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Papel de la respuesta inmune en la infección por Yersinia pestis

Amadeo Amedei1,2, Elena Niccolai1 , Luis Marino1 , Mario M. D´Elios1,2

1 Departamento de Medicina Interna, Universidad de Florencia, Viale Morgagni 85, 50134 Florencia, Italia
2 Departamento de Biomedicina, Hospital Universitario Careggi, Viale Morgagni 85, 50134 Florencia, Italia

Abstracto
Yersinia pestis (Y. Pestis) es un patógeno infame que ha causado pandemias de peste a lo largo de la historia y es un agente seleccionado de bioterrorismo que
amenaza la salud pública. Y. pestis fue aislado por primera vez por Alexandre Yersin en 1894 en Hong Kong y en los años siguientes en todos los continentes.
La peste es enzoótica en diferentes roedores y sus pulgas en África, América del Norte y del Sur y Asia, como el Medio/Extremo Oriente y los países de la ex
Unión Soviética.
Comprender la interacción multifacética entre Y. pestis y el sistema inmunitario del huésped nos permitirá diseñar vacunas más eficaces.
La respuesta inmune innata y ambos componentes (humoral y celular) de la respuesta inmune adaptativa contribuyen a la defensa del huésped contra la infección
por Y. pestis , pero la bacteria posee diferentes mecanismos para contrarrestar la respuesta inmune.
Los objetivos de esta revisión son analizar el papel de la respuesta inmune frente a la infección por Yersinia pestis y destacar las diversas estratagemas adoptadas
por Y. pestis para escapar de las defensas inmunológicas.

Palabras clave: Yersinia pestis; inmunidad innata; Inmunidad adaptativa.

J Infect Dev Ctries 2011; 5(9):628-639. doi:10.3855/jidc.1999

(Recibido el 30 de marzo de 2011 – Aceptado el 23 de mayo de 2011)

Copyright © 2011 Amedei et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia Creative Commons Attribution, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier
medio, siempre que se cite correctamente el trabajo original.

Introducción Otra forma de enfermedad rara es la peste pulmonar primaria,

Yersinia pestis fue aislada por primera vez por Alexandre
Yersin en 1894 en Hong Kong [1] y posteriormente se identificó
el papel de las pulgas en la transmisión de la peste [2]. Y. pestis
se ha aislado en todos los continentes, y la peste es enzoótica
en varios roedores y sus pulgas en África, América del Norte y
del Sur y Asia, como el Medio/Extremo Oriente y los países de la
ex Unión Soviética [3,4].
La peste es estacional en la mayoría de los países endémicos
con una distribución geográfica bien definida, que se correlaciona
con la de los vectores predominantes y reservorios de roedores
y su ecología [5].
En 2000 y 2001, más del 95% de los casos humanos notificados
procedían de la región africana, incluido un foco bien documentado
en Madagascar que representa más del 41% de los casos
notificados en el mundo [6]. La peste bubónica es la forma
predominante reportada en todo el mundo
(80-95% de los casos) [7], con una tasa de mortalidad del 10-20%
[6,8].
Se observa un aumento de la mortalidad (22%) en una
pequeña proporción de pacientes (10-20%) que desarrollan
sepsis sistémica por Yersinia pestis sin bubón (peste septicémica
primaria) [8].
que tiene una tasa de mortalidad del 100 % si no se trata y de
más del 50 % con tratamiento antimicrobiano [7,9].
Yersinia pestis es una bacteria intracelular facultativa,
inmóvil, Gram-negativa [4] y la tipificación de secuencias
multilocus de genes domésticos sugiere que Y.
pestis es un clon derivado de Yersinia pseudotuberculosis, un
patógeno entérico. Las secuencias genómicas anotadas de cinco
cepas de Yersinia pestis y una cepa de Yersinia pseudotuberculosis
han sido reportadas y muestran una conservación sustancial de
la secuencia de ADN y el complemento génico entre Y. pestis y
Y. pseudotuberculosis [10].
Al igual que sus primos, Yersinia pseudotuberculosis y
Yersinia enterocolitica, Y. pestis alberga el plásmido pCD1.
Además, también alberga otros dos plásmidos, pPCP1 (también
llamado pPla o pPst) y pMT1 (también llamado pFra) que no son
transportados por la otra Yersinia .
especies. pFra codifica una fosfolipasa D que es importante para
la capacidad de Yersinia pestis de ser transmitida por pulgas [11].
pPla codifica una proteasa, Pla, que activa el plasminógeno en
huéspedes humanos y es un factor de virulencia muy importante
para la peste neumónica [12]. Juntos, estos plásmidos y una isla
de patogenicidad llamada HPI, codifican varias proteínas que
causan la patogénesis, por la que la Yersinia pestis es famosa.
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Entre otras cosas, estos factores de virulencia son necesarios
para la adhesión bacteriana y la inyección de proteínas en la
célula huésped, la invasión de bacterias en la célula huésped
(a través de un sistema de secreción de tipo III) y la adquisición
y unión del hierro que se extrae de los glóbulos rojos. (vía
sideróforos).
Las poblaciones de roedores silvestres son los principales
reservorios naturales de Y. pestis [13]. En ese entorno, los
ectoparásitos que se alimentan de sangre, principalmente
pulgas, transmiten los bacilos de un roedor a otro y de roedores
a humanos (peste bubónica) [14].
Recientemente, Yersinia pestis se clasifica como agente
de bioterrorismo [15], pero ya tiene una larga historia como
agente de guerra biológica [16]. A pesar de firmar la Convención
de Armas Biológicas en 1972, los científicos soviéticos
desarrollaron la tecnología necesaria para desplegar grandes
cantidades de Yersinia pestis en aerosol [16].
Además, ahora se sabe que existen cepas de Yersinia pestis
resistentes a los antibióticos [17] y en aerosol sería un arma
de terror formidable y también intimidante [16].
En humanos, la defensa frente a patógenos se basa en
las respuestas tempranas mediadas por la inmunidad innata y
en las respuestas tardías de la inmunidad específica. La
inmunidad innata consiste en mecanismos capaces de una
reacción rápida contra los microbios y está compuesta por:
barreras físicas/químicas (es decir, epitelio y sustancias
antimicrobianas); células fagocíticas (es decir, macrófagos,
neutrófilos y células asesinas naturales (NK)) y mediadores
solubles (tales como proteínas del complemento, citoquinas,
quimioquinas). En concreto, los tejidos epiteliales actúan como
barreras físicas y funcionales a los agentes infecciosos,
impidiendo su acceso y su crecimiento mediante la producción
de sustancias antimicrobianas naturales. Si se superan estas
barreras, los microbios se enfrentan a los fagocitos
profesionales, en particular a los neutrófilos y macrófagos, que
son capaces de matarlos mediante su incorporación y digestión
en un compartimento intracelular llamado fagolisosoma. Los
macrófagos también secretan citocinas y quimiocinas que
estimulan el proceso inflamatorio y las respuestas de los
linfocitos.
Finalmente, los mediadores solubles, como las proteínas del
complemento activadas por la vía alternativa, son capaces de
eliminar los microbios directamente por lisis o mediante su
opsonización, favoreciendo así su fagocitosis y posterior
destrucción.
La exposición a un agente infeccioso pone en marcha
también mecanismos avanzados, que necesitan más tiempo
para establecerse (cuatro/cinco días), conocidos como
respuestas inmunitarias adaptativas. El adaptativo (o específico)
inmunidad, mediada por linfocitos T y B, proporciona una
protección específica al huésped y una larga duración
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memoria inmunológica. Los linfocitos desencadenan respuestas
inmunitarias específicas debido a la expresión de un repertorio
de receptores altamente diversificado y distribuido clonalmente,
que interactúa con antígenos extraños. Cualquier respuesta
específica comienza en los tejidos linfoides periféricos, como
los ganglios linfáticos, el bazo y los tejidos linfoides asociados
a las mucosas. Aquí, los linfocitos vírgenes reconocen el
antígeno presentado en la superficie de las “células
presentadoras de antígeno” (APC) profesionales, en
combinación con moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC). El reconocimiento del antígeno y la
posterior activación de los linfocitos determina la generación
de células efectoras y de memoria. Los linfocitos B representan
la principal defensa contra los microbios extracelulares y sus
toxinas, a través de la liberación de anticuerpos en la llamada
inmunidad humoral. En cambio, los diferentes linfocitos T
defienden de microbios intracelulares, virus y bacterias,
favoreciendo la destrucción de los microbios incorporados en
los fagocitos o la lisis de las células infectadas.
Las características importantes de las respuestas mediadas
por células T y humorales son la especificidad, la diversidad,
la memoria, la especialización, la autolimitación y la
discriminación de uno mismo. En general, el huésped puede
erradicar las infecciones solo gracias a la acción coordinada
de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa [4].
De todos modos, los patógenos pueden desarrollar
estratagemas para evadir las respuestas innatas e inmunes
adaptativas; por ejemplo, Y. pestis utiliza varios trucos para
evitar el control del sistema inmunitario.
Esta revisión se centra en el papel de la respuesta inmune
frente a la infección por Yersinia pestis y en el análisis de los
diversos mecanismos adoptados por la bacteria para escapar
de las defensas inmunológicas.
Evasión de respuestas innatas del huésped
Yersinia pestis, a través de la picadura de una pulga
infectada, rebasa directamente la barrera cutánea y alcanza
los fagocitos en el sitio de invasión. Incluso si la mayoría de los
bacilos pueden ser eliminados por los neutrófilos, la Yersinia
pestis intracelular facultativa infecta a los macrófagos, mediante
el reconocimiento de la molécula CCR5 asociada a la superficie
específica [18], donde prolifera y expresa determinantes de
virulencia.
Después de la adquisición de un perfil de resistencia a la
fagocitosis, puede ser entregado desde la célula infectada al
espacio extracelular y luego puede propagarse al sistema
circulatorio [18]. En este contexto, Yersinia pestis puede evadir
el sistema inmunitario innato del huésped tanto en la etapa
temprana de la infección como después de la liberación de Y.
pestis de los macrófagos. En primer lugar, la estructura de los
lipopolisacáridos (LPS), durante el paso del intestino de la pulga al
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la temperatura del huésped cambia, lo que hace que Yersinia pestis Adquisición de resistencia a la fagocitosis
resistentes a la lisis mediada por suero y reprimen la respuesta La fagocitosis es un mecanismo protector esencial de la
inflamatoria (Figura 1A). inmunidad innata, mediada por células capaces de ingerir y destruir
En segundo lugar, los bacilos que escapan de los macrófagos microorganismos. En detalle, los fagocitos ingieren los
adquieren resistencia a la fagocitosis y pueden disminuir la microorganismos patógenos y los atrapan en un fagosoma, que
producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias (Figura 1B). luego se fusiona con un lisosoma para formar un fagolisosoma.
Dentro del fagolisosoma, las enzimas y los peróxidos tóxicos
digieren el patógeno.
Inhibición de la activación mediada por TLR4 y resistencia a la lisis Tan pronto como Y. pestis supera las barreras mucosas, es
mediada por complemento fagocitada por células competentes y los neutrófilos, en los dos
Los LPS son moléculas grandes que consisten en un lípido A primeros días posteriores a la infección, limitan la propagación de
y un polisacárido compuesto por antígeno O, localizados en la hoja Y. pestis [26]. De todos modos, Y. pestis, a través de moléculas
externa de las bacterias Gram-negativas. Los LPS son reconocidos específicas asociadas a la superficie, infecta a los macrófagos que
por el receptor tipo Toll (TLR) 4, cuyo compromiso inicia las parecen ser más "dóciles" que
respuestas inmunitarias [19]. De todos modos, la señalización de
TRL4 se ve afectada por la composición de las cadenas laterales
Figura 1. Mecanismos de resistencia de Y. pestis a la inmunidad innata
de ácidos grasos del LPS lípido A. La máxima estimulación la del huésped.
obtiene el lípido A hexaacilado con cadenas laterales de 12 a 14
carbonos mientras que los cambios en la
el número o la longitud de los ácidos grasos adjuntos disminuye la
intensidad de la señal [20].
Varios estudios demostraron que Y. pestis
sintetiza diferentes formas de LPS dependiendo de las condiciones
ambientales específicas del huésped [21]. Por ejemplo, el grupo de
Lien ha demostrado que Y. pestis contiene una mezcla de LPS
estimulantes y no estimulantes, particularmente durante el paso de
la pulga al huésped [22]. De hecho, las diferencias de temperatura
entre la pulga intestinal (26°C) y el huésped humano (37°C)
favorecen la síntesis de una forma tetra-acilada de LPS, que a
diferencia del típico LPS hexa-acilado, no es capaz de inducir el
TLR4-
producción mediada de citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-
ÿ, IL-8) [22]. De esta forma, Y. pestis
puede bloquear eficazmente la activación de los macrófagos y la
secreción de citocinas, lo que a su vez evita una mayor activación
de las células dendríticas, esenciales para la inducción de la
respuesta inmunitaria adaptativa [22].
Además, Y. pestis ha desarrollado la capacidad de resistir la
muerte dependiente del complemento para sobrevivir en la
circulación del huésped humano [23-25]. Y. pestis, en comparación
con otras Yersinia spp. (es decir , enterocolitica), es capaz de
sobrevivir a la acción del complemento ya sea en
25°C o 37°C [24]. En las yersiniae enteropatógenas, esta función
está más bien mediada por las proteínas de la membrana externa
YadA. De lo contrario, en Y. pestis que no expresan YadA, la
resistencia sérica parece estar mediada por LPS y Ail [25]. De
hecho, Plano y sus colegas han demostrado ampliamente la
protección mediada por Ail de Y. pestis de in vitro
A) Cambios en la estructura de los Lipopolisacáridos (LPS), durante el paso del
intestino de la pulga a la temperatura del huésped, haciendo a Y. pestis
muerte dependiente del complemento [25]. resistente a la lisis mediada por suero. B) Las bacterias liberadas por los
macrófagos adquieren resistencia a la fagocitosis y son capaces de disminuir la
producción de citocinas proinflamatorias.

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neutrófilos, permitiendo la supervivencia y el crecimiento
intracelular de los bacilos de la peste. Este mecanismo es
indispensable para la patogénesis de la peste: brinda
protección a las bacterias evitando el contacto con otros
componentes inmunes; proporciona un nicho de replicación
en el que los bacilos pueden condicionarse para crecer a 37
°C; proporciona el tiempo para la expresión de determinantes
de virulencia que hacen que Y. pestis sea resistente a la
fagocitosis [27]. Finalmente, proporciona un vehículo de
transporte al ganglio linfático de drenaje local [28]. Después
de cuatro y cinco días de la infección, el bacilo Y. pestis puede
escapar de los macrófagos extendiéndose al espacio
extracelular con resistencia a la fagocitosis y causando
bacteriemia.
El trabajo de Oyston y colaboradores ha demostrado de
manera interesante el posible papel de PhoP/PhoQ en la
mediación de la supervivencia intracelular de Y. pestis en los
macrófagos [29].
Después de una a cuatro horas de la infección de los
macrófagos, el bacilo de la peste aumenta la expresión de
marcadores de virulencia como Yops, antígeno F1 y antígeno
V [4]. En particular, la expresión del antígeno F1 permite la
formación de una cápsula alrededor de la bacteria, que protege
a las bacterias de la fagocitosis.
F1 parece interferir a nivel de la interacción del receptor con
macrófagos y neutrófilos que trabajan con un mecanismo
diferente al del sistema de secreción tipo III (T3SS) [30].
El antígeno determinante de pH 6 (PsaA) de Y. pestis se
expresa en respuesta a factores ambientales, como una
temperatura superior a 34 °C y un pH bajo, similar al
fagolisosoma de los macrófagos [31]. Recientemente, un
estudio informó que la PsaA purificada se une selectivamente
a las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B (apoB) en
el plasma humano [32]. La unión de LDL a la superficie
bacteriana podría impedir el reconocimiento del patógeno por
parte de los macrófagos, favoreciendo el establecimiento de
la infección por Y. pestis [32].
Además, los genes T3SS, ubicados en un plásmido de
virulencia de 70 kb, son un factor clave para permitir la
propagación sistémica del bacilo de la peste. Dentro de los
macrófagos, a la temperatura de 37°C, los genes T3SS se
expresan y conducen a la formación de un inyectosoma en la
superficie del bacilo [33]. Luego, después de la evasión de los
macrófagos, Y. pestis al entrar en contacto con las células
inmunes (macrófagos, DC y neutrófilos), inyecta en su
citoplasma seis proteínas externas diferentes de Yersinia
(Yops; YopE, YopJ/YopP, YopM, YopH, YopT y YpkA/YopO)
inhibiendo así las respuestas inmunitarias del huésped [34].
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Efectos negativos sobre el distrito celular innato
Las células asesinas naturales son un subconjunto de
células de los linfocitos capaces de matar células infectadas
por lisis, sin el reconocimiento de antígenos, y de secretar
citoquinas, en particular IFN-ÿ, potenciando la actividad
fagocítica de los macrófagos. Evidente aún en el segundo día
de infección, Y. pestis, a través del efector YopM, causa una
gran disminución en el número de células NK, lo que resulta
en una secreción deficiente de IFN-ÿ que disminuye la síntesis
de intermediarios de nitrógeno reactivo por parte de los macrófagos [35]. .
Las proteínas T3SS YopE, YopT y YopO pueden interferir
con la regulación de la actina de las Rho GTPasas en la
célula huésped, inhibiendo la fagocitosis de Y. pestis .
Además, YopH puede inactivar las proteínas del huésped
asociadas con la señalización del receptor a la actina y
suprimir directamente la producción de ROS intracelular por
parte de los fagocitos [36-38]. Además, la proteína efectora
YopM (un importante factor de virulencia en la infección por
Yersinia en ratones) [39] migra al núcleo por medio de una
vía asociada a vesículas [40] afectando así la expresión de
genes implicados en el ciclo celular y el crecimiento celular,
por interacción directa con la proteína quinasa C como 2 y la
proteína quinasa S6 ribosomal [41].
Los yops también pueden inhibir la producción de
citoquinas inflamatorias por parte de las células infectadas;
por ejemplo, los YopP inhiben la producción por parte de
macrófagos y células endoteliales de TNF-ÿ, la citoquina más
importante para contrarrestar la infección bacteriana, e IL-8 [42].
Una proteína adicional de Y. pestis implicada en la
inhibición de la producción de factores proinflamatorios es
LcrV (antígeno V o V de respuesta baja en calcio), una
proteína multifuncional involucrada en la secreción inducida
por contacto de proteínas de Yops [43]. Una vez liberado en
el espacio extracelular, LcrV conduce a la inmunosupresión
por una señalización dependiente de TLR2/CD14 que induce
la producción de IL-10 y suprime la liberación de TNF-ÿ e IFN
ÿ [44]. Las propiedades inmunomoduladoras de LcrV se
demuestran por el hecho de que una cepa mutante de LcrV
que carece de residuos de aminoácidos cortos (residuos 271
a 300) protegió a los animales de la infección por Y. pestis
provocando respuestas inmunitarias efectoras [45].
Otros mecanismos utilizados por Y. pestis pueden alterar
las respuestas inmunitarias del huésped; por ejemplo, los
efectores YopP/YopJ una vez bombeados en las células
endoteliales disminuyen la expresión de moléculas de
adhesión (ICAM 1 y E-selectina) en las células epiteliales
bronquiales y endoteliales, inhibiendo
células
así el
polimorfonucleares
reclutamiento de
al sitio de infección [46,47 ].
Además, LcrV puede inhibir la quimiotaxis de neutrófilos tanto
in vivo como in vitro [48].
Además, la supresión de la producción de factores
proinflamatorios no sólo reduce la activación de
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células inmunitarias innatas, sino que también compromete la aniquilar las respuestas inmunitarias del huésped durante la infección
ambiente inflamatorio que es esencial para la respuesta inmune [53].
adaptativa.
Inhibición de la activación de células T
Escape de la respuesta inmunitaria adaptativa del huésped Yersinia pestis también puede afectar directamente la inmunidad
Las respuestas inmunitarias adaptativas son llevadas a cabo adaptativa mediante la supresión de la activación de los linfocitos T.
por las células T y B, activadas por el reconocimiento de antígenos Se ha demostrado previamente que la proteína T3SS YopH es capaz
asociados a patógenos y los coestímulos recibidos por las células de inhibir la respuesta inmunitaria adaptativa in vitro [54].
inmunitarias innatas. Se caracteriza por la especificidad antigénica y
la memoria inmunológica a largo plazo. Los bacilos de la peste son Un estudio ha demostrado que después de una exposición transitoria
capaces de reducir la respuesta inmunitaria adaptativa del huésped a Y. pseudotuberculosis, las células T y B pierden su capacidad para
que influye en la citocina/quimiocina. activarse a través de sus receptores de antígenos; específicamente,
inducción (discutido en la sección 1 y en la Figura 1) como las células T están inhibidas en su capacidad para producir citocinas
además de actuar directamente por la acción de Yops sobre las (p. ej., IL-2), y las células B no pueden regular al alza la expresión
células inmunitarias implicadas en las respuestas inmunitarias de la molécula coestimuladora, B7.2, en respuesta a la estimulación
específicas. De esta forma, la inactivación de las células T que antigénica. El bloqueo de la activación de los linfocitos resultó de la
conduce a una reducción de la secreción de IFN-ÿ y TNF-ÿ inhibe las inhibición de los primeros eventos de fosforilación del complejo de
respuestas innatas (Figura 2). señalización del receptor del antígeno. Utilizando mutantes de Y.
pseudotuberculosis , los autores demostraron que el efecto inhibidor
Interferir con la presentación de antígenos de las CD tanto en T
Las células dendríticas se encuentran en la interfaz entre la
inmunidad innata y la adaptativa, desempeñando un papel central
en el desarrollo de ambas respuestas inmunitarias. El papel principal
Figura 2. Mecanismos de resistencia de Y. pestis a la respuesta
de las CD es capturar los patógenos en los tejidos periféricos y pasar
inmune adaptativa del huésped.
a los órganos linfoides secundarios para presentar el antígeno a los
linfocitos T vírgenes. La presentación del antígeno ocurre gracias a
la ingestión y eliminación de patógenos dentro del fagosoma, seguida
de su presentación en las moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC). Las DC activan las células T de una
manera específica del MHC [49], proporcionando las señales
coestimuladoras requeridas. Además, las CD contribuyen a la
activación de los linfocitos T al evitar la supresión de las células T
reguladoras (CD4 y CD8) por la producción de IL-6 [50].

Numerosos agentes infecciosos son capaces de prevenir las

defensas del huésped, por ejemplo, comprometiendo la maduración
de las DC, favoreciendo la apoptosis de las DC o inhibiendo la
secreción de citoquinas. Mientras que Y. enetrocolitica es capaz de
suprimir la presentación superficial de MHC de clase II y moléculas
coestimuladoras [51], Y. pestis provoca el reordenamiento del
citoesqueleto que paraliza el movimiento de las CD [52], mediante la
inyección de Yop [53]. Este mecanismo dificulta profundamente la
presentación de los antígenos de Y. pestis de las DC a las células
adaptativas. Los autores encontraron, utilizando híbridos de ÿ-
lactamasa Yop y tinción fluorescente de células vivas de animales
infectados con peste, que Y. pestis
selecciona las células inmunitarias para la inyección. En vivo,
los macrófagos, los neutrófilos y especialmente las células dendríticas
se inyectaron con mayor frecuencia, mientras que los linfocitos B y Los bacilos de la peste son capaces de reducir la respuesta inmunitaria adaptativa del
huésped tanto influyendo en la inducción de citocinas (por ejemplo, reduciendo IFN-ÿ y
T rara vez se seleccionaron para la inyección. De esta manera, Y.
TNF-ÿ) como actuando directamente mediante la acción de Yops sobre las células
pestis inhabilita estas poblaciones celulares para inmunitarias implicadas en las respuestas inmunitarias específicas.

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las células y las células B depende de la producción de Yop H
[54].
Recientemente, Alonso y sus colegas demostraron que
YopH inhibe la activación de los linfocitos T al desfosforilar la
tirosina quinasa Lck en Tyr-394, lo que resulta en una pérdida
completa de su actividad catalítica [55].
En otro estudio, los mismos autores demostraron que la presencia
prolongada de YopH en las células T primarias causa apoptosis,
detectada por la unión de anexina V, ruptura mitocondrial,
activación de caspasa y fragmentación internucleosómica. YopH
también provoca la muerte celular cuando se expresa en células
HeLa, y esta muerte celular fue inhibida por inhibidores de
moléculas pequeñas específicos de YopH. La muerte celular
inducida por YopH también se evitó mediante la inhibición de
caspasa o la coexpresión de Bcl-xL. Concluyen que YopH no solo
paraliza las células T de forma aguda, sino que también asegura
que pierdan la capacidad de desencadenar la apoptosis por vía
mitocondrial [56].
Además, en modelos murinos, el YopP aislado de Y.
pseudotuberculosis pudo inhibir la expansión de una respuesta
de células T CD8 [57]. Sin embargo, aunque esta especie está
estrechamente relacionada con Y. pestis, sus mecanismos de
infección pueden ser diferentes como lo demuestra el hecho de
que Y. pseudotuberculosis, al igual que Y. enterocolitica, suele
provocar una infección crónica, mientras que Y. pestis provoca
infecciones sistémicas [58] . Por ejemplo, según estudios sobre
Y. enterocolitica,
La proteína T3SS YopJ puede inducir la muerte celular
programada de los fagocitos, pero este determinante no es
inyectado por Y. pestis [59]. Además, los estudios sobre Yersinia
pestis y el sistema inmunitario del huésped se centraron
principalmente en las proteínas T3SS. Para caracterizar mejor la
patogenia de la peste, se deben realizar investigaciones más
específicas destinadas a comprender y dilucidar la interacción
entre Yersinia pestis y los sistemas inmunitarios.
Respuesta inmunitaria específica de Yersinia Pestis
Durante la infección por Y. pestis , la inmunidad humoral y
celular cooperan para brindar protección al huésped.
Los anticuerpos producidos por los linfocitos B pueden neutralizar
directamente a los bacilos extracelulares y respaldar la inmunidad
mediada por células al favorecer la activación de las células T.
Juntas, las respuestas inmunes celulares pueden ayudar a la
protección humoral al erradicar la Y. pestis intracelular.
fuentes.
La elucidación del papel de Y. pestis-específico
La respuesta inmune en el huésped dará nociones importantes
para la caracterización de la virulencia bacteriana y también
permitirá la producción de contramedidas más específicas.
J Infect Dev Ctries 2011; 5(9):628-639.
Defensa mediada por anticuerpos contra Y. pestis
Numerosas proteínas pertenecientes a Y. pestis (ver Tabla
1) son capaces de estimular la producción de anticuerpos
específicos por parte de los linfocitos B, tanto en modelos
humanos como animales. Además, para identificar nuevas
moléculas inmunogénicas o antígenos protectores es posible
perfilar la respuesta del huésped de anticuerpos, a través de
tecnologías proteómicas [60]. Por ejemplo, mediante la tecnología
de antigenoma, el grupo de Yang ha identificado al menos diez
proteínas inmunogénicas novedosas, como YPO2090, YPO2091,
YPO2102, YPO2112, YPO2118, YPO2131, YPO2190,
YPMT1.12c, YPMT1.24c y YPMT1.75c [61] .
Es bien sabido que los ratones ingenuos pueden ser inmunizados
mediante la inyección de suero de pacientes convalecientes de
la peste, lo que respalda el papel protector de la respuesta de
anticuerpos contra la infección por Y. pestis . Además, las
vacunas de subunidades, creadas con las proteínas altamente
inmunogénicas F1 y LcrV, pueden brindar protección en modelos
de animales pequeños, con un mecanismo mediado por
anticuerpos [62-64]. Además de F1 y LcrV, otras cinco proteínas
(YopD, YpkA, YscF, YadC y OppA) pueden provocar una
respuesta inmunitaria protectora en el huésped [65,66].
Aunque la eficacia de las vacunas basadas en las
subunidades F1/LcrV en animales pequeños, en un taller sobre
vacunas contra la peste auspiciado por el Centro de Evaluación
e Investigación Biológica de la Administración Federal de Drogas,
USAMRIID presentó datos impresionantes de una serie de
ensayos de vacunas en primates [67]. El general
Tabla 1. Proteínas inmunogénicas de Y. pestis.
Proteína Papel
LcRV antígeno V
YscF Componente del aparato de secreción tipo III
YscC Componente del aparato de secreción tipo III
YscJ Componente del aparato de secreción tipo III
YscO Componente del aparato de secreción tipo III
YscP Componente del aparato de secreción tipo III
VirG Proteína dirigida del complejo YscC
YopN Tipo III Proteína de orientación Yop unida a la membrana
TyeA Secreción tipo III y proteína de direccionamiento
YopD Componente de focalización tipo III
yoph efector T3SS
efector T3SS
YopE
YopM efector T3SS
YpkA efector T3SS
YopK Proteína determinante de virulencia tipo III
WL Proteína de unión periplásmica de oligopéptidos
Plan Precursor de coagulasa/fibrinolisina
PsaA antígeno pH6
LPS lipopolisacáridos
YadC Proteína del miembro externo
F1 Antígeno de la cápsula F1
*
633
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Amedei et al. - Respuesta inmune en la infección por Yersinia pestis
La conclusión fue que las vacunas basadas en F1/V brindan a
los macacos cynomolgus una protección significativa contra el
desafío de Yp en aerosol , pero no protegen adecuadamente a
los monos verdes africanos. Actualmente, carecemos de una
explicación satisfactoria de la eficacia variable de las vacunas
basadas en F1/V en primates no humanos. Como tal, existe una
gran preocupación de que las vacunas F1/V no puedan proteger
a los humanos contra la peste armada [67]. En otras palabras,
los anticuerpos no parecen proteger eficazmente contra la peste
neumónica.
Más recientemente, Del Prete y colaboradores [68] han
descrito, usando modelos in vitro , los efectos de Yersinia
pestis proteína recombinante rF1, rV y rF1-V en células humanas
de inmunidad adaptativa, especialmente de células B.
En detalle, usando ELISA con F1 nativo o rF1 (F1
recombinante) para detectar anticuerpos IgG anti-F1 en individuos
preparados con Y. pestis, demostraron que la respuesta de
anticuerpos a F1 fue detectable en pacientes evaluados dentro
de los 20 meses posteriores a la plaga, desapareciendo a partir
de entonces. . En los mismos sueros, la reactividad a rF1 fue
ligera pero consistentemente mayor que a F1 nativo, lo que
sugiere que rF1 es adecuado para procedimientos de diagnóstico.
En comparación con rF1, rF1-V no fue igualmente bien reconocido
por sueros de sujetos cebados con Y. pestis. La menor eficacia
de rF1-V para la unión de anticuerpos puede deberse a un pobre
reconocimiento de su porción V ya la reducción de epítopos de
células B en la porción F1 debido a la conformación de la proteína
de fusión.
Defensas inmunes celulares a Y. pestis
Cada vez más pruebas muestran la importancia de las
respuestas de las células T en la lucha contra la infección por Y. pestis que la regulación positiva de IL-6 puede considerarse como una
[69,70].
Las reacciones inmunitarias de tipo 1, generalmente
implementadas hacia células cancerosas o células infectadas por
patógenos intracelulares, están relacionadas con un medio con
funciones citotóxicas que incluyen actividades mejoradas de
células NK, Th1 y CD8+ T; IFN-ÿ, TNF-ÿ y la óxido nítrico sintasa
2, parecen ser fundamentales también en la lucha contra la
infección pulmonar por Y. pestis . De hecho, Philipovskiy y Smiley
demostraron que la vacunación con Y. pestis viva
+
primos Th1 y CD8 Células T que responden a Y. pestis
cepas que carecen de la capacidad de expresar F1, LcrV y todas
las proteínas codificadas por pCD1/pPCP, lo que sugiere que las
células T protectoras reconocen antígenos diferentes de los
anticuerpos de las células B. Estas observaciones sugieren
fuertemente que el desarrollo de vacunas contra la peste
neumónica debería esforzarse por cebar las células T CD4 y CD8 [71]. frente a humanas) o de las proteínas V recombinantes (bacterianas
Además, la transferencia de células T preparadas con Y. pestis
a ratones µ-MT ingenuos protege contra el desafío intranasal
fatal de Y. pestis , lo que sugiere que la inmunidad celular, en
ausencia de anticuerpos, puede proteger al animal contra
J Infect Dev Ctries 2011; 5(9):628-639.
peste pulmonar [70]. Entonces, está claro que las vacunas, para
ser más eficientes, deben contener diferentes antígenos capaces
de provocar inmunidad tanto mediada por anticuerpos como por
células T.
Recientemente, ha habido un interés considerable en el uso
de plantas transgénicas para generar compuestos para uso
médico y veterinario [72,73]. Se describió el uso de un vector
único para la expresión robusta de las proteínas de fusión rF1,
rV y rF1-V de Y. pestis en hojas de Nicotiana benthamiana
[74,75]. Los antígenos de Yersinia pestis derivados de plantas
protegieron eficazmente a los conejillos de Indias contra el
desafío de aerosoles con Yersinia pestis en dosis 100 % letales
para los controles de animales no vacunados [76].
En tiempos recientes, hemos descrito la in vitro
efectos de Y. pestis rF1, rV y rF1-V generados en N. benthamiana
sobre células humanas de la inmunidad innata y adaptativa [68].
Este estudio mostró que rF1, rV y rF1-V derivados de plantas
recombinantes son agonistas de TLR2 y, lo que es más
importante, aumentan significativamente la producción de IL-6 y,
en menor grado, de CXCL-8 por monocitos humanos, sin afectar
el TNF-ÿ IL-12, IL -10, IL-1ÿ y producción de CXCL10.
Los datos sugieren que rF1, rV y rF1- derivados de plantas
V son pobremente reactogénicos en células humanas de la
inmunidad innata. La ausencia de inducción de citoquinas
proinflamatorias, la baja inducción de IL-8 y la regulación positiva
de IL-6 representan características importantes de rF1-V en vista
de su uso como vacuna candidata para la inmunización oral, ya
que no se espera inflamación ni neutrofilia en el intestino. mientras
promesa de supervivencia prolongada de células plasmáticas y
respuesta de anticuerpos tras la vacunación.
El antígeno V (LcrV) se describió como el principal marcador
de virulencia de Y. pestis [77]. En ratones, el antígeno V es un
inmunomodulador (regulación a la baja de TNF-ÿ e IFN-ÿ e
inducción de IL-10) tanto in vivo como in vitro
[78-84]. Dichos efectos dependerían de la estimulación de TLR2
[85]. En un estudio reciente se confirmó la interacción agonista
de rV con TLR2. También rF1 y rF1-V eran agonistas de TLR2
en el mismo rango de concentración de proteína relativamente
alta. Aunque rV fue ligeramente más reactogénico en monocitos
humanos que rF1, no se detectó regulación positiva de IL-10, ni
regulación negativa de citocinas proinflamatorias. Aún no está
claro si la falta de aumento de IL-10 inducido por la proteína rV
depende de la fuente de las células respondedoras (murinas
frente a plantas).
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Amedei et al. - Respuesta inmune en la infección por Yersinia pestis
En cualquier caso, la falta de inducción de IL-10 en células humanas
por rV y rF1-V derivados de plantas representa una característica
positiva de estos candidatos para la vacunación oral.
Además, el estudio [65] mostró que rF1, rV y rF1-V son reconocidos
por las células T de memoria y por los anticuerpos séricos de varios
pacientes que se curaron recientemente de la peste.
En detalle, en los tres (de los 20 sujetos) analizados dentro de los
20 a 40 días posteriores a la enfermedad, no se detectó proliferación
de células T, aunque ya se habían convertido en seroposivita para
anticuerpos anti-F1. Asimismo, aparte de un donante que mostró una
respuesta pobre de células T a F1, rF1 y rF1-V, pero no al antígeno rV,
otros 5 donantes analizados después de 26 meses o más desde el
diagnóstico no mostraron proliferación de sus células T circulantes a
células nativas. o antígenos recombinantes de Y. pestis . Entre otros
11 donantes preparados con Y. pestis analizados entre 2 y 20 meses
desde el diagnóstico, 7 mostraron proliferación de células T a F1 nativo
o rF1 y rF1-V en la concentración más alta (10 µg/ml), pero no a
antígeno más bajo. dosis
En seis de estos once donantes, la proliferación de células T en el
antígeno rV también fue detectable, aunque menor que en F1, rF1 o
rF1-V nativos. También se observó una proliferación significativa de
células T para F1, rF1 y rF1-V nativos, pero no para el antígeno rV, en
el donante sano expuesto. Estos datos sugieren que en la sangre
periférica de sujetos que contrajeron peste, la proporción de células T
específicas para F1 nativo o rF1, rV y rF1-V fue bastante baja y
necesitó al menos un mes para volverse detectable en los ensayos de
proliferación. La necesidad de una concentración de antígeno
relativamente alta para lograr índices mitogénicos significativos
argumenta a favor de esta explicación. Los datos también sugieren
que en donantes cebados con Y. pestis , la presencia de Y. pestis
circulante
las células T específicas de antígeno es relativamente a corto plazo,
desapareciendo después de 2 años. Dado que el análisis de la
capacidad de respuesta de las células T derivadas de otras fuentes,
como los ganglios linfáticos, no fue factible, la razón por la cual la
memoria de las células T para los antígenos de Y. pestis es de corta
duración en comparación con la memoria contra otros patógenos, sigue
sin respuesta.
La capacidad de respuesta de las células T al antígeno V nunca
se disoció de la respuesta frente a F1, pero la proliferación de células
T frente a V fue consistentemente menor que frente a F1. La explicación
más sencilla es que durante la infección por Yersinia pestis , la
respuesta de las células T al antígeno V fue menos potente que a la
F1. Esto habría resultado en proporciones más bajas de células T de
memoria específicas de V recirculantes y, por lo tanto, en respuestas
proliferativas más bajas in vitro .
modelos
J Infect Dev Ctries 2011; 5(9):628-639.
Estrategias para la vacunación eficiente contra Y. pestis
Todos los aspectos analizados en apartados anteriores, junto con
la posibilidad de obtener respuestas de anticuerpos similares a las de
los sujetos infectados por Y. pestis y la alta protección de los cobayos
frente a la enfermedad pulmonar, permiten vislumbrar buenas
perspectivas para estos antígenos derivados de plantas como vía oral.
vacuna para la prevención de la peste.
Sin embargo, para desarrollar una vacuna eficaz, es crucial la
identificación de los diferentes antígenos capaces de provocar una
respuesta protectora de células T. Luego, Yang y colaboradores [85]
utilizaron análisis in silico y un ensayo de IFN-ÿ in vitro para identificar
nuevos antígenos de células T potenciales de Y. pestis . En este
estudio, 261 genes de Y. pestis
fueron seleccionados sobre la base de análisis bioinformáticos y
resultados de investigaciones anteriores para la expresión en
Escherichia coli BL21 (DE3). Después de la purificación, se calificaron
101 proteínas para examinar su capacidad para inducir la producción
de IFN-ÿ en ratones inmunizados con la vacuna viva EV76 mediante
un ensayo de inmunospot ligado a enzimas. Se encontraron treinta y
cuatro proteínas para estimular fuertes respuestas de células T. Las
eficacias protectoras de 24 de ellos se evaluaron preliminarmente
utilizando un modelo de plaga en ratones.
Además de LcrV, nueve proteínas (YPO0606, YPO1914, YPO0612,
YPO3119, YPO3047, YPO1377, YPCD1.05c, YPO0420 y YPO3720)
pueden brindar protección parcial contra el desafío con una dosis baja
(20 veces la dosis letal del 50% (20x LD (50)) de Yersinia
pestis, pero solo YPO0606 podría proteger parcialmente a los ratones
de la infección con Yersinia pestis a una dosis de desafío más alta
(200 × LD (50)). Estas proteínas serían los componentes potenciales
para el desarrollo de vacunas contra Y. pestis .
Perspectivas de futuro
La elucidación de las interacciones entre Yersinia
pestis y huésped es obligatorio para la comprensión de
los diferentes aspectos de la patogénesis de la enfermedad y para la
planificación y el desarrollo de contramedidas exitosas.
Yersinia pestis es el infame agente responsable de la peste y
representa un arma biológica inminente para la salud pública. Para el
desarrollo de nuevas y más eficientes vacunas, es importante clarificar
las respuestas inmunes efectoras que el huésped puede implementar
contra los bacilos de la peste. Ambos componentes (linfocitos B y T)
de la respuesta inmune adaptativa contribuyen a proteger al huésped
de Yersinia pestis.
Sin embargo, nuestro conocimiento actual sobre los mecanismos
inmunitarios adaptativos provocados durante la infección por peste
sigue siendo limitado. Hoy en día, el avance tecnológico, en
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Amedei et al. - Respuesta inmune en la infección por Yersinia pestis
en particular, el campo de las ciencias ómicas (como la
inmunoómica, la genómica, la proteómica, la metabolómica,
etc.) puede ofrecernos nueva información importante para
la expansión de tratamientos más efectivos e innovadores
contra la infección por Yersinia pestis .
Anexo conmemorativo
Este manuscrito está dedicado a la memoria del profesor Gianfranco Del
Prete, recientemente fallecido. Mi grupo y yo personalmente tenemos que
agradecer al Profesor que, con su rigor profesional, nos dio a todos las
bases para una correcta y correcta investigación científica.
Además, me transmitió la pasión y dedicación en el estudio de la fascinante
galaxia de la inmunología.
Los estudios del Profesor Del Prete brindaron significativos e importantes
aportes en diversos campos de la educación básica y
inmunología clínica, principalmente en los diferentes aspectos de
la fisiopatología de la respuesta inmune; el anfitrión adaptativo
respuesta inmune a patógenos; el patogenético
características de las enfermedades autoinmunes específicas de órganos;
y finalmente la patogenia de la alergia.
Recientemente, el profesor Del Prete había obtenido pruebas sólidas de
un posible uso de antígenos derivados de plantas como vacuna oral para
la prevención de la peste y, por lo tanto, de la comorbilidad relacionada.
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Autor correspondiente
amedeo amedei
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