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Fisiología de la Glándula Suprarrenal

Chapter · December 2018

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Neftali Eduardo Antonio-Villa Omar Yaxmehen Bello-Chavolla

Universidad Nacional Autónoma de México Instituto Nacional De Geriatría
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 12
Glándula suprarrenal
Neftali Eduardo Antonio Villa y Omar Yaxmehen Bello Chavolla
ORIGEN Y ORGANIZACIÓN
ANATOMOFUNCIONAL DE LA
GLÁNDULA SUPRARRENAL
DESARROLLO DE LA GLÁNDULA
SUPRARRENAL
Al igual que en su distribución anatómica, los orígenes
embriológicos de los dos principales componentes anató-
micos de la glándula suprarrenal, la corteza y la médula,
presentan diferencias importantes. La médula suprarrenal
proviene de células de la cresta neural originadas en la
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aorta dorsal proximal, mientras que las células que dan
origen a la corteza suprarrenal provienen del mesodermo
intermedio. Su diferenciación morfofuncional empieza a
los 28 a 30 días de la gestación promovido por el factor
esteroidogénico 1 (SF-1) el cual es un receptor nuclear
esencial para el desarrollo de la glándula suprarrenal y
la esteroidogénesis. La migración de células de la cresta
neural os 48 días de gestación origina islotes que perma-
necen hasta el nacimiento y por último se juntan para la
formación de células cromafines productoras de cateco-
laminas. De manera posterior se forma la cápsula supra-
rrenal sobre las células corticales en desarrollo cercano a
las 52 semanas de gestación. La relación entre las células
adrenocorticales y cromafines favorece una interacción
durante el desarrollo fetal y en el periodo posnatal. Los
glucocorticoides adrenales juegan un papel fundamental
en la secreción hormonal de las células cromafines, regu-
lando al alta la expresión de la N-metiltransferasa en la
médula adrenal posnatal.
La corteza suprarrenal fetal tiene tres capas morfológi-
camente discernibles al final del tercer trimestre del em-
barazo, incluyendo la zona definitiva, la zona transicional
y la zona fetal. La capa más interna es la zona fetal, en la
cual se expresa citocromo P450scc (CYP11A), CYP17A1
(17-α-hidroxilasa) y sulfocinasa, favoreciendo la produc-
ción de dehidroepiandrostenediona. Esta capa es seguida
por la zona transicional, donde se expresan con primor-
dialidad CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2 y CYP11B1
(11-β-hidroxilasa) para la secreción de cortisol y la capa
más externa es la zona definitiva, que es la precursora de
la corteza suprarrenal adulta y tiene el potencial de pro-
ducir mineralocorticoides. De modo práctico, las células
que expresan CYP17A1 y HSD3B (3β-hidroxiesteroide
AUTOR FALTA TEXTO
deshidrogenasa) en la glándula suprarrenal fetal producen
por predilección cortisol, las que expresan HSD3B pero
no CYP17A1 se inclinan a producir mineralocorticoides y
las que expresan CYP17A1 pero no HSD3B generan en
esencia andrógenos suprarrenales.
Las células de la corteza suprarrenal además pueden
modificarse en su morfología y función por efecto del cre-
cimiento normal y el envejecimiento. La producción de
andrógenos suprarrenales durante la etapa fetal es con
grado de importancia determinada por una alta actividad
de CYP17, lo cual condiciona una mayor producción de
andrógenos suprarrenales para la conversión hacia estró-
genos que favorecen el mantenimiento del embarazo. En
humanos la síntesis de glucocorticoides y andrógenos su-
1
 prarrenales en las glándulas adrenales fetales empieza en
las primeras etapas de la gestación, mientras que la pro-
ducción de mineralocortidoides inicia entre las semanas
18 y 21 sólo en la capa definitiva de la corteza suprarrenal
fetal. Tras el nacimiento, las células de la zona fetal invo-
lucionan y las células de la corteza definitiva se diferen-
cian por estímulo de angiotensina II y ACTH hacia la
zona glomerulosa y la zona fascicular de la glándula su-
prarrenal. Entre los 6 a 8 años en mujeres y a los 7 a 9
años en hombres empieza la formación de la zona reticu-
lar entre la zona fascicular y la médula adrenal en un pro-
ceso conocido como adrenarca, durante el cual inicia una
importante secreción de andrógenos adrenales que desa-
rrollan características sexuales secundarias. Posterior a
esto la función de la corteza suprarrenal y su zonación
histológica se preserva con una aproximación cercana a la
tercera década de la vida. Se ha descrito que las células de
la zona glomerulosa son subcapsulares hasta la tercera dé-
cada de la vida, tras la cual se presenta involución de la
zona glomerulosa y aparecen lesiones conocidas como zo-
nas progenitoras, llevando a cabo una remodelación adre-
nocortical con potencial de diferenciación hacia células
productoras de mineralocorticoides o glucocorticoides
secundario a aldosteronismo por exposición a concentra-
ciones elevadas de sodio o bajas de potasio (causando zo-
nación de tipo glomeruloso) y debido al estrés crónico
(causando zonación de tipo fascicular).
ORGANIZACIÓN ANATÓMICA Y
FUNCIONAL DE LA GLÁNDULA
SUPRARRENAL
La glándula suprarrenal adulta tiene dos regiones anató-
micas de forma funcional distintas. Una, la corteza su-
prarrenal, es la encargada de la síntesis y secreción de
hormonas esteroideas derivadas del colesterol incluyendo
aldosterona, cortisol y andrógenos suprarrenales. La mé-
dula suprarrenal, en cambio, se encuentra a cargo de la
producción de catecolaminas, en esencia adrenalina y do-
pamina. El detalle de la morfología tisular de cada grupo
celular que compone a la corteza y médula suprarrenal
están detalladas en la figura 12-1.
La corteza suprarrenal se encuentra cubierta por una
cápsula fibrosa compuesta por colágeno tipo I, colágeno
tipo IV, fibronectina y laminina, bajo la cual se encuentra
la capa más superficial de la corteza suprarrenal o zona
glomerulosa, seguida por una zona fascicular y, posterior

A B
AUTOR FALTA EL INCISO D

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C D

Figura 12-1. Estructura histológica de las diferentes porciones funcionales de la glándula suprarrenal incluyendo la zona glomerulosa (A), zona
fascicular (B) y zona reticular (C) de la corteza suprarrenal y las células cromafines de la médula suprarrenal.

2 Alexánderson. Fisiología de los sistemas endocrino y digestivo

 a la adrenarca durante la infancia, la zona reticular. Las
células de la zona glomerular tienen forma ovoidal y va-
rían en su arquitectura dependiendo de la ingesta de sal
de la población estudiada; en poblaciones con ingestas
bajas en sal, se organizan en forma de una zona completa
y en poblaciones con consumo alto de sal se forman aglo-
meraciones (o glomérulos) de célula productoras de mi-
neralocorticoides. Las células de la zona fascicular se
organizan en fascículos mientras que las células de la zona
reticular se organizan como proyecciones en diferentes
direcciones, que originan una apariencia de red o reticu-
lar, de donde proviene su nombre.
Las células de la corteza suprarrenal se encuentran em-
bebidas en matriz extracelular compuesta por glucopro-
teínas y receptores de integrina asociados. En la zona más
superficial predomina la expresión de colágeno tipo IV,
fibronectina y laminina. Estas últimas dos desaparecen a
mayor profundidad de la corteza suprarrenal hasta que en
la zona reticular solo se identifica colágeno tipo IV. Se ha
descrito que el colágeno tipo I y fibronectina aumentan la
expresión de HSD3B (3Ββ-hidroxiesteroide deshidroge-
nasa) favoreciendo la producción de aldosterona en la
zona glomerulosa y cortisol en la zona fascicular lo cual
define una interacción entre la matriz extracelular y las
células de la corteza.
En la médula suprarrenal se han descrito dos subpobla-
ciones diferentes de células cromafines, una subpoblación
que contiene adrenalina y otra que contiene noradrenali-
na. En diversos estudios se ha descrito que estás dos sub-
poblaciones están reguladas por vías nerviosas distintas en
la médula suprarrenal que hacen necesarias las termina-
ciones nerviosas diferenciadas. En modelos animales se ha
demostrado que la secreción preferencial de adrenalina
por estimulación en masa del núcleo caudal del trigémino
y de algunas regiones corteza cerebral, hipotálamo y
médula oblongada e hipoglucemia, mientras que la no-
radrenalina se libera en respuesta al frío, hemorragia e
hipovolemia. Estas diferencias se deben tanto a las impli-
caciones fisiológicas de cada hormona como a las diferen-
cias funcionales en la innervación preganglionar de cada
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tipo celular. Las funciones detalladas de la médula supra-
rrenal y las células cromafines se detallan en un capítulo
de esta misma obra.
La irrigación arterial de la glándula suprarrenal está
dada por tres importantes arterias incluyendo la arteria
suprarrenal superior, rama de la arteria frénica inferior, la
arteria suprarrenal media, rama de la aorta abdominal, y
la arteria suprarrenal inferior, rama de la arteria renal. La
irrigación de la glándula arterial es una de las más afluen-
tes por gramo de tejido debido al proceso intensivo de
esteroidogénesis; esta importante irrigación la hace ade-
más un sitio frecuente de metástasis cancerosas. La irriga-
ción arterial llega a la cápsula cortical donde se forman
plexos capilares subcapsulares que devienen en capilares
fenestrados que siguen la microarquitectura en forma de
cuerdas de la zona fascicular hacia la zona reticular antes
de drenar hacia las venas medulares que forman las venas
suprarrenales. Algunas arteriolas continúan hacia la mé-
dula para permitir su irrigación. La vena suprarrenal dere-
cha drena hacia la vena cava inferior y la izquierda hacia
la vena frénica inferior izquierda. La innervación sobre
todo se da por plexos ubicados en la región capsular. Sus
fibras provienen de plexos simpáticos y parasimpáticos
que hacen sinapsis en la médula adrenal. Se ha postulado
además que la irrigación de la médula está regulada por
estímulos nerviosos, proponiendo que al péptido intesti-
nal vasoactivo (VIP) y la metencefalina aumentan el flujo
mientras que el neuropéptido Y lo disminuye, aunque
esto no ha sido demostrado en humanos.
CORTEZA SUPRARRENAL
La corteza suprarrenal adulta, desde el punto de vista his-
tológico, puede clasificarse en una zona glomerulosa, una
zona fascicular y una zona reticular. Las hormonas secre-
tadas por la corteza suprarrenal se conocen como esteroi-
des adrenocorticales. La principal secreción hormonal de
cada capa de la corteza suprarrenal es la de mineralocor-
ticoides (sobre todo aldosterona) en la zona glomerulosa,
la de glucocorticoides (sobre todo cortisol) en la zona fas-
cicular y la de andrógenos suprarrenales (dehidroepian-
drosterona) en la zona reticular. Es importante destacar
que, aunque esta clasificación tiene utilidad pedagógica,
no es una clasificación funcional y que las diferentes ca-
pas de la corteza pueden producir diferentes hormonas
suprarrenales ante diferentes estímulos. Debido a esto, la
zonación funcional de la corteza suprarrenal ha perma-
necido como un tema controversial en el estudio de la
fisiología de la corteza suprarrenal.
Para la diferenciación entre la zona glomerulosa y la
zona fascicular se considera la expresión enzimática
de 11-β-hidroxilasa (CYP11B1), aldosterona sintasa
(CYP11B2), 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HS-
D3B) y CYP21A2. Las células que expresan CYP11B2 y
son negativas para CYP17 (17-α-hidroxilasa y 17, 20 lia-
sa) tienen una clasificación funcional de células producto-
ras de mineralocorticoides, mientras que las células
positivas para CPY11B1 y negativas para CYP17 se consi-
deran productoras de glucocorticoides. Las células que
presentan positividad para CYP17 y negatividad para
CYP11B1 y CYP11B2 se consideran productoras de an-
drógenos. Las células productoras de mineralocorticoides
(CYP11B2 positivas, CYP11B1 negativas, CYP17 negati-
vas) pueden ser clasificadas en dos categorías: Un grupo
de células distribuidas de forma difusa en la zona glome-
rulosa de la corteza suprarrenal y otro grupo de células
que forman agrupamientos estrechos en la corteza supra-
rrenal. Mientras tanto, las células productoras de gluco-
corticoides (CYP11B1 positivas, CYP11B2 negativas,
CYP17 negativas) son abundantes de manera básica en la
corteza fascicular y se extienden desde la cápsula de la
corteza suprarrenal hasta diferentes zonas y capas más
allá de su ubicación fascicular.
Glándula suprarrenal 3
ALDOSTERONA
La aldosterona es una hormona de tipo mineralocorticoi-
de, que son compuestos de 21 carbonos que juegan un
papel importante en la homeostasis mineral, producida
por la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal. La
síntesis de mineralocorticoides requiere la expresión de
CYP11A1, HSD3B tipo 2, CYP11B2 y CYP21A2 en las
células de la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal.
La aldosterona juega un papel fundamental en la homeos-
tasis de sodio, potasio y ácido-base corporal y tiene una
función clave en la regulación del volumen intravascular
y la presión arterial. En años recientes se ha descrito ade-
más su papel en la regulación de la función vascular y en
la fisiopatología de diversas enfermedades metabólicas y
cardiovasculares, lo que la ha convertido en una hormo-
na de interés para diversas especialidades médicas y la ha
posicionado al frente de la investigación biomédica por su
potencial como blanco terapéutico.
SÍNTESIS DE LA ALDOSTERONA
La síntesis de aldosterona en la zona glomerulosa de la
corteza suprarrenal está controlada por enzimas perte-
necientes a la familia del citocromo P-450 y tiene como
precursor esencial al colesterol (figura 12-2). Como se re-
visará en secciones posteriores, las vías de síntesis de hor-
monas esteroideas se entrecruzan de forma importante
y comparten elementos similares. El colesterol obtenido
de la dieta o sintetizado por el organismo es introducido
a la mitocondria mediante un transportador membranal
de colesterol conocido como proteína reguladora esteroi-
dogénica (STaR). Una vez en la mitocondria, la enzima
de escisión de la cadena lateral de colesterol o P-450scc
(CYP11A1) actúa como el paso limitante de la síntesis
de hormonas esteroideas permite la hidrólisis de una ca-
Colesterol
H H
H H
P450scc
H H
HO HO
OH
O O
HO
H H
Aldosterona
H H
O O
Aldosterona sintasa
Figura 12-2. Vía bioquímica de la síntesis de aldosterona.
4 Alexánderson. Fisiología de los sistemas endocrino y digestivo
dena larga de carbono en la posición 20 para permitir la
formación de pregnenolona Después, la pregnenolona es
captada por el retículo endoplásmico liso donde la enzi-
ma 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa favorece su oxi-
dación para la producción de progesterona.
Las células de la zona glomerulosa de la corteza su-
prarrenal tienen una baja expresión de CYP17, con lo
cual la actividad baja de 17-α-hidroxilasa previene la
síntesis de 17-α-hidroxiprogesterona, la cual es indis-
pensable para la síntesis del cortisol. En cambio, las célu-
las glomerulosas expresan CYP21A2 que codifica para la
enzima 21-α-hidroxilasa en el retículo endoplásmco liso
para favorecer una hidroxilación del carbono 21 que favo-
rece la formación de 11-desoxicortisona. Este metabolito
es captado de nueva cuenta por la mitocondria donde la
11-β-hidroxilasa coloca un grupo hidroxilo en el carbono
11 para formar corticosterona. Al final, como se comentó
con anterioridad, una característica distintiva funcional
de las células de la zona glomerulosa de la corteza supra-
rrenal es la amplia expresión de CYP11B2 o aldosterona
sintasa, también conocida como 18-meiloxidasa es una
isoforma de la 11β-hidroxilasa, que favorece la unión de
un grupo hidoxilo a un radical metilo del carbono 18 que
luego es oxidado hacia un grupo aldehído para la síntesis
de aldosterona.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS Y
SECRECIÓN DE ALDOSTERONA
Debido a su papel como un crucial determinante de la
homeostasis del líquido extracelular y su función como
un regulador de la presión arterial a largo plazo, la síntesis
de aldosterona se encuentra estrictamente regulada. La
velocidad de la reacción de síntesis de aldosterona deter-
mina sus concentraciones plasmáticas y por lo tanto se
encuentra regulada por múltiples estímulos. Los princi-
Pregnenolona 17-OH-pregnenolona
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O O
OH
P450c17
H H H H
HO
21-Hidroxilasa
OH OH
O O
HO
H
11β-Hidroxilasa
H H H H
O
Corticosterona Desoxicorticosterona
 pales incluyen angiotensina II, niveles séricos de potasio y
de adrenocorticotropina (ACTH).
El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es
un importante puente entre la regulación de la función vas-
cular y el volumen extracelular al favorecer la retención de
sodio mediante sus dos principales efectores, angiotensina
II y aldosterona. Los hepatocitos favorecen la síntesis cons-
titutiva de una globulina conocida como angiotensinógeno
el cual es liberado hacia la circulación sanguínea. Para con-
tinuar hacia la síntesis de angiotensina II, la actividad de la
proteasa renina actúa como el paso limitante ya que su li-
beración depende de la presentación de algunos estímulos
específicos. La renina es liberada por células granulares del
aparato yuxtaglomerular (AYG). Como característica fun-
damental, las células granulares del AYG son uno de los dos
grupos celulares que disminuyen la exocitosis proteica por
aumentos de las concentraciones intracelulares de calcio
[Ca2+]i, en contraposición a lo presentado por la mayoría
de las células. Por lo tanto, la liberación de renina es inhibi-
da por el aumento de calcio citoplasmático y promovido
por la disminución del mismo.
La liberación de renina se favorece por una disminu-
ción de la presión arterial sistémica, la cual activará baro-
rreceptores periféricos e iniciarán un aumento del flujo
simpático hacia las células granulares de AYG mediante
receptores adrenérgicos β1. La hipotensión y la caída del
volumen intravascular también favorecen una disminu-
ción de la presión de perfusión renal, lo cual es detectado
por receptores de estiramiento en las arteriolas eferentes
del aparato glomerular que cierran canales de calcio aco-
plados a mecanosensores, promoviendo una caída del
[Ca2+]i en las células granulares de AYG promoviendo la
secreción de renina; a este mecanismo se le conoce como
mecanismo barorreceptor renal. A nivel tubular, la dismi-
nución del volumen circulante es captado por la mácula
densa previo a la nefrona distal como una disminución en
la concentración de NaCl lo cual inhibe la señalización
purinérgica de la retroalimentación tubuloglomerular
mediada por ATP, la cual de forma normal aumenta las
concentraciones intracelulares de calcio, y promueve una
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disminución del cotransportador de sodio-potasio-2-cloro
(NKCC2), que promueve la activación de la vía de ci-
clooxigenasa 2 (COX-2) y aumenta la síntesis de prosta-
glandina E2 (PGE2). Estos fenómenos, en conjunto,
promueven una disminución en [Ca2+]i y por ende la se-
creción de renina.
La actividad de renina escinde un enlace peptídico en
el extremo C-terminal del angiotensinógeno liberado por
los hepatocitos, favoreciendo la síntesis de un péptido de
10 aminoácidos conocido como angiotensina I. Angioten-
sina I es captada por la enzima convertidora de angioten-
sina (ECA), la cual se expresa en la cara luminal de células
endoteliales y es en particular abundante en el pulmón,
favoreciendo la escisión de dos aminoácidos terminales
para formar angiotensina II. Angiotensina II ejerce un im-
portante efecto vasoconstrictor en músculo liso vascular y
en las células granulares del AYG al unirse al receptor de
angiotensina II tipo 1 (AT1), el cual es un receptor acopla-
do a proteína G con una subunidad αq efectora, que esti-
mula la fosfolipasa C (PLC) para formar diaciglicerol
(DAG) e inositol 1,4,5-trifostafo (IP3). IP3 promueve la
liberación de Ca2+ a partir de sus depósitos intracelulares
que activa canales de Ca2+ activados por voltaje. Esta en-
trada sostenida de calcio aumenta la actividad de P450cc,
aldosterona sintasa y la actividad de STaR, lo que au-
menta la síntesis de pregenolona y, por lo tanto, de al-
dosterona. Angiotensina II también favorece un asa de
retroalimentación corta al inhibir la liberación de renina
directa y, en conjunto con la aldosterona, disminuye el
efecto del descenso de la presión y disminución de volu-
men sobre la liberación de renina.
Otro estímulo importante que permite la liberación de
aldosterona es el aumento de las concentraciones séricas
de K+. La acumulación extracelular de K+ favorece una
despolarización de la membrana plasmática, con apertura
de canales de Ca2+ dependientes de voltaje y aumento de
[Ca2+]i de una forma independiente de PLC e IP3. Este
aumento del [Ca2+]i por dos mecanismos distintos explica
la acción sinérgica de angiotensina II y las concentraciones
séricas de K+ y, como se comentará más adelante, explica
las diferencias fisiológicas de la acción de aldosterona en-
tre cada estímulo. La aldosterona, favorece la secreción de
K+ con lo cual descienden los niveles séricos de potasio,
inhibiendo el estímulo para la liberación de aldosterona.
Al final, un mecanismo menos relevante por su impor-
tancia fisiológica es el efecto de la hormona ACTH sobre
la liberación de aldosterona. En las células de la zona glo-
merulosa, ACTH actúa mediante un receptor de tipo
MC2R, el cual es un receptor acoplado a proteína G con
una subunidad efectora αs. La unión de ACTH al receptor
aumenta la actividad de adenilato ciclasa y aumenta la
concentración de cAMP, con lo cual aumenta la actividad
de la proteína cinasa A (PKA). Estos cambios promueven
un aumento del [Ca2+]i con lo cual aumenta la síntesis y
liberación de aldosterona. ACTH también promueve la
liberación de cortisol, corticosterona y 11-desoxicortisol
de las células de la zona fascicular, los cuales tienen una
débil actividad mineralocorticoide. Estas vías son inde-
pendientes del efecto de angiotensina II y de las concen-
traciones séricas de potasio sobre la síntesis y liberación
de aldosterona en la corteza suprarrenal.
MECANISMO DE ACCIÓN Y ACCIONES
FISIOLÓGICAS
La aldosterona actúa mediante receptores nucleares a mi-
neralocorticoides regulando la transcripción de diversos
genes, aunque también tiene una unión de baja afinidad
a los receptores nucleares de glucocorticoides. La unión
de aldosterona a su receptor favorece la translocación del
complejo hormona-receptor al núcleo donde estimula la
transcripción de la cinasa 1 regulada por suero y gluco-
corticoides (SGK1) el cual es un efector de la acción de
aldosterona en sus diferentes tejidos diana incluyendo cé-
Glándula suprarrenal 5
lulas endoteliales, células de músculo liso vascular, adipo-
citos, miocardio, hígado, sistema nervioso central y riñón.
El principal sitio de acción de la regulada por múltiples
estímulos. Los principales incluyen angiotensina II, niveles
de potasio y de adrenocorticotropina (ACTH) dosterona
es la nefrona, donde los receptores de mineralocorticoides
tienen una amplia expresión. Sin embargo, la actividad
de aldosterona es en particular alta en ciertas porciones
debido a la alta expresión de 11-β-hidroxiesteroide deshi-
drogenasa tipo 2 (11β-HSD2), la cual metaboliza cortisol
a su metabolito corticosterona, para disminuir el efecto
de la unión de glucocorticoides al receptor de mineralo-
corticoides. La falta de unión de cortisol al receptor favo-
rece que estas porciones de la nefrona sean en particular
sensibles a aldosterona. Las regiones de alta expresión
de 11β-HSD2 incluyen a la segunda porción del túbulo
contorneado distal (TCD), el túbulo conector y el túbulo
colector cortical.
En la nefrona distal, la aldosterona tiene un papel funda-
mental en la homeostasis de sodio sobre todo mediante la
regulación de la expresión y función del canal epitelial de
sodio o ENaC. La aldosterona también regula la función de
las células principales, las cuales se expresan con amplitud
en el túbulo conector y colector. Las células principales tie-
nen un papel crucial en la regulación del transporte de
agua y sal, la homeostasis de sal y potasio y la regulación de
la presión arterial a largo plazo y expresan de manera am-
plia ENaC y el canal de agua acuaporina 2 (AQP2), regu-
lado por la hormona antidiurética (ADH). La unión de
aldosterona al receptor de mineralocorticoides en las célu-
las principales favorece un aumento en la actividad de
SGK1, la cual también está modulada por fosforilaciones
mediadas por insulina y angiotensina II. Aldosterona favo-
rece la transcripción del gen α de ENaC y los genes α y β de
la Na+/K+ ATPasa; SGK1 disminuye la actividad de ubiqui-
tin ligasas sobre ENaC, disminuyendo su degradación y fa-
voreciendo su abundancia en la membrana apical. La
actividad de SGK1 también modula actividad y abundan-
cia plasmática del cotransportador sodio-potasio-2-cloro
(NKCC2) y sodio-cloro (NCC) de una forma similar a la
regulación de ENaC. El efecto fundamental de la acción de
aldosterona es promover un aumento de la reabsorción de
Na+ en la nefrona distal por acción de ENaC, NCC y
NKCC2 en la membrana apical y por el aumento en la
función de la Na+/K+ ATPasa. Debido a que la nefrona dis-
tal determina la reabsorción final de sodio, la aldosterona
juega un papel crucial en la regulación de la fracción excre-
tada de sodio (FENa) con lo cual impacta de forma impor-
tante el volumen de líquido extracelular. En las células
intercaladas también se ha descrito que aldosterona favore-
ce la expresión de AQP2 con lo cual también juega un pa-
pel en la reabsorción distal de agua y tiene un papel en la
regulación del volumen intravascular.
El aumento de las concentraciones séricas de potasio se
denomina hipercalemia o hiperpotasemia y constituye un
potente estímulo que favorece la secreción de aldosterona
por la glándula adrenal. La unión de aldosterona al recep-
6 Alexánderson. Fisiología de los sistemas endocrino y digestivo
tor promueve la transcripción de SGK1, la cual fosforila
la cola citoplasmática de un canal de potasio en el túbulo
colector medular denominado ROMK y el canal BK de
potasio en las células intercaladas. La fosforilación de
ROMK permite su translocación a la membrana apical de
la nefrona distal, lo cual facilita la secreción de potasio. La
activación del canal epitelial de socio (ENaC) también
promueve la secreción de K+ al promover la generación
de un potencial transepitelial negativo, lo cual promueve
la secreción de potasio mediada por ROMK. A pesar del
fundamental papel que juega aldosterona en la secreción
de potasio se ha observado que algunos mediadores inter-
medios como la cinasa sin lisina tipo 1 y 4 (WNK1 y
WNK4) pueden favorecer acciones a corto plazo no me-
diadas por aldosterona aumentando ROMK, ENaC y la
actividad de la Na+/K+ ATPasa.
El último de los sitios cruciales en los que interviene la
aldosterona en la nefrona distal es en la regulación de la
función de las células intercaladas. La unión de aldostero-
na al receptor de mineralocorticoides en este grupo celu-
lar favorece el transporte de Cl-, lo cual modifica la
función del túbulo colector de solo promover un inter-
cambio Na+-K+ a también favorecer el cotransporte de
Na+-Cl-. Asimismo, la actividad de aldosterona en las cé-
lulas intercaladas favorece un aumento en la expresión y
actividad de la ATPasa de H+/K+, el intercambiador de
bicarbonato-cloro y el canal de potasio BK. En esta por-
ción de la nefrona, la fosforilación del receptor de mine-
ralocorticoides presenta una respuesta diferenciada
cuando están presentes tanto angiotensina II como aldos-
terona (como en la hiponatremia, la depleción de volu-
men y la acidosis) en contraste con la sola presencia de
aldosterona (como en la hiperpotasemia). Las células in-
tercaladas carecen de 11β-HSD2 por lo que, para evitar la
activación por glucocorticoides, el receptor está fosforila-
do y solo la actividad conjunta de aldosterona y angioten-
sina II activa su función en las células intercaladas al
desfosforilar el receptor. Esto favorece una retención de
volumen y secreción de protones con secreción de pota-
sio. En ausencia de angiotensina el receptor de mineralo-
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corticoides permanece fosforilado e inactivo con lo cual
solo se presenta actividad de aldosterona en las células
principales, favoreciendo secreción de potasio sin reten-
ción de volumen. La actividad de la ATPasa de H+/K+ pro-
mueve pérdida de protones; en casos de hipovolemia,
donde hay aumento en la producción de aldosterona, el
aumento en la actividad de esta ATPasa favorece una pér-
dida importante de protones, con lo cual puede presen-
tarse una alcalosis por contracción de volumen.
En la actualidad, también se ha descrito el papel de
aldosterona sobre tejidos extrarrenales. Los efectos de la
aldosterona ocurren en esencia sobre el sistema vascular a
través de mecanismos genómicos y no genómicos. Se han
reportado al menos dos vías no genómicas diferentes so-
bre los efectos de aldosterona sobre el músculo liso vascu-
lar, uno mediado por el receptor de mineralocorticoides y
otro mediado por efecto de un receptor de membrana
 huérfano 3 acoplado a proteína G (GPR30). Los efectos
genómicos ocurren en el transcurso de horas, mientras
que los efectos no genómicos transcurren en cuestión de
segundos a minutos. La actividad de aldosterona median-
te GPR30 induce activación de vías de señalización
ERK1/2 y PI3K/Akt. Entre las vías no genómicas se inclu-
yen la modulación del [Ca2+]i y AMPc, el aumento de la
actividad del intercambiador Na+/H+, así como la fosfori-
lación de PKC, EGFR, IGF-1R y la tirosina cinasa c-Src.
Esto influye en la proliferación del músculo liso vascular,
disponibilidad de óxido nítrico (NO), remodelación vas-
cular y el volumen celular endotelial. En el adipocito, los
efectos genómicos y no genómicos incluyen la resistencia
a la insulina, activación del SRAA así como la promoción
del crecimiento y diferenciación de adipocitos.
EFECTOS DE LA HIPERSECRECIÓN DE
ALDOSTERONA
La hipersecreción de aldosterona se puede tener diversas
presentaciones clínicas dependiendo de la causa subya-
cente. El hiperaldosteronismo primario (HAP) se debe a
una excesiva producción autónoma de aldosterona por
diversos mecanismos aún no del todo elucidados. El HAP
es la forma más común y curable de hipertensión arterial
secundaria de origen endocrino con una prevalencia de
hasta 4% en pacientes en atención primaria pero hasta
de 20% en pacientes con hipertensión resistente a trata-
miento; el aumento de los niveles de aldosterona en HAP
confiere un mayor riesgo cardiovascular comparada con el
aumento de aldosterona en la hipertensión arterial esen-
cial. El HAP es resultado ya sea de la elevada producción
autónoma de aldosterona por un adenoma unilateral pro-
ductor de aldosterona o por hiperplasia suprarrenal bi-
lateral y con frecuencia se acompaña de hipopotasemia.
Debido a que los mecanismos reguladores de la secreción
de aldosterona están ligados a la regulación del potencial
de membrana de células de la zona glomerulosa por ca-
nales con conductancia a K+, mutaciones en canales de
potasio juegan un papel fundamental en la fisiopatolo-
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gía de HAP. La hipersecreción de aldosterona aumenta
la disponibilidad y actividad de ENaC, NKCC2, NCC y
la ATPasa de Na+/K+, lo cual induce aumento en la reab-
sorción distal de sodio y agua, aumentando el volumen
intravascular y las cifras de presión arterial a largo plazo.
El aumento de la actividad de ENaC favorece una nega-
tivización del potencial transepitelial en la nefrona distal
lo que acoplado al aumento en la membrana plasmática
de ROMK y BK aumenta la secreción de potasio en la
nefrona distal, llevando a la pérdida urinaria de potasio
e hipopotasemia. Después, al aumento de la actividad de
aldosterona en células intercaladas aumenta la actividad
de la ATPasa de H+/K+ promoviendo la pérdida urinaria
de protones e induciendo alcalosis metabólica.
El efecto deletéreo de la elevada acción de aldosterona
en otros tejidos ha sido estudiado en el contexto de otras
patologías. En el tejido cardiaco la han colocado como
una potencial diana terapéutica en enfermedades cardiovas-
culares. Se ha demostrado que los niveles séricos de aldoste-
rona y la expresión del receptor de mineralocorticoides se
encuentran aumentados en pacientes con fibrilación atrial y
disminuyen después de la cardioversión eléctrica. Se ha
postulado que la aldosterona induce fibrosis atrial, hipertro-
fia y dilatación del miocardio y alteraciones de la conduc-
ción del mismo, efectos que son en verdad revertidos con el
bloqueo del receptor de mineralocorticoides. El papel de la
aldosterona en las alteraciones miocárdicas después de un
infarto agudo al miocardio o en la insuficiencia cardiaca son
en particular interesantes por los beneficios cardiovascu-
lares que ha demostrado el bloqueo del receptor de mine-
ralocorticoides o el SAAR. La aldosterona induce la
remodelación del miocardiocito al modular la expresión de
canales de calcio tipo T y de rianodina y de canales de pota-
sio tipo L, ocasionando alteraciones en la señalización de
calcio, fugas diastólicas de calcio sarcoplásmico y extrasísto-
les ventriculares. Además, el exceso de aldosterona favorece
la expresión de TGF-β, ICAM-1, VCAM-2 y el inhibidor
del activador de plasminógeno por activación de la vía de
NFκB y MAPK mediado por el receptor de mineralocorti-
coides promoviendo mecanismos proinflamatorios; además
de la activación de NADPH oxidasas y glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa, con lo cual crean un ambiente de estrés
oxidativo. Estos procesos inducen acumulación de colágeno
tipo I y II y fibrosis perivascular e intersticial, que favorece
la rigidez miocárdica con alteración de la función cardiaca.
Estas alteraciones han establecido un papel terapéutico y
preventivo de los inhibidores de la ECA, bloqueadores de
AT1 y antagonistas de mineralocorticoides en el contexto de
la fibrilación atrial, arritmias ventriculares, infarto agudo al
miocardio e insuficiencia cardíaca para prevenir y disminuir
el remodelamiento cardiaco.
Efectos deletéreos de aldosterona sobre la función vas-
cular también han sido descritos. La expresión del recep-
tor de mineralocorticoides se encuentra regulado al alta
en la vasculatura, lo cual contribuye a su efecto hiperten-
sivo. La aldosterona induce inflamación y rigidez que son
revertidos por el bloqueo del receptor de aldosterona y de
ENaC, lo cual disminuye la actividad de óxido nítrico
sintasa endotelial (eNOS) y disminuye el efecto vasodi-
latador de NO. Esto demuestra el papel de la rigidez en-
dotelial en la fisiopatología de la hipertensión en el exceso
de aldosterona y la sobrecarga de sal. Además, se ha de-
mostrado que la aldosterona favorece el desarrollo de dis-
función endotelial por su efecto sobre eNOS y sobre el
estrés oxidativo inducido por aldosterona. Además, aldos-
terona aumenta la producción de vasoconstrictores inclu-
yendo endotelina, prostaciclina y angiotensina II, lo cual
empeora la función vascular.
Por último, también se ha descrito el papel del aumen-
to de aldosterona en la patogenia del síndrome metabóli-
co. La elevación de aldosterona en interacción con la
obesidad y la resistencia a la insulina contribuye a afectar
la señalización de insulina, disminuir la captación perifé-
rica de glucosa por degradación de proteínas sustrato del
Glándula suprarrenal 7
receptor de insulina (IRS) y promover la disfunción endo-
telial. En adipocitos, se ha demostrado la existencia de un
SRAA local que juega un papel en la activación y diferen-
ciación de adipocitos y en la activación de inflamación en
el adipocito, promoviendo la disfunción adiposa que oca-
siona alteraciones en el almacenamiento del tejido adiposo
blanco y promueve la acumulación ectópica de lípidos. Se
ha propuesto además que los adipocitos liberan un factor
que promueve la secreción de mineralocorticoides, aunque
este no ha sido identificado en su totalidad. El papel de la
aldosterona en el desarrollo de resistencia a la insulina y
síndrome metabólico en la obesidad permanece como un
tema de estudio con potenciales aplicaciones fisiopatológi-
cas y terapéuticas que tienen potencial aplicación clínica.
CORTISOL
El cortisol, también conocido como hidrocortisona, es el
ejemplo principal de un glucocorticoide, los cuales son un
grupo de hormonas que se producen en la glándula supra-
rrenal y tienen como acción principal aumento de la glu-
cemia. Esta acción la ejerce al estimular el transporte de
aminoácidos, en especial glutamina y arginina al hígado, el
catabolismo del glucógeno y el aumento de la lipolisis en
tejido adiposo. Su secreción sigue un patrón circadiano, re-
gulado por el hipotálamo por los núcleos paraventriculares
y supraquiasmáticos en la eminencia media. Otra acción
principal es la inmunosupresión que provoca en el organis-
mo, el cual puede ser utilizado con fines terapéuticos.
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE
CORTISOL
El primer estímulo que favorece la síntesis de cortisol es
el de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la
cual es excretada en el hipotálamo por neuronas parvo-
celulares de los núcleos paraventriculares en la eminencia
media. Otros sitios donde ocurre una síntesis de CRH son
en el testículo, el tubo digestivo, la medula suprarrenal y
en la placenta durante el embarazo, sin embargo su con-
tribución llega a ser menor del 5%. La CRH llega al lóbu-
lo anterior de la hipófisis mediante el flujo venoso portal
hipofisario, donde interactúa con el receptor 1 a CRH
(CRH-R1) acoplado a una proteína G transmembranal de
las células corticotropas. Esto hace que aumente el cAMP,
activando a una proteína cinasa A (PKA) que permite la
entrada de Ca+ mediante canales tipo L, provocando la
exostosis de gránulos preformados que contienen la hor-
mona estimulante de adrenocorticotropina (ACTH).
La ACTH es una hormona peptídica de 39 aminoáci-
dos que deriva de una proteína precursora denominada
proopiomelanocortina (POMC), la cual también origina
la β-lipotropina o β-lipoproteína (β-LPH), un péptido de
unión (J) y un péptido N terminal. Su síntesis depende de
modo directo del estímulo de la CRH. Durante la vida
fetal y el embarazo, el lóbulo medio de la hipófisis proce-
8 Alexánderson. Fisiología de los sistemas endocrino y digestivo
sa la POMC generando otros péptidos como la hormona
estimulante de melanocitos γ y α (γ-MSH y α-MSH), el
péptido del lóbulo intermedio semejante a la corticortro-
pina (CLIP) y la β-endorfina (potente opioide del SNC).
La familia de los receptores estimulantes de melanocitos
(MC1R a MC5R) también es sensible a la ACTH, en espe-
cífico al tipo 1, explicando así la hiperpigmentación cuan-
do hay excesos de la ACTH.
Una vez que la ACTH sale a la circulación, se une al
receptor de melanocortina 2 (MC2R) de las células de la
zona fascicular. El MC2R está acoplado a una proteína G
que aumenta las concentraciones de cAMP, activando a
una PKA que regula a la alta la síntesis de todas las enzi-
mas mitocondriales implicadas en la conversión de coles-
terol a cortisol antes mencionadas, el aumento de la
síntesis del transporte de colesterol a la célula por el re-
ceptor de LDL y la síntesis de novo de colesterol por la
HMG-CoA. La ACTH aumenta el peso de la glándula
suprarrenal al inducir hiperplasia e hipertrofia, por lo que
una ausencia de ACTH puede generar atrofia de la glán-
dula suprarrenal.
Al haber un aumento de las concentraciones de corti-
sol, se lleva a cabo una retroalimentación negativa por
medio del cortisol que llega a la hipófisis anterior donde
se une al receptor GR para inhibir la expresión de ACTH
y del CRH-R1. En la hipófisis, la regulación negativa es
menor, reduciendo la producción de CRH. Citocinas
proinflamatorias como la IL-1, IL-6 y el TNF-α aumentan
la secreción de ACTH. El factor inhibitorio de la leuce-
mia (LIF), pertenece a la familia de la IL-6 que aumenta
el estímulo de ACTH. Otros factores que aumentan la
concentración de ACTH son el estrés psicológico, la de-
presión, las quemaduras, la hipotensión y el ejercicio. En
todos estos casos, se puede considerar que es una respues-
ta contrarreguladora normal a la agresión.
Las neuronas del hipotálamo sufren un control de tipo
circadiano y pulsátil, regulado ante todo por las neuronas
del núcleo supraquiasmático en el hipotálamo, las cuales
reciben información del ciclo luz-oscuridad de la retina.
Esto permite que haya una secreción pulsátil de CRH,
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ACTH y cortisol, de manera consecutiva. Esta secreción
es máxima alrededor de las 8:00 de la mañana y disminu-
ye de modo progresivo en el trascurso del día, siendo lo
mínimo a la medianoche. La frecuencia media de los pul-
sos de ACTH es mayor entre los varones adultos sanos
que entre las mujeres. Otros estímulos que pueden alterar
la secreción de ACTH son los alimentos, los turnos alter-
nantes de trabajo diurno y nocturno y los viajes de larga
distancia a través de los husos horarios. El ritmo circadia-
no puede tardar hasta dos semanas en reajustarse cuando
se altera el ciclo día-noche.
SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE CORTISOL
EN LA CORTEZA SUPRARRENAL
El cortisol es una hormona sintetizada en la corteza supra-
rrenal, de manera precisa en la zona fascicular y en menor
 medida, en la zona reticular a partir del colesterol. El co-
lesterol se puede sintetizar de novo por la actividad de la
enzima hidroximetil-glutaril coenzima-A (HMG-CoA),
la cual es la enzima limitante en la síntesis de colesterol,
o puede captarse por el receptor de lipoproteínas de baja
densidad (LDL-R). Una vez dentro de la célula, el coles-
terol ingresa a la mitocondria por medio de la proteína
reguladora esteroidogénica (STaR), encargada del trans-
porte transmembrana de colesterol, este transportador
constituye el primer paso limitante de la esteroidógena
suprarrenal. Una vez dentro de la mitocondria, la enzi-
ma de escisión de la cadena lateral (P450scc o CYP11A1)
tiene actividad desmolasa que retira la cadena larga del
carbono 20 para formar pregnenolona.
Después, la pregnenolona migra al retículo endoplásmico
liso (REL) para que la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
(3β-HDS) forme progesterona al oxidar al grupo hidroxilo
en la posición 3 y la isomerización del enlace doble del car-
bono 5. A continuación, la 17α-hidroxilasa (la cual solo se
expresa en la zona fascicular) añade un grupo hidroxilo en el
carbono 17 de la 3β-HDS y forma la 17α-hidroxiprogesterona
(17α-OHP). Después, la 21α-hidroxilasa (CYP21A2) añade
un grupo hidroxilo en el carbono 21 para formar 11-desoxi-
cortisol. Este último compuesto migra de nuevo a la mito-
condria donde la 11β-hidroxilasa (CYP11B1) añade un
último hidroxilo al carbono 11 para formar el cortisol (figura
12-3). Esta enzima permite un segundo paso de regulación
por la ACTH.
El cortisol recién sintetizado ingresa al torrente sanguí-
neo y se une en un 90 a 95% a la proteína transcortina o
globulina de unión a corticoides (CBG) y un pequeño
porcentaje puede ir unido a la albumina. Las concentra-
ciones de transcortina aumentan con los estrógenos y en
hepatitis crónica, y disminuye en cirrosis, síndrome nefró-
tico y en hipertioidismo. La semivida circulante del corti-
sol es de 70 a 120 minutos.
Colesterol
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H H
H H
P450scc
H H
HO
HO
OH
O OH
HO OH
H 11β-Hidroxiloasa
H H
O O
O
Cortisol
Figura 12-3. Vía bioquímica de la síntesis del cortisol.
El metabolito de eliminación se denomina cortisona,
que representa el 1% del total de la secreción del cortisol.
Este es producido por la 11β-hidroxiesteroide deshidro-
genasa (HSD11B2), el cual es sintetizado en el riñón, en
específico en el túbulo contorneado distal y el túbulo co-
lector. La cortisona puede volver a transformarse en corti-
sol por medio de la HSD11B1 que se expresa en hígado. El
hipertiroidismo incrementa el metabolismo y la depura-
ción del cortisol, sobre todo por el efecto de las hormonas
tiroideas sobre la HSD11B1. El IGF-1 inhibe la HSD11B1
del hígado impidiendo así la conversión de cortisona a
cortisol. Otros factores que pueden modificar la depura-
ción de cortisol incluyen fármacos como rifampicina y
fenitoina, en nefropatías y en acromegalia debido a una
mayor síntesis de IGF-1.
EFECTOS FISIOLÓGICOS DEL
CORTISOL
El cortisol atraviesa la membrana celular por difusión pa-
siva, dado su carácter lipofílico. Dentro de la célula, se une
al receptor citoplasmático denominado receptor de glu-
cocorticodes alfa (GRα), el cual está unido a una proteína
de choque térmico (HSP90 o HSP70) que se disocia al
entrar en contacto con el cortisol. Este receptor pertenece
a la familia de factores de trascripción de las hormonas
tiroideas/esteroideas, codificadas por NR3C1. De mane-
ra posterior, se forma el complejo GR-cortisol que migra
al núcleo celular. Dentro del núcleo, se une al elemento
de respuesta a glucocorticoides (GRE) que estabiliza el
complejo de la RNA polimerasa e inicia la transcripción
de diversos genes, dependiendo del tejido diana. Cuando
la célula censa que hay un exceso de glucocorticoides, el
cortisol se une al receptor de glucocorticodes beta (GRβ),
el cual actúa como un inhibidor del receptor GRα, dismi-
nuyendo así los efectos de los glucocorticoides.
Pregnenolona 17-OH-pregnenolona
O O
OH
P450c17
H H H H
HO
3β−HSD
O
O
OH
OH
21-Hidroxilasa H
H
H H
H H
11-Desoxicortisol 17-Oh-progesterona
Glándula suprarrenal 9
 Las funciones del cortisol son diversas. En el hepatocito,
aumentan la transcripción de las enzimas gluconeogénicas
(glucosa-6-fosfatasa y la fosfoenopiruvato carboxicinasa),
y también el metabolismo de los aminoácidos. En el tejido
adiposo, promueven la lipolisis que aumenta la liberación
de ácidos grasos y glicerol, que servirán de sustratos para
formar glucosa en el hígado. Así mismo, fomentan la dife-
renciación de adipocitos al estimular a la lipoproteína li-
pasa, la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa y la leptina,
pudiendo explicar el depósito de grasa central que hay en
un aumento de glucocorticoides en sangre. En el músculo
estriado, fomentan la degradación de proteínas produ-
ciendo atrofia, así como disminuyendo la síntesis de pro-
teínas musculares. En hueso, inhiben el crecimiento en
osteoblastos, aumentan la apoptosis de los osteocitos y
aumenta la actividad de osteoclastos, también promueve
la inhibición de la absorción intestinal de calcio, aumenta-
do su excreción renal; el efecto neto es una promoción de
la resorción ósea, con desmineralización que a largo plazo
permite el desarrollo de osteoporosis. En el sistema vascu-
lar, el cortisol incrementa la sensibilidad de los receptores
α1 y β2 a catecolaminas y angiotensina II, aumentando la
contractilidad del músculo liso endotelial. El cortisol tam-
bién disminuye la actividad de NO sintetasa y de ciclooxi-
genasa 2 (COX-2) en músculo liso, causando una
disminución de los niveles de prostranglandinas y NO, los
cuales son potentes vasodilatadores. El cortisol también
ejerce un efecto permisivo sobre otras hormonas de es-
trés, como las catecolaminas y el glucagón. En conjunto, el
cortisol induce un estado de resistencia a la insulina, por
lo cual se considera que tiene un papel en el desarrollo de
enfermedades como diabetes y los componentes del sín-
drome metabólico.
Uno de los mayores usos clínicos de los glucocorticoi-
des en la práctica clínica es para suprimir la respuesta in-
flamatoria, disminuir las reacciones autoinmunes y en
pacientes con cáncer del sistema linfoide. Son varios los
mecanismos por los que disminuyen las respuestas inmu-
nitarias. Los leucocitos reducen su migración al tejido pe-
riférico ya que los glucocorticoides aminoran la expresión
de la molécula de adhesión leucocitaria al endotelio
(ELAM-1) y la molécula de adhesión intracelular (ICAM-
1). También disminuyen la proliferación de linfocitos al
por el complejo GR-cortisol en la célula, el cual puede
unirse a la subunidad c-Jun de la proteína activadora 1
(AP1), que es un importante factor de transcripción de
citosinas pro-inflamatorias como el factor de necrosis tu-
moral alfa (TNF-α). De esta manera, el mismo complejo
GR-cortisol puede servir como antagonista del factor nu-
clear kB (NF-kB) que activan una serie de genes que in-
tervienen en el desarrollo linfocitario, disminuyendo así
su proliferación. Sin embargo, también aumentan las con-
centraciones del factor de inhibición de marcrófagos
(MIF), lipocortina 1 (anexina 1) y de IL-10, los cuales son
inmunosupresores. En conjunto, los glucocorticoides dis-
minuyen la respuesta inmune al reducir las concentracio-
10 Alexánderson. Fisiología de los sistemas endocrino y digestivo
nes de citocinas proinflamatorias como TNF-α y disminuir
la respuesta a IL-2 en linfocitos, IL-3 y IL-5 en eosinofilos
así como disminuir IFN-γ y el factor estimulante de colo-
nias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y aumentar
las concentraciones de MIF, liporcortina 1 e IL-10.
Otros efectos a destacar incluyen el aumentar la apop-
tosis neuronal en hipocampo cuando hay excesos de glu-
cocorticoides, provocando cambios en la conducta
(depresión, euforia, apatía, en incluso psicosis), aumentan
la producción de humor acuoso en ojo (pudiendo generar
un glaucoma inducido por esteroides) y exoftalmia, e in-
hibición de la secreción de GnRH, FSH y LH.
CAMBIOS ANORMALES EN LAS
CONCENTRACIONES DE CORTISOL
Síndrome de Cushing
Existen muchas causas que pueden modificar las concen-
traciones de glucocorticoides (cuadro 12-1). El conjun-
to de signos y síntomas característicos de una elevación
de glucocorticoides en sangre se denomina síndrome de
Cushing. Las características clínicas del síndrome pueden
variar de acuerdo al tiempo de exposición a un exceso
de glucocorticoides y a la susceptibilidad del paciente a
desarrollar todos los signos y síntomas que se han des-
crito (cuadro 12-2). El aumento de peso es el signo más
característico del síndrome, este tiene una distribución
centrípeta, acúmulo en la columna toraco-cervical (jiba
dorsal), en la región supraclavicular y en los pómulos y
regiones temporales, dando así las facies características
de “luna llena”. También presentan hirsutismo por hi-
pertricosis facial, atrofia muscular proximal en miem-
bros inferiores que se manifiesta cuando el paciente se
levanta en cuclillas, estrías purpureas mayores a 1 cm en
abdomen, muslos, mama y brazos, arrugas en la piel del
dorso de la mano que adoptan un aspecto de “papel de
fumar” (signo de Liddle”), hipertensión, osteoporosis, hi-
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Cuadro 12-1. Clasificación de las causas de síndrome
de Cushing
Causas dependiente de ACTH
Enfermedad de Cushing (tumor hipofisiario)
Síndrome de producción ectópica de ACTH (en esencia tumores):
carcinoma pulmonar microcítico y no microcítico, tumores pancreáticos,
tumores timicos, carcinoides pulmonares, etc
Hiperplasia suprarrenal macronodular
Iatrogenia (tratamiento con ACTH)
Causas independientes de ACTH
Adenoma y carcinoma suprarrenal
Hiperplasia suprarrenal
Síndrome de McCune-Albright
Expresión aberrante de receptores (polipéptido gástrico inhibidor,
interleucina 1B)
Otras causas
Alcoholismo
Depresión
Obesidad
Embarazo
 Cuadro 12-2. Prevalencia de síntomas y signos del Para confirmar un síndrome de Cushing se puede hacer
síndrome de Cushing una medición de 24 horas de cortisol libre en orina. Esto
Síntomas Frecuencia en
debido a que el cortisol en orina no se conjuga, por lo que
porcentaje (%) su medición en micción suele ser un reflejo directo de las
Aumento de peso 91 concentraciones en plasma. Así mismo, se mide la creatini-
Irregularidad menstrual 84 na urinaria para determinar si la muestra fue completa (1.5
Hirsutismo 81 g en hombres; 1 g en mujeres). Los niveles normales en 24
Disfunción psiquiátrica 62
Dolor de espalda 43 horas suelen ser de 8 a 51 µg. Otra prueba auxiliar en el
Debilidad muscular 29 diagnóstico de un síndrome de Cushing es la administra-
Fracturas 19 ción exógena de 1 mg de dexametasona en altas horas de la
Caída del pelo de la cabeza 13
noche (entre las 11:00 y 12:00 pm). Los valores de cortisol
Signos Frecuencia en sérico al día siguiente tienen que disminuir. Una vez esta-
porcentaje (%)
blecido el diagnostico de síndrome de Cushing, se tiene
Obesidad 97
Plétora 94
que hacer mediciones de ACTH en la mañana. Si son de-
Cara de luna llena 88 tectables (valores mayores de 2 a 11 o 9 a 52 pg/mL) se
Equimosis 62 consideran como un síndrome de Cushing ACTH depen-
Estrías de color rojo púrpura 56
Debilidad muscular 56
diente. En cambio, si son indetectables se considera que es
Edema maleolar 50 un síndrome de Cushing ACTH independiente.
Pigmentación 4
Otros datos Frecuencia en porcentaje
Insuficiencia suprarrenal
Hipertensión 74
Diabetes 50 Por otra parte, una disminución de glucocorticoides en
Osteoporosis 50
Cálculos renales 15
sangre puede ser dada por una hipofunción suprarrenal
primaria (enfermedad de Addison) o central (dada por
deficiencia de ACTH), aunque la hipofunción suprarre-
pertensión arterial sistémica, infecciones recurrentes por nal primaria se ve acompañada de una disminución de
patógenos oportunistas y cambios en la conducta, siendo mineralocorticoides. Thomas Addison describió en 1855,
la depresión con agitación y letargo las más frecuentes. la enfermedad que lleva su nombre, y sus causas diversas
Sin embargo, la principal causa de consulta está dada (cuadro 12-4). Los pacientes con insuficiencia suprarre-
por amenorreas e infertilidad en mujeres e impotencia nal primaria suelen mostrar una deficiencia de glucocorti-
sexual en hombres. coides y de mineralocorticoides, presentando una amplia
La principal causa del síndrome de Cushing es una gama de manifestaciones clínicas y de laboratorio que se
administración exógena de glucocorticoides incluyendo acompañan de alteraciones hidroelectrolíticas que inclu-
prednisona, metilprednosona, dexametasona o fludocor- yen hiponatremia, hiperpotasemia e hipercalcemia.
tisona por alguna enfermedad inflamatoria autoinmune Las manifestaciones clínicas de la insuficiencia supra-
previa que requiera uso de glucocorticoides exógenos. rrenal son variadas (cuadro 12-5), sin embargo, las más
Cabe mencionar que cada uno de ellos tiene un efecto
glucocorticoide diferente (cuadro 12-3), por lo que a di-
ferentes dosis de cada uno de los medicamentos puede Cuadro 12-4. Etiología de la insuficiencia córtico-
haber una mayor susceptibilidad a desarrollar el síndro- suprarrenal
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me. Sin embargo, cabe la posibilidad que exista un tu- Causas primarias (enfermedad de Addison)
Autoinmunitaria: esporádica y síndrome poliendocrino autoinmunitario
mor hipofisario productor de ACTH que provoque un tipo 1 y 2
aumento del cortisol. Cuando este último es el caso, en- Infecciones: tuberculosis, micosis sistémicas, citomegalovirus y VIH
tonces se denomina enfermedad de Cushing. El abordaje Metástasis tumoral
Infiltrativa: amiloidosis y hemocromatosis
tiene que ir enfocado en identificar si es debido a un Hemorragia intrasuprarrenal (síndrome de Waterhouse-Friderichsen)
aumento de ACTH o si el cortisol se produce de una posterior a septice-mia meningocócica
fuente exógena. Adrenoleucodistrofia (síndrome Zellweger tipo 2)
Hipoplasia suprarrenal congénita por mutaciones de DAX1 y SF1
Defectos en el receptor de ACTH por mutaciones de MC2R, MRAP, AAAS
Suprarrenalectomia bilateral
Cuadro 12-3. Potencia relativa de los análogos de Causas secundarias (hipofunción suprarrenal central)
glucocorticoides y mineralocorticodes Tratamiento con glucocorticoides exógenos
Hipopituitarismo
Compuesto Efecto glucocorticoide Tumores hipofisarios y cirugía hipofisaria, craneofaringiomas
Cortisol 1 Apoplejía hipofisiaria
Prednisona 3a4 Enfermedad granulomatosa (tuberculosis o sarcoidosis)
Metilprednisona 10 Infarto hipofisario (síndrome de Sheehan)
Dexametasona 20 Radiación hipofisaria
Fludrocortisona 12 Deficiencia aislada de ACTH

Glándula suprarrenal 11
 Cuadro 12-5. Características clínicas de la insuficiencia cosactina, después se determinan niveles de cortisol a los
suprarrenal primaria 0 y 30 minutos, en espera de que el pico sea superior a
Síntomas Frecuencia en 20 µg/dL y 550 nmol/L.
porcentaje (%)
Debilidad, cansancio y fatiga 100 ANDRÓGENOS SUPRARRENALES
Anorexia 100
Náusea 92
Vómito 75
En la corteza suprarrenal, en la zona reticular, se sintetizan la
Estreñimiento 33 dihidroepiandrosterona (DHEA) y su metabolito sulfatado
Dolor abdominal 31 en respuesta de la hormona liberadora de adrenocortico-
Diarrea 16
Ansia de sal 12
tropina (ACTH) y la hormona liberadora de corticotropina
Mareo postural 12 (CRH). La DHEA es un derivado de la pregnenolona y
Dolores musculares y articulares 13 sintetizada por la enzima 17-alfa-hidroxilasa (CYP17A1).
Signos Frecuencia en En seguida, la enzima sulfatasa de hidroesteroides sintetiza
porcentaje (%) la dihidroepiandrosterona sulfatada (DHEAS) mediante
Pérdida de peso 100 hormonas corticales estimulantes de andrógenos (CASH).
Hiperpigmentación 94
Hipotensión 88 a 95
La importancia de los andrógenos suprarrenales recae en
Vitíligo 10 a 20 que sirven como precursor hasta del 50% de los andróge-
Calcificación auricular 5 nos en mujeres premenopáusicas, por lo que en ellas llega
Datos de laboratorio Frecuencia en a ser la principal fuente de derivados androgénicos. Duran-
porcentaje (%) te la infancia, los andrógenos suprarrenales liberados en la
Hiponatremia 92 adrenarca estimulan el crecimiento de vello corporal, sobre
Hiperpotasemia 64
todo en axila y en el área genital.
Hipercalcemia 6
Azoemia 55
Anemia
Eosinofilia
40
17
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE
ANDRÓGENOS SUPRARRENALES

características son la hipoglucemia, hipotensión, hipona-
tremia e hipercalcemia debido a una ausencia de aldoste-
rona. Estos síntomas se acompañan de manifestaciones
sistémicas que incluyen pérdida de peso, azoemia, debili-
dad, cansancio, fatiga, anorexia, náuseas. Al disminuir la
cantidad de glucocorticoides, existe un aumento de los
productos derivados de la POMC, incluyendo la ACTH la
cual genera una hiperpigmentación generalizada que es
característica de la insuficiencia suprarrenal primaria. La
pigmentación ocurre en zonas expuestas al sol, en cicatri-
ces recientes, en las axilas, en los pezones, en los surcos
palmares, en los puntos de presión y en mucosas (oral,
vestibular, vulvar y anal). Las características clínicas se re-
La síntesis de DHEA está regulada por el eje hipotálamo-
hipófisis-suprarrenal, el cual es controlado por estímulo
de la ACTH, y en menor medida por la CRH, siguiendo
el mismo patrón de secreción circadiana que tiene el cor-
tisol. El primer paso de la síntesis de DHEA está dado por
la proteína transportadora de esterol 2 (SCP­2), que intro-
duce el colesterol a la célula. La ACTH se une al receptor
de melanocortina-2 acoplado a una proteína G, que au-
menta la concentración de cAMP activando a la proteí-
na cinasa A (PKA) dependiente de cAMP. Esto permite
que haya una mayor síntesis de una proteína transpor-
tadora denominada proteína reguladora esteroidogénica
(STaR), que permite una mayor entrada de colesterol a

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lacionan con la velocidad de comienzo y la intensidad de
la deficiencia suprarrenal. A comparación de una insufi-
ciencia suprarrenal primaria, la insuficiencia suprarrenal
secundaria suele acompañarse de deficiencias de otras
hormonas, en particular LH, FSH y TSH, manifestándose
con esterilidad, oligomenorrea, disminución de la libido,
aumento de peso e intolerancia al frío.
El abordaje tiene que ir enfocado en identificar pri-
mero si se trata de una insuficiencia suprarrenal primaria
o secundaria. Las mediciones de cortisol sérico no siem-
pre descartan el diagnóstico, ya que pueden estar en va-
lores bajos normales. La hiponatremia, hiperpotasemia e
hipercalcemia se hacen evidentes ante una insuficiencia
suprarrenal primaria, sin embargo, también puede haber
alteraciones en la insuficiencia suprarrenal secundaria.
La prueba de estimulación con ACTH consiste en la ad-
ministración intramuscular o venosa de 250 µg de tetra-
la mitocondria en las células de la zona reticular. En el
segundo paso, actúa la enzima de escisión de la cadena
lateral del citocromo P­450 (P450scc o 20,22 desmolasa),
que convierte el colesterol a pregnenolona mediante una
hidroxilación del carbono 20 y 22 lo cual requiere de una
flavoproteína para quitar electrones. El tercer paso lo lleva
a cabo una enzima mitocondrial denominada CYP17A1
o 17-alfa- hidroxilasa que hidroxila el carbono 17 para
formar 17-hidroxipregnenolona.
Por último, la misma CYP17A1 al ser una enzima que
tiene una actividad de liasa, cataboliza el carbono 17 y 20
de la 17-hidroxipregnenolona a DHEA. La acción de la
CYP17A1 genera un grupo cetona en el carbono 17, el
cual es característico de los andrógenos suprarrenales. La
DHEAS es modificada por una sulfatasa de hidroesteroi-
des que convierte la mayoría de la DHEA, siendo el com-
puesto sulfatado el más abundante. La DHEA y la

12 Alexánderson. Fisiología de los sistemas endocrino y digestivo

 Colesterol
H
H H
P450scc
H H
HO
HO
Androstenediona
17β-HSD
Testosterona
3β-HSD Androstenediol
Figura 12-4. Vía bioquímica de la síntesis de andrógenos suprarrenales.
DHEAS está unida en el plasma a la globulina de unión a
hormonas sexuales (SHBG), pero menos del 5% viaja de
manera libre. Al ser hormonas de carácter esteroideo,
pueden entrar a las células por difusión pasiva.
EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LOS
ANDRÓGENOS SUPRARRENALES
La DHEA tiene varios receptores dentro de la célula. El
receptor más estudiado es el receptor de esteroides alfa
(ERα), que se encuentra en el citoplasma de la célula. Al
unirse a la DHEA, el complejo DHEA-receptor migra al
núcleo de la célula y activa la síntesis de proteínas. Otros
receptores intracelulares que responden a la DHEA son:
el receptor alfa de proliferación peroxisosomal (PPAR-α)
y el receptor constitutivo de androstanol (CAR) que
activan a la proteína fosfatasa 2 (PP2A) aumentando la
transcripción génica. Se han descrito de modo reciente
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que existen otros receptores en la membrana que res-
ponden a DHEA, incluyendo receptores acoplados a pro-
teínas G, de tipo NMDA e IGF tipo 1, las cuales activan
la ruta de MAPK para aumentar la producción de NO y
de fosfatidil-inositol 3 cinasa (PI3K) los cuales realizan
funciones combinadas para modificar la función celular,
sobre todo en neuronas.
Las funciones que tiene la DHEA son diversas. Inclu-
yen una modulación en la función endotelial al sintetizar
NO mediante la vía de MAPK, mejorar la respuesta in-
munitaria al disminuir la producción de factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-α) e interleucina 6 (IL-6) por antago-
nismo a receptores intranucleares de TNF-α, permitiendo
atenuar algunos procesos inflamatorios; reducción de ate-
roesclerosis y neuroprotección contra isquemias median-
te reducción de procesos inflamatorios, aumentar de
adiponectina mediante la producción de cGMP que acti-
Pregnenolona 17-OH-pregnenolona
AUTOR FAVOR DE COLOCAR LLAMADA
O O
OH
EN TEXTO DE LA FIGURA 12-4
H
P450c17
H H
H H
HO
17, 20 liasa
O
3β-HSD
H
17β-HSD H H
HO
Dehidroapiandrosterona (DHEA)
va a la vía de PI3-cinasa, disminuyendo las concentracio-
nes de cAMP y promoviendo la expresión de leptina,
aumentar la densidad del material ósea inhibiendo a la
apoptosis de osteoblastos y aumentando su mitosis por
medio de un incremento en la producción de andrógenos
y estrógenos en el osteoblasto por expresión de aromata-
sa, estimulación del receptor de IGF-1 e inhibiendo la
resorción ósea por medio de la expresión de osteoproter-
gerina/receptor activador de NF-κB ligando. A su vez, me-
jora la expresión de caracteres sexuales al aumentar la
transformación de testosterona en órganos sexuales y en
próstata, así como estimular el crecimiento de vello en
axila y en el área genital.
La DHEA y la DHEA-S son los principales precurso-
res de estrógenos y testosterona en el feto, sin embargo,
su producción decae en los primeros años de vida debi-
do a que en esta etapa no hay una síntesis directa de
testosterona ni estradiol. Se le denomina andrenarca al
aumento en la síntesis de DHEA a partir de los 6 a 8
años de edad debido a cambios en los patrones de ex-
presión enzimática específicos de cada zona, como la
disminución de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
de tipo 2 (HSD3B2) y el incremento del citocromo b5
y de la sulfotransferasa (SULT2A1) en la zona reticular
que determinan un mayor flujo hacia la DHEA. Esto
contribuye a que exista una maduración en el músculo
estriado, aumento en la mineralización del hueso, creci-
miento de vello en axila y pubis y un cambio de la con-
ducta en la prepubertad. En los adultos, la DHEA sirve
como precursor hasta del 50% de los andrógenos en
mujeres premenopáusicas, por lo que en ellas llega a ser
la principal fuente de derivados androgénicos. La glán-
dula suprarrenal del adulto segrega unos 4 mg/día de
DHEA, 7 a 15 mg/día de DHEAS, 1.5 mg de androste-
nodiona y 0.05 mg/día de testosterona.
Glándula suprarrenal 13
 Cuadro 12-6. Enfermedades que aumentan
concentraciones de DHEA
Causas frecuentes
Adenoma adrenal
Carcinoma adrenal
Deficiencia congénita de sulfatasa de hidroesteroides
Hiperplasia de nódulos suprarrenales
Causas poco frecuentes
Síndrome de hiperandrogenismo con resistencia a la insulina y acantosis
nigricans (HAIR-AN)
Hiperplasia adrenal clásica y no clasica por deficiencia de las siguientes
enzimas: 21α hidroxilasa (más frecuente) y 11β ­hidroxilasa
Deficiencia por hexosa 6-fosfato deshidrogenasa
Deficiencia de 11-beta-hidroxilasa
EFECTOS DE LA HIPO E
HIPERSECRECIÓN DE ANDRÓGENOS
SUPRARRENALES
Un aumento en los niveles de DHEA suele ser raro, in-
cluso se dice que son diagnósticos de exclusión. Niveles
elevados de la DHEA interaccionan con los receptores
androgénicos en el tejido del seno urogenital para in-
ducir masculinización pudiendo manifestarse mediante
hirsutismo, alopecia androgenética, acné que no cede al
tratamiento, disfunción ovulatoria en mujeres e incluso
virilización en las mismas, con aumento de tamaño de los
órganos sexuales externos. En lactantes femeninos, el au-
mento de DHEA forma parte del síndrome adrenogeni-
tal. Las causas se muestran en el cuadro 12-6.
La hiperplasia suprarrenal congénita abarca un grupo de
trastornos autosómicos recesivos que se deben a la defi-
ciencia de enzimas esteroidogenas, cuyo cuadro clínico
puede modificarse dependiendo de la enzima afectada.
Casi el 95% de los casos se debe a una deficiencia de 21-hi-
droxilasa, causando un aumento de 11-desoxicortisol y una
baja de cortisol, estimulando una mayor síntesis de ACTH
y provocando un aumento de andrógenos suprarrenales,
presentando una virilización característica, así como hipo-
tensión y pérdida de sales por deficiencia de aldosterona.
La medición de 17-cetoesteroide en orina y de 17-hidroxi-
progesterona puede orientar al diagnóstico. Una causa que
puede disminuir las concentraciones de DHEA es la defi-
ciencia de 11β-hidroxilasa (CYP17A1), sin embargo, sólo
se han descrito en 150 casos a nivel mundial.
14 Alexánderson. Fisiología de los sistemas endocrino y digestivo
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BIBLIOGRAFÍA
Aiba M, Fujibayashi M: Alteration of subcapsular adrenocorti-
cal zonation in humans with aging: the progenitor zone pre-
dominates over the previously well-developed zona
glomerulosa after 40 years of age. J Histochem Cytochem.
2011;59(5):557-564.
Azziz R, Sanchez LA, Knochenhauer ES, Moran C, Lazenby J,
Stephens KC, Boots LR: Androgen Excess in Women: Expe-
rience with over 1000 Consecutive Patients. J Clin Endocri-
nol Metab. 2004 Feb;89(2):453-462.
Boron W: Fisiología médica, 3a ed. España: Elsevier. 2017.
Chrousos GP: Chapter 99-Glucocorticoid Action: Physiology.
In Elsevier (Ed.), 7th ed., Endocrinology: Adult & Pediatric.
2018;1727-40.e5). USA: Elsevier.
Cynober LA: Plasma Amino Acid Levels With a Note on Mem-
brane Transport: Characteristics, Regulation, and Metabolic
Significance. Nutrition, 2002;18(June 2001):761-766.
de Diego AM, Gandía L, García AG: A physiological view of
the central and peripheral mechanisms that regulate the re-
lease of catecholamines at the adrenal medulla. Send to Acta
Physiol (Oxf). 2008 Feb;192(2):287-301.
Hall JE: Guyton & Hall: Tratado de Fisiología Médica, 13a ed.,
España: Elsevier. 2011.
Kroboth PD, Salek FS, Pittenger AL, Fabian TJ, Frye RF:
DHEA and DHEA-S: A review. Journal of Clinical Phar-
macology, 1999;39(4):327-48. https://doi.org/10.1177/
00912709922007903.
Loriaux DL: Diagnosis and Differential Diagnosis of Cushing’s
Syndrome. New England Journal of Medicine. 2017;376(15):
1451-1459.
Miller KKM: The biological actions of dehydroepiandrosterone.
Drug Metab Rev. 2008;38(1-2):89-116.
Nakamura Y, Yamazaki Y, Konosu-Fukaya S, Ise K, Satoh F, Sasano
H: Aldosterone biosynthesis in the human adrenal cortex and
associated disorders. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015
Sep;153:57-62.
Prough RA, Clark BJ, Klinge CM: Novel mechanisms for
DHEA action. J Mol Endocrinol. 2016 Apr;56(3):R139-155.
Rainey WE, Ph D: The Rise in Adrenal Androgen Biosynthesis:
Adrenarche. Seminars in Reproductive Medicine. 22(4):
337-347.
Steiger A: Sleep and the hypothalamo – pituitary – adrenocorti-
cal system. Sleep Medicine Reviews. 2002;6(2):125-138.
Stewart P, Newell-Price, J: Corteza suprarrenal. In Williams. Trata-
do de Endocrinología 13a ed., España: Elsevier. 2017;490-555.
© Editorial El manual moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.
Traish AM, Kang HP, Saad F, Guay AT: Continuing Medical
Education. Journal of Sexual Medicine, 2011;8:2960-2982.
Xing Y, Lerario AM, Rainey W, Hammer GD: Development of
adrenal cortex zonation. Endocrinol Metab Clin North Am.
2015 Jun;44(2):243-274.