Inmunobiología del tracto

gastrointestinal
Dr. Gustavo Cerrillo Sánchez
Profesor asociado UNMSM
Sistema
Inmunitario de las mucosas
• Los epitelios de las mucosas ocupan enormes áreas de superficie y representan vías
frecuentes de entrada de agentes infecciosos, alérgenos y carcinógenos. Por ello dispone
de células inmunocompetentes a lo largo de las mucosas del organismo, para ejercer:
control de la entrada de patógenos por estas vías y, por otro, aceptar antígenos extraños,
pero frente a los cuales no es conveniente generar una respuesta inmunológica (antígenos
alimentarios).
• El sistema inmunitario de las mucosas es la parte del sistema inmunitario yuxtapuesta a
las superficies de las mucosas y en contacto directo con los antígenos externos. A estos
tejidos se les denomina, tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) y se puede dividir en
varios componentes:
• Tejido linfoide asociado al intestino (GALT)
• Tejido linfoide asociado a bronquios (BALT)
• Tejido linfoide asociado a nasofaringe (NALT), a las glándulas mamarias y salivales y los órganos
genitourinarios.
Sistema
Inmunitario de las mucosas
• Tracto gastrointestinal.
• Mucosa intestinal 300-400 m2.
• Flora intestinal 103 y 1012 por gramo según segmento.
• La estructura que nos separa de luz intestinal está compuesta de
monocapa celular dispuesta en forma de criptas y vellosidades.
Diversos tipos celulares. Se encargan de desempeñar las funciones:
• Barrera, regeneración, absorción, secreción, defensa e inmunotolerancia.
 GALT
• La defensa intestinal frente a patógenos está formado por un
sistema complejo que incluye:
• La microbiota intestinal
• Capa de moco (barrera física, antimicrobicidas e IgA secretora).
• Células epiteliales intestinales:
• Barrera física
• Detección de presencia de patógenos a través de TLR o NOD
• Sintetizar o responder a citocinas y sintetizar péptidos con capacidad
antimicrobiana (defensinas).
• Células de la lámina propia relevantes en la respuesta
inmunitaria: células dendríticas, macrófagos y linfocitos T y B,
preparados para iniciar una respuesta frente a los patógenos
que penetren a través de la mucosa.
• Se calcula que el revestimiento intestinal contiene más células
linfoides y produce más anticuerpos que cualquier otro órgano
en el cuerpo.
Anatomía funcional del sistema inmune
gastrointestinal
• El tejido linfoide normalmente es abundante en toda la mucosa GI (incluidas las IEL) con
la excepción del estómago y, de hecho, es el órgano linfoide más grande del cuerpo.
• El tejido linfoide se organiza de tres formas:
• Como LIE.
• Como un infiltrado linfoplasmacítico difuso.
• Como nódulos linfoides:
• Los nódulos linfoides solitarios se encuentran en todo el tracto GI pero son más numerosos en el
colon distal.
• Agregados de nódulos linfoides:
• Placas de Peyer.
• El tejido linfoide de válvula ileocecal.
• Ganglios linfáticos mesentéricos también suelen considerarse parte del tejido linfoide asociado al intestino (GALT);
poblados predominantemente por linfocitos de células B (IgA).
Tejido linfoide difuso
• Intraepitelial:
• 10-25/100 en intestino delgado.
<5/100 en colon.
• Fenotipo predominante:
• Celula T citotóxica (expresa TCR
alfa/beta):CD3+, CD8+, CD103+, CD4-
y CD5-
• TCR delta/gamma: 15%: CD4-, CD8-
• CD56+
• Incrementadas: Sprue celiaco,
colitis microscopica., colagenosa.
Distribución de linfocitos
Tejido linfoide difuso
• Intramucoso:
• (>) Linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos.
• (<) Mastocitos, macrófagos, células dendríticas, basófilos y linfocitos T
(iTh).
• Presencia variable:
• Eosinófilos: Si colon derecho vs izquierdo. Geográficamente.
• Mastocitos: Más común en ileon. (Reacciones de H tipo I, IgE).
Actividad citotóxica propia como de eosinófilos y macrófagos.
Nódulos linfoides
• Nódulos linfoides solitarios: • Placas de Peyer:
• Abundantes en todo el intestino • > Ileon distal
delgado y grueso (> colon distal). • En borde antimesentérico.
• Hasta 20,000 en el colon. • Tres zonas características:
• La estructura y función de los • Región del domo
folículos linfoides parecen ser • Area folicular
similares a las de las placas de • Zona parafolicular
Peyer.
Nódulos linfoides
Placa de Peyer
Placa de Peyer
• Región del domo: Células epiteliales
columnares y células M (enterocitos
especializados). permiten que células
linfoides de la lámina propia se acerquen a
la luz intestinal. Vesículas, sugieren función
de transporte de material antigénico luminal
al tejido linfoide subyacente.
• Area folicular: Centro folicular, zona del
manto y zona marginal. LB IgM, precursores
de plasmocitos IgA. En centro germinal LB
IgA memoria.
• Zona parafolicular: Timodependiente.
Linfocitos Th, CD y macrófagos. vénulas
postcapilares. En estados inflamatorios LB.
Sistema inmune humoral intestinal
• La IgAs es la más abundante en el TGI. Se produce 3 g diarios. Vida
media de 4-7 días. Sintetizada por plasmocitos, depositada en el
intersticio y luego a través de bordes laterales de células epiteliales
transportada a la luz donde se asocia con mucina y cubiertas del
epitelio superficial. Componente secretor brinda protección ante
degradación por enzimas proteolíticas.
• IgA: IgA1 e IgA2.
• Sistema inmune asociado a mucosas (MALT) y su componente GALT.
Confiere protección inmunológica local y es parte del sistema inmune
sistémico.
Secreción de IgA. Proceso inmunológico
• Implica eventos intestinales y extraintestinales:
• El primer paso consiste en tomar muestras de antígenos del lumen por las c M.
• Las macromoléculas se transportan activamente desde la luz a través de la célula a linfocitos y
CD que yacen en los espacios de tejido inmediatamente debajo de estas membranas delgadas.
• Los antígenos se remiten luego a las placas de Peyer donde se produce la proliferación clonal de
linfocitos precursores de IgA, probablemente bajo el control de los linfocitos Th.
• Los linfocitos precursores de IgA migran luego a los ganglios linfáticos mesentéricos, el conducto
torácico y la circulación sistémica, donde experimentan maduración (posiblemente en el bazo) y
• luego regresan al intestino y a otros sitios de la mucosa para poblar la lámina propia como
células plasmáticas sintetizadoras de IgA.
• Los linfocitos activados del intestino pueden alojarse en otros órganos secretores, como las
glándulas salivales, la mucosa bronquial y las glándulas mamarias.
• Las células plasmáticas del tracto GI se desarrollan solo en respuesta a la exposición del
antígeno extraño dentro del contenido luminal intestinal.
 Sistema inmune celular intestinal. Células
epiteliales
• Las células epiteliales de la Mucosa
proveen barrera física e inmunidad
innata (Ej. Células caliciformes secretan
moco que brinda densa cubierta
protectiva). La peristalsis iniciada por el
borde en cepillo permite que el
contenido alimentario sea digerido y
absorbido al pasar por el intestino).
• Las células de Paneth producen
péptidos antimicrobianos (AMPs), o a-
defensinas, mientras que las ECs
producen b-defensinas.
Células epiteliales de la mucosa
Sistema inmune celular intestinal
• Los linfocitos del sistema inmune celular (sistema de células T)
son un componente importante del sistema linfoide asociado al
intestino. Ellos son el componente principal de los IEL y en la lámina
propia se distribuyen principalmente en la zona interfolicular.
• Subtipos de células T: Las células T supresoras se localizan
principalmente en el compartimento epitelial, mientras que las
células Th se encuentran en la zona interfolicular.
• El sistema inmune celular del intestino cumple también las funciones
inmunitarias celulares como: el reconocimiento, procesamiento y
destrucción de antígenos.
Microbiota intestinal
• Es adquirida después del nacimiento, siendo relativamente estable
durante la vida y esencial para la homeostasis humana.
• La interacción de ésta con el hospedero resulta en la evolución de un
sistema inmune intestinal único y distinto.
• IgA s forma complejos con bacterias comensales del lumen y puede
regresar a zona subepitelial (por un receptor de células M), presenta
estos componentes a células dendríticas (CD11c, CD11b, CD8) que
inducen producción de IL-10. Induce así ambiente tolerogénico hacia
la microbiota.
Respuesta inmunitaria de la mucosa intestinal
• Captación de antígenos
luminales.
• Células M. Enterocitos.
Interacción con CD y
linfocitos.
Respuesta inmunitaria de la mucosa intestinal
• El sistema inmune de las mucosas
se divide en áreas inductoras y
efectoras basado en sus
propiedades anatómicas y
funcionales.
• Lugares inductores: Placas de Peyer,
ganglios linfáticos mesentéricos,
folículos linfoides aislados. Una red
de provisión de continua de células
T y B de memoria que se desplazan
a los sitios efectores de la mucosa.
Respuesta inmunitaria de la mucosa
intestinal. Inductores
• El MALT contiene regiones de células T, áreas enriquecidas de células
B que albergan una alta frecuencia de células B de superficie positiva
para IgA (IgA +) y un área subepitelial con células presentadoras de
antígeno (APC), incluidas las células dendríticas (DC) para la iniciación
de respuestas inmunes específicas.
• El MALT está cubierto por un subconjunto de células diferenciadas de
micropliegues (M), epiteliales y células linfoides subyacentes que
desempeñan un papel central en el inicio de las respuestas
inmunitarias de la mucosa.
Relación entre áreas inductoras y efectoras
Tejido linfoide de la mucosa
Respuesta inmunitaria de la mucosa intestinal
Respuesta inmunitaria de la mucosa intestinal
Inducción de la respuesta inmunitaria
• Células dendríticas procesan
antígenos hasta péptidos antigénicos
asociados a moléculas de CMH para
ser reconocidos por RCT.
• CD activadas pueden interactuar con
LT interfoliculares (P Peyer) o migrar a
ganglios linfáticos mesentéricos.
• Una vez activados L Th pueden
diferenciarse en dos subpoblaciones
efectoras: Th1 y TH2 con función
dependiente de citocinas que
producen.
Inducción de la respuesta inmunitaria
• La diferenciación de linfocitos T vírgenes a subpoblaciones efectoras
está condicionada por el tipo de estimulación y en especial por las
citocinas secretadas durante el reconocimiento antigénico:
• IL-12 es la principal responsable de la diferenciaciónTh1.
• IL-4 promueve la subpoblación Th2.
• Algunas bacterias extracelulares conducen a la diferenciación Th17
mediante la inducción de la secreción de IL-23 e IL-6 por parte de las
APC.
• Los linfocitos T reguladores se originan en respuesta a IL-10 y/o TGF-β.
Inducción de la respuesta inmunitaria
• Th1. IFNγ, IL-2 y TNF-β. Defensa mediada por fagocitos contra infecciones
por microorganismos intracelulares (virus, bacterias y algunos protozoos).
• Th2. IL-4, IL-5 e IL-13. Mediadores dereacciones alérgicas y en la defensa
en infecciones producidas por helmintos y artrópodos.
• Th17. IL-17 e IL-6. Defensa frente a infecciones bacterianas y fúngicas no
cubiertas por Th1 y Th2.
• LTreg. IL-10 y TGF-β. Importantes en el intestino por su capacidad
reguladora de la respuesta inmunitaria durante procesos inflamatorios e
infecciosos. Además papel clave en el desarrollo de la tolerancia oral
frente antígenos inocuos procedentes de la dieta y de la microbiota.
Inducción de la respuesta inmunitaria
• Los linfocitos que alcanzan la lámina propia del intestino se
distribuyen:
• Plasmocitos en la lámina propia donde finalizan su maduración a
células secretoras de IgA.
• L Th también en la lámina propia y se distribuyen a lo largo de las
vellosidades y criptas.
• L Tc migran preferentemente al epitelio, convirtiéndose así en IEL.
Ambos tipos linfocitarios activados se mantienen en estado latente
como células memoria.
Inducción de la respuesta inmunitaria
Inducción de la respuesta inmunitaria
Respuesta inmunitaria de la mucosa
intestinal. Inductores
• Las células M captan antígenos (Ags) de la luz de la mucosa intestinal y
nasal y los transportan a las CD subyacentes. Los CD llevan Ag en los
sitios inductivos del parche de Peyer o mediante el drenaje de los
linfáticos en los ganglios linfáticos mesentéricos para el inicio de las
respuestas de las células T y B de la mucosa. Las CD que producen ácido
retinoico (AR) mejoran la expresión de los receptores de referencia de
la mucosa (a4b7 y CCR9) en las células T activadas para la migración
posterior a través de los linfáticos, el torrente sanguíneo y hacia la
lámina propia del tracto GI.
• La regulación dentro del SIM es crítica; varios subconjuntos de células T,
incluidos Th1, Th2, Th17 y Treg, sirven para este propósito.
Respuesta inmunitaria de la mucosa
intestinal. Efectores
• Los sitios efectores de la mucosa, incluyen las regiones de la lámina propia y tejidos glandulares
secretores de las mucosas.
• Contienen células efectoras de la mucosa Ag específicas, como el plasmocito productor de IgA,
células B de memoria y células T.
• Las respuestas inmunitarias adaptativas de la mucosa resultan de las células T CD4 + colaboradoras
(proporcionada por las células CD4 + Th2 o CD4 + Th1), que apoya el desarrollo de células
plasmáticas productoras de IgA. Las CEs producen el receptor de Ig polimérico (pIgR). El pIgA de la
lámina propia se une al pIgR en la superficie basal de las CEs, el pIgA unido se internaliza y luego se
transporta de forma apical a través de las CEs.
• La liberación de pIgA unido a una porción de pIgR da lugar a anticuerpos IgA (S-IgA) secretores (Acs)
con especificidades para diversos Ags encontrados en sitios inductores de la mucosa.
• En resumen, dos tipos amplios de Acs de IgAs alcanzan nuestras secreciones externas mediante el
transporte a través de EC y protegen las superficies epiteliales de los ataques ambientales, incluidas
las enfermedades infecciosas.
Inducción de la respuesta inmunitaria
Condiciones patológicas
Condiciones patológicas
Desórdenes por Inmunodeficiencia en el
tracto gastrointestinal: Primaria
• Estos trastornos incluyen un grupo grande y
variado de enfermedades que resultan del
deterioro de los sistemas de células B y T,
anomalías de la función fagocítica o ambas.
• Predominan los defectos de Ac o las
anormalidades mediadas por células. Algunos
defectos genéticos como la intolerancia a los
alimentos (escaso aclaramiento del antígeno y/o
una reacción de hipersensibilidad).
• En adultos, la inmunodeficiencia variable común
y la deficiencia selectiva de IgA son los más
comunes.
• En niños, la enfermedad de inmunodeficiencia
combinada severa es la más común. Usualmente
se presenta poco después del nacimiento.
“Sin cambios”
Giardiasis intestinal e Hiperplasia nodular linfoide
en Hipogammaglobulinemia común variable
Candidiasis mucocutánea crónica.
Inmunodeficiencia predominantemente mediada por células (primaria/secundaria)
Desórdenes por Inmunodeficiencia en el
tracto gastrointestinal: Secundaria
• Las complicaciones gastrointestinales son comunes en pacientes con
SIDA no tratado, conducen a síntomas incapacitantes.
• Las principales manifestaciones gastrointestinales se deben a
trastornos de inmunodeficiencia que producen malabsorción,
infecciones oportunistas y neoplasias.
• Esófago: Ulceraciones de la mucosa y estrecheces. (Herpesvirus, CMV,
Candida)
• Estómago: Lesión de células parietales (secreción ácida y factor
intrínseco disminuidos, incremento de secreción mucosa). Sarcoma
de Kaposi, linfoma.
Desórdenes por Inmunodeficiencia en el
tracto gastrointestinal: Secundaria
• Intestino delgado y colon: Reducción en la población total de células
T(CD4), relación alterada entre células helper/supresoras. En
consecuencia, secreción alterada de citocinas y ruptura de la barrera
inmune de la mucosa con infecciones secundarias.
• ENTEROPATIA POR SIDA. La proporción media de vellosidades a criptas
en pacientes VIH positivos sin síntomas gastrointestinales era menor a 2,
mientras que los controles negativos a VIH tenían una relación de casi 3.
• El intestino delgado es el mejor lugar para la biopsia cuando se buscan
causas infecciosas ocultas de diarrea.
Enteropatía por SIDA
 Inmunidad innata gastrointestinal y
Enfermedad inflamatoria gastrointestinal
• La etiopatogenia precisa de CD
y UC sigue siendo desconocida.
• La patogénesis de la EII implica
una disfunción de la interacción
entre:
• Factores genéticos
• Factores ambientales (el agente
incitador puede ser ambiental,
como una infección bacteriana)
• Microbiota intestinal
• Disfunción de las células
epiteliales (uniones con fugas)
• Aberraciones de la respuesta
inmune innata y adaptativa.
Inmunidad innata gastrointestinal y
Enfermedad inflamatoria gastrointestinal
• Factores genéticos
• Factores ambientales
• Infecciones
• Factores psicológicos
• Dieta y alergia
• Aumento de la carga y permeabilidad del antígeno
• Misceláneos
• Tabaquismo
• Apendicectomía
• Sistema Inmune
Receptores de la Inmunidad innata
• Receptores de reconocimiento de patrones. Reconocen estructuras de los
microorganismos.
• Están codificados por genes de línea germinal. Ubicua localización, generan
rápida respuesta inmunitaria, coordinan la respuesta inmunitaria adaptativa.
• TLR (toll like receptor)
• NOD (nucleotide-binding oligomerization domain)
• Proteínas reconocedoras de peptidoglucano
• Lectinas
• Otros
TLR
• 11 tipos de receptores
• Interactúa con adaptadores
• MyD88, TRIF, TICAM, TIRAP
• Y cofactores
• IRAK, TRAF, TAB, TAK
• Activa factores de transcripción nuclear
• NF-kB, factor regulador del interferón 3
(IRF3) y MAP (mitogen activated protein),
cinasas.
• Los que finalmente determinan la
modulación de la respuesta inflamatoria
TLR en la mucosa intestinal
• En epitelio: TLR2 y TLR4 en superficie
apical, TLR5 en basolateral, TL3
intracelularmente.
• Determina secreción de péptidos
antimicrobianos (betadefensinas) y
citocinas proinflamatorias
• Células de Paneth: TLR9. Péptidos
antimicrobianos líticos y quimiotácticos.
• Células dendríticas. Todos los receptores.
Se transforman en células presentadoras
de antígenos. Modulan entonces patrón:
• Th-1, Th-2 o Th-3.
NOD
• Intracelulares. NOD1 o (CARD4), distribución
ubicua, y NOD2 o CARD5, distribución en serie
mielomonocítica, células dendríticas células de
Paneth y epitelio intestinal (inducible).
• Reconocen pequeños derivados de peptidoglucano
y neuramildipeptido (NOD2) y mesoácido
diaminopimélico (NOD1).
• Interactúan con adaptadores
• RICK
• Activa factores de transcripción nuclear
• NF-kB, AP-1, Elk 1
• Determina modulación de genes de la respuesta
inflamatoria y de la apoptosis.
• Inducen secreción de citocinas, quimiocinas,
factores hematopoyéticos y moléculas de adhesión.
Estructura NOD
Papel de la flora y receptores de inmunidad
innata en la EII
• Presencia de flora bacteriana. Experiencias en modelos murinos (libres de
gérmenes) deficientes en algunos TLR o MyD88. Colitis grave y alta mortalidad.
• Individuos con polimorfismos para gen NOD2 mayor riesgo de Crohn con
enfermedad ileal estenosante y severa.
• Estos polimorfismos confieren a portadores de un alelo riesgo relativo de
desarrollar enfermedad de 2 a 4 veces.
• Expresión disminuida de alfa defensinas en las células de Paneth lo que
perpetua proceso inflamatorio local.
• Alteración en producción de las IL tipo Th-1 y Th-2. Producen menos IL-10.
Papel de la flora y receptores de inmunidad
innata en la EII
• Relación de los TLR
con EII es más
reciente.
• Polimorfismos para
TLR4 confiere mayor
riesgo relativo para
desarrollar
enfermedad de Crohn
y colitis ulcerativa.
Enfermedad de Crohn
• Se han identificado al menos 71 loci de susceptibilidad genética a la EC
(algunos de los cuales también están asociados con la colitis ulcerosa).
• Asociación de la enfermedad de Crohn con polimorfismos del gen CARD15
(NOD2) en el cromosoma 16, el locus IBD5 en el cromosoma 5, ciertas
variantes del gen IL23R en el cromosoma 1 y otros genes que regulan la
autofagia.
• Muchos de estos genes regulan la respuesta inmune del huésped a organismos
microbianos, denominados colectivamente la microbiota intestinal.
• Investigaciones actuales respaldan la hipótesis de que tanto la enfermedad de
Crohn como la colitis ulcerosa representan respuestas anormales a la flora
normal en huéspedes genéticamente susceptibles.
Enfermedad de Crohn
• El procesamiento de los antígenos luminales por células dendríticas
ubicadas dentro de la lámina propia y la posterior interacción entre
las moléculas MHC de clase II y los receptores de células T conduce a
la activación y diferenciación de las células T.
• Las respuestas Th1 y Th17 de las células T helper en la EC están
influenciadas por IL23, IL6 y TGF-β.
• Dentro de las células mononucleares, NF-κB es clave en la regulación
de la transcripción de IL1, IL6, IL8, TNF y otros péptidos que generan
la respuesta inflamatoria. El TNF es esencial en la formación de
granulomas.
Enfermedad de Crohn
• El TNF y otras citocinas promueven la expresión de moléculas de adhesión en células
endoteliales. Integrinas α4β7 y αEβ7 específicas del entorno intestinal.
• La destrucción tisular (especialmente las úlceras penetrantes, las fístulas y los senos
paranasales) por mononucleares y granulocitos mediante prostaglandinas y las
metaloproteinasas de la matriz.
• La fibrosis mural resultado del TGF-β que se libera en presencia de inflamación. Estimula
la producción de colágeno tipo III, que promueve
• Curación de las úlceras.
• Formación de estenosis.
• La fisiopatología de la diarrea en la EC se relaciona con:
• Aumento de la permeabilidad de la mucosa debido a la inflamación y la producción de
prostaglandinas, aminas biogénicas, neuropéptidos y metabolitos reactivos del oxígeno.
• El sobrecrecimiento bacteriano y la movilidad colónica alterada en áreas de intestino estenótico.
Enfermedad de Crohn
Enfermedad de Crohn
Colitis ulcerativa
• Se postula varios mecanismos por los cuales la flora intestinal puede iniciar o
contribuir al desarrollo de la colitis.
• Su capacidad para adherirse o invadir el epitelio superficial o para producir
enterotoxinas.
• La alteración del equilibrio entre bacterias protectoras y dañinas (especies de
Bacteroides) reduce la concentración de ácidos grasos de cadena corta.
• Una barrera mucosa alterada y la incapacidad microbicida debido a los
mecanismos alterados de defensa del hospedero contribuyen a la
hiperreactividad y la producción de altos niveles de citoquinas inflamatorias.
• El procesamiento anormal del antígeno, la pérdida de tolerancia, la
autoinmunidad y una respuesta anormalmente excesiva de las células T.
Colitis ulcerativa
• Mecanismos inmunológicos humorales y celulares son importantes en la patogénesis
de la CU.
• La CU se asocia con un aumento en la síntesis de IgG (IgG1 e IgG3). Pacientes poseen
Igs circulantes contra antígenos dietéticos, bacterianos y autoantígenos subclase
IgG1. Contexto de Reactividad cruzada contra antígenos bacterianos y epítopos de
colonocitos (vías biliares, ojos, piel y articulaciones).Manifestaciones
extraintestinales, e Ig3(pANCA).
• Los antígenos bacterianos también activan la inmunidad innata. La activación de TLR
y NOD da como resultado la activación posterior del factor nuclear κB, que estimula
aún más la producción de varias citoquinas y quimiocinas proinflamatorias.
• Los defectos en cualquiera de estas vías pueden provocar un procesamiento
bacteriano anormal y posiblemente IBD.
Colitis ulcerativa
• Las células epiteliales colónicas expresan antígenos del complejo de
histocompatibilidad principal (MHC) clase II y pueden iniciar una respuesta
inflamatoria actuando como células presentadoras de antígeno.
• El aumento del recambio del epitelio colónico, la reducción del
metabolismo de los ácidos grasos de cadena corta, la permeabilidad
anormal de la membrana y la composición alterada de las capas de moco
contribuyen a la patogénesis de la CU.
• La liberación de varias citocinas de las vías inflamatorias de las células T
también puede conducir a un aumento de la permeabilidad de las células
epiteliales y la alteración del endotelio, lo que contribuye a la diarrea y la
isquemia localizada.
Colitis ulcerativa