HISTORIA Y HUMANIDADES

Del empirismo a la neurociencia en la enfermedad de Alzheimer

J. Zarranz

FROM EMPIRICISM TO NEUROSCIENCE IN ALZHEIMER’S DISEASE

Summary. Introduction and development. It has been almost a hundred years since neurofibrillar degeneration in the neurones
of the cerebral cortex was first described by Alois Alzheimer. This finding led to the recognition of a new disease (a presenile
dementia unlike senile dementia) using the clinicopathological empirical method employed at that time. Despite Alzheimer’s
own opinion and the subsequent findings from many neuropathological studies, general acknowledgement of the full
implications of this dichotomy has taken decades. All the cases were grouped under the eponym of Alzheimer’s disease and it
is now being studied with the different modern scientific methods currently available to researchers. Conclusions. Alzheimer’s
disease has given rise to an exceptional associationist movement around the world and has become one of leading social and
health problems facing the human race; its research and treatment will require the involvement of national and supranational
public authorities. [REV NEUROL 2004; 39: 576-82]
Key words. Alzheimer. Dementia. Neuroscience.

INTRODUCCIÓN enfermedades neurológicas, como la esclerosis lateral amiotrófi-

El título de esta conferencia alude al tránsito que ha ocurrido
desde las primeras observaciones clinicopatológicas de Alzhei-
mer y su escuela, a principios del siglo XX, hasta la explosión de
la investigación neurocientífica actual.
Según el diccionario de la Real Academia Española, empi-
rismo es ‘el sistema filosófico que toma a la experiencia como
única base de los conocimientos humanos’; y eso es lo que
hacía Alzheimer. Mientras que ciencia es ‘el conocimiento cier-
to de las cosas por sus principios y causas’, que es en lo que se
empeñan los neurocientíficos actuales.
Alzheimer y sus coetáneos se apoyaron en el método empí-
rico de la observación y la experiencia, sin hipótesis de partida,
sin posibilidad de recurrir al método experimental para desci-
frar el misterio de las enfermedades del cerebro; no por una
opción deliberada, sino por las posibilidades y circunstancias
del momento. Esto lo expresó muy bien el propio Nissl, mentor
de Alzheimer en la labor neuropatológica: ‘…durante el día lle-
nábamos nuestras manos en las salas y por la noche nos sentába-
mos frente del microtomo, de los pocillos de colorantes y del
microscopio, fumando un cigarro tras otro… Fue un período
como el Sturm und Drung… Cualquier punto de cualquier pre-
paración que miráramos, lleno de lo enigmático e ininteligible,
nos dejaba perplejos. Sólo el fin estaba claro… había que descu-
brir el proceso patológico de nuestros enfermos mentales.’ [1].
Es decir, que avanzaban a ciegas, guiados por su intuición,
sin saber el verdadero significado de lo que observaban al
microscopio, dispuestos a descubrir a través de la correlación
clinicopatológica las bases de las enfermedades mentales.
En realidad, aplicaban el mismo método que tan buenos fru-
tos había dado en París a Charcot y su escuela en tantas otras
Recibido: 07.01.04. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 05.07.04.
Departamento de Neurología. Hospital de Cruces. Departamento de Neuro-
ciencias. Facultad de Medicina. Universidad del País Vasco. Barakaldo,
Vizcaya, España.
Correspondencia: Prof. Juan J. Zarranz. Departamento de Neurociencias.
Facultad de Medicina. Universidad del País Vasco. E-48903 Baracaldo,
Vizcaya. Fax: +34 946 006 875. E-mail: jjzarranz@hcru.osakidetza.net
Texto de la Conferencia de Clausura de la XVIII Conferencia de Alzheimer
Disease International y de la III Conferencia Nacional Alzheimer.
 2004, REVISTA DE NEUROLOGÍA
ca, la esclerosis múltiple, las ataxias hereditarias, las miopatías o
las polineuropatías. Sólo que con dos diferencias fundamentales:
por una parte, el medio de trabajo, que condicionaba el recluta-
miento de los pacientes, que no se hacía entre paralíticos o invá-
lidos, como los de la Salpêtrière, sino entre enfermos mentales
en un asilo psiquiátrico, y, en segundo lugar, que ya disponían de
métodos histológicos mucho más avanzados. Las diferentes tin-
ciones de plata, en particular la de Bielschowski, fueron descu-
brimientos trascendentales, así como lo fue disponer de los
maravillosos microscopios Zeiss, el sueño de todos los histólo-
gos de la época. Cajal recibió uno de ellos de la Diputación de
Valencia y fue uno de los regalos que más apreció en su vida y
con el cual hizo la mayor parte de su gigantesca obra.
Es pertinente rendir un homenaje de respeto y admiración a
aquellos pioneros geniales, muchas de cuyas observaciones han
resistido el paso del tiempo y no han sido desmentidas por la
investigación moderna.
LOS PRIMEROS PACIENTES
DE ALZHEIMER Y SU ESCUELA
Creo que es altamente instructivo dedicar unos minutos a recor-
dar los trabajos originales de Alzheimer y de sus discípulos
inmediatos; pero, no sólo por una cuestión de respeto o de inte-
rés académico, sino porque personas muy competentes nos
aconsejan no olvidarnos de la Historia y de su valor práctico:
‘…pero así como los individuos requieren algún conocimiento
de su historia personal para crear una sensación de quiénes son
y a dónde van, también, como sociedad, necesitamos un sentido
fuerte del pasado para situar nuestros esfuerzos colectivos en el
alivio de la enfermedad de Alzheimer en el presente y orientar-
los hacia el futuro. Sin un conocimiento sólido de cómo hemos
llegado a comprender, experimentar y tratar la enfermedad de
Alzheimer de la manera particular en que lo hacemos, nuestros
esfuerzos corren el riesgo de quedarse sin aliento y miopes’ [2].
Si cualquier ciencia quiere diseñar vías nuevas y fiables, tie-
ne que reexaminar continuamente sus premisas esenciales, lo
que puede entenderse mejor estudiando sus orígenes. Así, revi-
saremos lo más rápidamente posible los primeros trabajos de
Alzheimer y su escuela.
El caso princeps de lo que pronto se conocería como una

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Figura 1. Degeneración neurofibrilar en una neurona del hipocampo. Tin-
ción argéntica.
nueva enfermedad, lo publicó Alzheimer en 1907 en un trabajo
de un par de páginas citado infinitas veces [3]. En realidad, se
trata del resumen de una breve comunicación al XXXVII Con-
greso de Psiquiatras del Sudoeste alemán del año anterior. Al-
zheimer fue tan conciso porque, probablemente, su intención
no era ni siquiera la de comunicar un caso clinicopatológico
completo, ni mucho menos la de describir una nueva enferme-
dad, sino sólo la de presentar el hallazgo de unas alteraciones
neuronales que no había visto previamente. Por otra parte, pa-
rece ser que los asistentes al congreso, claramente orientados
ya hacia el naciente psicoanálisis, prestaron poco interés al tra-
bajo de Alzheimer. El caso clínico era el de una mujer de 51
años que comenzó a sufrir un delirio de celos contra su marido,
seguido de una pérdida de memoria y de un rápido declinar
cognitivo, desorientación, actividades sin sentido llevando las
cosas de un lado a otro o escondiéndolas, agresividad, delirio
de persecución, llanto y alteraciones del sueño, que falleció en
estado de total invalidez tras cuatro años y medio de evolución.
Las anomalías neuronales motivo de la comunicación las des-
cribió el propio Alzheimer de la siguiente manera: ‘En el inte-
rior de una célula, que aparece, por otra parte, normal, una o
varias fibrillas destacan más nítidamente por su especial grosor
e impregnabilidad’.
Es lo que ha dado en llamarse degeneración neurofibrilar
(Fig. 1). Además, Alzheimer observó numerosas placas que Fis-
cher había descrito previamente y que ya se consideraban como
el sustrato neuropatológico de la demencia senil (Fig. 2).
Alzheimer hizo varias interpretaciones en la discusión de su
caso, de las que dos merecen destacarse. La primera, que: ‘los
cambios en las neurofibrillas parecen ir de la mano del depósito
de un producto patológico del metabolismo, que no ha sido
estudiado todavía con cuidado’. Esta frase es premonitoria, pero
se ha tardado más de ochenta años en descubrir que ese produc-
to patológico del metabolismo es la proteína τ fosforilada anor-
malmente. La segunda concierne a la interpretación nosológica
de sus hallazgos, en lo que Alzheimer se muestra muy prudente
a la espera de confirmar los hallazgos en nuevos casos: ‘En con-
junto, es evidente que nos enfrentamos a un proceso patológico
peculiar y poco conocido... que hemos detectado en gran núme-
ro. Este hecho debe estimular nuevos estudios… No debemos
quedarnos satisfechos forzando su inclusión en el grupo de
enfermedades bien conocidas. Está claro que hay muchas más
enfermedades mentales de las que indican los textos. Se deben
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ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Figura 2. Placas ‘seniles’ de Fischer en la amígdala. Tinción argéntica.
llevar a cabo nuevos exámenes histológicos en muchos de tales
casos para determinar las características de cada uno de ellos’.
La primera conclusión es típica de un patólogo, y se refiere
a la abundancia de las lesiones que afectan a la mayoría de las
neuronas, y deduce de ello que deben tener un significado
importante; no son, por ejemplo, ni casuales ni artefactos. Ade-
más, Alzheimer da dos consejos siempre vigentes: mantener la
mente abierta sin dogmatismos y hacer más autopsias para com-
probar las lesiones cerebrales de los pacientes.
Hay todavía dos aspectos históricos referidos a este primer
caso que son dignos de mención. El primero es que Alzheimer
había estudiado a la paciente durante su estancia en Frankfurt y
que, cuando la paciente falleció, él ya se había trasladado a
Munich. Sin embargo, Sioli le remitió una copia de las notas clí-
nicas y muestras del cerebro para que lo estudiara y lo publicara,
un ejemplo de generosidad y de cooperación científica realmen-
te encomiables. El segundo es que, gracias a un gran esfuerzo de
investigación histórica, Maurer et al han podido rescatar de los
archivos del Hospital Psiquiátrico de Frankfurt la historia origi-
nal de la paciente de Alzheimer [4] con su nombre (Augusta D),
su fotografía y las notas manuscritas del propio Alzheimer y de
la paciente. Por encima del valor historiográfico de este hallaz-
go, quiero destacar otro aspecto, que es el respeto a los archivos
médicos de los hospitales, algo especialmente meritorio, tenien-
do en cuenta las vicisitudes ocurridas en Alemania durante el
siglo xx. Este respeto a los archivos de las historias clínicas con-
trasta fuertemente con el desdén con el que se tratan actualmen-
te en tantos hospitales españoles.
Tras esta primera aportación de Alzheimer comienzan las de
sus discípulos, de las cuales sólo voy a destacar dos, una de Pe-
rusini y otra de Nicolás Achúcarro.
En 1909 [5], Perusini publicó de nuevo el caso de Augusta
junto a otros tres más. Se supone que Alzheimer estaba al co-
rriente de este trabajo procedente de su laboratorio, aunque no lo
firmara, porque la costumbre de la época era que los trabajos lle-
vaban un solo firmante. Perusini se decanta claramente en ese
artículo por separar estos casos de demencia presenil de la de-
mencia senil ya previamente descrita [6]. Concluye Perusini:
‘…los datos neuropatológicos recuerdan los hallazgos principa-
les de la demencia senil. Sin embargo, las alteraciones en los
casos aquí descritos son, a pesar de su presentación presenil,
mucho más intensas. En cuanto a los síntomas clínicos… estos
casos son también peculiares. Aparte de anomalías afectivas y de
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J. ZARRANZ
síntomas psicóticos variados, presentan una amnesia grave y un
debilitamiento intelectual rápido y muy precoz en el curso de la
enfermedad’.
Desde el punto de vista clínico, es notable que Perusini ya
resaltara en este trabajo que los pacientes presentaban, además
del deterioro cognitivo, alteraciones afectivas y psicóticas, algo
que, en general, luego se ignoró y se ha redescubierto más
recientemente. Desde la perspectiva nosológica, parece claro
que la línea de pensamiento de este trabajo de Perusini es la que
plasmó Kraepelin en su Tratado de Psiquiatría de 1910, singu-
larizando a la demencia presenil o enfermedad de Alzheimer
(EA) y separándola de la demencia senil. Teniendo en cuenta la
posición intelectual e institucional dominante de Kraepelin, que
era el ‘profesor’, no parece probable que fuera Perusini quien
influyera en ‘el patrón’, sino más bien al revés. Mucho se ha
especulado sobre los motivos por los que Kraepelin bautizó a la
EA y en los que no entraré. Me inclino a pensar, como Berrios
[7], que se trata de un buen ejemplo de lo que él denomina la
visión ‘creacionista’ de la nosología. En la mente de Kraepelin,
empeñado en edificar la nosología psiquiátrica, encajaba bien
una demencia presenil entre la demencia precoz y la demencia
senil, ya que se consideraba por entonces que cada edad de la
vida tenía sus enfermedades específicas.
DESCRIPCIÓN DE LAS INCLUSIONES
GLIALES Y LA TANGLE ONLY DEMENTIA
La biografía de Achúcarro ha sido motivo de varios trabajos [8].
Nació en Bilbao y, tras sus estudios de medicina, y gracias a sus
excelentes conocimientos de idiomas y a la posición económica
acomodada de su familia, recorrió varios centros de Francia, Ita-
lia y Alemania completando su formación en Neurología, Psi-
quiatría y Neuropatología. Su muerte prematura privó a la Neu-
rociencia española de una figura que hubiera podido ser clave en
su desarrollo. Mientras estaba en Munich con Alzheimer, éste
recibió una invitación para dirigir el Laboratorio de Neuropato-
logía del Hospital Psiquiátrico de Washington. Alzheimer de-
clinó la oferta, pero aconsejó que contrataran a Achúcarro. Fue
durante su estancia en Washington, en un boletín del hospital
que él mismo creó y alimentó con sus trabajos, cuando Achúca-
rro publicó una observación que se ha ignorado después comple-
tamente [9]. En ella, Achúcarro señaló: ‘En los casos descritos
por Alzheimer, Bonfiglio y Perusini la lesión se extendía amplia-
mente en el córtex. Las placas miliares del mismo tipo que las
descritas por Redlich y Fischer eran abundantes en los casos del
laboratorio de Munich. Como puntualizó Perusini, hay otros
casos que contienen sólo placas miliares, aunque en menor
número, y otros en los que sólo hay ejemplos aislados de las
lesiones en las células ganglionares (neuronas) de la corteza
senil… He estudiado cinco casos en los que las lesiones en las
células ganglionares y las placas necróticas se encuentran con-
juntamente… En otro caso de demencia senil había sólo indicios
de placas y los cambios en las células ganglionares eran mucho
más frecuentes y, sobre todo, la neuroglia mostraba modificacio-
nes que constituyen el punto principal de este artículo’.
Achúcarro llamó rings y basquets a las formaciones argiró-
filas espirales en la glía (Fig. 3). Estas lesiones se han redescu-
bierto 90 años después con el nombre de coils. Visto retrospec-
tivamente, el caso de Achúcarro es el primer ejemplo que yo
conozca de lo que hoy denominaríamos una taupatía o una tan-
gle only or tangle predominant dementia [10].
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Figura 3. Inclusiones fibrilares argirófilas en la neuroglia en la enferme-
dad de Alzheimer, según el dibujo original de Achúcarro.
EL SEGUNDO CASO DE ALZHEIMER
SÓLO CONTENÍA PLACAS
Un año después, en 1911, Alzheimer publicó un segundo traba-
jo, en el cual volvió a incluir la observación ampliada de Augus-
ta D y un nuevo caso (Johann F), de gran interés [11,12]. La
descripción clínica de este paciente era minuciosa y precisa. El
propio Alzheimer la sintetizó de la siguiente forma: ‘…un hom-
bre de 54 años que, lenta e imperceptiblemente y sin alteracio-
nes de la conciencia, desarrolla un estado de profunda altera-
ción mental con disturbios agnósicos, afásicos y apráxicos’.
Al describir el aspecto macroscópico del cerebro, señaló la
atrofia bilateral de las circunvoluciones frontales, temporales y
parietales, mientras que las circunvoluciones centrales eran nor-
males. Desde el punto de vista microscópico, destacó lo si-
guiente: ‘la corteza estaba llena de las placas de Fischer…. es
digno de señalar que en numerosas preparaciones de muchas
áreas no he podido encontrar ni una célula con la degeneración
fibrilar peculiar que he descrito previamente… Por tanto, aun-
que uno pueda tener la tentación de hacerlo, no se pueden rela-
cionar las placas con las alteraciones fibrilares o viceversa’.
Así pues, este caso se trata de un ejemplo de demencia sólo
con placas, sin degeneración neurofibrilar, algo que también se
ha destacado recientemente [13]. Históricamente, es más que
dudoso que esta variedad de demencia deba llevar el nombre de
Alzheimer, si nos atenemos a que su principal aportación neuro-
patológica fue la descripción de la degeneración neurofibrilar y
no las placas. Cabe mencionar, de paso, que tanto Achúcarro
como Alzheimer reconocieron explícitamente la prioridad de la
descripción de las placas seniles a Fischer, lo que es un argu-
mento en contra de la supuesta rivalidad entre las escuelas neu-
ropatológicas de Munich y Praga.
Por tanto, Alzheimer y sus discípulos ya observaron las dife-
rentes variedades neuropatológicas de demencia con placas y
tangles, combinadas o aisladas, y la aparente independencia de
ambos tipos de lesiones. Todavía hoy no hay pruebas convincen-
tes de que haya una relación patogénica entre ambas (Fig. 4).
DICOTOMÍA PRESENIL/SENIL
Pero, por encima de los datos puramente descriptivos, este artícu-
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 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

la mano de Alzheimer en 1911, nos hubiera aho-

rrado muchas discusiones ulteriores.
Para concluir la exposición de esta época his-
tórica, cabe mencionar que no sólo las historias
de los casos de Augusta D y de Johann F se han
recuperado, sino también las preparaciones his-
tológicas. Esto ha permitido confirmar plena-
mente los hallazgos de Alzheimer y descartar las
hipótesis emitidas por algunos autores de que
hubiesen podido ser casos de otro tipo de demen-
cias (vascular o por adrenoleucodistrofia). Ade-
más, se ha podido recuperar el ADN y hacer un
estudio genético que ha excluido la presencia de
mutaciones patógenas [14-17].

LOS ESTUDIOS NEUROPATOLÓGICOS

CONFIRMAN LAS PREDICCIONES
DE ALZHEIMER
Así pues, a la muerte de Alzheimer, y a pesar de
Figura 4. Resumen de la cascada patogénica en la enfermedad de Alzheimer. sus propias ideas, la enfermedad de su nombre
se define como una enfermedad presenil rara,
lo de Alzheimer es notable por la discusión nosológica. Reconoce separada de la más común demencia senil. Y así permaneció en
que tanto Perusini como Fischer habían observado la degenera- los textos neurológicos y psiquiátricos durante décadas. Esto es
ción neurofibrilar en casos de demencia senil: ‘La cuestión es, por tanto más sorprendente cuanto que los neuropatólogos, por su
tanto, si los casos que yo he considerado peculiares son suficien- parte, acumulaban pruebas de que, como había predicho el pro-
temente diferentes clínica o patológicamente, para ser distingui- pio Alzheimer, hay un continuo entre ambas entidades. Esto
dos de la demencia senil o si deben ser incluidos bajo tal rúbri- está muy bien sintetizado en el capítulo sobre las demencias
ca… Perusini piensa que se trata de una enfermedad separada, en que McMenemey escribió en el tratado clásico de Greenfield
parte por la clínica y en parte por razones histológicas’. de 1963 [18], mi primer texto de Neuropatología y que todavía
Los rasgos diferenciales clínicos eran, a juicio de Perusini, releo con provecho de cuando en cuando: ‘Hasta ahora, ha habi-
la edad presenil y la presencia de signos ‘focales’, y desde el do dos escuelas de pensamiento, aquellos que piensan en la
punto de vista neuropatológico, la gran densidad de las lesiones. identidad de la enfermedad de Alzheimer con la demencia senil
Pero esos argumentos no eran convincentes para Alzheimer, que y los que piensan que deben separarse… Muchos autores están
afirmó: ‘...parece haber una variedad de formas intermedias de acuerdo con Grünthal (1936), Jervis y Sotlz (1936), Wilson
entre la enfermedad presenil y los casos típicos de demencia (1940) y Newton (1948) de que es imposible distinguir entre la
senil… Por tanto, será la tarea de los futuros investigadores el enfermedad de Alzheimer y la demencia senil. Por ejemplo,
coleccionar un mayor número de tales casos, los cuales, como Mutrux (1953) concluye que tales diferencias, como él las ha
indica la observación en este departamento, no deben ser dema- podido apreciar, son puramente cuantitativas… Neumann y Cohn
siado infrecuentes, para establecer más claramente la sintoma- (1953) encontraron en un estudio en un hospital mental que,
tología de este grupo y para substanciar su posición respecto a independientemente de la edad, el cuadro clínico asociado con
la demencia senil sobre una base aún más firme, probando que la formación difusa de placas y degeneración neurofibrilar, era
existen más casos transicionales’. llamativamente constante. Prefieren considerar todos esos casos
Todas estas reflexiones de Alzheimer están cargadas de sen- como ejemplos de enfermedad de Alzheimer’.
tido común, apegadas a la realidad de las observaciones histoló- McMenemey, en consecuencia, propuso una clasificación
gicas, nada especulativas y llenas de modestia: pragmática. Por una parte, estableció la categoría de EA sensu
1. Advierte de que no se saquen conclusiones prematuras. stricto, independientemente de la edad de comienzo (juvenil,
2. Anticipa que, en buena lógica, si ellos han observado tantos presenil o senil), y, por otro, las entidades en las cuales se pue-
casos, es porque se trata de un proceso frecuente. den encontrar, como hallazgos coincidentes, las ‘lesiones de
3. Apela a la confirmación de otros investigadores de sus pro- Alzheimer’ en otro proceso clinicopatológico diferente.
pias observaciones. Hay que tener en cuenta que, a pesar de esa propuesta sinté-
tica de McMenemey, todavía se tardaron otros casi veinte años
Todo un modelo de rigor científico. Pero no dio, al menos por para que se le diera la razón al Dr. Alzheimer y para que las con-
escrito, el paso adelante de llevar la contraria a su ‘patrón’ y clusiones acertadas de los neuropatólogos pasaran al uso de los
unificar los dos tipos de demencia, aunque augura que existe un clínicos, lo que no ocurrió hasta 1980.
continuo (casos transicionales) entre ambas. Así que sus opinio-
nes no fueron suficientes para cambiar la doctrina casi aristoté-
lica de Kraepelin. Por ello, a partir de entonces, la demencia LA NEUROCIENCIA MODERNA
presenil de Alzheimer y la demencia senil, que podríamos lla- Y LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
mar de Fischer, iniciaron una etapa dualista que alcanzó varias Los hitos principales en la moderna investigación sobre la EA
décadas. No cabe duda de que una visión unitaria de ambas, de han sido resumidos por el Dr. Martínez-Lage (Tabla I) [19].

REV NEUROL 2004; 39 (6): 576-582 579

J. ZARRANZ

Si yo tuviera que elegir el que me parece más relevante de Tabla I. Hechos, fechas y autores de la etapa moderna de la historia de la
todos ellos, destacaría el hallazgo de las mutaciones genéticas enfermedad de Alzheimer.
patógenas que han venido a reforzar más el concepto de la EA
Neuropatología/Neuropsicología Roth, Blessed, Tomlinson
como entidad nosológica, pero que, al mismo tiempo, y de (1965-1970)
manera hasta cierto punto paradójica, vuelven a plantear la
dicotomía presenil/senil, puesto que la inmensa mayoría de los Microscopía electrónica Kid, Terry (1969)
Wisniewsky (1979)
casos determinados genéticamente son de comienzo precoz.
Derivada del hallazgo de esas mutaciones, surge la posibilidad Denervación colinérgica Drachman (1974), Davies,
de fabricar animales transgénicos, que constituyen el mejor mé- Bowen (1976), Perry (1977),
Whitehouse (1982)
todo actual para el estudio de la patogenia de las lesiones y de
sus bases moleculares. Epidemiología NIA (1974), Katzman (1976),
Khachaturian (1985)
Fruto de la investigación neurocientífica actual son las cas-
cadas patogénicas que resumen la relación entre los genes y las Asociacionismo Katzman (1974)
proteínas anormales y entre éstas y las lesiones histológicas
Purificación Aβ en placas Glenner, Wong (1984)
(Fig. 4). Muchas de estas relaciones se conocen todavía de ma-
nera incompleta, pero ilustran perfectamente el salto que va de Mutación del gen APP Goate et al (1991)
la investigación empírica de Alzheimer y su escuela a la formu-
Relación DNF/τ hiperP Goedert et al (1991)
lación de hipótesis y su comprobación según el método científi-
co de los investigadores actuales. ApoE gen susceptibilidad Strittmater et al (1993)
Desde un punto de vista biológico, es cada vez más eviden-
Ratón Tg APP V717F Games et al (1995)
te que la EA se entiende hoy día como un entramado entre
genes y proteínas anormales. Esto mismo ocurre con el resto de Mutación PS1 Sherrington et al (1995)
las enfermedades neurodegenerativas que pueden verse como
Mutación PS2 Levy-Lahad et al (1995)
‘proteinopatías’ [20,21]. En la tabla II se recogen algunas de
ellas. Existe la posibilidad de que esta visión
molecular de las enfermedades neurodegene- Tabla II. Enfermedades degenerativas como proteinopatías.
rativas dé lugar a una nueva nosología que
nos saque a los neurólogos de las entidades Sin cuerpos de inclusión intracelular
clásicas clinicopatológicas –enfermedad de
Prionpatías Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
Parkinson (EP), enfermedad de Pick, etc. –, y otras encefalopatías espongiformes transmisibles
en las que estábamos, más o menos conforta-
blemente instalados, desde hace décadas. Amiloidosis familiares Hemorragias y demencias hereditarias
Sin embargo, este cambio, que resulta Demencia británica familiar y demencia danesa familiar
atractivo a primera vista, tiene sus detractores
[22]. Puede ocurrir que nuevas investigaciones Frataxinpatías Enfermedad de Friedreich y otras ataxias
o paraplejías familiares
demuestren que la conformación anormal de
las diferentes proteínas no es en realidad un Con cuerpos de inclusión
acontecimiento primario específico para cada
Poliglutaminpatías Enfermedad de Huntington
proteína, sino secundario a otros procesos pre-
vios, unas veces comunes a varias proteínas y Ataxias hereditarias por repeticiones de tripletes
otras diferentes. Esto explicaría el que cada vez
Neuroserpinpatías Demencias y epilepsia mioclónica progresiva
más se compruebe cómo en muchas entidades
hay una coexistencia de varios tipos de proteí- α-sinucleinpatías Enfermedad de Parkinson y atrofia multisistémica
nas anormales; por ejemplo, en la EA, en la que
Taupatías Demencias y parkinsonismos (parálisis supranuclear
recientemente se ha comprobado con gran progresiva, degeneración corticobasal, enfermedad
constancia la presencia de neuritas distróficas de Pick, demencias frontotemporales y otras)
(hebras) positivas para la α-sinucleína en algu-
nas estructuras, como la amígdala.
Por otro lado, en muchas de estas enfermedades neurodege- colaboración de investigadores en áreas básicas muy diversas,
nerativas (EP, EA, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, ELA, etc.) que nos ayuden a comprender los mecanismos patogénicos de
se repite el mismo esquema. Un pequeño porcentaje de cada las enfermedades degenerativas.
una de ellas se determina genéticamente por mutaciones pató- Lovenstone, en un reciente editorial [24], pone el dedo en la
genas transmitidas a través de una herencia autosómica domi- llaga cuando, reconociendo los grandes avances conseguidos en
nante, mientras que la mayoría son de aparición esporádica. el conocimiento en las bases moleculares de la EA, señala que
Esto hace pensar que en el plegamiento y depósito de las prote- queda lo más importante, curar la enfermedad: ‘…our under-
ínas anormales en cada caso, y a pesar de reproducir lesiones standing of the molecular basis of AD is, if not complete, pretty
histológicas similares (p. ej., los cuerpos de Lewy), los mecanis- much understood in outline….Despite these advances, much
mos patogénicos serán distintos, probablemente, entre los casos remains unknown… However what really remains to be done is
hereditarios y los esporádicos. Por eso, algunos autores [23] to cure the condition…The real goal is to generate disease mod-
sugieren mantener, a pesar de los grandes logros llevados a cabo ification treatments. For example, it was predicted from the
en los últimos años, una actitud humilde y abierta para pedir la amyloid cascade hypothesis that treatments that reduced ß amy-

580 REV NEUROL 2004; 39 (6): 576-582


Fase
latente Fase maligna
Fase
Factores preclínica
Muerte
de iniciación Perdida de la
independencia
Factores
promotores Diagnóstico
Aparición de los
primeros síntomas
A B C D E F
Figura 5. Esquema de la evolución natural de la enfermedad de Alzhei-
mer (tomado de Katzman).
Tabla III. Tratamientos farmacológicos de mañana al día de hoy.
Estrategias antiamiloide
Inhibición de las β o γ secretasas
Inmunoterapia
Inhibición de la inflamación
Modulación de la homeostasis del colesterol (dieta, estatinas)
Eliminación de iones metálicos –Cu, Zn– (clioquinol)
Prevención de la sinaptotoxicidad: antioxidantes, neuroprotectores,
neurotróficos y antiexcitotóxicos (memantina)
Otras estrategias
Fomento de la neuroplasticidad
Normalización de los valores de homocisteína, vitamina B12, ácido fólico
Combate contra la diabetes y la hipertensión arterial
Martínez-Lage JM. ADI-CNA. Barcelona, 2002
loid production or aggregation would be disease modifying….
However there are very considerable challenges for the future:
Trial design, Trial funding…’.
El desafío que representan los nuevos ensayos terapéuticos,
tanto en su diseño como en su financiación, se comprende bien
cuando se observa el esquema ya clásico que sobre la EA diseñó
el Dr. Katzman hace muchos años (Fig. 5). Las intervenciones
diagnósticas y de tratamiento en uso actualmente comienzan en
las etapas D y E de la figura, muchos años después de que los
mecanismos patogénicos de las fases latente y preclínica
comienzan a actuar. Los estudios de relación clinicopatológica
enseñan que el depósito de amiloide precede en muchos años a
la degeneración neurofibrilar, y que ésta, a su vez, debe exten-
derse al isocórtex (estado V y VI de Braak) para que se advierta
el deterioro cognitivo grave. Es evidente que se deben hacer
grandes esfuerzos para poder adelantar tanto el diagnóstico co-
BIBLIOGRAFÍA
1. Devi G, Quitschke W. Profile: Alois Alzheimer, Neuroscientist (1864-
1915). Alzh Dis Assoc Disord 1999; 13: 132-7.
2. Ballenger JF, Nelson JL, Whitehouse P. Beyond ‘progress’ in the histo-
ry of Alzheimer disease. Alzh Dis Assoc Disord 1999; 13: 130-1.
3. Alzheimer A. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allge-
REV NEUROL 2004; 39 (6): 576-582
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
mo el tratamiento. Pero eso implica disponer de marcadores
biológicos altamente específicos en fases muy preliminares, así
como el diseño de ensayos clínicos a muy largo plazo para
demostrar su efectividad. Esto se traduce en inversiones que
quizás la industria farmacéutica privada no pueda abordar. En
estos momentos, en que se apela a la globalización de la econo-
mía mundial, ha quedado bien patente en este congreso que la
EA es uno de los verdaderos problemas mundiales, no sólo de
las sociedades industrializadas y avanzadas, sino también de
muchos de los países en vías de desarrollo. Deseamos, por tan-
to, que la OMS, la ONU y otros organismos internacionales
impliquen a los gobiernos de todos los países del mundo en los
esfuerzos de lucha contra la EA, como se ha hecho en el pasado
para combatir otras plagas de la humanidad.
Hay que tener en cuenta, además, que dada la complejidad
patogénica de la EA, es muy verosímil que el abordaje terapéu-
tico no venga de la mano de un único fármaco milagroso, sino
de la combinación de varios de ellos (Tabla III) con mecanis-
mos de acción sobre dianas diferentes.
REFLEXIÓN FINAL
Tras este repaso a lo que el Dr. Whitehouse llamaría el relato lineal
del desarrollo de los conocimientos biomédicos sobre la EA, po-
demos preguntarnos: ¿somos realmente más sabios acerca de ella?
La respuesta, evidentemente, es no, si nos quedamos en ese
escalón del conocimiento de la enfermedad. Porque la verdade-
ra sabiduría sobre la EA no viene de los laboratorios, sino de los
pacientes y de sus familias. Son ellos los que nos han enriqueci-
do sobre los aspectos humanos, sociales y éticos de la enferme-
dad. Es gracias a ellos que entre los temas abordados por la
investigación moderna, además de la etiología y de la farmaco-
logía, están ahora la calidad de vida y otros aspectos holísticos
y humanos de la enfermedad, que son objeto de intenso estudio
y de búsqueda de soluciones.
Es gracias a ellos que nos hemos enriquecido y hemos
ampliado el concepto de la EA del reduccionismo de los genes
y de las proteínas a la visión global de la enfermedad, a centrar-
nos en las necesidades del paciente y de su familia, y es por eso
por lo que nos hemos reunido en este congreso único.
He sentido muy fuertes el empuje y el valor de la relación
con los familiares y los cuidadores de los pacientes para avanzar
en la lucha contra una enfermedad; la enfermedad, por otra par-
te, más específicamente humana, la más propia del precio que
paga nuestro cerebro por su evolución y por su longevidad.
No es la primera vez que ocurre en la historia de la medicina
que los esfuerzos para combatir a una determinada plaga, infec-
ciosa o de otro tipo, han supuesto uno de los grandes hitos y
avances en el bienestar de la Humanidad. Esto es lo que yo pre-
veo que va a ocurrir con la EA. Gracias al desafío que ahora nos
supone, va a ser capaz de movilizar muchas voluntades políticas,
recursos financieros, ingenio científico y esfuerzo de profesiona-
les de la sanidad, familiares y cuidadores, y, cuando la hayamos
vencido, la Humanidad habrá dado un gran paso adelante.
meine Zeitschrift für Psychiatrie und Psychisch-Gerichtliche Medizin
1907; 64: 146-8.
4. Maurer K, Volk S, Gerbaldo H, Auguste D. Alzheimer’s disease. Lan-
cet 1997; 349: 1546-9.
5. Perusini G. Über klinisch und histologisch eigenartige psychische Er-
581
J. ZARRANZ
krankungen des späteren Lebensalters. In Nissl F, Alzheimer A, eds.
Histologische und Histopathologische Arbeiten. Jena: Verlag G; 1909.
p. 297-351.
6. Maurer K, Volk S, Gerbaldo H, Auguste D. The history of Alois Al-
zheimer’s first case. In Whitehouse PJ, Maurer K, Ballenger JF. Con-
cepts of Alzheimer disease. Biological, clinical and cultural perspec-
tives. Baltimore: John Hopkins University Press; 2000. p. 1-29.
7. Berrios GE. Alzheimer’s disease: a conceptual history. Int J Ger Psy-
chiatry 1990; 5: 355-65.
8. Vitoria-Ortiz M. Vida y obra de Nicolás Achúcarro. Bilbao: La Gran
Enciclopedia Vasca; 1977.
9. Achúcarro N. Some pathological findings in the neuroglia and in the
ganglion cells of the cortex in senile conditions. Bulletin Government
Hospital Insane 1910; 2: 81-90.
10. Jellinger KA, Bancher C. Senile dementia with tangles (tangle pre-
dominant form of senile dementia). Brain Pathol 1998; 8: 367-76.
11. Alzheimer A. Über eigenartige Krankheitsfälle des späteren Alters.
Zeitschrift für die gesante Neurologie und Psychiatrie 1911; 4: 356-85.
12. Möller HJ, Graeber MB, Johann F. The historical relevance of the case
for the concept of Alzheimer disease. In Whitehouse PJ, Maurer K,
Ballenger JF, eds. Concepts of Alzheimer disease. Biological, clinical
and cultural perspectives. Baltimore: John Hopkins Univ. Press; 2000.
p. 30-46.
13. Terry RD, Hansen LA, DeTeresa R, Davies P, Tobías H, Katzman R.
Senile dementia of the Alzheimer type without neocortical neurofibril-
lary tangles. J Neuropathol Exp Neurol 1987; 46: 262-8.
14. Graeber MB, Kösel R, Egensperger R, Banati RB, Müller U, Bise K, et
al. Rediscovery of the case described by Alois Alzheimer in 1911: his-
DEL EMPIRISMO A LA NEUROCIENCIA
EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Resumen. Introducción y desarrollo. Han transcurrido casi cien años
desde que Alois Alzheimer describiera la degeneración neurofibri-
lar en las neuronas de la corteza cerebral. Este hallazgo dio lugar
al reconocimiento de una nueva enfermedad (una demencia presenil
diferente de la demencia senil) según el método empírico clinicopa-
tológico propio de la época. A pesar de la opinión del propio Alzhei-
mer y de los hallazgos ulteriores de muchos estudios neuropatológi-
cos, se ha tardado décadas en reconocer lo artificioso de esa dico-
tomía. Agrupados todos los casos bajo el epónimo de enfermedad
de Alzheimer, es ahora objeto de estudio con los diferentes métodos
científicos modernos. Conclusión. La enfermedad de Alzheimer ha
dado lugar a un excepcional movimiento asociacionista en todo el
mundo y se ha convertido en uno de los principales problemas
sociosanitarios de la humanidad, y su investigación y tratamiento
exigirá la implicación de los poderes públicos nacionales y supra-
nacionales. [REV NEUROL 2004; 39: 576-82]
Palabras clave. Alzheimer. Demencia. Neurociencia.
582
torical, histological and molecular genetic analysis. Neurogenetics 1997;
1: 73-80.
15. Moller HJ, Graeber MB. The case described by Alois Alzheimer in
1911. Historical and conceptual perspectives based on the clinical re-
cord and neurohistological sections. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci
1998; 248: 111-22.
16. Graeber MB, Kösel E, Grasbon-Frodl E, Möller HJ, Mehraein P. His-
topathology and APOE genotype of the first Alzheimer disease patient,
Auguste D. Neurogenetics 1998; 1: 223-8.
17. Graeber MB, Mehraein P. Reanalysis of the first case of Alzheimer’s
disease. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1999; 249 (Suppl 3): 10-3.
18. McMenemey WH. The dementias. 2 ed. In: Greenfield’s Neuropathol-
ogy. London: Arnold; 1963.
19. Martínez-Lage JM. Historia conceptual de la enfermedad de Al-
zheimer. In Alberca R, ed. Enfermedad de Alzheimer y otras demen-
cias. Madrid: Panamericana; 2002.
20. Lovestone S, McLoughlin DM. Protein aggregates and dementia: is there
a common toxicity? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72: 152-61.
21. Greicius MD, Geschwind MD, Miller BL. Presenile dementia syn-
dromes: un update on taxonomy and diagnosis. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2002; 72: 691-700.
22. Trojanowski JQ. Tauists, Baptists, Syners, Apostates, and New Data.
Ann Neurol 2002; 52: 263-5.
23. Martin JB. The integration of Neurology, Psychiatry and Neuroscience
in the 21st century. Am J Psychiatry 2002; 159: 695.
24. Lovestone S. Can we afford to develop treatments for dementia? Can
we afford not to develop treatments for dementia? J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2002; 72: 685.
DO EMPIRISMO À NEUROCIÊNCIA
NA DOENÇA DE ALZHEIMER
Resumo. Introdução e desenvolvimento. Passaram-se já quase cem
anos desde que Alois Alzheimer descrevera a degeneração neuro-
fibrilar nos neurónios do córtex cerebral. Esta descoberta deu
lugar ao reconhecimento de uma nova doença (uma demência pré-
senil diferente da demência senil) segundo o método empírico clí-
nico-patológico próprio da época. Apesar da opinião do próprio
Alzheimer e das descobertas posteriores de muitos estudos neuro-
patológicos, tardaram-se décadas em reconhecer o artificioso
dessa dicotomia. Agrupados todos os casos sob o epónimo de
doença de Alzheimer, é agora objecto de estudo com os diferentes
métodos científicos modernos. Conclusão. A doença de Alzheimer
deu lugar a um excepcional movimento associativo em todo o
mundo e converteu-se num dos principais problemas sócio-sanitá-
rios da humanidade, cuja investigação e tratamento exigirá a im-
plicação dos poderes públicos nacionais e supranacionais. [REV
NEUROL 2004; 39: 576-82]
Palavras chave. Alzheimer. Demência. Neurociência.
REV NEUROL 2004; 39 (6): 576-582