UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA

CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
UNIDAD DIDÁCTICA DE INMUNOLOGÍA Y MICROBIOLOGÍA MÉDICA
TERCER AÑO 2,009

INMUNIDAD SECRETORA

Dr. Mario Roberto Pinto

El sistema inmune de las mucosas, es el más numeroso y extenso del

organismo, que comprende el GALT (Tejido Linfoideo asociado al Aparato
Gastrointestinal), el BALT (tejido linfoideo asociado a los bronquios), el NALT
(tejido linfoideo asociado al tejido nasofaríngeo), además cubre el tejido
hepático, vías urinarias y sexuales, así como la mama lactante.

La superficie mucosa del aparato respiratoria y gastrointestinal, es de

aproximadamente 400m² y tiene el mayor número de linfocitos T, B (incluidas
las células plasmáticas) y macrófagos de todo el organismo.

Tiene dos funciones principales:

1. Proporcionar la defensa contra microorganismos patógenos en las
mucosas.
2. Seleccionar la penetración de antígenos por la mucosa, que permite
separar la respuesta inmune a antígenos de microorganismos
patógenos induciendo una respuesta inflamatoria de antígenos de
microorganismos comensales que viven en el intestino y que son
alrededor de 400 especies diferentes para los cuales hay tolerancia,
así mismo a antígenos alimenticios para los cuales inducimos
también tolerancia.

El sistema inmune de las mucosas, posee como en otras áreas del organismo,
la respuesta inmune innata y la adquirida.

La Inmunidad Innata en la mucosa está fundamentalmente relacionada al

epitelio que difiere funcional y estructuralmente según el aparato donde se
localice, por ejemplo: Aparato Respiratorio, Digestivo o Genitourinario y esta
asociado al glucocalix que produce el moco, que es un factor que juega un
papel fundamental para su funcionamiento y protección. Sus células
productoras de moco también difieren, como las células calciformes, las de
paneth o acinis mucosos, su distribución y predominio son característicos del
aparato donde lo producen, así como su desplazamiento por cilios como en el
aparato respiratorio o por movimientos peristálticos del intestino.

El epitelio mejor estudiado es el del intestino, pues su interrelación con los

linfocitos T intraepiteliales y de la lámina propia constituyen prácticamente una
unidad. Esta revisión se relaciona a la inmunidad secretora intestinal. El
epitelio de la mucosa intestinal tiene tres funciones importantes:
a) Como Barrera

b) Producción de IgA secretora (IgAs) y selección del tipo de IgA secretora

en la parte alta del intestino, en la que predomina el tipo I y en la parte
distal del intestino delgado y el intestino grueso que es tipo II.
Aún no se sabe que factores intervienen en la selección del tipo de IgA
por regiones, pero se cree que es por el tipo de bacterias y el
microambiente que determina el tipo de IgA. También se sospecha que
el epitelio juega un papel importante para la selección de los plasmocitos
de la lámina propia y la presencia de bacterias productoras de proteasas
que rompen la IgA tipo I que se encuentran en la región del intestino
grueso. El epitelio en esta región ha perdido su capacidad de absorber
nutrientes y antígenos y casi no se encuentran linfocitos T
intraepiteliales.

c) La tolerancia a antígenos y se observa especialmente en las primeras

porciones del intestino delgado, pues el epitelio es encargado de la
absorción de nutrientes y antígenos alimenticios.

El enterocito (células epiteliales) de esta región tiene gran cantidad de

moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) clase II y la
capacidad de procesar antígeno y colocarlos en el CMH clase II y presentarlo a
los linfocitos T intraepiteliales y de la submucosa, pero no tienen moléculas
cooperadoras como B7 (CD80 y CD86) por lo cual al presentar antígeno a los
linfocitos T estos entran en anergia, pues no hay la segunda señal que es la
cooperación celular e induce tolerancia a dichos antígenos.

Los enterocitos también producen moléculas de la Inmunidad Innata como

lisozima y lactoferrina, defensinas Alfa y Beta y quimiocinas, que contribuyen a
la hemostasis de la mucosa.

Sistema Inmune de la Mucosa (MALT)

El sistema inmune adquirido de la mucosa tiene dos sistemas de organización
el MALT –o (tejido linfoideo asociado a la mucosa organizado) y el MALT – D
(tejido linfoideo asociado a la mucosa difuso). El primero de ellos se encuentra
localizado en las placas de Peyer y placas bronquiales y el segundo se
encuentra diseminado a lo largo de la mucosa y submucosa de los aparatos
digestivo, respiratorio y urogenital.

Sistema Inmune de la Mucosa organizado (MALT-O)

Placa de Peyer:
Se origina durante la etapa embrionaria, observándose primero el desarrollo de
células estromales de la pared intestinal del intestino delgado, luego se forman
núcleos de células en las criptas de las vellocidades intestinales, expresándose
la molécula CCL20 e induce la expresión en las células endoteliales alta de las
vénulas post-capilares, la expresión de las moléculas de adherencia ICAM y el
Mad CAM-1 y además linfocitos T y B, células dendríticas mieloides y
macrófagos.

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La placa de Peyer, está constituida por epitelio asociado al folículo (FAE), que
es la célula M (membranosa), es una célula epitelial modificada, que es muy
rica en receptores para captar antígenos como receptores de Lectina tipo C,
receptores tipo Toll 2 y 4 abundantes glicoproteínas que interrelacionan con
diferentes azúcares, un glicocolix delgado, tiene prolongaciones
citoplasmáticas a la luz intestinal, no tiene borde en cepillo ni hidrolasas y
carece del receptor para IgA polimérica, tiene muy pocos lisozomas en el
citoplasma, pero tiene una intensa actividad endocítica con gran cantidad de la
proteína clatrina intracitoplasmática pero no tiene una vía degradativa,
prácticamente es un filtrador de antígeno de la luz intestinal a la región domo
que se encuentra sobre el folículo linfoideo, que desemboca en un linfático
eferente que transporta a linfocitos B y T sensibilizados o en proceso de
activación y células dendríticas inmaduras, procesando antígeno en dirección al
ganglio linfático mesentérico.

La Región Domo:
Está constituida principalmente por macrófagos y una variedad de células
dendríticas de origen mieloide inmaduras, todas tienen la molécula CD11C y la
presencia o ausencia de CD11b o CD8α y se dividen en tres grupos: CD11b+
CD8α-, CD11b- CD8α+ y CD11b- y CD8α- y al parecer se relacionan con los
receptores CDR6 y CCR7, que se relacionan a los lugares donde presentan
antígeno a los linfocitos T en los ganglios linfáticos.

Las células dendríticas no sólo captan antígenos filtrados por la células M, sino
que son capaces de introducir prolongaciones (dendritas) junto a la célula M,
separando las uniones estrechas que unen a las células M con las epiteliales,
pues poseen un su membrana polipéptidos especializados, como las clandinas,
ocludinas y zonulinas (Zo-1, Zo-2) al romper en uniones estrechas inter
epiteliales, las prolongaciones pasan y se unen a los péptidos especializados y
captando antígeno y al retraer la prolongación nuevamente se establece la
unión estrecha entre las células epiteliales.

Los macrófagos fagocitan, procesan el antígeno y lo presentan a linfocitos T

generalmente de memoria en la región domo, en cambio las células y otros
componentes celulares de la región domo son los linfocitos T, que son CD4 en
su gran mayoría, tienen TH1 y TH2 y predominan de memoria, y un buen
número de linfocitos TH3, productores de Factor de Transformación de
Crecimiento Beta que juegan un papel importancia en la tolerancia oral y en el
cambio de isotipo, hay además un pequeño grupo de linfocitos reguladores
CD4 y CD25 productores de Factor de Transformación de Crecimiento Beta e
IL-10.

El Folículo linfoideo:
Se encuentra debajo de la región domo y se estructura a partir de las células
dendríticas foliculares, cuyo origen permanece oscuro, son de las últimas
células linfoides que llegan a la placa de Peyer, pero estructuran el folículo
linfoideo, son presentadoras de antígeno para los linfocitos B, los cuales atraen
al tejido linfoide de la placa de Peyer a través de CXCL13 y se rodean de los

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mismos. Los linfocitos B, IgM e IgD se encuentran principalmente en el centro
germinal, luego están los linfocitos B que han reconocido antígeno y están en el
proceso de cambio del isotipo y de hipermutación somática y el área
parafolicular es de linfocitos TH2 que producen IL-4 e IL-5 y el grupo TH3
productor de Factor de Transformación de Crecimiento Beta, hay un grupo
moderado de TH1 que produce IL-2.

El linfático aferente de la placa de Peyer drena linfocitos B IgA que han tenido
hipermutación somática, células dendríticas inmaduras procesando antígeno y
al llegar a los ganglios linfáticos mesentéricos, hay un grupo muy numeroso de
linfocitos T, TH1 y TH2 productores de IL-2, IL-4 e IL-5, que inducen una
proliferación de linfocitos B activados por reconocimiento de antígeno y luego
migran por un linfático eferente al ducto torácico que viene de los miembros
inferiores y que desemboca en la vena subclavia.

Sistema Inmune de la Mucosa Difuso (MALT-D)

Se encuentra difuso entre la mucosa y en la submucosa del intestino. En la
mucosa están los linfocitos intraepiteliales (LIE) llamados por algunos autores
teliolinfocitos, se encuentra un linfocito por cada 4 a 9 células epiteliales, son
TCRαB CD8 75-80%, TCRαB CD4 2-5% y TCR‫ﻻ‬δ CD8 5-8%, hay un grupo de
los linfocitos TCRαB CD8 que son CD8αα y el 50% de los linfocitos TCR‫ﻻ‬δ
CD8 que son CD8αα que se cree vienen directamente del timo.

No se sabe cual es la región, porque hay tantos linfocitos T intraepiteliales ya

que son el 50% del número total de linfocitos T del organismo. Los linfocitos T
que están en la placa de Peyer cuando reconocen antígeno presentado por
macrófagos sufren proliferación celular generalmente en el ganglio mesentérico
y los niveles elevados de Factor de Transformación de Crecimiento Beta
inducen la expresión de la molécula de adherencia αE B7 que tiene su receptor
la E-cadherina en las células epiteliales y cuando llegan a la submucosa,
después de pasar en la circulación venosa y arterial se unen al epitelio y son
colocados entre las células epiteliales. Estos linfocitos tienen una relación muy
estrecha con las células dendríticas mieloides de la submucosa que capturan
antígenos de la luz intestinal y antígenos que filtran las células epiteliales
(enterocitos).

Los linfocitos intraepiteliales son generalmente de memoria y vigilan los

cambios de bacterias comensales o patógenos, en unión de las células
dendríticas y enterocitos.

Otras células inmunes son los linfocitos T de la lámina propia que pertenecen al
grupo de TH2, que producen las citocinas IL4 – IL5 necesarias para la
maduración final de los linfocitos B IgA que llegan de la circulación para
transformarse en células plasmáticas productoras de los dímeros y trímeros de
IgA que son capturados por el componente receptor de las células epiteliales
(Receptor para IgA polimérica) y transportada a la luz intestinal.

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MECANISMO DE SENSIBILIZACIÓN DE ANTÍGENOS EN LAS MUCOSAS
Los antígenos que se encuentran en la luz intestinal, son generalmente
particulados, formando parte de células, proteínas, carbohidratos, lipoproteínas,
los cuales son reconocidos por formar parte de los PAMP (Patrones
moleculares asociados a patógenos) o bien tienen afinidad por RRP
(receptores asociados a patógenos) o simplemente muy abundantes que
pueden ser captados por las células M o bien por células dendríticas mieloides
del domo que emiten prolongaciones de su citoplasma en los bordes de las
células M ya que contienen las moléculas los ocludinas, zitodinas 1 y 2 que
unen las células epiteliales permitiendo el paso de estas prolongaciones hasta
la luz intestinal y atrapar antígenos.

Las células M puede capturar antígenos a través de tres mecanismos:

a) Formación de vesículas endocíticas con la participación de clatrina,
internalización de macromoléculas y virus utilizando receptores de las
células M. no es presentadora de antígenos aunque tiene CMH clase
II, pero no tiene moléculas cooperadoras como B7 y es una célula
evidentemente filtradora de antígenos, ya que las vacuolas
endocíticas no son degradativas, y las células así no tienen
lisozomas. Se ha observado la actividad de catepsina E, pero su
efecto es casi nulo. El tiempo del paso de antígenos por vacuolas
endocíticas es de aproximadamente diez minutos.
b) Endocitosis en fase fluida que permite la internacionalización de
moléculas no unidas a receptores.
c) Fagocitosis de bacterias y parásitos, con la emisión de pseudópodos
y uso de receptores con la formación de fagosoma.

Algunos microorganismos como la Salmonella typhi, Shigella flexneri, Yersinia

enterocolitica y Campylobacter yeyuni, usan el ingreso mediante la célula M,
para luego infectar los tejidos de la mucosa y diseminarse sistemáticamente.

Los antígenos al ser filtrados caen a la región Domo donde son atrapados y
procesados por los macrófagos y células dendríticas inmaduras, es la región
principal inductora donde se presentan antígenos a los linfocitos T, por los
macrófagos cuyos grupos TH1, TH2 y TH3 son muy activos produciendo las
citoquinas especialmente la IL4, IL5, IL6 e IL10 y Factor de Transformación de
Crecimiento Beta.

Debajo de cada célula M, está la región domo y un folículo linfoideo por lo

general hay aproximadamente 100 células M y 100 folículos linfoides por cada
placa de Peyer.

El folículo linfoideo tiene un área parafolicular constituido principalmente por

linfocitos TH2 y TH3. En el folículo hay un centro germinal donde se
encuentran las células dendríticas foliculares que están presentando
activamente antígeno a los linfocitos B, que son atraídos por la CXCL13, ya sea
de la circulación como del mesenterio e intestino, los linfocitos B, hay vírgenes
o que han reconocido antígeno y están recibiendo las citocinas IL4 e IL5, así
como Factor de Transformación de Crecimiento β, que juega un papel
importante como es el cambio de Isotipo de los linfocitos de IgM e IgD a IgA,

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también hay participación de la Citidin desaminasa, inducida por activación
(DIA) que mejora la afinidad al antígeno produciendo la hipermutación
somática.

El linfocito B al cambiar el isotipo, también induce en la expresión de la

molécula de adherencia que es la α4 β1, que le permitirá reconocer la molécula
de adherencia (adresina) en las células de la vénulas endoteliales altas del
intestino, la MadCAM-1 para residir en la submucosa del intestino y completar
su proceso de maduración, transformándose en células plasmáticas productora
de IgA.

El linfocito B que ha reconocido antígenos que cambia el isotipo a IgA y entra

en el proceso de hipermutación somática inicia el desplazamiento hacia un
linfático eferente de la placa de Peyer, hacia los ganglios linfáticos
mesentéricos, igual desplazamiento efectúan las células dendríticas mieloides
inmaduras para presentar antígeno a linfocitos TH1 y TH2 que residen en las
áreas paracorticales atraídos por CCL19 y CCL21. En el proceso de
maduración de estas células dendríticas expresan cantidades crecientes de
CCR7 y CMH clase II.

En el ganglio linfático se produce una moderada presentación de antígenos por

las células dendríticas mieloides maduras a los linfocitos TH1 y TH2 que
producen cantidades importantes de IL2, IL4 e IL5, induciendo transformación y
proliferación de los linfocitos B IgA activados por antígenos.

La proliferación puede aumentar el tamaño del ganglio que puede volverse

doloroso en el caso de una infección importante en el intestino y ser
considerado en el diagnóstico diferencial de una apendicitis.

Durante la proliferación de los linfocitos B en el ganglio linfático, se induce la

expresión de los receptores de CCR9 y CCR10, que responderán a CCL25
expresado por los entericitos del intestino delgado y el CCL28 expresados por
el epitelio del colon y glándulas mamarias respectivamente, para ser atraídos
cuando se suman a las células endoteliales de la vénula post capilar a través
de la unión α4β1-MadCAM-1.

Los linfocitos B después de la proliferación y de la expresión de sus receptores

de adhesina, migran por su linfático aferente que desemboca en el gran ducto
linfático que se origina en los miembros inferiores y que desemboca en la vena
subclavia que lleva la sangre venosa a la aurícula derecha, luego al ventrículo
derecho, pasan al pulmón donde se oxigena la sangre que retorna a la aurícula
izquierda, luego al ventrículo izquierdo, aorta, arteria mesentérica, capilares
arteriales y luego a la vénula poscapilar donde los linfocitos B IgA se unen a las
células endoteliales por el α4β1- al MadCAM-1 y son atraídos por el CCL25
producido por linfocitos TH2 y células dendríticas de la lámina propia del
intestino delgado. Los linfocitos B IgA tienen el receptor CCR9 y al llegar a la
lámina propia, las células dendríticas maduras y macrófagos procesan antígeno
que se introduce entre las células endoteliales o a través de los entericitos se lo
presentan a linfocitos TH2, quien produce IL4 e IL5 necesarios para la
transformación del linfocito B a células plasmática productora de IgA, los cuales

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en un 85% producen dímeros y trímeros de IgA unidos por la cadena J, que es
un péptido de 15 Da de peso molecular que sólo lo producen las células
plasmáticas IgA e IgM.

La producción de igA es de aproximadamente 5 gramos por 100ml, de un total

de 8 gramos por 100ml que produce el cuerpo de inmunoglobulinas.

La célula epitelial del intestino produce una molécula que se conoce con el
nombre de receptor de IgA polimérica (IgA PR).

El IgA PR tiene dos segmentos: uno intracelular con un segmento de

aminoácidos hidrófobos anclado a la membrana celular de la célula epitelial y
un segmento extracelular que tiene un peso molecular de 75 Da, que establece
uniones disulfuro con las cisteínas del dímero de IgA, que al unirse se
denomina componente secretor (CS), y se forma una vacuola endocítica que se
desplaza de la membrana base celular a la luz intestinal, como una burbuja del
fondo de un recipiente con agua, que se despende y se abre en la superficie.
El dímero de IgA y el componente secretor al llegar a la luz intestinal, una
enzima proteasa del reborde en cepillo, lo ataca desprendiendo la molécula de
la célula epitelial, a esta molécula se le denomina IgA secretora (IgAs).

La función del componente secretor es proteger al dímero o trímero de IgA del

ataque enzimático proteolítico de las secreciones intestinales, protegiéndolo
especialmente en la región de bisagra. El componente secretor también se une
a la IgM, cuando hay hipogammaglobulinemia específica de IgA, sólo que su
efecto protector hacia la molécula es menos eficiente. No se une a la IgG.

Las funciones de la IgA secretora son especialmente 4:

a) Neutralización bacteriana: Evita que las bacterias se unan a las
células epiteliales, uniéndose a las moléculas de adherencia
bacteriana y formando complejos inmunes con lo cual se eliminan por
las heces.
b) Neutralización de toxinas: Evitando que las mismas se unan a las
células epiteliales y transformen el metabolismo normal de estas
células, Ej: toxinas de E. Coli y V. cholerae
c) Neutralización viral: Uniéndose a los sitios de unión de los virus para
que no se unan a receptores en las células epiteliales.
d) Selección antigénica: Los complejos de IgA secretora-antígeno, no
tienen afinidad para penetrar a través de las células M, por lo cual
cuando se produce una estimulación antigénica por una infección, la
producción de IgA secretora hacia los antígenos de los
microorganismos, se regula pues en cuanto hay una gran cantidad de
IgA secretora unida a antígenos, ya no pasan la célula M y dejan de
estimular al sistema inmune disminuyendo progresivamente la IgA
secretora autorregulándose la cantidad de IgAs según el estímulo
antigénico.

También hay que mencionar la presencia de un receptor para IgG transitorio

que existe en las células epiteliales del duodeno que consta de 5 polipéptidos
que pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas que no tienen

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relación con los receptores de Fc de la IgG, pero que es igual al que posee la
placenta para transportar de la IgG materna a la sangre fetal, se le denomina
receptor de IgG del recién nacido (RIgG RN) y transporta IgG del intestino del
recién nacido al torrente sanguíneo, capta la pequeña cantidad de IgG que
pasa por la leche materna al intestino del niño, desaparece después de los seis
meses de edad del niño.

TOLERANCIA ORAL
Es un fenómeno que se observa en la inmunidad secretora y se produce en las
regiones anatómicas:
1. Placa de Peyer, y está regulada y controlada por los linfocitos TCD4
TH3, productora de Factor de Transformación de Crecimiento Beta,
la cual es inmunosupresora tanto para linfocitos T, B, macrófagos y
células dendríticas. Un estímulo antigénico por alimento de baja
intensidad produce una respuesta TH3, y se suprime una carga
antigénica muy grande, induce la proliferación no solo de TH3, sino
de linfocitos CD4 CD25 que produce no solo Factor de
Transformación de crecimiento Beta, sino de IL-10 que suprime TH1
y también de linfocitos T reguladores 1, que son supresor activados
por antígenos, se induce entonces supresión.
2. A lo largo del intestino por aumento de la filtración de antígeno a
través de las células epiteliales, que presentan CMH clase II, pero
como carecen de moléculas colaboradoras como B7 (CD80-CD86)
producen anergia en los linfocitos T estimulados induciendo una
tolerancia a los antígenos alimenticios que pasan a través de las
células epiteliales.

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