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Este resumen intenta abarcar los contenidos teóricos de la cursada de Embriología, para el
primer año de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Debe
complementarse con la parte práctica de la materia, es decir, el estudio de la anatomía del
embrión mediante maquetas, fotografías y dibujos. De ninguna manera reemplaza a un libro de
texto ni a los seminarios oficiales. Asumo toda la responsabilidad por los errores que puedan
llegar a encontrarse en él. Espero que les sea útil.
Ariel Kraselnik
OM
Bibliografía utilizada:
.C
Y el aporte inestimable de las clases teóricas de Ezequiel Varela.
ÍNDICE DE CONTENIDOS
DD
PERÍODO PRESOMÍTICO ................................................................................. 2
OVOGÉNESIS ...................................................................................................................................... 2
ESPERMATOGÉNESIS...................................................................................................................... 4
FECUNDACIÓN ................................................................................................................................... 5
SEGMENTACIÓN ................................................................................................................................ 7
LA
GASTRULACIÓN ................................................................................................................................ 9
PERÍODO SOMÍTICO ...................................................................................... 12
EVOLUCIÓN DEL MESODERMO PARAXIL - SOMITOGÉNESIS ............................................ 12
EVOLUCIÓN DEL MESODERMO INTERMEDIO......................................................................... 14
EVOLUCIÓN DEL MESODERMO LATERAL ............................................................................... 14
FI
PLACENTA......................................................................................................................................... 18
DESARROLLO DE LOS SISTEMAS CORPORALES..................................... 21
DESARROLLO DEL APARATO CARDIOVASCULAR .............................................................. 21
DESARROLLO DEL TUBO DIGESTIVO Y GLÁNDULAS ANEXAS ........................................ 25
DESARROLLO DEL APARATO RESPIRATORIO ...................................................................... 27
DESARROLLO DEL SISTEMA ENDOCRINO .............................................................................. 29
DESARROLLO DEL APARATO REPRODUCTOR ..................................................................... 30
DESARROLLO DEL APARATO URINARIO................................................................................. 32
DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO ................................................................................. 34
DESARROLLO DEL OJO................................................................................................................. 38
DESARROLLO DEL OÍDO............................................................................................................... 39
OVOGÉNESIS
Ovogonia (2n)
Ovocito I (2n)
Meiosis I
(se detiene en Profase I)
OM
Meiosis II
se detiene en Metafase II
Ovocito II (n) hasta la fecundación Cuerpo polar (n)
.C
Cigoto Cuerpo polar (n) Cuerpo polar (n)
- Folículos primordiales: Son la mayoría. Están compuestos por un ovocito rodeado de una
única capa de células foliculares.
- Folículos primarios: El ovocito es más grande. Las células foliculares crecen y se hacen
cúbicas, y pasan a llamarse células de la granulosa. Los folículos primarios más avanzados
tienen epitelio estratificado, ya que las células de la granulosa sufren mitosis y se acumulan. Se
puede ver una membrana glucoproteica que separa al ovocito de las células de la granulosa,
FI
abundantes capilares desde la teca externa. La teca interna secreta estrógenos a la sangre.
. Teca externa: Sigue siendo tejido conectivo, no se diferencia.
El ovocito no se halla flotando libre en el líquido folicular: está unido a la teca interna por un
grupo de células de la granulosa, llamado cúmulo oóforo. Estas células de la granulosa se
prolongan y rodean a todo el ovocito, formando la corona radiata.
- Folículo maduro (de De Graff): Es el que es ovocitado. El ovocito se halla flotando en el
líquido folicular y alcanza su máximo tamaño. Algunas horas antes de su ovulación, el ovocito I
reanuda la meiosis, formándose un ovocito II (que se detiene en metafase II) y un cuerpo polar.
En el ovario
El GnRH estimula a la hipófisis a secretar FSH (hormona folículo estimulante) y LH
(hormona luteinizante). La FSH viaja a través del torrente sanguíneo y llega a los ovarios,
donde se hallan los folículos en crecimiento.
- Fase proliferativa: FSH estimula a un grupo de folículos a madurar a folículos secundarios
(con presencia de antro). Por factores que no se conocen del todo, sólo uno de ellos completa
la maduración, mientras que los demás sufrirán atresia (degeneración). Durante la fase
proliferativa, los folículos en maduración producen una alta cantidad de estrógenos. Los
estrógenos producen cambios en el útero (ver más adelante) y causan que las fimbrias de las
trompas de Falopio se acerquen a los ovarios, anticipando la ovulación.
OM
Aproximadamente en el día 13 del ciclo, se produce un aumento brusco de secreción de
LH y de FSH por parte de la hipófisis. El pico de LH estimula al folículo maduro a reanudar la
mitosis I, formándose un ovocito II y un cuerpo polar. El ovocito II comienza la meiosis II, pero
se detiene en metafase.
- Ovulación: LH también estimula al cúmulo oóforo a crecer, lo que causa que protruya en la
pared del ovario. Este crecimiento también lleva al cúmulo oóforo a perder sus uniones
intercelulares, lo que produce la rotura de la pared folicular, y la liberación del ovocito II
(detenido en metafase II) rodeado de la membrana pelúcida y externamente por la corona
.C
radiata. El conjunto liberado (ovulado) se denomina COC, Conjunto Ovocito Corona radiata.
- Fase secretora: Una vez ovulado el COC, el folículo pasa a llamarse cuerpo lúteo. En él
ocurren diversos cambios que causan que su principal producto de secreción pase a ser la
progesterona. Esta hormona es el sostén trófico del útero preparado para la implantación (ver
más adelante).
DD
Si no se produce embarazo, el cuerpo lúteo degenera al cabo de unos días, debido a una
disminución en la secreción de gonadotrofinas por parte de la hipófisis.
En el útero
Durante la fase proliferativa, los estrógenos producidos en el ovario actúan sobre el útero,
produciendo un progresivo desarrollo del mismo. El estroma endometrial aumenta su grosor,
LA
las glándulas y arterias uterinas comienzan a crecer y el moco cervical se hace más espeso.
Hacia el final de la fase proliferativa, los altos niveles de estrógeno secretados por el ovario
causan el pico de hormonas gonadotrofinas (LH y FSH) que induce la ovulación y la
consecuente formación del cuerpo lúteo.
Durante la fase secretora, la progesterona producida por el cuerpo lúteo produce cambios
en el útero que lo preparan para una posible implantación de un embrión. Estos cambios son
los siguientes:
FI
Hacia la mitad de la fase secretora (días 18 - 21) el endometrio uterino se halla totalmente
preparado para recibir un embrión.
Como se vio anteriormente, si no se produce embarazo, el cuerpo lúteo degenera. Esto
causa que la concentración de progesterona descienda drásticamente, lo que produce que el
endometrio preparado para la implantación se atrofie, dado que la progesterona es el sostén
trófico del útero pre-implantatorio. Con la degeneración del cuerpo lúteo, toda la capa funcional
del endometrio se desprende. A este proceso se lo conoce como menstruación, e incluye los
siguientes procesos:
- Pérdida de líquido intersticial.
- Destrucción de las arterias espirales uterinas, lo que causa…
- …Hemorragia local y descamación por isquemia.
Al final de la menstruación, sólo queda una capa basal del endometrio, que es el que
prolifera cuando vuelve a empezar el ciclo. Por convención, se ha establecido que el día 0 del
ciclo sexual femenino es el comienzo de la menstruación.
_____
ESPERMATOGÉNESIS
Espermatogonia (2n)
OM
Diferenciación (no hay división)
Espermatocito I (2n)
Meiosis I
.C
Espermátide (n) Espermátide (n)
Meiosis II
ESPERMIACIÓN
LA
Epidídimo
MADURACIÓN
ESPERMIOGÉNESIS
La Espermiogénesis es un proceso que forma parte de la Espermatogénesis, en el cual las
Emátides se diferencian a Ezoides. La Espermiogénesis sucede los túbulos seminíferos.
ESPERMIACIÓN
Cuando la diferenciación está completa, los Ezoides se liberan de los túbulos seminíferos
al epidídimo, proceso que se conoce como espermiación.
MADURACIÓN
En el epidídimo se produce la maduración del Ezoide, que consiste en una serie de
cambios a nivel de la membrana plasmática. Los cambios más importantes son:
- Cierre de canales de Ca++
- Aumento de colesterol
- Agregado de una cubierta glucoproteica
Estos cambios hacen que la membrana plasmática del Ezoide sea más rígida, y no realice
la reacción acrosómica (que implica una fusión de membranas). También evitan la movilidad
OM
cubriendo al núcleo. Contiene diversas enzimas de vital importancia, como se verá luego.
- Sus mitocondrias están organizadas en espiral, alrededor del flagelo.
- Sus centríolos están entre el núcleo y la vaina de mitocondrias.
El Ezoide se divide en una cabeza que contiene al núcleo y acrosoma, una parte
intermedia, con los centríolos, y una cola compuesta por un flagelo.
______
FECUNDACIÓN
.C
A partir del coito, los espermatozoides transportados en el semen deben llegar hasta el
DD
ovocito que se halla en la trompa de Falopio. A lo largo de este camino sufrirán una serie de
transformaciones que los harán aptos para fecundarlo y generar un nuevo organismo, pero sólo
uno de ellos podrá hacerlo. Sin embargo, la acción del conjunto de espermatozoides es clave,
ya que para lograr la fecundación de uno sólo es necesario que muchos mueran, dado que
habrán facilitado el camino del espermatozoide elegido.
El proceso de fecundación se ha dividido en distintos pasos con fines didácticos, pero se
debe tener en cuenta que los procesos involucrados no son secuenciales y muchos están
LA
2. Capacitación
En el tracto genital femenino (TGF) es donde ocurre la capacitación, proceso que logra que
el Ezoide sea capaz de fecundar al ovocito. Consta en una serie de cambios a nivel de la
membrana plasmática, que se podrían pensar como contrarios a los de la maduración:
- Apertura de canales de Ca++
- Disminución del colesterol
- Pérdida de la cubierta glucoproteica.
Estos cambios producen que la membrana plasmática del Ezoide adquiera una mayor
capacidad de fusión. En este momento, es propenso a sufrir la Reacción Acrosómica (RA) que
será descrita a continuación.
Durante la capacitación se produce la activación del Ezoide. Este es un cambio que sucede
en la cola, la cuál realiza un movimiento débil y ordenado (en una dirección).
OM
La RA se produce principalmente por el ingreso de Ca++ y el egreso de K+ y COH3-.
Puede ocurrir en cualquier parte del TGF, una vez ocurrida la capacitación.
La RA desencadena en la cola del Ezoide movimientos más vigorosos que se denominan
hiperactivación. Al hiperactivarse, el Ezoide comienza a gastar su reserva energética, que es
limitada.
4. Denudación de la corona radiata
La RA provoca la denudación de la corona radiata del ovocito. Una de las enzimas
.C
liberadas por el Ezoide, la hialuronidasa, degrada el ácido hialurónico que se halla en la MEC
de la corona radiata y contribuye a su denudación. A la vez, se cierran las uniones nexo entre
las células de la corona.
Los Ezoides que sufren la RA más tempranamente, probablemente no lleguen a fecundar
ya que habrán gastado toda su reserva energética (recordar que la RA dispara la
DD
hiperactivación). Es la acción de los primeros Ezoides que sufren la RA lo que hace que la
corona radiata se debilite y que los Ezoides más rezagados puedan interactuar con la
membrana pelúcida. El Ezoide que más probabilidad tiene de fecundar es aquel que hace la
RA una vez denudada la corona radiata.
Además de la denudación mediante hialuronidasa por el Ezoide, el propio ovocito colabora
en la denudación, en un proceso que se conoce como “capacitación del ovocito”. Este proceso
LA
implica pérdida de unión de las células foliculares con el ovocito, influyendo en la rigidez y
consistencia de la corona radiata.
Es así que se puede decir que la RA no es factor necesario excluyente para la denudación,
dado que el ovocito realiza su propia denudación y que los Ezoides aptos para fecundar no
deben haber realizado la RA al momento de la denudación.
Una vez atravesada la corona radiata, los Ezoides que aún siguen en camino se unen a la
membrana pelúcida. Cabe aclarar que lo que la unión es entre la membrana plasmática
posacrosómica del Ezoide y la membrana pelúcida. Es importante recordar esto, debido a que
el reconocimiento se podría producir aún sin haber experimentado la RA. Si al momento del
contacto el Ezoide no realizó la RA, el mismo contacto induce a que la realice.
OM
Además, las enzimas que contienen las vesículas se unen a la membrana pelúcida y cambian
su conformación, haciendo que no se pueda producir el reconocimiento.
Al igual que en la RA, en la reacción cortical es muy importante el papel del Ca++, ya que
induce la fusión de las vesículas corticales con la membrana del ovocito. El aumento de Ca++
intracelular no proviene del medio externo, sino que se libera Ca++ previamente almacenado
en el ovocito (en el retículo endoplásmico).
La liberación de Ca++ está inducida por una enzima llamada fosfolipasa C (PLC), que
genera inositoltrifosfato (IP3) a partir del fosfatidilinositol de la membrana plasmática, y también
.C
genera diacilglicerol (DAG). El IP3 es el responsable de la liberación de Ca++, con todas las
consecuencias que esto implica, y el DAG se encarga de elevar el pH citoplasmático para
favorecer la síntesis de proteínas.
En el erizo de mar, la fusión de las vesículas y la liberación de su contenido crea el llamado
espacio de fecundación, que contribuye a que no penetre otro Ezoide.
DD
7. Activación del ovocito y descondensación del núcleo del Ezoide
La misma liberación de Ca++ intracelular que provoca la reacción cortical es responsable
de la activación del ovocito, que incrementa su metabolismo y su consumo de oxígeno. El
Ca++ se libera en ondas; la frecuencia de las ondas sirve como un “reloj”, para que la célula
haga distintas cosas según el tiempo de exposición.
LA
ingreso del Ezoide. Esto produce un segundo cuerpo polar, que es liberado fuera de la
membrana plasmática del ovocito (pero dentro de la membrana pelúcida).
Luego, los pronúcleos masculino y femenino duplican su material genético, y con su ADN
duplicado los pronúcleos se unen. Al unirse, sus membranas pronucleares se rompen y sus
cromosomas se entremezclan, produciéndose el fenómeno conocido como anfimixia, que no se
______
SEGMENTACIÓN
La segmentación es una sucesión de divisiones celulares que se producen luego de la
fecundación, y que conducen no solo a un aumento en el número de células, sino a un
aumento de la complejidad debido a las interacciones celulares involucradas (cambios de
adhesividad, inducciones, etc.). Las células ya están “tomando decisiones” acerca de sus
futuros linajes, aunque en el aspecto externo esto no se evidencie.
Durante la segmentación se mantiene el volumen total del sistema, es decir, se producen
las divisiones sin síntesis de más citoplasma. Por lo tanto, la relación núcleo/citoplasma
OM
naturalmente ovoide).
COMPACTACIÓN Y POLARIZACIÓN
Durante la primera semana de desarrollo se llega al estadio de mórula, que cuenta
aproximadamente con 16-18 células, y se encuentra viajando hacia el útero por la trompa de
Falopio. En la mórula suceden los fenómenos de polarización y compactación:
- Polarización: Proceso a nivel molecular, en el cual las moléculas de adhesión celular (MAC)
se concentran en los sitios de unión célula-célula.
.C
- Compactación: Proceso a nivel celular, debido a la polarización de las MAC, las células
desarrollan fuertes uniones entre sí. Las más internas forman uniones nexus y las más
externas (en contacto con la membrana pelúcida) uniones estrechas que restringirán el tráfico
paracelular.
DD
PRIMERA DETERMINACIÓN: MACIZO CELULAR INTERNO Y TROFOBLASTO
Luego de la polarización y compactación, se produce la 1º determinación, proceso en el
cual ciertas células eligen mantener su nivel de potencialidad y otras restringir ciertos genes y
diferenciarse. Esto tendrá como consecuencia el pasaje de una mórula con células
aparentemente iguales a una blástula con células claramente diferenciadas en dos poblaciones
celulares: el macizo celular interno (MCI), que dará todas las estructuras embrionarias y
LA
algunas extraembrionarias, y macizo celular externo (MCE) o trofoblasto, que dará únicamente
estructuras extraembrionarias. Las células del MCI mantienen su totipotencialidad, mientras
que las del trofoblasto restringieron su genoma y son pluri (no toti) potentes.
Morfológicamente, las células del MCI mantienen su forma redondeada mientras que las
trofoblásticas se hacen aplanadas y se sitúan rodeando al MCI.
En el MCI se produce un fenómeno conocido como cavitación, que es el ingreso de agua
por ósmosis, que se acumula entre las células. Las células del MCI se desplazan todas juntas
FI
(como un macizo, justamente) hacia un extremo, y el agua ocupará el otro extremo. Así se
forma la cavidad del blastocisto.
Una vez ocurrida la cavitación, la blástula pasa a denominarse blastocisto, que es la
estructura que se implanta en el útero.
______
GASTRULACIÓN
OM
Es un proceso que permite el establecimiento de un plan corporal general básico
consistente en la formación de un embrión con 3 capas germinativas (ectodermo, mesodermo y
endodermo) y 3 ejes establecidos (dorso-ventral, céfalo-caudal, izquierda-derecha). Esto lo
logra mediante la migración y la proliferación celular.
Los límites de la segmentación y la gastrulación no están bien definidos. Podría
considerarse el inicio de la gastrulación a la formación de la línea primitiva (LP), alrededor de la
3º semana de vida del embrión.
.C
ESTABLECIMIENTO DE LOS EJES EMBRIONARIOS DURANTE LA GASTRULACIÓN
Los ejes en el embrión no se forman en la gastrulación. Ya se encuentran especificados
antes, pero es en la gastrulación cuando se hacen evidentes.
DD
Formación del eje dorso - ventral
Es el primer eje en establecerse. Está, en parte, definido por el eje embrionario-
abembrionario, que parece ser especificado por el primer plano de clivaje, que a su vez se
correlaciona con la posición de entrada del espermatozoide.
A medida que continúa el desarrollo, la notocorda mantiene la polaridad dorsoventral
mediante la inducción de específicos patrones dorsoventrales de expresión de genes en el
LA
OM
. Es autodiferenciante, ya que no se deja influenciar por el ambiente.
Una vez que la LP está totalmente formada con el nodo en su extremo cefálico comienza el
proceso de ingresión de las células de la LP.
INGRESIÓN
Las células epiblásticas que forman la LP son células epiteliales. La ingresión consiste en
la ruptura de las uniones intercelulares y de la membrana basal de estas células (pasan a ser
.C
células mesenquimáticas) para migrar hacia el blastocele que separa el epiblasto del hipoblasto
y formar el mesoendodermo (estas células pueden dar tanto tejido mesodérmico como
endodérmico).
Mientras, en las zonas más caudales, sigue ocurriendo la ingresión, el nodo está dando sus
derivados para la línea media de todas las hojas del embrión. En la hoja dorsal o epiblástica,
DD
las células más cefálicas están cambiando su forma, inducidas por el nodo, en un proceso
conocido como inducción neural.
INDUCCIÓN NEURAL
Hay 2 modelos para explicar la diferenciación de las células de la hoja dorsal en ectodermo
neural y ectodermo general.
LA
. Modelo Clásico: Las células que inhiban su expresión de BMP (proteína que expresan todas
las células del embrión) formarán tejido neural. La inhibición de BMP está inducida por el nodo,
que expresa Nogina y Cordina. Estas moléculas inducen en las células vecinas la expresión de
antagonistas de BMP. Son estas células las que formarán ectodermo neural. Las células que
no se vean afectadas por la nogina y cordina del nodo expresarán BMP y por lo tanto no se
diferenciarán a ectodermo neural.
FI
1. Activación
La población que interactúa con el epiblasto es el hipoblasto. Éste expresa FGF, que
induce a unas células del epiblasto a expresar ERNI y SOX3 (marcadores neurales tempranos
transitorios). Esta especificación es lábil, no cambia la morfología celular.
2. Estabilización
La población que interactúa con el epiblasto es el mesodermo precordal, que es uno de los
derivados del nodo en la hoja media (el otro es la notocorda). El mesodermo precordal induce
dorsalmente al territorio del epiblasto que expresa ERNI y SOX3 a expresar SOX2, que es el
marcador neural definitivo. Además, el nodo expresa sus antagonistas (nogina y cordina) que
inhiben BMP en las células aledañas. Estos dos factores (inhibición de BMP y expresión de
SOX2) producen la diferenciación de estas células a placa neural, se hacen más altas y
cilíndricas.
3. Transformación caudalizante
La población que interactúa con el epiblasto es el nodo. Éste induce la identidad posterior
en las células de la placa neural (expresando Wnt y FGF) y el mesodermo precordal la
10
OM
ectodermo – mesoendodermo.
En el proceso de inducción neural, la notocorda no tiene una participación directa en las
interacciones, pero es de vital importancia dada su función trófica. Se ha demostrado que la
presencia de la notocorda y sus señales es fundamental para la supervivencia de los tejidos del
eje axial del embrión.
Una vez dados sus derivados hacia cefálico (notocorda y mesodermo precordal) el nodo
realiza la regresión rostrocaudal.
.C
REGRESIÓN ROSTROCAUDAL
Es un movimiento aparente del nodo, parece que éste retrocede mientras prolifera,
cubriendo el espacio que dejan las células epiblásticas al ingresar a través de la LP.
En realidad el nodo no se mueve, sino que el embrión crece en el eje cefalocaudal al
DD
desarrollarse sus derivados cefálicos.
NEURULACIÓN
El proceso por el cual la placa neural se transforma en el tubo neural (TN), se denomina
neurulación. La neurulación primaria es la que se da en la mayor parte de la placa neural.
Consiste en el plegamiento de los bordes de la placa, formando un surco neural cuyos bordes
LA
ectodermo general. Antes de ocurrir el cierre del TN, un grupo de células neuroepiteliales se
desprende de los bordes del surco, también por debido a la expresión de un tipo diferente de
moléculas de adhesividad celular (Slug). La proteína Slug esta involucrada con la transición
epitelio-mesénquimatica, que causa el desprendimiento de estas células, que corresponden a
las crestas neurales.
El cierre del TN no es simultáneo en toda su extensión, sino que hay varios puntos de
cierre. Los fallos en estos distintos puntos provocan distintas patologías (defectos del tubo
neural, o DTN).
En mamíferos, los niveles sacros del sistema nervioso se forman por neurulación
secundaria. Ésta consiste en la condensación de células mesenquimáticas que ingresan por la
LP, y que forman un cordón por debajo del ectodermo superficial. Este cordón posteriormente
se ahueca, formando un tubo, y se fusiona con el extremo caudal del TN más craneal, formado
por neurulación primaria. Así se establece la continuidad entre la porción de TN formado por
neurulación primaria y secundaria.
11
OM
desaparece. El tubo neural se cierra definitivamente cuando se cierra el neuróporo posterior,
hacia el día 27 (4ta semana).
CRESTAS NEURALES
Las crestas neurales (CN) son estructuras embrionarias que se originan a partir de grupos
celulares ubicados inicialmente en las regiones laterales de la placa neural, en el límite entre
ella y el ectodermo general. Durante el cierre del tubo neural estos grupos celulares abandonan
su posición original, ubicándose entre el tubo neural y el ectodermo general. Allí forman dos
.C
cadenas laterales al tubo neural, que lo recorren en el eje anteroposterior. Pronto las cadenas
se segmentan (adquieren organización metamérica) al mismo tiempo que el resto del embrión.
Según su posición en el eje céfalocaudal, las CN serán craneales o troncales. Las CN
craneales se dividen en dos zonas, tomando como referencia a la rombómera 3 (ver
vesiculización del tubo neural).
DD
- CN anteriores a r3: Formarán estructuras del cráneo y la cara. Migrarán hacia el primer arco
branquial para formar el mesénquima cefálico: cartílago, hueso por osificación endocondral y
hueso por osificación intramembranosa. En las células de estas CN no hay expresión de genes
HOX, dado que ni el cráneo ni la cara poseen organización segmentaria.
- CN posteriores a r3: Migrarán hacia el segundo arco branquial y formarán todo lo posterior a
LA
Las CN pueden ser consideradas como esbozos del sistema nervioso periférico, y además
son precursoras de varios tipos celulares de otros sistemas. Su grado de potencialidad es tan
alto que ocasionalmente son llamadas la cuarta hoja germinativa.
FI
____*____
PERÍODO SOMÍTICO
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2. Epitelialización
OM
La transformación de cada somita de células mesenquimáticas a un bloque epitelial se
produce antes de la separación del somita del resto del mesodermo paraxil. Cuando las células
mesodérmicas llegan a sus posiciones finales luego de migrar a través de la LP, se forma
primero un mesodermo paraxil presomítico no segmentado. Al mismo tiempo, se generan las
fronteras para la segmentación (dada por la expresión periódica de Notch y gradientes de FGF
y RA), y en los lugares favorables los somitas se epitelializan. En la matriz extracelular del
futuro somita se sintetizan moléculas como fibronectina y cadherinas que hacen que las células
desarrollen una membrana basal y adquieran uniones estrechas entre sí. La señal de
.C
epitelialización se desconoce, pero se presume que proviene del ectodermo suprayacente.
Las células del somita epitelial se disponen formando una luz central (somitocele) con
células mesenquimáticas. El somitocele se aprecia realizando un corte transversal del somita.
3. Especificación
DD
El aspecto de todos los somitas es el mismo. Sin embargo, las células que conforman a
cada uno tienen una identidad de segmento propia, dada por la combinatoria de expresión de
los genes HOX (código HOX). Mientras las células que formarán somitas están migrando por la
LP, ya están expresando estos genes HOX de forma lábil. Una vez formado el somita, esta
expresión se estabiliza. Una vez establecido, cada somita conserva su patrón de expresión de
genes HOX.
LA
13
OM
arcos branquiales se hallan cubiertos por ectodermo, en el que se marcan depresiones entre
arcos branquiales adyacentes, llamadas surcos branquiales. En la superficie interna, entre
arcos branquiales adyacentes se generan evaginaciones endodérmicas, llamadas bolsas
faríngeas.
Además de formar los arcos branquiales, las células de los somitómeros y la cresta neural
craneal forman el mesénquima cefálico.
_____
.C
EVOLUCIÓN DEL MESODERMO INTERMEDIO
Entre el mesodermo paraxil y el lateral hay un pequeño cordón de células situado a lo largo
DD
del tronco y ausente en la región de la cabeza, que es el mesodermo intermedio (MI). El MI es
el precursor del sistema urogenital, por lo que también es llamado gononefrotomo. Durante la
cuarta semana, el MI se divide en una porción lateral (urinaria) y una medial (gonadal). En el
plegamiento del embrión el MI se ubica como una cresta que sobresale en la cavidad celómica,
que recibe el nombre de cresta urogenital.
_____
LA
Externo al mesodermo intermedio se halla el mesodermo lateral (ML), a cada lado del
embrión. El ML interactúa con el endodermo para generar el sistema circulatorio y digestivo.
El ML se deslamina en dos capas, una dorsal (mesodermo somático o parietal) que recubre
FI
_____
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OM
ectodérmica es llamada estomodeo y representa la futura boca. En un principio, se halla
bloqueada por la membrana bucofaríngea, una región en la que endodermo y ectodermo
contactan directamente, sin mesodermo en el medio. Esta estructura es inestable en sí misma,
y termina rompiéndose, permitiendo formar la cavidad oral.
En el extremo caudal del embrión ocurre algo análogo con el intestino posterior, donde una
depresión ectodérmica que recubre al endodermo forma el ano primitivo o proctodeo. En un
principio se halla ocluido por la membrana clocal, que finalmente se rompe de la misma manera
que la membrana bucofaríngea.
_____
.C
CAMPO MORFOGENÉTICO – ESBOZO DE MIEMBROS
DD
La morfogénesis, o formación de una nueva estructura, implica una pérdida de la simetría y
de la homogeneidad celular, es decir, el establecimiento de ejes y diferenciación celular.
Entonces, la formación de una nueva estructura se logra mediante la organización espacial de
la diferenciación celular. A esto se le llama establecer un patrón.
Se define un campo morfogenético como un grupo de células que interpretan su posición
en base a un mismo punto de referencia. Todas las células que forman parte de un campo
LA
expresa desde del somita 25 hacia caudal, donde se formará la extremidad inferior.
Además de la expresión restringida de FGF, los genes HOX también contribuyen a la
especificación del lugar donde se formarán los esbozos de las extremidades.
Las células de la hoja parietal del mesodermo lateral que aún expresan FGF inducen a las
células del miotomo a migrar junto a ellas, para formar los esbozos de los miembros.
FGF especifica el lugar donde se formarán los esbozos de los miembros, pero no da
identidad de miembro anterior o posterior. En esto está involucrada la expresión de los genes
Tbx-5 y Tbx-4, que dan identidad de miembro superior o inferior, respectivamente.
Cuando las células mesenquimáticas provenientes de la hoja parietal del mesodermo
lateral y del miotomo ingresan al campo morfogenético de la extremidad, inducen un
engrosamiento en el ectodermo que las recubre, mediante FGF. La zona de ectodermo
engrosado recibe el nombre de cresta apical ectodérmica (CAE).
15
OM
debajo de la CAE, en la cual las células mantienen su pluripotencialidad y proliferan
intensamente. A medida que crece la extremidad, las células abandonan la ZP, ya que ésta
mantiene su tamaño y su posición. Cuanto mayor es el tiempo que una célula pasa en la zona
de progreso, mayor es el número de mitosis que alcanza y más distal es su especificación.
Entonces, las primeras células en abandonar la ZP formarán el estilópodo (porción
proximal), mientras que las últimas formarán autópodo (porción distal).
.C
Postula que todas las células del mesénquima ya están especificadas, y que las divisiones
mitóticas posteriores sólo expanden las poblaciones celulares. Entonces, se puede decir que
este modelo esta basado en la ubicación espacial de las poblaciones celulares.
El código HOX especifica la identidad de los segmentos en el eje próximo distal del
DD
miembro.
La CAE induce en la ZAP a secretar la proteína sonic hedgehog (Shh). Esta inducción se
da mediante FGF-8, y sólo se produce en la ZAP debido a que sus células poseen una
competencia diferencial para responder a esta señal.
La secreción de Shh desde la ZAP induce en el resto del mesénquima a secretar BMP, lo
que produce un gradiente de esta sustancia. Las distintas concentraciones de BMP en los
mesénquimas interdigitales son los que dan identidad a cada dedo.
Cabe remarcar que Shh no se difunde fuera de la ZAP, es decir, no actúa como un
FI
_____*_____
16
OM
El sitio más probable de implantación del blastocisto es la ventana de implantación. Es una
zona del endometrio que en un momento dado aumenta su receptividad, mediante la formación
de pinópodos o uterodomos. Estas son prolongaciones ectoplasmáticas del epitelio endometrial
que aparecen en el período pre-implantatorio del útero, y favorecen la implantación, de la
siguiente manera:
. Incrementando la superficie epitelial.
. Sintetizando distintos tipos de integrinas, cuya combinación incrementa la posibilidad de
implantación efectiva.
.C
. Sintetizando MUC-1.
2. Adhesión estable
Luego de la aposición, el trofoblasto polar experimenta una diferenciación de sus células.
Las más periféricas pierden sus uniones estrechas y conforman una masa celular
multinucleada sin límites entre ellas, es decir, un sincicio. Esta población recibe el nombre de
sinciciotrofoblasto (ST). Las células más internas mantienen sus características epiteliales y se
hacen más bien cúbicas, y reciben el nombre de citotrofoblasto (CT). Cabe aclarar que estos
FI
procesos se dan sólo en el trofoblasto que está en contacto con el endometrio; en una primera
instancia, el trofoblasto abembrionario o no polar mantiene sus características primitivas, es
decir, de epitelio plano simple. La reacción sincicial luego se hará extensiva a todo el
trofoblasto, pero siempre la zona polar estará más avanzada en el desarrollo.
Al desarrollarse el ST y el CT, se garantiza que todo el intercambio de sustancias entre
embrión y madre pase antes por los tejidos trofoblásticos, eliminando la vía paracelular.
3. Invasión
El ST es un tejido muy invasivo, que penetra el estroma endometrial degradando la matriz
extracelular, por medio de la secreción de activador de plasminógenos, que activa enzimas
como la plasmina y colagenasa. En el estroma hay vasos sanguíneos y glándulas, cuyo
contenido, al perder continuidad sus paredes debido a la acción invasora del ST, se acumula
en espacios del ST llamados lagunas. Las lagunas, entonces, se hallan llenas de sangre
materna y secreciones glandulares.
REACCIÓN DECIDUAL
La reacción decidual consiste en una serie de cambios que sufre el endometrio debido a la
presencia del blastocisto y a su implantación, de naturaleza similar a un proceso inflamatorio.
Se distinguen una reacción decidual primaria y una secundaria.
17
. Reacción decidual 2º: Ocurre una vez producida la aposición, los cambios producidos en la
reacción decidual primaria se hacen extensivos a todo el endometrio. Los leucocitos que se
infiltran en el estroma endometrial (debido a la detección de un cuerpo extraño, como es el
blastocisto) secretan interlucina-2, que contribuye a evitar una reacción inmunitaria contra el
OM
blastocisto.
.C
el endometrio, preparado para la implantación en la fase secretora del ciclo sexual, no sufre la
atrofia ya que la implantación efectivamente se produce.
La progesterona, se dijo, es el sostén trófico del útero pre-implantatorio. Para que éste no
se atrofie, esta hormona debe mantener sus niveles sanguíneos. El cuerpo lúteo, en el ovario,
es el principal encargado de la secreción de progesterona. Cuando se produce la implantación,
DD
el ST genera una hormona llamada gonadotrofina coriónica humana (GCH). La GCH llega por
la sangre hasta ovario, estimulando al cuerpo lúteo a no degenerar y a seguir secretando
progesterona. La secreción de GCH por el ST está regulada por hormonas secretada por el CT,
es decir, hay una regulación hormonal compleja dentro del propio trofoblasto. La hormona
liberadora de gonadotrofina estimula la producción de GCH, mientras que la hormona inhibina
la inhibe.
LA
_____
PLACENTA
La placenta es un órgano transitorio especializado en el intercambio materno-fetal. Termina
de desarrollarse en el 5to mes de embarazo. En la formación de la placenta intervienen tejidos
extraembrionarios del embrión, y tejidos maternos.
. Vellosidad primaria: El CT comienza a formar una prolongación, por debajo del ST.
. Vellosidad secundaria: Mientras el CT sigue proyectándose hacia fuera, se asocia a su cara
interna una zona de MEEHP.
18
Las vellosidades coriales pueden llegar hasta contactar con el escudo citotrofoblástico, o
ser más cortas y hallarse dentro de las lagunas del ST. Las primeras se denominan
vellosidades de anclaje, debido a que representan los puntos de unión del trofoblasto con los
tejidos maternos. Las segundas se denominan vellosidades libres.
OM
vesícula corial se denomina decidua capsular. La que se sitúa entre la vesícula corial y la pared
uterina es la decidua basal (que va a terminar constituyendo la placenta). Por último, la decidua
restante, que se halla en los lugares del endometrio no ocupados por la vesícula corial, se
denomina decidua parietal.
En un principio, el desarrollo de las vellosidades se da en todo el trofoblasto de forma
similar. Sin embargo, las vellosidades terciarias se desarrollan preferentemente en el
trofoblasto más profundo, cercano a la decidua basal. Esta región, que contiene las
vellosidades coriales en expansión y que finalmente se convierte en la placenta, se denomina
.C
corion frondoso. Por oposición, el corion que se halla más cercano al epitelio uterino se
denomina corion liso.
Al ir creciendo la vesícula corial, va empujando la decidua capsular hacia la luz del útero,
alejándola de los vasos endometriales. Esto causa que eventualmente la decidua capsular se
atrofie, y que el corion liso, en contacto directo con ella, sufra el mismo destino.
DD
CONSTITUCIÓN DE LA PLACENTA
La placenta está formada por un componente materno, la placa corial y otro fetal, la placa
basal. La placa corial está constituida por el corion frondoso y las vellosidades coriales de la
región. La placa basal está constituida por la decidua basal, pero cubierta por los tejidos
trofoblásticos de origen fetal.
LA
MEEHP
CT PLACA CORIAL
FI
ST
LAGUNA
ST
CT (Escudo) PLACA BASAL
Decidua Basal
Lóbulos
Un lóbulo está constituido por un tronco vellositario principal (vellosidad terciaria), a partir
del cual surgen varias vellosidades de anclaje más pequeñas, que se disponen en forma de
“barril” o “corona”, formando lo que se conoce como corona de implantación. Cada vellosidad
de anclaje que compone la corona de implantación, a su vez, tiene ramas que son vellosidades
libres, en contacto con la sangre materna de la laguna.
La corona de implantación se implanta (valga la redundancia) en la placa basal. El espacio
interlobular se halla inundado de sangre materna, con la que las vellosidades libres se hallan
en contacto. Los lóbulos son visibles desde el lado fetal de la placenta.
Cotiledones
19
Ostium
Así se denomina a la desembocadura de los vasos maternos en la placa basal. Los ostium
se corresponden con la densidad de las vellosidades, siendo los ostium arteriales más
abundantes en la periferia de la corona de implantación (donde hay más vellosidades) y los
ostium venosos más abundantes en el centro de la corona y en los espacios interlobulares.
CIRCULACIÓN PLACENTARIA
La sangre fetal llega a la placenta a través de dos arterias umbilicales, que se ramifican por
toda la placa corial. Pequeñas ramas de estas arterias llegan a los lóbulos, donde se siguen
ramificando hasta formar una red capilar en las vellosidades libres. Aquí es donde se producirá
OM
el intercambio de sustancias con la madre, proceso que se verá a continuación. Luego del
intercambio, la sangre vuelve al feto a través de una única vena umbilical.
A diferencia de la circulación fetal, que está contenida en vasos, el aporte sanguíneo de la
madre a la placenta es mediante las lagunas vasculares.
En las vellosidades flotantes, se dijo, es donde se da el intercambio de sustancias. Con
este propósito, la estructura de las vellosidades cambia, formando la membrana
vasculosincicial. El ST se adelgaza, el CT se hace discontinuo, los vasos fetales que se hallan
en el MEEHP se acercan al ST y la membrana basal endotelial de los vasos se fusiona con la
.C
membrana basal del CT.
El CT no forma parte de la membrana vasculosincicial, ya que se hace discontinuo. El
MEEHP tampoco forma parte, debido a que los vasos sanguíneos contenidos en él se acercan
al ST.
Entonces, la membrana vasculosincicial está compuesta por:
DD
1. ST adelgazado
2. Membrana basal del CT y membrana basal endotelial fusionadas
3. Endotelio del vaso
FUNCIONES PLACENTARIAS
La placenta cumple con diversas funciones:
Intercambio de sustancias
La madre provee al feto de oxígeno, nutrientes, hormonas, vitaminas, anticuerpos y
muchas cosas más. También atraviesan la membrana vasculosincicial sustancias nocivas para
el embrión, como drogas o virus.
FI
Función inmunitaria
20
_____*_____
OM
ESPECIFICACIÓN DEL CAMPO CARDIOGÉNICO
Las células cardíacas se originan en la línea primitiva. Migran a través de ella y forman una
región con forma de medialuna de mesodermo lateral a nivel del nodo de Hensen. Ese
mesodermo es el cardiogénico. La zona más anterior de la medialuna genera corazón,
mientras que las zonas laterales son la hoja vasculosa, generadora de vasos.
La especificación de las células cardíacas se debe a la interacción con el endodermo del
intestino anterior adyacente, en las zonas donde hay BMP (expresado por el ectodermo
general) y no hay Wnt (el endodermo anterior expresa antagonistas de Wnt, como Cerberus).
.C
Así se limita el campo cardiogénico. En la región donde se combinan altos niveles de BMP con
baja concentración de Wnt, el mesodermo lateral se diferencia a linaje cardíaco, expresando
NKX-2.5.
DD
DESARROLLO TEMPRANO
Cabe aclarar que el corazón no se forma en el lugar donde se especifica el campo
cardiogénico: las células migran para formar los túbulos endocárdicos primitivos, mientras el
embrión se pliega. Por lo tanto, a medida que se forman los túbulos, se acercan a la línea
media y al encontrarse se fusionan.
El mesodermo lateral, al delaminarse, se divide en una hoja visceral y una parietal. El
espacio que queda entre las dos hojas se denomina celoma intraembrionario, y a la altura de la
LA
placa cardiogénica se llama cavidad pericárdica. La hoja visceral del mesodermo lateral, en
contacto con el endodermo anterior, es el campo cardiogénico propiamente dicho, el que forma
el corazón. En este campo se distinguen dos zonas: La primaria, que se diferencia más
tempranamente, y a secundaria que lo hace más tardíamente. Cuando estas células migren
para formar los túbulos endocárdicos primitivos, las del área secundaria se situarán más
dorsales y formarán ventrículo y aurícula derechos, mientras que las células del área primaria
FI
originarán el tracto de salida del corazón: ventrículo y aurícula izquierdos, y parte del ventrículo
derecho.
En la hoja visceral del mesodermo lateral, debido a la interacción epitelio-mesenquimática
con el endodermo anterior, las células comienzan a epitelializarse, a expresar CAM, y forman
un tubo. Estas células, que son la mayoría, son las precursoras del miocardio, por lo que el
epitelio que forman se denomina epitelio miocardiogénico, que es un epitelio estratificado.
Algunas otras células no hacen esto, sino que se desprenden quedando dentro del epitelio
miocardiogénico. Estas células son las precursoras de endocardio, que forman un epitelio
plano simple rodeadas del epitelio miocardiogénico. Entre el endocardio y el miocardio
primitivos, hay una sustancia amorfa con abundantes GAG’s, la gelatina cardíaca. Por fuera del
miocardio, en contacto directo con la luz de la cavidad pericárdica, está el epicardio, la capa
más externa del corazón. Las células epicárdicas se forman a partir de un primordio cercano al
mesocardio dorsal, cuyas células migran y recubren todo el miocardio.
21
OM
TABICAMIENTO INTERAURICULAR
Desde la pared cefálica de la aurícula común crece el septum primum, en dirección a las
almohadillas endocárdicas. El espacio entre el frente de avance del septum primum y las
almohadillas, por el cual quedan conectadas las aurículas izquierda y derecha en primera
instancia, se denomina ostium primum. Esta comunicación funciona como un cortocircuito para
proteger la circulación pulmonar y desarrollar homogéneamente la musculatura del corazón.
Cuando el ostium primum está a punto de cerrarse (porque el septum primum casi alcanzó
a las almohadillas) un área cefálica del septum primum sufre apoptosis, formándose el ostium
.C
secundum, que mantiene la comunicación interauricular una vez cerrado el ostium primum.
Luego de aparecer el ostium secundum comienza a formarse otro tabique, el septum
secundum, en la pared cefálica de la aurícula derecha (a la derecha del septum primum). El
septum secundum tiene forma de medialuna y crece en dirección dorsoventral y hacia las
almohadillas, cubriendo ostium secundum pero sin llegar a formar un tabique completo. El
DD
espacio formado por el cierre incompleto del septum secundum se denomina foramen oval.
Como la presión en la aurícula derecha es mucho más alta que en la izquierda, la sangre fluye
de derecha a izquierda. El septum primum, ante el flujo de sangre, se dobla hacia la aurícula
izquierda, actuando como una válvula que evita el reflujo de izquierda a derecha. Al momento
del nacimiento, con el establecimiento de la respiración pulmonar, la presión en la aurícula
izquierda se incrementa súbitamente por la llegada de sangre de las venas pulmonares. Debido
LA
a esto, el septum primum es empujado contra el borde inferior del septum secundum,
provocando el cierre del foramen oval. En el corazón adulto, esta porción del tabique
interauricular se distingue por ser más delgada, ya que sólo está compuesta por septum
primum.
En un principio las venas pulmonares drenan en un tronco común en la pared posterior de
la aurícula izquierda. Más avanzado el desarrollo, este tronco común se absorbe dentro de la
pared de la aurícula, y los orificios de las venas pulmonares desembocan separadamente.
FI
TABICAMIENTO INTERVENTRICULAR
Un tabique, llamado septum inferius, crece desde el vértice del ventrículo común hacia las
almohadillas. El cierre del tabique interventricular se da por el crecimiento del septum inferius,
pero además deben colaborar una parte de las almohadillas (que forma lo que se llama la
porción membranosa del tabique interventricular) y también tejido de las crestas troncoconales
(formado por células de las crestas neurales que dividen al tronco arterioso en aorta y tronco
pulmonar).
Al principio la cámara de salida es única. A medida que el corazón crece y se dividen los
ventrículos izquierdo y derecho, el bulbus cordis se divide en una parte proximal (cono
arterioso, en contacto con el ventrículo primitivo) y una parte distal (tronco arterioso, cámara de
salida del corazón). Esta estructura, en un principio un único tubo, se divide en dos conductos
separados (aórtico y pulmonar) por la aparición de dos crestas troncoconales espiraladas,
derivadas de las crestas neurales. La forma espiral que adopta el tabique es porque los flujos
de sangre son arremolinados, y el tabique crece hacia donde se unen los flujos. Las células de
las crestas neurales, además de formar el tabique troncoconal, aportan las fibras elásticas que
necesitan los grandes vasos. También forman, junto al mesodermo cardíaco, las valvas
semilunares en la base del cono arterioso.
22
OM
va al ventrículo derecho y de allí al tronco pulmonar. El tronco pulmonar tiene una
comunicación directa con la aorta, el ductus arterioso, que desvía la mayor parte de la sangre a
la aorta. Esto se hace para proteger a los pulmones de un exceso de sangre (ya que los vasos
pulmonares no se hallan preparados), y al mismo tiempo permite que el ventrículo derecho se
ejercite para estar tonificado al momento del nacimiento.
La aurícula izquierda recibe la mayor parte de la sangre oxigenada umbilical a través del
foramen oval, y un poco de sangre desoxigenada de las venas pulmonares. Esta sangre, en su
conjunto bastante oxigenada, pasa al ventrículo izquierdo y se expulsa por la aorta para nutrir a
.C
todo el embrión. Las primeras ramas, que se hallan antes del ductus arterioso, irrigan al
corazón (arterias coronarias), miembros superiores (subclavias) y al cerebro (carótidas
primitivas). Luego, la aorta descendente recibe sangre desoxigenada por el ductus arterioso,
que se mezcla con la sangre oxigenada. Esta sangre con menos oxígeno se distribuye a la
mitad inferior del cuerpo. La aorta, cerca de su extremo caudal, da dos arterias umbilicales, que
DD
llevan la sangre utilizada por el cuerpo a la placenta para su renovación.
Entonces, se describen 3 cortocircuitos principales en la circulación fetal, entendiendo
como cortocircuito a un camino alternativo para la sangre, y no como un lugar de mezcla de
sangre proveniente de distintos lugares. Por ejemplo, en la aurícula derecha se mezcla la
sangre que proviene de la VCS (desoxigenada, de cabeza y miembros superiores) y de la VCI
(con sangre oxigenada de la vena umbilical y desoxigenada de miembros inferiores y tronco),
LA
pero no existe un cortocirtcuito ya que ambos vasos venosos recolectan la sangre de distintos
territorios, no hubo ningún “camino alternativo”.
1. Ductus venoso: La sangre oxigenada en la placenta ingresa al embrión por la vena umbilical,
que forma una red venosa dentro del hígado. El ductus venoso comunica a la vena umbilical
directamente con la VCI, evitando que la mayor cantidad de sangre oxigenada pase por el
hígado.
FI
2. Foramen oval: En la aurícula derecha, la mayor parte de la sangre que ingresa por la VCI
pasa directamente a la aurícula izquierda a través del foramen oval, evitando que ingresa al
ventrículo derecho y de allí vaya a los pulmones.
3. Ductus arterioso: La sangre que sale del ventrículo derecho va hacia los pulmones, cuyos
vasos tienen muy poca capacidad. El ductus arterioso desvía gran parte de la sangre del tronco
Distintos tipos de FGF, en tiempo y forma, inducen a ciertas zonas del mesodermo a formar
vasos, haciendo a las células competentes para responder a VEGF (factor de crecimiento de
endotelio vascular), mediante la expresión de receptores para VEGF. Los receptores tipo II, al
acoplarse con VEGF, hacen que las células mesodérmicas formen hemangioblastos que se
conglomeran, mientras que los receptores tipo I establecen el patrón del vaso propiamente
dicho.
Los primeros vasos surgen en la pared del saco vitelino. En la 3ra semana del desarrollo se
forman los islotes de Wolf y Pander, cuyas células se denominan hemangioblastos, y pueden
desarrollar tanto endotelio como células sanguíneas. Hacia la 5ta semana, la hemopoyesis
23
OM
MALFORMACIONES CARDÍACAS
Se clasifican en cianosantes y no cianosantes o cianosantes tardíos. La cianosis se
manifiesta con una coloración azulada en la piel en zonas con muchos capilares superficiales,
provocada por una mayor concentración de eritrocitos secundaria a una menor saturación de
oxígeno en la sangre. La cianosis se asocia a la presencia de un cortocircuito de derecha a
izquierda, en la que se mezcla sangre desoxigenada con sangre oxigenada. Algunas
malformaciones son no cianosantes por muchos años, pero luego se vuelven cianosantes. Esto
ocurre por un cortocircuito de izquierda a derecha anómalo, que incrementa el volumen
.C
sanguíneo recibido por los pulmones. Normalmente, la presión en el lado izquierdo del corazón
es mayor que en el derecho. Eventualmente, este aumento de flujo en los vasos pulmonares
causa hipertensión pulmonar, por lo que la aurícula y ventrículo derechos deben hacer más
fuerza para que la sangre llegue a los pulmones. Esto produce hipertrofia de la aurícula y
ventrículo derechos, que eventualmente causa un aumento de presión del lado derecho con
DD
respecto al izquierdo. Cuando esto ocurre el flujo a través del cortocircuito se invierte, pasando
a ser de derecha a izquierda, y la sangre desoxigenada se distribuye por el organismo,
provocando cianosis.
porción membranosa del tabique interventricular, compuesta por varios tejidos embrionarios. La
fisiopatología es similar a la de la CIA, con hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular
derecha e inversión del flujo a través del cortocircuito, con la posterior cianosis.
- Tronco arterioso persistente: Se produce por la ausencia de división del tronco arterioso
(tracto de salida del corazón) mediante las crestas troncoconales. Suele estar acompañada de
CIV, ya que las crestas troncoconales contribuyen a la formación del tabique interventricular
membranoso. En el tronco arterioso persistente se presenta un gran vaso único arterial que
recibe sangre de los dos ventrículos. Produce una grave cianosis desde el nacimiento.
- Transposición de grandes vasos: Raramente, las crestas troncoconales no forman un
tabique espiralado, lo que produce que el ventrículo derecho desemboque en la aorta, y el
izquierdo en el tronco pulmonar. Esto da lugar a dos circulaciones paralelas: En una, la sangre
sistémica ingresa a la aurícula derecha y pasa al ventrículo derecho, desde donde se distribuye
al organismo por la aorta. En la otra, la sangre se oxigena en los pulmones y entra al corazón
por la aurícula izquierda, pasa al ventrículo izquierdo, y vuelve a los pulmones por el tronco
pulmonar. La transposición de grandes vasos causa la muerte por sí sola.
- Estenosis aórtica y pulmonar: Ocurre por un tabicamiento asimétrico del tronco arterioso
por parte de las crestas troncoconales, que causa una aorta muy grande y un tronco pulmonar
pequeño, o visceversa.
- Tetralogía de Fallot: Está causada por la fusión asimétrica de las crestas troncoconales y la
mala alineación de las válvulas aórtica y pulmonar. Se caracteriza por:
1. Estenosis pulmonar.
24
OM
(95% de los casos). La coartación aórtica preductual se asocia con un ductus arterioso
persistente. La sangre para el tronco y miembros inferiores llega a la aorta a través del ductus
arterioso desde el ventrículo derecho, por lo tanto hay cianosis de la mitad inferior del cuerpo.
La postductual es distinta, porque no hay mezcla de sangre desoxigenada con oxigenada, pero
sí un estrechamiento de la aorta que reduce el flujo sanguíneo. Esto es compensado la
apertura de vasos colaterales por las arterias torácicas internas e intercostales.
_______
.C
DESARROLLO DEL TUBO DIGESTIVO Y GLÁNDULAS ANEXAS
En la 4ª semana del desarrollo se puede ver, inmediatamente caudal a las bolsas
DD
faríngeas, una evaginación ventral en el endodermo, que corresponde a la yema pulmonar. La
región de intestino caudal a ese brote, es el esófago.
El estómago se ve como una región dilatada del tubo digestivo, caudal al esófago. Está
unido a la pared dorsal por un mesogastrio dorsal, y a la pared ventral por un mesogastrio
ventral, que también engloba al hígado en crecimiento. Inicialmente el borde cóncavo del
estómago es ventral y el convexo es dorsal, pero luego rota 90º para situarse como en el
adulto: Su borde convexo hacia la izquierda y el cóncavo hacia la derecha. Al rotar arrastra al
LA
mesogastrio dorsal, formando un fondo de saco llamado bolsa omental. Tanto el bazo como el
páncreas dorsal quedan incluidos dentro del mesogastrio dorsal.
El mesogastrio dorsal (y la bolsa omental que forma) crece mucho y cuelga por delante del
colon transverso, formando el epiplón mayor. Las paredes de la bolsa omental luego se
fusionan, obliterando la cavidad.
El hígado, dentro del mesogastrio ventral, crece rápidamente. El mesogastrio ventral
FI
formará luego el epiplón menor (entre hígado y estómago) y el ligamento falciforme (entre el
hígado y la pared corporal ventral).
Los intestinos se forman a partir de la parte posterior del intestino anterior, el intestino
medio y el posterior. El intestino anterior da la parte proximal del duodeno, mientras que el
intestino medio origina la parte distal del duodeno, el yeyuno-íleon, ciego con apéndice, colon
ascendente y mitad cefálica del colon transverso. El intestino posterior origina la mitad caudal
del colon transverso, el colon descendente, recto, y parte superior del conducto anal.
Hacia la 5º semana, el gran crecimiento del intestino medio hace que éste se pliegue en
forma de horquilla, formando las asas vitelinas. Este crecimiento del intestino medio no es
acompañado por un crecimiento de la cavidad abdominal, por lo que las asas no tienen lugar
dentro del embrión, y hacia la 6ª o 7ª semana se hernian hacia el saco vitelino. Hacia la 9ª o
10ª semana la cavidad abdominal ya es lo suficientemente grande, y las asas intestinales
retornan en un orden particular, que luego se traduce en la disposición de las vísceras en el
adulto: el intestino delgado ingresa primero, desplazando a la porción distal del colon (originada
del intestino posterior, que nunca se hernia) hacia la izquierda. Luego ingresa la porción
proximal del colon, que se ubica a la derecha.
Durante las rotaciones, herniaciones y reingresos del intestino, el mesenterio los sigue. El
mesenterio del colon ascendente y descendente se fusiona con el peritoneo parietal posterior,
formando las fascias de Toldt II y III.
El extremo caudal del intestino posterior forma la cloaca, junto con la base de la alantoides.
Entre ambas estructuras existe una condensación de mesénquima llamada tabique urorrectal.
Este tabique crece hacia la membrana cloacal, hasta dividir la cloaca en recto (más dorsal) y
25
HISTOGÉNESIS
1. Oclusión: Hacia la 8ª semana, la luz del tubo digestivo se ocluye. El mecanismo biológico
del desarrollo por el cual esto ocurre no implica la proliferación celular, sino un acercamiento de
las paredes del tubo. La oclusión sólo es completa en el intestino medio y posterior, mientras
que en el anterior sólo es parcial (estrechamiento, no oclusión).
2. Vacuolización: Inmediatamente después de la oclusión/estrechamiento, aparecen vacuolas
en el tubo, por apoptosis de células epiteliales. Así se forman pequeñas luces parciales.
3. Recanalización y formación vellositaria: Estas luces parciales se agrandan y fusionan,
formando de nuevo una luz única. Durante la recanalización, el mesénquima de la hoja visceral
del mesodermo lateral prolifera debajo del endodermo, formando las vellosidades, a la vez que
OM
el endodermo invade al mesénquima formando las criptas de Lieberkhün (sólo en intestino
medio). Mientras esto ocurre, las células de la cresta neural invaden al mesénquima para
formar los plexos de Meissner y Auerbach.
.C
transverso, que expresa BMP. La porción del endodermo ventral que expresa PDX-1 es
competente para responder a estas señales del mesodermo cardíaco y del septum,
especificándose para formar hígado. Cabe aclarar que la zona de endodermo ventral que
expresa PDX-1 es más amplia, y que PDX-1 especifica el campo de hígado y páncreas ventral.
Sin embargo, sólo la porción que recibe las inducciones de FGF y BMP se especifica a tejido
DD
hepático.
El esbozo hepático se ramifica en muchos cordones hepáticos, en íntima relación con el
mesénquima del septum transverso. El mesénquima mantiene el crecimiento y proliferación del
endodermo. Pronto, el hígado se hace muy grande y protruye hacia el mesogastrio ventral, que
luego formará su cápsula (cápsula de Glisson). La parte del mesogastrio ventral que conecta al
hígado con la pared ventral formará el ligamento falciforme, y la parte que lo conecta al
LA
Una vez formados los esbozos pancreáticos dorsal y ventral, el duodeno rota y forma una
“C” con la concavidad hacia la izquierda. Al rotar, arrastra al páncreas ventral hacia el interior
del mesenterio dorsal. Allí se fusiona con el páncreas dorsal, mientras ambos siguen creciendo.
Las células que formarán páncreas exocrino (acinos pancreáticos) y endocrino (islotes de
Langerhans) se especifican por la vía delta-Notch.
MALFORMACIONES
- Divertículo de Meckel: Es la persistencia del saco vitelino. Típicamente se manifiesta como
un fondo de saco en el intestino, que marca el límite entre el yeyuno y el íleon. A veces puede
estar conectado al ombligo por un ligamento, correspondiente a la arteria vitelina obliterada.
Una porción de intestino puede enrollarse alrededor de ese ligamento, formando un vólvulo,
que puede provocar una obstrucción por estrangulamiento. A veces, el saco vitelino persistente
puede estar conectado directamente al ombligo, comunicando al intestino directamente con el
exterior a través del ombligo (fístula umbilicoileal).
- Onfalocele: Es la ausencia de retorno de las asas intestinales del saco vitelino a la cavidad
abdominal. La patogenia es una hipoplasia de la pared corporal, que no permite el reingreso de
26
OM
contacto directo con el líquido amniótico, de efecto irritante.
- Megacolon agangliónico: Se manifiesta como porciones muy dilatadas del colon, sin
ganglios parasimpáticos en sus paredes. Su etiología es multifactorial, incluyendo mutaciones
en varios genes que afectan la migración y/o proliferación de las células de la cresta neural,
que son las que forman los plexos parasimpáticos en el tubo digestivo.
- Ano imperforado: En el neonato se ve la falta de agujero anal. Puede deberse a la
persistencia de la membrana anal (fácilmente solucionable) o a una atresia de longitud variable
del conducto anal, recto, o ambos. En casos extremos, el colon termina en un fondo de saco,
.C
ya que no se forma conducto anal.
- Fístulas del intestino posterior: Frecuentemente la atresia anal se asocia a una fístula entre
el intestino posterior y otra estructura, más comúnmente con la vagina, uretra, vejiga, e incluso
el periné.
DD
_______
mesodermo esplácnico que rodea a la tráquea inhibe su ramificación, mientras que el que
rodea a los bronquios la induce.
La ramificación ocurre de forma dicotómica. El mesénquima expresa FGF, que estimula la
proliferación celular en el epitelio de la punta del brote. El endodermo del brote respiratorio es
capaz de responder al FGF expresado por el mesénquima debido a que expresa NKX-2.1 En la
punta del brote, las células más apicales comienzan a expresar BMP, que detiene la
proliferación, y Shh, que causa que las células del mesénquima detengan la producción de
FGF y sinteticen moléculas típicas de matriz extracelular como fibronectina y distintos
colágenos. Estas sustancias se acumulan en la punta del brote y actúan como barrera
mecánica para que no continúe avanzando. Cuando esto ocurre, el mesénquima lateral a la
antigua punta comienza a secretar FGF (porque la concentración de Shh allí no es tan alta
como para inhibirlo), lo que produce dos nuevas ramificaciones que seguirán el mismo patrón
de división con idénticas inducciones.
27
OM
DESARROLLO DE LAS CAVIDADES CORPORALES
El septum transverso es una región no delaminada del mesodermo lateral, que actúa como
tabique parcial entre la cavidad abdominal y torácica. Separa al corazón del hígado en
desarrollo, quedando ese último incluido casi totalmente dentro del septum.
En un principio, el septum divide parcialmente al celoma común, quedando a sus lados dos
canales que conectan al celoma pericárdico con el peritoneal. Estos canales se denominan
conductos pleuropericáridicos o pleurales, y acaban formando las cavidades pleurales donde
.C
se alojan los pulmones. Los conductos pleurales están delimitados por dos pliegues a cada
lado: los pliegues pleuropericárdicos y los pleuroperitoneales.
Los pliegues pleuropericárdicos son crestas de tejido asociadas a las venas cardinales
comunes, que protruyen en la pared dorsolateral del celoma hacia la línea media, y penetrando
en el seno venoso del corazón. Al crecer los pulmones, los pliegues pleuropericárdicos se unen
DD
en la línea media formando el pericardio fibroso (parietal).
A la altura de los extremos caudales de los conductos pleurales se encuentran otros
pliegues bilaterales, los pleuroperitoneales. Estos crecen hasta fusionarse con el septum
transverso y el mesenterio del esófago, cerrando así completamente la comunicación directa
entre la cavidad torácica y la abdominal.
LA
diafragma.
causa de las distintas variantes. Generalmente se presenta una comunicación entre la tráquea
y el esófago con atresia de alguno de los dos tubos.
- Agenesia pulmonar o traqueal: Se debería a un fallo en la separación del esófago y el brote
respiratorio. Su etiología es la mutación de FGF y otros genes importantes.
- Síndrome de distrés respiratorio (enfermedad de membrana hialina): Se manifiesta como
una gran dificultad (o imposibilidad) de respirar, debido a que los alvéolos están rellenos por
una sustancia proteica que forma una membrana sobre las superficies respiratorias,
dificultando o impidiendo el intercambio gaseoso. Se debe a un déficit en la cantidad de
surfactante en la luz alveolar, sea por una producción insuficiente de surfactante por los
neumocitos II, o por un parto prematuro.
- Defectos en la pared corporal: Se explican mayormente por la hipoplasia de tejidos, como
en el onfalocele. La ectopia del corazón ocurre cuando no se fusionan los componentes del
esternón en la línea media. La gastrosquisis implica una fisura entre el ombligo y el esternón,
con evisceración del contenido abdominal. Si la rotura en la pared abdominal ventral se
extiende por debajo del ombligo, puede asociarse a extrofia vesical (defecto en el cierre de la
vejiga).
28
_____
OM
- Ectodermo general: Del techo del estomodeo. Forma la bolsa de Rathke.
- Ectodermo neural: Del piso del diencéfalo. Forma el infundíbulum.
.C
medio. Isl1 y Ptx1 son los genes marcadores tempranos de tejido hipofisario, que se expresan
en la futura bolsa de Rathke. Esta región del techo del estomodeo luego se engrosa y
comienza a invadir al mesénquima.
TIROIDES
DD
Las poblaciones celulares que la forman son:
HISTOGÉNESIS TIROIDEA
- Período precoloide (8-12 semanas)
- Período coloide (12-13 semanas)
- Período folicular (13 semanas en adelante)
GLÁNDULAS SUPRARRENALES
Las poblaciones celulares que forman a la suprarrenal son:
- Hoja visceral del mesodermo lateral (epitelio celómico): Forma la corteza, que sintetiza
corticoesteroides.
- Células de las crestas neurales: Forma la médula, que sintetiza catecolaminas.
29
OM
razón por la cual la corteza fetal degenera.
.C
hipófisis, inhibiendo la secreción de ACTH. Al no producirse cortisol, la hipófisis continúa
secretando ACTH, lo que causa que se produzca una gran cantidad de testosterona. La
hiperplasia suprarrenal congénita es la principal causa de pseudohermafroditismo femenino
(embrión XX con genitales masculinizados), debido a la gran cantidad de testosterona que se
produce, en detrimento de la producción de cortisol.
DD
_____
la altura del mesonefros, que corresponde a la gónada. Hacia la 6º semana, las células
germinales invaden al mesénquima gonadal.
Las células germinales se originan en el epiblasto, y en el embrión se pueden ver por
primera vez en la pared del saco vitelino. Desde allí migran a lo largo de la pared del intestino
posterior y la raíz del mesenterio dorsal, para invadir a la gónada.
Los conductos de Müller o paramesonéfricos se forman a partir de una invaginación del
epitelio celómico, que forma un cordón epitelial dentro del MI, lateral al conducto de Wolff. En
su extremo craneal, los conductos de Müller se abren hacia el celoma, mientras que a la altura
del seno urogenital se fusionan, cruzando ventralmente a los conductos de Wolff que se abren
en el seno urogenital.
30
OM
Varón
En el hombre, los cordones sexuales primitivos mantienen su proliferación y crecen hacia el
centro (médula) de la gónada, formando los cordones sexuales secundarios o medulares, que
siguen rodeando a las células germinales. Los cordones medulares pierden contacto con el
epitelio celómico por el crecimiento de un tabique de tejido conectivo muy denso, la túnica
albugínea, que recubre la superficie externa del testículo. Los cordones medulares forman los
túbulos seminíferos y en el extremo distal la rete testis, que se comunica con los conductillos
.C
eferentes derivados del conducto de Wolff, que también forma el epidídimo y conducto
deferente.
Debido a las interacciones ya descritas, algunas células epiteliales de los cordones
medulares se diferencian a células de Sertoli, y algunas células del mesénquima gonadal
original se diferencian a células de Leydig. Estas últimas secretan testosterona, que estimula la
DD
permanencia del conducto de Wolff y la masculinización de los genitales externos. Las células
de Sertoli secretan, entre otras cosas, factor inhibidor de Müller (FIM), que induce la
desaparición del conducto de Müller.
Mujer
En la mujer, los cordones sexuales primitivos penetran la gónada, pero degeneran. Hacia la
LA
7ª semana se forman otros cordones a partir del epitelio celómico, que también invaden la
gónada pero permanecen en la zona periférica (corteza), razón por la cual se denominan
cordones corticales. Las células epiteliales de los cordones corticales forman las células de la
granulosa, y las del mesénquima gonadal las células de la teca. Juntas, rodean a cada célula
germinal por separado, formando los folículos primordiales.
El conducto de Müller se mantiene, por la ausencia de FIM, y origina las trompas de
Falopio, útero y porción superior de la vagina. La ausencia de testosterona causa la
FI
deferentes, mientras que la próstata y las glándulas bulbouretrales se originan a partir del seno
urogenital. Su crecimiento depende de los andrógenos. La testosterona estimula la formación
del epidídimo, conducto deferente y vesículas seminales (todos derivados del conducto de
Wolff). La formación de los genitales externos (pene y escroto), la próstata y la uretra depende
del estímulo de dihidrotestosterona (DHT), que se produce por la transformación de la
testosterona por parte de la enzima 5-alfa-reductasa. Esta enzima está presente en las células
precursoras de estas estructuras, que se hallan alrededor del seno urogenital.
En las mujeres, los estrógenos que secretan los ovarios son necesarios para que el
conducto de Müller forme todos sus derivados, y también para la formación de genitales
externos femeninos.
DESCENSO GONADAL
Los testículos migran, descendiendo por detrás del peritoneo. Antes de comenzar su
descenso, están unidos al diafragma por un ligamento suspensorio, y al escroto por el
ligamento inguinal (llamado también gubernáculo). Primero, el ligamento suspensorio
degenera, liberando a los testículos de su unión al diafragma y permitiendo que se produzca de
31
OM
sexos: Se forma una elevación sobre la depresión del proctodeo, llamada tubérculo genital, que
se continúa a los lados como pliegues cloacales. Hacia la 6º semana, cuando el tabique
urorrectal divide la cloaca en ano y seno urogenital, los pliegues cloacales se diferencian en
pliegues anales y pliegues uretrales, rodeando a los orificios respectivos. A los lados de los
pliegues uretrales se forman las prominencias genitales.
Varón
En varones, debido a la influencia de la DHT, el tubérculo genital se alarga para formar el
pene, arrastrando con él a los pliegues uretrales, que se fusionan en la línea media de la pared
.C
ventral del pene, para formar la uretra peneana. Las prominencias genitales crecen y se
fusionan en la línea media, para formar el escroto.
Mujer
En mujeres, el tubérculo genital no se alarga tanto como en hombres, debido a la ausencia
de DHT, y forma el clítoris. Los pliegues uretrales permanecen separados y forman los labios
DD
menores, que rodean los orificios de la uretra y vagina, formando el vestíbulo. Las
prominencias genitales crecen pero tampoco se fusionan, originando los labios mayores. La
uretra femenina se desarrolla únicamente a partir del seno urogenital, que también origina la
parte inferior de la vagina (la porción superior está formada por los conductos de Müller).
MALFORMACIONES
LA
- Síndrome de Turner: Es una crosomopatía, cuyo cariotipo es (45, X0). Las células
germinales invaden la gónada, pero mueren. Las gónadas no se diferencian, y forman cintillas
de tejido conectivo fibroso llamadas cintillas gonadales. Los genitales externos son femeninos
(ya que no hay producción de testosterona) pero infantilizados por ausencia de estrógenos.
- Hermafroditismo verdadero: Presencia de tejido ovárico y testicular en un mismo individuo.
Es muy infrecuente. El cariotipo suele ser (46, XX). Los genitales externos son femeninos, pero
con un clítoris muy hipertrofiado.
FI
_______
32
OM
desapareciendo. En el varón algunos permanecen, ya que formarán los conductos deferentes
y los conductillos eferentes del testículo.
El MI más caudal no se metameriza, no forma nefrotomos. Es un mesénquima que
interactúa con el conducto de Wolff para formar el riñón metanéfrico definitivo. Esta región de
MI se denomina mesénquima metanefrogénico.
El mesénquima metanefrogénico induce al conducto de Wolff a formar un brote, el brote
ureteral. Esta interacción epitelio-mesenquimática es particular, ya que las dos poblaciones
celulares involucradas son mesodérmicas. El brote ureteral invade al mesénquima
.C
metanefrogénico, y este responde condensándose a su alrededor y comenzando a
diferenciarse. Al condensarse, recibe el nombre de blastema nefrogénico. Este blastema
origina estroma y parénquima renal. Sufre una transición de mesénquima a epitelio para formar
el sistema tubular de la nefrona, que luego se conectará con el sistema de tubos colectores
derivados del brote ureteral, formando así la unidad funcional del riñón, el túbulo urinífero
DD
(nefrona + tubo colector).
El desarrollo del riñón implica una serie de interacciones recíprocas entre el mesénquima
metanefrogénico y el brote ureteral. El mesénquima induce al brote a alargarse y ramificarse, y
los extremos de las ramificaciones inducen al mesénquima a agregarse y a epitelializarse para
formar la nefrona.
LA
células mesenquimáticas, las induce a proliferar y las mantiene indiferenciadas. Wnt-4, junto
con otras proteínas, hace que el mesénquima metanefrogénico que rodea al extremo del brote
se agregue, formando el blastema nefrogénico, y que posteriormente se epitelialice.
3) Mientras esto sucede, el brote ureteral comienza a invadir al blastema nefrogénico. La alta
concentración de receptores RET se mantiene en la punta del brote (ya que debe seguir
creciendo), pero las partes más distales pierden gran parte de sus receptores. Así se estabiliza
el tubo a medida que se va formando. De forma similar a la ramificación bronquial, las células
de la punta comienzan a secretar BMP, que antagoniza las señales de ramificación (GDNF)
enviadas por el mesénquima.
4) Las células mesenquimáticas condensadas, que forman blastema, no siguen expresando
GDNF. El GNDF que sí expresa el mesénquima metanefrogénico (no condensado) induce la
ramificación del brote ureteral en las zonas donde hay alta concentración de receptores RET y
baja concentración de BMP.
5) Alrededor de cada nueva ramificación del brote ureteral se crea entonces una “caperuza” de
mesénquima condensado (blastema nefrogénico), que formará la nefrona.
La formación de una nefrona involucra a tres poblaciones celulares: células epiteliales del
brote ureteral, células mesenquimáticas del blastema nefrogénico, y células endoteliales
vasculares.
33
OM
pasando por la formación del asa de Henle, que llega hasta la médula renal.
Mientras ocurren estas especializaciones, las células del blastema rompen la membrana
basal de los conductos del brote ureteral y se fusionan con ellos. Así surge la conexión entre la
nefrona y el sistema de tubos colectores originados del brote ureteral.
La cloaca está dividida en sen urogenital y recto, por el tabique urorrectal. El seno
urogenital se continúa con la alantoides, cuya base, muy amplia, se conecta con el seno,
mientras que su prolongación tubular se extiende hasta el pedículo vitelino. La base de la
.C
alantoides se expande y origina la vejiga. Su extremo distal eventualmente se oblitera y origina
el uraco, que une la vejiga con el ombligo. La desembocadura del seno urogenital (zona de
entrada de los conductos mesonéfricos) representa la futura uretra. Los uréteres, originados de
los brotes ureterales, se abren en la pared posterior de la vejiga, mediante una serie de
procesos no del todo comprendidos que podrían incluir el crecimiento de la vejiga y la presión
DD
de los riñones al desplazarse hacia la parte superior de cavidad abdominal.
MALFORMACIONES
- Agenesia renal: Es la ausencia de uno o los dos riñones, pudiendo o no existir uréteres. Se
debe a una mala interacción del brote ureteral con el mesénquima metanefrogénico, tal vez
debido a mutaciones en genes clave como Pax-2, WT-1 o Wnt-4. En caso de agenesia
LA
unilateral la malformación es compatible con la vida, pero el único riñón existente estará
hipertrofiado. Durante el embarazo, la agenesia renal se manifiesta con oligohidramnos, ya que
no hay producción de orina por el feto. Al haber menos líquido amniótico, se reduce la
amortiguación que éste le proporciona al feto contra la presión de la pared uterina. Esto
provoca, en casos de agenesia renal bilateral, la cara de Potter (nariz aplanada, barbilla
retrognática, gran espacio interpupilar, orejas grandes y de implantación baja y dedos afilados)
como consecuencia de la presión ejercida por el útero sobre el feto.
FI
- Duplicación renal: Puede ser desde una doble pelvis renal, hasta un riñón extra, incluyendo
duplicaciones ureterales. Todos los casos se asocian con una separación excesiva entre las
ramificaciones del brote ureteral.
- Riñón en herradura: Los riñones se hallan fusionados por el polo inferior, lo que causa que
no puedan abandonar la pelvis porque la arteria mesentérica inferior le bloques el camino.
_______
34
OM
El TN está polarizado en el eje dorsoventral. En la porción más primitiva del sistema
nervioso, la médula espinal, la región dorsal recibe las aferencias sensitivas, mientras que la
región ventral tiene las motoneuronas. La diferenciación en el eje dorsoventral está dada por
señales de la notocorda ventralmente, y del ectodermo general dorsalmente:
La notocorda expresa Shh, que induce a las células asociadas a ella (del punto bisagra
medio) a transformarse en la placa del piso. La placa del piso también secreta Shh, y actúa
como centro señalizador secundario que induce la formación de la placa basal, donde se
encuentran las motoneuronas y varios tipos de interneuronas. A pesar de que este origen de la
.C
placa del piso es el “clásico”, trabajos más recientes han demostrado que la placa del piso es
derivado del nodo, y por lo tanto su origen no es neuroepitelial ni está inducido por la
notocorda.
El ectodermo general expresa proteínas BMP, que induce a las células de la porción dorsal
del TN a formar la placa del techo y ventralmente a ella, la placa alar. BMP también induce la
DD
expresión de Slug en algunas células dorsales del TN, que son las futuras crestas neurales.
NEUROGÉNESIS Y GLIOGÉNESIS
El neuroepitelio inicial que forma al TN es una monocapa de células cilíndricas. Su aspecto
es similar al de un epitelio seudoestratificado, ya que los núcleos se hallan a distintas alturas,
pero la clasificación correcta de este epitelio es cilíndrico simple, ya que todas sus células
LA
contactan tanto con la membrana basal (membrana limitante externa) como con la luz del tubo
(membrana limitante interna).
Los núcleos se mueven dentro de las células según el momento del ciclo celular. La
síntesis de ADN (fase S) se produce cuando el núcleo se halla en el borde externo del tubo,
cerca de la membrana limitante externa. La mitosis (fase M) se produce cuando el núcleo se
halla sobre el borde interno, luminal, cerca de la membrana limitante interna.
Al dividirse, una célula neuroepitelial puede hacerlo de dos maneras. Si lo hace en un plano
FI
perpendicular a la membrana limitante interna, origina dos células hijas idénticas en contacto
con dicha membrana, aumentando el pool de células neuroepiteliales y engrosando la pared
del TN. Las células hijas están comunicadas con ambas membranas, y su comportamiento
será el mismo.
Si la célula neuroepitelial se divide en un plano paralelo a la membrana limitante interna,
origina una célula hija pegada a la membrana, y otra encima de esa. La célula en contacto con
la membrana se mantiene como célula neuroepitelial pluripotencial, mientras que la otra célula,
llamada neuroblasto, migra y se diferencia. La migración la realizan usando a una célula de la
glía radial (estadio posterior de la célula neuroepitelial) como guía, hacia la periferia del TN.
Todas las células neuroepiteliales eventualmente se diferencian a células de la glía radial
(GR), que son las células precursoras de todas las células del cerebro exceptuando a los
microgliocitos. Las GR pueden dividirse mitóticamente y originar neuroblastos, que son las
células que sufren su división terminal.
35
OM
corresponden a las vesículas telencefálicas. Éstas van creciendo y cubriendo al diencéfalo (el
otro derivado del proscencéfalo), ya que formarán la corteza y los ganglios de la base. En la
zona más ventral de la vesícula telencefálica aparecen unas eminencias, las eminencias
ganglionares medial y lateral, mientras que la zona dorsal se mantiene delgada. Surge un
nuevo centro señalizador secundario, la dobladilla cortical (cortical hem), que participa en el
establecimiento de patrones en la región dorsal. El mesodermo precordal participa en las
diferenciaciones en la zona ventral, mediante la expresión de Shh.
La zona dorsal del telencéfalo, más delgada, se denomina palio. La zona ventral, con las
.C
eminencias ganglionares, recibe el nombre de subpalio. El límite entre palio y subpalio está
dado por el punto medio que divide la expresión hacia dorsal de PAX-6, y hacia ventral de
GSH-2.
El palio se divide en medial, lateral, dorsal y ventral. El palio medial origina la arquicorteza
(hipocampo), el lateral la corteza olfatoria, el ventral el complejo claustroamigdalino, y el dorsal
DD
la neocorteza. La eminencia ganglionar medial del subpalio origina al cuerpo estriado, mientras
que la lateral formará al globo pálido.
El telencéfalo es la única vesícula encefálica donde aparece una zona nueva entre la ZV y
la ZI: la zona subventricular (ZSV). La ZV y ZSV del subpalio son la fuente de las interneuronas
que formarán los circuitos locales. Los neuroblastos de estas zonas migran en forma
tangencial, a diferencia de la migración radial mediante la cual se expande la corteza. La
LA
migración tangencial sirve para agregar interneuronas que conectan las neuronas de la corteza
entre sí. Las interneuronas migran tangencialmente desde el subpalio hasta el palio, y luego
radialmente para ubicarse en la capa cortical correspondiente. El palio, por su parte, origina
neuronas piramidales de proyección.
cerebral. Casi todas migran cercanas a la ZV, ya que esta zona instruye a las interneuronas,
para que éstas “sepan” en qué capa de la corteza ubicarse. La migración tangencial es más
rápida que la radial.
- Migración radial por translocación: Las células tienen un proceso dirigido a la membrana
limitante externa (piamadre), y mueven su núcleo radialmente con el proceso fijo, para así
alcanzar una posición apropiada en la corteza. Se caracteriza porque las células son libres, y
tienen procesos guía cortos.
- Migración radial propiamente dicha o gliofílica: Es el principal modo de migración. El
neuroblasto se “enrosca” en la prolongación de la glía radial y va “trepando”. Esto hace que sea
más lenta que las demás migraciones. Se puede dividir en distintas fases:
1) Los neuroblastos que se originan de la ZV migran radialmente a la ZSV.
2) Pausa migratoria en la ZSV por 24 horas. Allí los neuroblastos se diferencian, se hacen
multipolares y extienden y retraen procesos (filipodios y lamelipodios) para “tantear” el medio, y
se mueven dentro de la ZSV de forma tangencial. Esta fase retrasaría lo suficiente la migración
de las neuronas piramidales, para que las interneuronas puedan completar la migración
tangencial desde el subpalio hacia el palio, permitiendo que los dos tipos celulares alcancen la
misma lámina al mismo tiempo.
3) Extienden un proceso hacia el ventrículo y translocan el soma hacia allí. Esta fase se da sólo
en algunas células, puede estar ausente. Permitiría determinar el destino laminar, para que las
interneuronas puedan seguir a las neuronas piramidales hacia la lámina adecuada.
36
REGIONALIZACIÓN CORTICAL
La corteza cerebral se divide en áreas con distintas características morfológicas y
funcionales ¿Cómo adquieren las diferentes áreas corticales su identidad durante el desarrollo?
Existen dos modelos para responder a esta pregunta. La evidencia sugiere un punto medio
entre ambos:
- Modelo del protomapa: Se basa en señales moleculares intrínsecas en la ZV que activan
cascadas de genes, que proveen identidad a las neuronas. Según este modelo, las fronteras
entre las áreas corticales están preestablecidas.
OM
- Modelo de la protocorteza: Se basa en influencias extracorticales (aferencias del tálamo más
la interacción con interneuronas y neuronas en formación) para determinar la identidad
regional. Según este modelo, las fronteras entre las áreas corticales se establecen de forma
dinámica.
En la generación de las áreas corticales no hay gradientes que se conjugan en sus límites
marcando fronteras, sino que hay genes que marcan fronteras muy tajantes. Estos genes son
gatillados por los grandes centros organizadores secundarios (dobladilla cortical, ANR,
.C
mesodermo precordal) que sí actúan en gradiente. Cuando se produce la generación de
límites, estas fronteras difusas se hacen muy específicas. Así se crea una organización
regional primaria. A medida que las células interpretan su información posicional, llegan las
aferencias del tálamo que también modifican las células. De esta manera, los dos modelos se
integran.
DD
NEURITOGÉNESIS Y SINAPTOGÉNESIS
Las neuritas son el nombre genérico para las prolongaciones neuronales, sean dendríticas
o axónicas. Un neuroblasto emite una prolongación inicial, a la que siguen múltiples brotes que
sufren una polarización, que implica la diferenciación entre dendritas y axón. La prolongación
inicial puede o no ser el axón.
LA
En el extremo distal del axón se concentran proteínas que sirven como guía para que éste
encuentre su blanco, generando lamelipodios y filipodios. El cono de crecimiento va censando
al medio, midiendo la presencia de proteínas difusibles en la matriz extracelular. La atracción o
repulsión depende de la interacción entre las proteínas del medio y los receptores en la
membrana plasmática del axón. Los distintos receptores están determinados según la zona de
la corteza en la que se halle la neurona.
En un principio hay un gran exceso de sinapsis en el sistema nervioso. La apoptosis
FI
lo recubren. Suelen ocurrir a la altura de los neuroporos anterior y posterior, aunque pueden
afectar otras regiones. Se denominan raquisquisis a DTN a la altura espinal, y craneosquisis a
la altura encefálica. Su etiología es multifactorial, aunque hay factores que se sabe tienen una
alta influencia en su ocurrencia, como el consumo de ácido fólico.
37
OM
puede ocurrir en el encéfalo, por el fallo en una pequeña porción del cráneo.
- Mielomeningocele: La médula espinal protruye o queda completamente desplazada hacia el
espacio subaracnoideo. Es mucho más grave que el meningocele.
- Meningoencéfalocele: Ocurre por un fallo en la osificación intermembranosa craneal. Una
porción de tejido cerebral protruye hacia el espacio subaracnoideo.
- Meningohidroencéfalocele: Una porción de tejido cerebral que contiene parte del sistema
ventricular protruye hacia el espacio subaracnoideo.
.C
OTRAS MALFORMACIONES
- Hidrocefalia: Suele ocurrir por un bloqueo en el flujo de LCR, generalmente en el acueducto
de Silvio, que provoca una acumulación del mismo en los ventrículos. El aumento de presión
causa una expansión del cráneo.
- Holoproscencefalia: Se caracteriza por la falta de estructuras de la línea media: hay un
DD
hemisferio cerebral único, ojos fusionados (sinoftalmia o ciclopía). Suele estar acompañado por
defectos faciales de la línea media, como fisura palatina o anomalías en la nariz. Una de las
causas de la holoproscencefalia es la mutación de Shh, proteína expresada por el mesodermo
precordal, organizador intertalámico y muchas otras estructuras.
_____
LA
Los campos oculares son dos regiones a los lados del diencéfalo, que expresan PAX-6.
Están separados en la línea media por la expresión de Shh por parte del mesodermo precordal.
Shh inhibe a PAX-6 y evita que haya un único campo ocular. Un fallo en la influencia del
FI
vesícula induce al ectodermo general que ahora la recubre a formar la futura córnea.
Mientras esto ocurre, hacia la 5º semana del desarrollo, la cara externa de la vesícula
óptica, en contacto con el ectodermo superficial, se hace cóncava y pasa a llamarse cúpula o
copa óptica. La copa se comunica con el diencéfalo a través del tallo óptico, que luego es
invadido por los axones de las células ganglionares de la retina neural, formando el nervio
óptico. En el borde ventral de la copa óptica se forma la fisura coroidea, por donde transcurre la
arteria hialoidea, responsable de la irrigación del ojo en formación. Posteriormente esta arteria
degenera, pero su parte más proximal origina la arteria central de la retina. La fisura coroidea
se cierra más adelante en el desarrollo. Si esto no ocurre, se produce una alteración llamada
coloboma.
Durante el desarrollo de la córnea, células de la cresta neural craneal migran hacia ella
para formar el endotelio corneal, cuya función, con ayude la hormona tiroxina, es eliminar gran
parte del agua contenida en el estroma corneal para que la luz pueda atravesar la córnea sin
alterarse.
Mientras se desarrollan el cristalino y la córnea, la capa interna de la copa óptica se
diferencia para formar la retina neural, es decir, sus células se diferencian mayormente en
38
OM
superficies lateral del ectodermo. Las glándulas lagrimales no están maduras al nacer, recién
comienzan a funcionar a la 6º semana de vida postanatal.
RESUMEN DE DERIVADOS
- Ectodermo general
* Cristalino
.C
* Córnea
* Glándulas lagrimales
* Párpados
- Copa óptica (ectodermo neural)
- Capa interna
DD
* Retina neural
- Capa externa
* Retina pigmentaria
- Labios externos
* Iris
* Músculos radiado y circular del iris
LA
* Cuerpos ciliares
- Mesénquima craneal
* Esclerótica
* Coroides
* Cuerpo vítreo
- Crestas neurales
* Endotelio corneal
FI
_____
El oído tiene un doble origen: las estructuras que forman al oído interno derivan de la
placoda ótica, localizada a la altura del romboencéfalo, mientras que el oído medio y externo
derivan de 1º y 2º arcos faríngeos, y 1º surco y bolsa faríngea.
OÍDO INTERNO
La placoda ótica se forma por inducción de FGF-3 secretado por el romboencéfalo. A fines
de la 4º semana, la placoda invagina y se separa del ectodermo superficial que la originó,
pasando a formar el otocisto o vesícula ótica. El otocisto se alarga, formando una región
vestibular, dorsal, y una coclear, ventral.
El establecimiento del eje anteroposterior del oído interno está dado por las interacciones
con el romboencéfalo: la rombómera 5 especifica la mitad anterior, y la rombómera 6 la mitad
posterior. El eje mediolateral lo especifican las relaciones con el ectodermo general y el
mesénquima circundante, y con el tubo neural. El eje dorsoventral lo establecen las
inducciones provenientes de la notocorda.
39
OÍDO MEDIO
Está muy asociado con el desarrollo del 1º y 2º arcos faríngeos. La cavidad timpánica y
trompa de Eustaquio se originan a partir de una expansión de la primera bolsa faríngea,
llamada surco tubotimpánico. Por lo tanto, estas estructuras están revestidas por endodermo.
El surco tubotimpánico crece, y su extremo se acerca a la porción más interna del primer surco
faríngeo. Más tardíamente, el ectodermo del 1º surco faríngeo queda casi pegado al
endodermo del surco tubotimpánico, separados por un delgado mesénquima. Esta estructura,
OM
formada por endodermo del surco tubotimpánico (1º bolsa faríngea), ectodermo del 1º surco
faríngeo y mesénquima branquial, forma la membrana del tímpano.
Los huesecillos del oído medio se forman en el espesor de un tejido conectivo laxo, dentro
del surco tubotimpánico, que hacia el segundo mes de gestación desaparece, quedando los
huesecillos libres en la cavidad timpánica. Estos pequeños huesos, el martillo, yunque y
estribo, se originan a partir de las crestas neurales que forman parte del mesénquima
branquial. El martillo y el yunque se originan del 1º arco faríngeo, mientras que el estribo del 2º.
Es por eso que el músculo tensor del martillo, derivado del 1º arco, está inervado por el
.C
trigémino (V par craneal) y el músculo del estribo, derivado del 2º arco está inervado por el
facial (VII par).
OÍDO EXTERNO
El pabellón auricular deriva del 1º y 2º arcos faríngeos. Durante el segundo mes de vida
DD
cada arco origina tres tubérculos auriculares, que rodean al primer surco faríngeo. Esto ocurre
en la región cervical, y posteriormente, a medida que los tubérculos crecen asimétricamente
para formar el pabellón auricular, se van desplazando hacia ambos lados de la cabeza. El
conducto auditivo externo se forma a partir de la invaginación del 1º surco faríngeo
RESUMEN DE DERIVADOS
LA
Oído interno
- Otocisto (ectodermo general)
* Cóclea
* Aparato vestibular (conductos semicirculares, sáculo, utrículo, vestíbulo, etc.)
- Mesénquima periótico
* Laberinto óseo
FI
Oído medio
- Surco tubotimpánico (1º bolsa faríngea)
* Caja del tímpano
* Trompa de Eustaquio
- Cresta neural del 1º arco faríngeo
* Martillo y yunque
- Cresta neural del 2º arco faríngeo
* Estribo
- Surco tubotimpánico + Mesénquima faríngeo + 1º surco faríngeo
* Membrana timpánica
Oído externo
- 1º y 2º arcos faríngeos
* Pabellón auricular
- 1º surco faríngeo
* Conducto auditivo externo
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