de seis horas; por lo general se dosifica una vez al
día. En estudios recientes se encontró que es menos eficaz que el metoprolol para prevenir las complicaciones de la hipertensión. Un posible motivo
para dicha diferencia es que las dosis una vez al día no mantienen concentraciones sanguíneas adecuadas del atenolol. La dosis usual es de 50 a 100
mg/día. Los pacientes con atenuación de la función renal deben recibir dosis menores.
Nadolol, carteolol, betaxolol y bisoprolol
El nadolol y el carteolol, antagonistas no selectivos de los receptores β, no presentan degradación reconocible y se eliminan en grado considerable en
la orina. El betaxolol y el bisoprolol son antagonistas selectivos β1 que se degradan sobre todo en el hígado, pero con semividas prolongadas. Por tal
razón, estos fármacos pueden administrarse una vez al día. El nadolol suele iniciarse a dosis de 40 mg/día, el carteolol a 2.5 mg/día, el betaxolol a 10
mg/día y el bisoprolol a 5 mg/día. El aumento de la dosis para obtener un efecto terapéutico satisfactorio debe ocurrir no más a menudo que cada
cuatro o cinco días. Los pacientes con disminución de la función renal deben recibir, de manera correspondiente, dosis menores de nadolol y
carteolol.
Pindolol, acebutolol y penbutolol
El pindolol, acebutolol y penbutolol son agonistas parciales, es decir, antagonistas β con alguna actividad simpaticomimética intrínseca. Reducen la
presión sanguínea por decremento de la resistencia vascular y parecen aminorar menos el gasto o la frecuencia cardiaco que otros antagonistas β, tal
vez por sus efectos agonistas mucho mayores que los antagonistas en los receptores β2. Esto puede ser en particular beneficioso para personas con
bradiarritmias o enfermedad vascular periférica. Las dosis diarias del pindolol se inician con 10 mg; las del acebutolol con 400 mg, y las del penbutolol
con 20 mg.
Labetalol, carvedilol y nebivolol
Estos fármacos tienen efectos antagonistas β y vasodilatadores. El labetalol se prepara como mezcla racémica de cuatro isómeros (con dos centros de
asimetría). Dos de esos isómeros, el (S,S) y el (R,S), son relativamente inactivos; un tercero (S,R), es un antagonista α potente y el último (R,R), un
antagonista β potente. El labetalol presenta una razón 3:1 de antagonismo β:α después de su dosificación oral. La presión sanguínea disminuye por
reducción de la resistencia vascular sistémica (por antagonismo α) sin alteración significativa de la frecuencia o el gasto cardiaco. En virtud de su
actividad combinada de antagonismo α y β, el labetalol es útil para tratar la hipertensión en el feocromocitoma y las urgencias hipertensivas. Las dosis
diarias orales del labetalol fluctúan entre 200 y 2 400 mg/día y se administra en inyecciones súbitas intravenosas repetidas de 20 a 80 mg para tratar
urgencias hipertensivas.
El carvedilol, al igual que el labetalol, se administra como mezcla racémica. El isómero S(−) es un antagonista no selectivo de los receptores
adrenérgicos β, pero los isómeros S(−) y R(+) tienen una potencia casi equivalente de antagonismo α. Los isómeros se degradan de manera
estereoselectiva en el hígado, lo que significa que sus semividas de eliminación pueden diferir. La semivida promedio es de siete a 10 horas. La dosis
común de inicio del carvedilol para la hipertensión común es de 6.25 mg cada 12 horas. El carvedilol reduce la mortalidad en enfermos con
insuficiencia cardiaca y por ello es útil en particular en quienes la padecen junto con hipertensión.
El nebivolol es un antagonista selectivo β1 con propiedades de vasodilatación que no tienen la mediación del antagonismo α. El Dnebivolol posee
diarias orales del labetalol fluctúan entre 200 y 2 400 mg/día y se administra en inyecciones súbitas intravenosas repetidas de 20 a 80 mg para tratar
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urgencias hipertensivas.
El carvedilol, al igual que el labetalol, se administra como mezcla racémica. El isómero S(−) es un antagonista no selectivo de los receptores
adrenérgicos β, pero los isómeros S(−) y R(+) tienen una potencia casi equivalente de antagonismo α. Los isómeros se degradan de manera
estereoselectiva en el hígado, lo que significa que sus semividas de eliminación pueden diferir. La semivida promedio es de siete a 10 horas. La dosis
común de inicio del carvedilol para la hipertensión común es de 6.25 mg cada 12 horas. El carvedilol reduce la mortalidad en enfermos con
insuficiencia cardiaca y por ello es útil en particular en quienes la padecen junto con hipertensión.
El nebivolol es un antagonista selectivo β1 con propiedades de vasodilatación que no tienen la mediación del antagonismo α. El Dnebivolol posee
efectos bloqueadores β1 de selectividad elevada, en tanto que el isómero L causa vasodilatación; se encuentra en el mercado como mezcla racémica. El
efecto vasodilatador puede ser causado por una mayor secreción endotelial de óxido nítrico por vía de la inducción de la sintasa endotelial del mismo
óxido. Por tanto, los efectos hemodinámicos del nebivolol difieren de los de los antagonistas β puros, ya que la resistencia vascular periférica
disminuye en forma aguda (por el nebivolol) en contraposición con su aumento (por los fármacos más antiguos). El nebivolol se degrada de modo
amplio y tiene metabolitos activos; la semivida es de 10 a 12 horas, pero el fármaco se puede administrar una vez al día. La dosificación en general se
inicia con 5 mg/día y aumento hasta 40 mg, de ser necesario. La eficacia del nebivolol es similar a la de otros antihipertensivos, pero varios estudios
comunican menos efectos adversos.
Esmolol
El esmolol es un antagonista selectivo β1 que se degrada con rapidez mediante hidrólisis por las esterasas eritrocíticas. Tiene una semivida breve
(nueve a 10 minutos) y se administra por vía intravenosa en solución constante. El esmolol se administra en general con una dosis de carga (0.5 a 1
mg/kg) seguida por su infusión constante. La administración suele iniciarse a razón de 50 a 150 μg/kg/min y la dosis aumenta cada cinco minutos
hasta 300 μg/kg/min, según sea necesario para alcanzar el efecto terapéutico deseado. El esmolol se utiliza para el tratamiento de la hipertensión
transoperatoria y posoperatoria y en ocasiones para las urgencias hipertensivas, en particular cuando la hipertensión se asocia con taquicardia o
cuando existe preocupación sobre la toxicidad, como el deterioro de la insuficiencia cardiaca grave, en cuyo caso es ventajoso el empleo de un
fármaco con corta duración de acción que pueda interrumpirse con rapidez.
PRAZOSINA Y OTROS ANTAGONISTAS α 1
Mecanismo y sitios de acción
La prazosina, la terazosina y la doxazosina producen la mayor parte de sus efectos antihipertensivos por bloqueo selectivo de los receptores
adrenérgicos α1 en arteriolas y vénulas. Estos compuestos producen menos taquicardia refleja cuando reducen la presión sanguínea que los
antagonistas α no selectivos, como la fentolamina. La selectividad de los receptores adrenérgicos α1 permite a la noradrenalina ejercer una
retroalimentación negativa sin oposición (mediada por receptores adrenérgicos α2 presinápticos) de su propia secreción (cap. 6); en cambio, la
fentolamina bloquea los receptores adrenérgicos α presinápticos y postsinápticos, con el resultado de que la activación refleja de las neuronas
simpáticas por los efectos de la fentolamina produce mayor secreción del transmisor hacia los receptores β y una cardioaceleración correspondiente
mayor.
Los antagonistas α disminuyen la presión sanguínea por dilatación de los vasos de resistencia y capacitancia. Como era previsible, la presión
sanguínea decrece más en posición erguida que en decúbito dorsal. Se observa retención de sal y agua cuando se administran estos fármacos sin un
diurético y son más eficaces cuando se emplean en combinación con otros fármacos, como un antagonista β y un diurético, respecto de cuando se
administran solos. Debido a sus efectos beneficiosos en varones con síntomas de hiperplasia prostática y obstrucción vesical, tales fármacos se usan
sobre todo en varones con hipertensión e hiperplasia prostática benigna concomitantes.
Las características farmacocinéticas de la prazosina se muestran en el cuadro 112. La terazosina también se degrada de forma amplia, pero
experimenta muy poco metabolismo de primer paso y tiene una semivida de 12 horas. La doxazosina posee una biodisponibilidad intermedia y
semivida de 22 horas.
La terazosina puede a menudo usarse una vez al día, con dosis de 5 a 20 mg/día. La doxazosina suele administrarse una vez al día con inicio de 1
mg/día y aumento hasta de 4 mg/día o más, según sea necesario. Aunque el tratamiento de largo plazo con estos antagonistas α induce relativamente
poca hipotensión postural, se identifica un descenso precipitado de la presión sanguínea en bipedestación en algunos pacientes poco después de la
absorción de la primera dosis. Por ese motivo, la primera dosis debe ser pequeña y administrarse al acostarse. Aunque el mecanismo de este
fenómeno de primera dosis no es claro, se presenta más a menudo en pacientes con disminución de sal y volumen.
Además del fenómeno de la primera dosis, la toxicidad comunicada de los antagonistas α1 es relativamente rara y leve; incluye mareo, palpitaciones,
cefalea y lasitud. Algunos individuos presentan una prueba positiva para el factor antinuclear sérico mientras reciben la prazosina, pero esto no se ha
semivida de 22 horas. Access Provided by:
La terazosina puede a menudo usarse una vez al día, con dosis de 5 a 20 mg/día. La doxazosina suele administrarse una vez al día con inicio de 1
mg/día y aumento hasta de 4 mg/día o más, según sea necesario. Aunque el tratamiento de largo plazo con estos antagonistas α induce relativamente
poca hipotensión postural, se identifica un descenso precipitado de la presión sanguínea en bipedestación en algunos pacientes poco después de la
absorción de la primera dosis. Por ese motivo, la primera dosis debe ser pequeña y administrarse al acostarse. Aunque el mecanismo de este
fenómeno de primera dosis no es claro, se presenta más a menudo en pacientes con disminución de sal y volumen.
Además del fenómeno de la primera dosis, la toxicidad comunicada de los antagonistas α1 es relativamente rara y leve; incluye mareo, palpitaciones,
cefalea y lasitud. Algunos individuos presentan una prueba positiva para el factor antinuclear sérico mientras reciben la prazosina, pero esto no se ha
vinculado con síntomas reumáticos. Los antagonistas α1 no afectan los perfiles de lípidos plasmáticos de manera adversa y pueden incluso ser
beneficiosos, pero no se ha mostrado que esa acción confiera alguna ventaja sobre la evolución clínica.
OTROS FÁRMACOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS α
Los fármacos no selectivos, fentolamina y fenoxibenzamina, son útiles para el diagnóstico y el tratamiento del feocromocitoma y en otras
situaciones clínicas vinculadas con secreción excesiva de catecolaminas (p. ej., la fentolamina puede combinarse con un antagonista β para tratar el
síndrome de abstinencia de clonidina ya descrito) y su farmacología se describe en el capítulo 10.
VASODILATADORES
Mecanismo y sitios de acción
Esta clase de fármacos incluye a los vasodilatadores orales hidralazina y minoxidilo que se usan para el tratamiento externo de largo plazo de la
hipertensión; los vasodilatadores parenterales nitroprusiato, diazóxido y fenoldopam, que se emplean para tratar urgencias hipertensivas; los
antagonistas de los conductos del calcio, que pueden administrarse en ambas circunstancias, y los nitratos, que se indican sobre todo en la angina de
pecho (cuadro 113).
CUADRO 113
Mecanismos de acción de los vasodilatadores.
Mecanismos Ejemplos
Liberación de óxido nítrico por el fármaco o el endotelio Nitroprusiato, hidralazina, nitratos,1 histamina,
acetilcolina
Disminución del ingreso de calcio Verapamilo, diltiazem, nifedipina1
Hiperpolarización de la membrana del músculo liso por abertura de los conductos del Minoxidilo, diazóxido
potasio
Activación de los receptores de dopamina Fenoldopam
1 Vease el capítulo 12.
En el capítulo 12 se revisan de manera adicional los vasodilatadores. Todos éstos son útiles en la hipertensión, relajan el músculo liso de las arteriolas
y aminoran así la resistencia vascular sistémica. El nitroprusiato de sodio y los nitratos también relajan las venas. La disminución de la resistencia
arterial y la presión sanguínea media precipitan respuestas compensatorias mediadas por los barorreceptores y el sistema nervioso simpático (fig. 11
4), así como la renina, la angiotensina y la aldosterona. Como los reflejos simpáticos están intactos, el tratamiento con vasodilatadores no causa
hipotensión ortostática o disfunción sexual.
Los vasodilatadores actuales funcionan mejor en combinación con otros fármacos antihipertensivos que se oponen a las respuestas compensatorias
cardiovasculares (véase el recuadro Hipertensión resistente y polifarmacia).
HIDRALAZINA
La hidralazina, un derivado de la hidrazina, dilata las arteriolas pero no las venas. Ha estado disponible durante muchos años, aunque de forma inicial
se pensó que no era en particular eficaz porque aparece con rapidez taquifilaxia ante sus efectos antihipertensivos. Hoy en día se reconocen los
beneficios del tratamiento combinado, y la hidralazina puede utilizarse de manera más eficaz, en particular ante la hipertensión grave. La
combinación de hidralazina y nitratos es beneficiosa en la insuficiencia cardiaca y debe considerarse en personas con hipertensión e insuficiencia
hipotensión ortostática o disfunción sexual.
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Los vasodilatadores actuales funcionan mejor en combinación con otros fármacos antihipertensivos que se oponen a las respuestas compensatorias
cardiovasculares (véase el recuadro Hipertensión resistente y polifarmacia).
HIDRALAZINA
La hidralazina, un derivado de la hidrazina, dilata las arteriolas pero no las venas. Ha estado disponible durante muchos años, aunque de forma inicial
se pensó que no era en particular eficaz porque aparece con rapidez taquifilaxia ante sus efectos antihipertensivos. Hoy en día se reconocen los
beneficios del tratamiento combinado, y la hidralazina puede utilizarse de manera más eficaz, en particular ante la hipertensión grave. La
combinación de hidralazina y nitratos es beneficiosa en la insuficiencia cardiaca y debe considerarse en personas con hipertensión e insuficiencia
cardiaca, en especial en estadounidenses de raza negra.
Farmacocinética y dosificación
La hidralazina se absorbe bien y con rapidez; es degradada por el hígado durante el primer paso, de tal manera que su biodisponibilidad es baja (en
promedio de 25%) y variable entre un individuo y otro. Se degrada en parte por acetilación, a una velocidad que parece de distribución bimodal en la
población (cap. 4). Como consecuencia, los individuos con acetilación rápida presentan un metabolismo mayor de primer paso, menores
concentraciones sanguíneas y menos beneficio antihipertensivo ante una dosis determinada, a diferencia de los sujetos con acetilación lenta. La
semivida de la hidralazina es de 1.5 a tres horas, pero los efectos vasculares persisten más tiempo que la concentración sanguínea, tal vez por su unión
ávida al tejido vascular.
La dosis habitual es de 40 a 200 mg/día. La mayor se determinó como aquella en la cual hay una pequeña posibilidad de presentar un síndrome similar
al lupus eritematoso, descrito en la siguiente sección. Sin embargo, las dosis mayores producen vasodilatación más intensa y pueden usarse si es
necesario. La dosis cada 12 u ocho horas provee un control constante de la presión sanguínea.
Toxicidad
Los efectos adversos más frecuentes de la hidralazina son cefalea, náusea, anorexia, palpitaciones, sudación y rubor. En pacientes con cardiopatía
isquémica, la taquicardia y la estimulación simpática reflejas pueden provocar angina o arritmias isquémicas. Con dosis de 400 mg/día o más hay una
incidencia de 10 a 20%, sobre todo en personas con acetilación lenta del fármaco, de un síndrome caracterizado por artralgias, mialgias, exantema y
fiebre, que se asemeja al lupus eritematoso. El síndrome no se relaciona con daño renal y se revierte al discontinuar la hidralazina. La neuropatía
periférica y la fiebre por fármacos son otros efectos adversos graves pero muy poco comunes.
MINOXIDILO
El minoxidilo es un vasodilatador muy eficaz por vía oral. Su efecto resulta de la abertura de los conductos del potasio en las membranas del músculo
liso por el sulfato de minoxidilo, su metabolito activo. El aumento de la permeabilidad al potasio estabiliza la membrana en su potencial en reposo y
hace menos probable una contracción. A semejanza de la hidralazina, el minoxidilo dilata las arteriolas pero no las venas. Debido a su mayor efecto
antihipertensivo potencial, el minoxidilo debería sustituir a la hidralazina cuando las dosis máximas de esta última no son eficaces, o en pacientes con
insuficiencia renal e hipertensión grave que no responden bien a la hidralazina.
Los parámetros farmacocinéticos del minoxidilo se muestran en el cuadro 112. Aún más que la hidralazina, el uso del minoxidilo se vincula con
liso por el sulfato de minoxidilo, su metabolito activo. El aumento de la permeabilidad al potasio estabiliza la membrana en su potencial en reposo y
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hace menos probable una contracción. A semejanza de la hidralazina, el minoxidilo dilata las arteriolas pero no las venas. Debido a su mayor efecto
antihipertensivo potencial, el minoxidilo debería sustituir a la hidralazina cuando las dosis máximas de esta última no son eficaces, o en pacientes con
insuficiencia renal e hipertensión grave que no responden bien a la hidralazina.
Los parámetros farmacocinéticos del minoxidilo se muestran en el cuadro 112. Aún más que la hidralazina, el uso del minoxidilo se vincula con
estimulación simpática refleja y retención de sodio y líquidos. El minoxidilo debe emplearse en combinación con un antagonista β y un diurético de
asa.
Toxicidad
Se presentan taquicardia, palpitaciones, angina y edema cuando las dosis de los antagonistas β coadministrados y los diuréticos son inadecuadas. La
cefalea, sudación e hipertricosis, esta última en especial molesta en las mujeres, son relativamente frecuentes. El minoxidilo ilustra la forma en que la
toxicidad en una persona puede convertirse en el tratamiento de otra. El minoxidilo tópico se usa como estimulante del crecimiento piloso para la
corrección de la alopecia.
NITROPRUSIATO DE SODIO
El nitroprusiato de sodio es un vasodilatador potente de administración parenteral empleado para tratar las urgencias hipertensivas, así como la
insuficiencia cardiaca grave. El nitroprusiato dilata los vasos sanguíneos arteriales y venosos, reduciendo la resistencia vascular periférica y el retorno
venoso. Estas acciones ocurren como resultado de la activación de la ciclasa de guanilato, ya sea por emisión de óxido nítrico o por estimulación
directa de la enzima. El resultado es una mayor concentración de cGMP intracelular, que relaja al músculo liso vascular (fig. 122).
En ausencia de insuficiencia cardiaca, la presión sanguínea disminuye por menor resistencia vascular, en tanto que el gasto cardiaco no cambia o
disminuye sólo en proporción menor. En enfermos con insuficiencia y bajo gasto cardiacos, este último suele aumentar por la reducción de la
poscarga.
El nitroprusiato es un complejo de hierro, grupos cianuro y una molécula de óxido nitroso. Se degrada con rapidez por su captación en los eritrocitos y
liberación de óxido nítrico y cianuro que, a su vez, se degrada por acción de la enzima rodanasa, mitocondrial, en presencia de un donador de azufre y
produce el tiocianato, menos tóxico, que se distribuye en el líquido extracelular y se elimina con lentitud por el riñón.
El nitroprusiato reduce en forma rápida la presión sanguínea, y sus efectos desaparecen en uno a 10 minutos después de discontinuar su
administración. El fármaco se inyecta por vía intravenosa en solución. El nitroprusiato de sodio en solución acuosa es sensible a la luz, por lo que debe
prepararse antes de cada administración y cubrirse con material opaco. Se recomienda cambiar las soluciones administradas después de varias
horas. Por lo general, la dosis se inicia con 0.5 μg/kg/min y puede aumentar hasta 10 μg/kg/min según sea necesario para controlar la presión
Farmacocinética y dosificación Access Provided by:
El nitroprusiato es un complejo de hierro, grupos cianuro y una molécula de óxido nitroso. Se degrada con rapidez por su captación en los eritrocitos y
liberación de óxido nítrico y cianuro que, a su vez, se degrada por acción de la enzima rodanasa, mitocondrial, en presencia de un donador de azufre y
produce el tiocianato, menos tóxico, que se distribuye en el líquido extracelular y se elimina con lentitud por el riñón.
El nitroprusiato reduce en forma rápida la presión sanguínea, y sus efectos desaparecen en uno a 10 minutos después de discontinuar su
administración. El fármaco se inyecta por vía intravenosa en solución. El nitroprusiato de sodio en solución acuosa es sensible a la luz, por lo que debe
prepararse antes de cada administración y cubrirse con material opaco. Se recomienda cambiar las soluciones administradas después de varias
horas. Por lo general, la dosis se inicia con 0.5 μg/kg/min y puede aumentar hasta 10 μg/kg/min según sea necesario para controlar la presión
sanguínea. Las velocidades de infusión más altas, si continúan por más de una hora, pueden causar toxicidad. Debido a su eficacia y rápido inicio de
efecto, el nitroprusiato se administra por bomba de infusión con vigilancia continua de la presión sanguínea a través de un registro por catéter
intraarterial.
Toxicidad
Además de la disminución excesiva de la presión sanguínea, la toxicidad más grave tiene relación con la acumulación de cianuro, acidosis metabólica,
arritmias, hipotensión excesiva y muerte. En pocos casos se ha registrado toxicidad después de dosis relativamente baja con nitroprusiato que sugirió
un defecto en el metabolismo del cianuro. La administración de tiosulfato de sodio como donador de azufre facilita el metabolismo del cianuro. La
hidroxocobalamina se combina con el cianuro para formar cianocobalamina, que no es tóxica. Ambos se recomiendan como profilaxia o tratamiento
del envenenamiento por cianuro durante la administración del nitroprusiato. El tiocianato se puede acumular durante la administración prolongada
del fármaco, casi siempre de varios días, en particular en pacientes con insuficiencia renal que no excretan tiocianato a una velocidad normal. La
toxicidad del tiocianato se manifiesta por debilidad, desorientación, psicosis, espasmos musculares y convulsiones, y el diagnóstico se confirma al
encontrar concentraciones séricas mayores de 10 mg/100 mL. Rara vez ocurre hipotiroidismo tardío por inhibición de la captación de yodo por el
tiocianato en la tiroides. También se ha comunicado metahemoglobinemia durante la infusión del nitroprusiato.
DIAZÓXIDO
El diazóxido es un dilatador arteriolar efectivo y de acción relativamente prolongada que se administra por vía parenteral; algunas veces se usa en el
tratamiento de las urgencias hipertensivas. La disminución de su empleo sugiere que puede retirarse. La inyección de diazóxido produce un descenso
rápido de la resistencia vascular sistémica y la presión sanguínea media. Los estudios sobre su mecanismo de acción señalan que impide la
contracción del músculo liso vascular mediante la abertura de los conductos del potasio y estabilización del potencial de membrana en el nivel de
reposo.
Desde el punto de vista químico, el diazóxido es similar a los diuréticos tiazídicos pero carece de actividad diurética. Se une de manera amplia a la
albúmina sérica y tejidos vasculares. El diazóxido se degrada en forma parcial; sus vías metabólicas no están bien definidas. El resto se excreta sin
cambios. Su semivida es de casi 24 horas, pero no está bien establecida la relación entre la concentración sanguínea y la acción hipotensora. El efecto
de disminución de la presión sanguínea después de una inyección rápida se establece en cinco minutos y dura cuatro a 12 horas.
Cuando se introdujo al mercado por primera vez el diazóxido, se recomendaba una dosis de 300 mg por inyección rápida. No obstante, al parecer
puede evitarse la hipotensión excesiva con el inicio de pequeñas dosis (50 a 150 mg). De ser necesario, se pueden repetir las dosis de 150 mg cada
cinco a 15 minutos hasta que la presión sanguínea descienda de manera satisfactoria. Casi todos los pacientes responden a un máximo de tres o
cuatro dosis. De manera alternativa, el diazóxido se puede administrar por infusión intravenosa a velocidades de 15 a 30 mg/min. Debido a la menor
unión a proteínas, ocurre hipotensión después de pequeñas dosis en personas con insuficiencia renal crónica y deben administrarse dosis menores a
esos enfermos. Los efectos de la hipotensión del diazóxido son también mayores cuando se trata antes a los pacientes con antagonistas β para evitar
la taquicardia refleja y el aumento vinculado del gasto cardiaco.
Toxicidad
La toxicidad más significativa del diazóxido es la hipotensión excesiva, lo cual tiene como resultado la recomendación de su uso a dosis fija de 300 mg
en todos los pacientes. Tal hipotensión ha producido apoplejía e infarto miocárdico. La respuesta simpática refleja puede provocar angina, datos
electrocardiográficos de isquemia e insuficiencia cardiaca en sujetos con cardiopatía isquémica, por lo que debe evitarse el diazóxido en esa
circunstancia.
unión a proteínas, ocurre hipotensión después de pequeñas dosis en personas con insuficiencia renal crónica y deben administrarse dosis menores a
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esos enfermos. Los efectos de la hipotensión del diazóxido son también mayores cuando se trata antes a los pacientes con antagonistas β para evitar
la taquicardia refleja y el aumento vinculado del gasto cardiaco.
Toxicidad
La toxicidad más significativa del diazóxido es la hipotensión excesiva, lo cual tiene como resultado la recomendación de su uso a dosis fija de 300 mg
en todos los pacientes. Tal hipotensión ha producido apoplejía e infarto miocárdico. La respuesta simpática refleja puede provocar angina, datos
electrocardiográficos de isquemia e insuficiencia cardiaca en sujetos con cardiopatía isquémica, por lo que debe evitarse el diazóxido en esa
circunstancia.
El diazóxido inhibe la secreción de insulina del páncreas (tal vez por abertura de los conductos del potasio en la membrana de la célula β) y se utiliza
para tratar la hipoglucemia secundaria a un insulinoma. En ocasiones, la hiperglucemia complica el uso del diazóxido, en particular en personas con
insuficiencia renal.
A diferencia de los diuréticos tiazídicos relacionados desde el punto de vista estructural, el diazóxido produce retención renal de sal y agua. Sin
embargo, como el fármaco se usa tan sólo durante periodos breves, esto rara vez constituye un problema.
FENOLDOPAM
El fenoldopam es un dilatador arteriolar periférico que se utiliza en urgencias hipertensivas e hipertensión posoperatoria. Actúa en especial como
agonista de receptores de dopamina D1, lo que produce dilatación de las arterias periféricas y natriuresis. El producto comercial es una mezcla
racémica donde el isómero (R) media la actividad farmacológica.
El fenoldopam se degrada con rapidez, sobre todo por conjugación. Su semivida es de 10 min. El fármaco se administra por inyección intravenosa
continua en solución. El fenoldopam se inicia a dosis baja (0.1 μg/kg/min) y se titula después en forma ascendente cada 15 o 20 minutos hasta un
máximo de 1.6 μg/kg/min o hasta conseguir la reducción deseada de la presión sanguínea.
Como se observa con otros vasodilatadores directos, la principal toxicidad se manifiesta en la forma de taquicardia refleja, cefalea y rubor. El
fenoldopam también eleva la presión intraocular y no se utiliza en pacientes con glaucoma.
ANTAGONISTAS DE LOS CONDUCTOS DEL CALCIO
Además de sus efectos antianginosos (cap. 12) y antiarrítmicos (cap. 14), los antagonistas de los conductos del calcio también disminuyen la
resistencia periférica y la presión sanguínea. Su mecanismo de acción en la hipertensión (y en parte en la angina) es la inhibición del ingreso del calcio
a las células de músculo liso arteriales.
El verapamilo, el diltiazem y los integrantes de la familia de las dihidropiridinas (amlodipina, felodipina, isradipina, nicardipina,
nifedipina y nisoldipina) poseen una eficacia equivalente para reducir la presión sanguínea y en la actualidad muchas fórmulas cuentan con
aprobación de uso en Estados Unidos. La clevidipina es un miembro reciente de este grupo formulado sólo para uso intravenoso.
Las diferencias hemodinámicas entre los antagonistas de los conductos del calcio pueden influir en la selección de alguno particular. La nifedipina y
otros fármacos dihidropiridínicos son más selectivos como vasodilatadores y tienen menor efecto depresor cardiaco que el verapamilo y el diltiazem.
La activación simpática refleja, con taquicardia ligera, mantiene o aumenta el gasto cardiaco en la mayoría de los pacientes que reciben
dihidropiridinas. El verapamilo tiene el efecto depresor máximo sobre el corazón y puede aminorar la frecuencia y gasto cardiacos. El diltiazem ejerce
acciones intermedias. La farmacología y toxicidad de estos fármacos se revisa con mayor detalle en el capítulo 12. Las dosis de antagonistas de los
conductos del calcio usados para tratar la hipertensión son similares a las correspondientes para el tratamiento de la angina. Algunos estudios
epidemiológicos señalan un mayor riesgo de infarto miocárdico o mortalidad en pacientes que reciben nifedipina de acción breve para la
hipertensión. Por tanto, se recomienda no usar dihidropiridinas orales de acción breve en dicho trastorno. Los antagonistas del calcio de liberación
sostenida o aquellos con semividas prolongadas proveen un control constante de la presión sanguínea y son más apropiados para el tratamiento de la
hipertensión crónica. La nicardipina y la clevidipina intravenosas están disponibles para el tratamiento de la hipertensión cuando no es factible el
tratamiento oral; el verapamilo parenteral y el diltiazem también pueden usarse para la misma indicación. La nicardipina se administra por lo general
en solución a velocidades de 2 a 15 mg/h. La clevidipina se infunde a 1 a 2 mg/h al inicio y se avanza hasta 4 a 6 mg/h. Tiene un rápido inicio de acción y
se utiliza en la hipertensión aguda que se presenta durante la intervención quirúrgica. Se ha utilizado nifedipina oral de acción breve en el tratamiento
de urgencia de la hipertensión grave.

Farmacología Básica de Los Fármacos Antihipertensivos

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Fármaco Semivida Biodisponibilidad Dosis inicial Límites posológicos de Menor dosis necesaria en la

Amlodipina 35 65 2.5 mg/día 5­10 mg/día No

Atenolol 6 60 50 mg/día 50­100 mg/día Sí

Benazeprilo 0.62 35 5­10 mg/día 20­40 mg/día Sí

Captoprilo 2.2 65 50­75 mg/día 75­150 mg/día Sí

Clonidina 8­12 95 0.2 mg/día 0.2­1.2 mg/día Sí

Clortalidona 40­60 65 25 mg/día 25­50 mg/día No

Diltiazem 3.5 40 120­140 240­360 mg/día No

Guanetidina 120 3­50 10 mg/día 25­50 mg/día Posible

Hidralazina 1.5­3 25 40 mg/día 40­200 mg/día No

Hidroclorotiazida 12 70 25 mg/día 25­50 mg/día No

Lisinoprilo 12 25 10 mg/día 10­80 mg/día Sí

Losartán 1­23 36 50 mg/día 25­100 mg/día No

Metildopa 2 25 1 g/día 1­2 g/día No

Metoprolol 3­7 40 50­100 mg/día 200­400 mg/día No

Minoxidilo 4 90 5­10 mg/día 40 mg/día No

Nebivolol 12 Nd4 5 mg/día 10­40 mg/día No

Nifedipina 2 50 30 mg/día 30­60 mg/día No

Prazosina 3­4 70 3 mg/día 10­30 mg/día No

Propranolol 3­5 25 80 mg/día 80­480 mg/día No

Reserpina 24­48 50 0.25 mg/día 0.25 mg/día No

Verapamilo 4­6 22 180 mg/día 240­480 mg/día No

Verapamilo 4­6 22 180 mg/día 240­480 mg/día No

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Clortalidona 4060 65 25 mg/día 2550 mg/día No

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Guanetidina 120 350 10 mg/día 2550 mg/día Posible

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Hidroclorotiazida 12 70 25 mg/día 2550 mg/día No

Lisinoprilo 12 25 10 mg/día 1080 mg/día Sí

Losartán 123 36 50 mg/día 25100 mg/día No

Metildopa 2 25 1 g/día 12 g/día No

Metoprolol 37 40 50100 mg/día 200400 mg/día No

Minoxidilo 4 90 510 mg/día 40 mg/día No

Nebivolol 12 Nd4 5 mg/día 1040 mg/día No

Nifedipina 2 50 30 mg/día 3060 mg/día No

Prazosina 34 70 3 mg/día 1030 mg/día No

Propranolol 35 25 80 mg/día 80480 mg/día No

Reserpina 2448 50 0.25 mg/día 0.25 mg/día No

Verapamilo 46 22 180 mg/día 240480 mg/día No

Verapamilo 46 22 180 mg/día 240480 mg/día No