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D. ENDOCRINO
68 Cáncer del sistema endocrino
Ammar Asban, Anish J. Patel, Sushanth Reddy, Thomas Wang,
Courtney J. Balentine y Herbert Chen
RESUMEN DE CLAVES
Cáncer de tiroides
• La incidencia de cáncer de tiroides está
aumentando y hay aproximadamente
33,500 nuevos casos por año en los
Estados Unidos.
• La incidencia de cáncer de tiroides
diferenciado es de 14,3 por 100.000
personas por año, con una relación
mujer-varón de más de 3: 1.
• El cáncer de tiroides diferenciado (CDT) incluye
el cáncer de tiroides papilar (CPT), que
representa el 80% de todos los cánceres de
tiroides; cáncer de tiroides folicular (FTC), que
representa del 10% al 20% de todos los
cánceres de tiroides; y un tipo raro, el cáncer
de células de Hürthle.
• El cáncer de tiroides medular (MTC) surge de
las células C parafoliculares y representa del
1% al 2% de todos los cánceres de tiroides.
• El cáncer de tiroides anaplásico es una forma
rara, pero rápidamente fatal, de cáncer de
tiroides.
• Otros tipos histológicos de cáncer,
como linfoma, sarcoma y cánceres
metastásicos, también se pueden
encontrar dentro de la tiroides.
• Los factores de riesgo conocidos para el
desarrollo de cáncer de tiroides incluyen
la exposición a la radiación y la
deficiencia de yodo.
• El cáncer de tiroides también puede ser
hereditario o formar parte de
síndromes familiares (síndromes de
Gardner, Cowden y Werner).
• Más recientemente, se ha investigado la
patogenia molecular del cáncer de
tiroides. Los siguientes son los
marcadores moleculares de DTC más
estudiados hasta la fecha:
○ Reordenamiento RET / PTC
○ BRAF
○ PAX8-PPARγ reordenamiento
○ NRAS, KRAS y HRAS
1074
NTS
• El cáncer con características histológicas bien
diferenciadas tiene una excelente tasa de
supervivencia a 5 años (> 95%).
• La edad avanzada y el grado de invasión están
relacionados con el pronóstico.
• La afectación de los ganglios linfáticos se
asocia con una mayor recurrencia, pero
tiene un impacto cuestionable en la
supervivencia.
• Existen múltiples sistemas de estadificación para
DTC.
• Para el adenoma de células de Hürthle, un tamaño
más grande (> 6 cm) predice malignidad.
• Para los tumores poco diferenciados, las
metástasis en los ganglios linfáticos son
frecuentes en la recidiva.
• Los cánceres anaplásicos son extremadamente
agresivos, con tasas de supervivencia a 5 años
inferiores al 5%.
• La historia debe incluir exposición a la
radiación, antecedentes familiares y
síntomas compresivos (disfagia,
ronquera, dolor o presión) por
agrandamiento del tumor.
• Los hallazgos relacionados con el examen
incluyen una masa fija o
linfadenopatía.
• Presentado como hallazgos incidentales
en tomografía computarizada (TC),
resonancia magnética (RM), tomografía
por emisión de positrones (PET) y
ecografía.
• Los estudios de laboratorio preoperatorios
incluyen hormona estimulante de la tiroides
(TSH) y tiroglobulina (Tg).
• La biopsia por aspiración con aguja fina (FNA)
es un componente clave del estudio de los
nódulos tiroideos. Los criterios de Bethesda
clasifican los resultados de la PAAF y
determinan el riesgo de cáncer en el nódulo.
• Las imágenes preoperatorias deben incluir una
ecografía cervical. La TC se utiliza cuando se
sospechan variantes agresivas, en
para ayudar en la planificación
operativa.
• El tratamiento comienza con la cirugía. La mayoría
de los cánceres de tiroides se tratan con
tiroidectomía total. La disección del cuello con
orientación compartimental se agrega cuando
hay enfermedad metastásica en los ganglios
linfáticos cervicales.
• La terapia adyuvante para tumores
diferenciados es el yodo radiactivo
(yodo-131 [131I]).
• Los pacientes deben estar preparados para la
ablación con yodo radiactivo con una dieta
baja en yodo, la suspensión del reemplazo de
la hormona tiroidea o recibir hormona
tiroidea humana recombinante (rhTSH) si no
hay evidencia de enfermedad metastásica.
• Después de la cirugía y el yodo radiactivo, la
supresión de tiroxina previene el
crecimiento de enfermedades
microscópicas.
• La radiación de haz externo se usa para
tumores persistentes, recurrentes,
anaplásicos y poco diferenciados que no
son ávidos de yodo.
• La quimioterapia es principalmente
paliativa para tumores poco diferenciados
o anaplásicos. La quimioterapia
tradicional tiene tasas de respuesta
mínimas, pero las terapias dirigidas más
nuevas, como sorafenib, lenvatinib y
sunitinib, son prometedoras.
• La vigilancia del cáncer de tiroides
recurrente incluye mediciones de TSH,
Tg y anticuerpos anti-Tg además de la
ecografía cervical. El calendario de
estas pruebas se adapta al nivel de
riesgo.
• El tratamiento de la recurrencia puede
incluir radiación de haz externo,
terapias dirigidas o ablación con láser
guiada por ultrasonido, según la avidez
de yodo del tumor.

Cáncer de tiroides medular
• El cáncer de tiroides medular (MTC) representa
del 1% al 2% de todos los cánceres de
tiroides; El 75% de los casos son esporádicos
y el 25% son familiares (neoplasia endocrina
múltiple [MEN] tipo 2, carcinoma de tiroides
medular familiar [FMTC]).
• El diagnóstico se realiza mediante PAAF
con tinción y / o lavado con calcitonina.
RETIRADO las pruebas pueden identificar mutaciones
hereditarias de la línea germinal. La ecografía cervical
o la tomografía computarizada ayudan con la
planificación operatoria. Los marcadores tumorales
calcitonina y
El antígeno carcinoembrionario (CEA)
puede ser útil en el seguimiento
posoperatorio de los pacientes para
identificar recidivas y metástasis.
• Como mínimo, el tratamiento del MTC
clínico debe consistir en
tiroidectomía más disección de ganglios
linfáticos centrales. La disección lateral del
cuello se agrega cuando hay ganglios
clínicamente positivos en el cuello central y
para pacientes de alto riesgo.
• La quimioterapia tradicional no es eficaz
para el MTC metastásico, pero las terapias
dirigidas más nuevas para la enfermedad
metastásica, como vandetanib y
cabozantinib, han mostrado ser
prometedoras.
Cáncer de la corteza suprarrenal
• La incidencia de cáncer de la corteza
suprarrenal es de 1 a 2 por millón de
personas.
• La mayoría de los cánceres de la corteza
suprarrenal son esporádicos, pero también
pueden aparecer como parte de síndromes
familiares como MEN1, síndrome de Li-
Fraumeni, síndrome de Beckwith-Wiedemann y
complejo de Carney.
• La mayoría son asintomáticos, pero entre el
40% y el 60% son funcionales (producción de
hormonas) y este puede ser el síntoma de
presentación.
• El diagnóstico se realiza mediante
pruebas bioquímicas e imágenes en
orina o plasma: TC, fluorodesoxiglucosa
(FDG) -PET.
• A menudo, el diagnóstico no se hace
definitivamente hasta después de la resección
de masas sospechosas, y la evaluación
patológica proporciona un diagnóstico
definitivo. Rara vez está indicada la PAAF de
masas suprarrenales.
• La cirugía es el pilar del tratamiento del
cáncer de la corteza suprarrenal y debe
consistir en la resección en bloque de la
glándula suprarrenal con los órganos
adyacentes y el tejido afectado;
Cáncer del sistema endocrino • CHAPTER 68 1075
La derivación cardiopulmonar puede ser
necesaria para la afectación de la cava.
• La vigilancia a largo plazo, que consiste en
exámenes físicos y tomografías computarizadas,
es necesaria para monitorear la recurrencia de la
enfermedad.
• El mitotano solo o en combinación con
otros agentes quimioterapéuticos mejora
la supervivencia sin recurrencia.
• La radioterapia puede mejorar el
control local, pero no existen
recomendaciones claras.
• El control hormonal también puede limitar la
propagación de la enfermedad y consiste en
mitotano, ketoconazol, metirapona y
etomidato.
• Se recomienda la escisión o
reintervención en caso de enfermedad
recurrente o metastásica.
• El pronóstico es malo, con una tasa de
supervivencia general a 5 años de menos
del 40%.
Feocromocitoma maligno
• La incidencia de feocromocitoma maligno
(PCC) es de 2 a 8 por cada 1.000.000 de
adultos.
• La mayoría de los PCC malignos son
esporádicos, pero el 10% son parte de
síndromes hereditarios como los síndromes
MEN, neurofibromatosis tipo 1, von
Síndrome de Hippel-Lindau y
mutaciones del gen succinato
deshidrogenasa.
• Los CCP se manifiestan con la tríada clásica de
tumores funcionales (cefalea, taquicardia y
sudoración), pero son asintomáticos en más
del 50% de los casos y se descubren de
manera incidental como una masa
suprarrenal.
• El diagnóstico se establece con
metanefrinas y catecolaminas
fraccionadas en orina o plasma.
• Los tumores se localizan con CT o MRI;
metayodobencilguanidina (MIBG) se utiliza
para identificar extraadrenal
metástasis.
• El tratamiento comienza con una cirugía para resecar
toda la glándula con márgenes claros. La cirugía
también puede ser útil para reducir el volumen de
una enfermedad metastásica.
• La enfermedad metastásica o irresecable
se puede tratar con 131I-MIBG o
quimioterapia.
• La radioterapia se usa como paliativo en
las metástasis óseas y ganglionares.
• La terapia médica para preparar a los
pacientes para la cirugía o controlar los
síntomas del exceso de catecolaminas
puede incluir fenoxibenzamina, nicardipina
o metirosina.
• La supervivencia a cinco años varía del 20%
al 50%.
Síndromes de neoplasias
endocrinas múltiples
• La MEN1 se manifiesta primero con
hiperparatiroidismo en pacientes de
entre 30 y 40 años. Otro
Las manifestaciones incluyen tumores
hipofisarios y tumores neuroendocrinos
(NET) del páncreas (como el gastrinoma) y
la parte superior
tracto gastrointestinal.
• MEN1 se hereda de forma autosómica
dominante. Mutaciones en el
MENIN El gen supresor de tumores causa
esta enfermedad, pero la expresión es
variable.
• El tratamiento de la hiperplasia
paratiroidea es paratiroidectomía
subtotal y timectomía cervical bilateral.
• Los pacientes con MEN1 con tumores
pancreáticos y duodenales se tratan con
pancreatectomía distal, enucleación de
tumores de la cabeza pancreática,
duodenotomía y resección de la
mucosa de múltiples tumores
duodenales.
• MEN2A se caracteriza por
PCC, MTC e
hiperparatiroidismo primario
(hiperplasia).
• La MEN2B se caracteriza por
ganglioneuromas mucosos y MTC,
PCC y más agresivos.
• El MTC en los síndromes MEN2 surge de la
hiperplasia de células C y mutaciones de la
línea germinal RET.
• Mutaciones de codones específicos en el RETIRADO
gen determina el fenotipo de la enfermedad en
los síndromes MEN2 y ayuda a estratificar el
riesgo de los pacientes.
• Debe ofrecerse tiroidectomía profiláctica a
los portadores de mutaciones; el
momento de la tiroidectomía está
determinado por la mutación del codón
específico.
• Los CCP suelen ser bilaterales en los
síndromes MEN2, pero el inicio es
asincrónico. En consecuencia, no está
indicada la adrenalectomía profiláctica.
Los pacientes con MEN2 que desarrollan
enfermedad bilateral pueden ser tratados
con adrenalectomía bilateral y reemplazo
hormonal o
suprarrenalectomía con preservación de la cortical.
Tumores carcinoides
• La incidencia de tumores carcinoides es
5,25 por 100.000 habitantes.
• Los tumores se identifican con tinción
inmunohistoquímica específica para
enolasa específica de neuronas (NSE) o
cromogranina A. La cromogranina A
también sirve como marcador sanguíneo
de la enfermedad.
Continuado
1076 Parte III: Neoplasias específicas
• Existen varios sistemas de clasificación para
los tumores carcinoides, incluida la
clasificación de la Organización Mundial de
la Salud (OMS) y el sistema de
estadificación de la Sociedad Europea de
Tumores Neuroendocrinos (ENETS).
• Los carcinoides surgen de las células de
Kulchitsky en las criptas de Lieberkühn
del intestino o se diseminan en la
mucosa endobronquial y se clasifican por
ubicación.
• El diagnóstico se establece definitivamente a
través del diagnóstico de tejidos, pero el
ácido 5-hidroxiindolacético urinario (5-HIAA),
la NSE sérica y la cromogranina A son
marcadores séricos de la enfermedad.
• La tomografía computarizada o la resonancia
magnética se pueden utilizar para localizar los
tumores carcinoides, galio-68 (68Se puede utilizar
Ga) –DOTATATE PET-CT u OctreoScan, porque
estos tumores tienen receptores de
somatostatina.
• El síndrome carcinoide ocurre en el
carcinoide metastásico y se presenta
como rubor, diarrea y
broncoconstricción. La valvulopatía
cardíaca del lado derecho también es
una manifestación de la enfermedad.
• El tratamiento comienza con la resección del
tumor primario con ganglios
metástasis.
• La citorreducción o metastasectomía es
beneficiosa para controlar los síntomas en
pacientes con enfermedad hepática o
enfermedad voluminosa.
• La radioterapia rara vez se usa como
terapia primaria, pero puede ser
paliativa.
• La terapia antihormonal consiste en
análogos de octapéptidos de
somatostatina; Sandostatin LAR es
un análogo octapéptido útil de
acción prolongada de
somatostatina.
• El hígado es un sitio común de
carcinoide metastásico y existen varias
opciones para la terapia dirigida al
hígado, que incluyen cirugía y
embolización (quimioembolización o
radioembolización).
• La enfermedad metastásica también se
puede tratar con agentes dirigidos o
terapia con radionúclidos emergentes.
Tumores neuroendocrinos
pancreáticos
• La incidencia de TNE es del 2,4% a
5,8% por 100.000 habitantes.
• Los tumores neuroendocrinos de páncreas (pNET)
pueden ser esporádicos o hereditarios (MEN).
• Los pNET se diagnostican mediante tomografía
computarizada o resonancia magnética; El examen por
ultrasonido o ultrasonido endoscópico (EUS) puede
ayudar a guiar la biopsia.
• Se propone el sistema de estadificación ENETS
para ayudar a organizar las pNET.
• Los insulinomas se diagnostican con
hipoglucemia en ayunas con niveles
elevados de insulina plasmática; El 10%
son malignos y la resección quirúrgica
(enucleación) es curativa.
• El glucagonoma se caracteriza por
eritema necrotizante migratorio,
diabetes resistente a la insulina,
glositis, íleo y estreñimiento; 50 a 80%
son metastásicas.
• Debido a la mayor tasa de enfermedad
metastásica, la resección quirúrgica es
curativa en menos de un tercio de los
pacientes con
glucagonoma.
• El somatostatinoma se caracteriza por
diabetes, diarrea y trastornos de la
vesícula biliar.
• El tratamiento del somatostatinoma
incluye cirugía citorreductora y
quimioterapia.
• El gastrinoma se caracteriza por enfermedad
ulcerosa, a pesar de una adecuada
tratamiento y diarrea.
• El gastrinoma se diagnostica mediante
hipergastrinemia con producción de ácido
basal elevada o resultado positivo en la
prueba de secretina; los tumores se localizan
con CT, MRI u octreotide scan. Estos tumores
suelen ser metastásicos.
• Las terapias dirigidas como everolimus y
sunitinib han sido aprobadas por la
Administración de Drogas y Alimentos de los
Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de
primera línea de pNET.
Carcinoma de paratiroides
• La incidencia de carcinoma de
paratiroides es de 5,73 por 10 millones
de personas.
• La etiología del cáncer de paratiroides se ha
atribuido recientemente a la inversión
pericentromérica que da como resultado la
sobreexpresión del gen ciclina D1.
• En el síndrome de hiperparatiroidismo-tumor de
la mandíbula, existen mutaciones en el
HRPT2 gen supresor de tumores
(parafibromina).
• Las características clínicas del carcinoma
de paratiroides incluyen los síntomas
constitucionales de
hiperparatiroidismo, que incluye
debilidad muscular, fatiga, náuseas,
vómitos, aumento de la sed y micción
frecuente, además de dolor de
huesos y fracturas.
• Se produce una masa en el cuello del 34% al 52%,
pero es poco común en casos benignos.
adenomas paratiroideos.
• En el carcinoma de paratiroides, el calcio
sérico está bastante elevado (14,6-15,9)
con hormona paratiroidea (PTH) sérica
elevada (comúnmente 10 veces más alto
que el límite superior de
normal).
• El diagnóstico se realiza mediante la
medición de laboratorio de Ca y PTH, y
luego se puede utilizar una gammagrafía
con tecnecio-99m sestamibi y una
ecografía de cuello para localizar el
tumor con o sin lavado para la medición
de PTH en material FNA.
• Las características patológicas del carcinoma de
paratiroides incluyen invasión local y metástasis
en los ganglios linfáticos.
• El tratamiento del carcinoma de
paratiroides debe incluir la resección en
bloque de la masa paratiroidea con
lóbulo tiroideo ipsolateral con o sin
Disección del cuello ipsilateral seguida de
calcio posoperatorio y suplementación
con vitamina D activada.
• Terapia médica para la hipercalcemia
precipitada por paratiroides
el carcinoma debe comenzar con hidratación
y diuréticos de asa; Posteriormente se
pueden añadir calcimiméticos (Cinacalcet) o
bisfosfonatos para reducir los niveles de
calcio sérico.
• La terapia adyuvante incluye
quimioterapia, como dacarbazina, 5-
fluorouracilo (5-FU) o
ciclofosfamida; la radioterapia tiene una
eficacia limitada.
• Los pacientes con características de
hiperparatiroidismo-síndrome de tumor de
mandíbula o antecedentes familiares deben
someterse a asesoramiento genético y pruebas de
HRPT2.
• Después de la cirugía, un tercio de los
pacientes se cura, un tercio tiene recurrencia
después de una supervivencia prolongada sin
enfermedad y un tercio experimenta un
curso corto y agresivo; el de 5 años
la supervivencia es del 82,5%.

A diferencia de los tumores que se encuentran en otras partes del cuerpo, los cánceres
de los órganos endocrinos pueden causar síntomas de exceso hormonal además del
efecto de masa, obstrucción o dolor de la propia masa. Por lo tanto, los médicos que
atienden a pacientes con cánceres endocrinos deben combatir tanto las manifestaciones
fisiológicas como la neoplasia. Cualquiera de los tumores endocrinos puede formar parte
de multitud de síndromes familiares, por lo que el médico que atiende a estos pacientes
debe tener siempre presente esta posibilidad.
Este capítulo cubre cánceres endocrinos seleccionados y destaca algunos de
los desafíos únicos en el tratamiento de dichos tumores. Surgen muchos temas
comunes. El diagnóstico generalmente implica la confirmación bioquímica de la
endocrinopatía seguida de imágenes para localizar el tumor o los tumores. La
cirugía juega un papel en el tratamiento inicial y, a menudo, para la recurrencia y
la paliación. La quimioterapia tradicional tiene un uso limitado para los cánceres
endocrinos, pero las terapias dirigidas más nuevas son más prometedoras. Este
capítulo trata sobre el cáncer de tiroides, incluido el cáncer de tiroides medular
(MTC), el carcinoma adrenocortical, el feocromocitoma maligno (PCC), los
síndromes de neoplasia endocrina múltiple (MEN), los tumores carcinoides, los
tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET) y el carcinoma paratiroideo.
CÁNCER DE TIROIDES
Incidencia
El cáncer de tiroides es el cáncer endocrino más común. Existe un espectro de
comportamiento biológico, que va desde tumores indolentes y bien diferenciados
hasta cánceres extremadamente agresivos, poco diferenciados o anaplásicos.1,2 El
cáncer de tiroides es la neoplasia maligna que aumenta más rápidamente en los
Estados Unidos tanto para hombres como para mujeres. De 1980 a 2006, la
incidencia anual ajustada por edad del cáncer de tiroides en los EE. UU. Aumentó
de 4,33 a 11,03 casos por 100.000 habitantes. Esta incidencia aumentó en 2009 a
14,3 por 100.000.3 Este es un aumento de casi tres veces en la incidencia. La
incidencia ajustada por género aumentó de 6,5 a 21,4 =
14,9 por 100.000 mujeres y casi 4 veces mayor que la de los hombres, de 3,1 a 6,9
= 3,8 por 100.000 hombres.3 Esta incidencia creciente se atribuye a una mejor
detección de tumores más pequeños, principalmente cáncer de tiroides papilar,
mediante ecografía de cuello de alta resolución.4 Este cambio se ha atribuido
principalmente al aumento de la incidencia de cáncer de tiroides papilar (PTC).5 Un
informe publicado de un estudio poblacional establece que el rápido aumento en
la incidencia de cáncer de tiroides se atribuye al cáncer oculto detectado mediante
imágenes del cuello con cáncer de tiroides estable clínicamente detectado y
mortalidad por enfermedad.6 A pesar de esta detección mejorada, la tasa de
mortalidad permanece sin cambios en 0.5 por
100.000 habitantes.7,8 Por lo tanto, el cáncer de tiroides presenta un desafío
único para que el médico tratante maneje las expectativas del paciente,
minimice las posibles complicaciones de por vida, use la vigilancia adecuada
para el seguimiento e identifique a los pacientes con formas más agresivas y
poco diferenciadas.
Clasificación
El tipo más común de cáncer de tiroides es el PTC, que representa el 80% de todos
los casos. El segundo tipo más común es el cáncer de tiroides folicular (FTC), que
representa del 10% al 20% de todos los casos. Juntos, los cánceres papilar y
folicular se denominancáncer de tiroides diferenciadoDTC), y ambos surgen de las
células foliculares tiroideas. MTC proviene de las células C parafoliculares. Este
tumor tiroideo neuroendocrino representa del 5% al 10% de todos los casos de
cáncer de tiroides y se presenta en formas familiares y esporádicas. Finalmente, el
cáncer de tiroides anaplásico (ATC) es uno de los cánceres más agresivos y
rápidamente fatales. Puede desarrollarse a partir de DTC que se desdiferencia con
el tiempo y también surge de novo.1,2,9,10 La primera parte de esta sección sobre el
cáncer de tiroides trata sobre el DTC, y la segunda parte revisa el MTC (Cuadro 68.1
, Figura 68.1).
Etiología
La exposición a radiación externa en la región cervical es una de las causas más
conocidas de cáncer de tiroides. Este riesgo está relacionado con la radiación.
Cáncer del sistema endocrino • CHAPTER 68 1077
Cuadro 68.1 Clasificación histológica de la tiroides
Cánceres y su incidencia
Histología tumoral Incidencia (%)
Carcinomas diferenciados 81–87
papilares
Variante folicular de papilar
Médula folicular y de células
de Hürthle 6–8
Anaplástico 5
Linfoma 1–5
Metastásico <1
dosis y edad, y persiste durante toda la vida. La irradiación puede resultar de una
fuente externa utilizada con fines diagnósticos y terapéuticos o de la radiación
interna de alimentos o líquidos que tengan radiactividad. Históricamente, los
pacientes recibieron tratamientos de radiación para el agrandamiento de las
amígdalas o el acné facial. Hoy en día, los pacientes con cáncer como la
enfermedad de Hodgkin aún pueden recibir tratamientos de radiación. Además,
los niños expuestos a la lluvia radiactiva del accidente de Chernobyl (Rusia) han
demostrado una mayor incidencia de cáncer de tiroides.11,12 Según la evidencia de
pacientes irradiados por enfermedad de Hodgkin, las dosis de 40 Gy son
potencialmente cancerígenas.13 Los estudios epidemiológicos han informado que
del 7% al 9% de los pacientes que recibieron de 5 a 10 Gy de radiación de haz
externo desarrollan cáncer de tiroides.14 Por lo general, existe un lapso de tiempo
de 10 a 20 años entre la exposición y el diagnóstico del cáncer de tiroides, aunque
se han informado períodos mucho más cortos (Cuadro 68.2).14
En la etiología ambiental del cáncer de tiroides se incluye el contenido
de yodo en la dieta. Existe una mayor incidencia de PTC en regiones con alto
contenido de yodo en la dieta, como la costa del Pacífico e Islandia.15
Los países con deficiencia de yodo, por el contrario, experimentan una mayor incidencia
de FTC además de bocios tiroideos benignos. Muchos factores confunden estos estudios
que relacionan los cambios en las tasas de TTD con la ingesta de yodo. La ingesta de
origen étnico, selenio, bocio y carcinógenos probablemente juega un papel causal.dieciséis
La creciente investigación de los marcadores moleculares que pueden distinguir el
carcinoma de los nódulos benignos ha llevado a una mayor comprensión de las
alteraciones genéticas en el cáncer de tiroides. Por ejemplo, el 70% de los cánceres
encontrados en los supervivientes de Chernobyl portaban unRETIRADO y PTC gene
(RET / PTC) reordenamiento. La fusión del dominio que codifica la tirosina
quinasa de la proteína RET con un grupo heterólogo de genes ocurre en el
20% al 40% de los casos de PTC y se llamaReordenamiento RET / PTC.17
RET / PTC Los reordenamientos son frecuentes en los PTC multifocales pequeños
acompañados de un infiltrado inflamatorio, que a menudo se observa en
personas expuestas a radiaciones ionizantes y en niños.18 BRAF es un miembro de
la cascada de señalización de serina / treonina quinasa RAF-MEK-ERK, y se
encuentra una mutación BRAF en 40% a 60% de los casos de PTC.19,20 La mutación
puntual de V600E BRAF o las mutaciones en otro miembro de esta vía de
señalización, RAS, son frecuentes en casos de PTC o ATC poco diferenciados.21 El
análisis de 27 PTC realizado por Nikiforova y sus colegas mostró que el 70%
albergaba genes mutados, distribuidos entre BRAF
(60%), PIK3A (11%), TP53 (7%), y NRAS (4%). En el mismo estudio, la
prevalencia de genes mutados en el carcinoma folicular fue
NRAS, 25%; KRAS, 0,5%; HRAS, 0,2%; TSHR, 11%; TP53, 11%; yPTEN, 0,2%.20 La
mayoría BRAF las sustituciones mantienen la proteína en una forma
catalíticamente activa, lo que da como resultado la activación constitutiva de
la cascada de señalización RAF-MEK-ERK y una actividad mitogénica
constante. Se ha estimado una especificidad muy alta de aproximadamente
el 99% de BRAF V600E en datos de múltiples estudios, con una sensibilidad
muy baja para descartar malignidad.22
Se observó una mayor prevalencia de mutaciones en BRAF V600E en el
microcarcinoma papilar de tiroides con metástasis en los ganglios linfáticos
y recidiva tumoral.23-25
1078 Parte III: Neoplasias específicas
A B
C D
Figura 68.1 • Patrones histológicos del cáncer de tiroides. (A) Carcinoma papilar. (B) Carcinoma folicular puro. (C) Carcinoma anaplásico. (D) Medular
carcinoma.
Las proteínas Ras son guanosina trifosfatasas de la membrana plasmática
activadas por receptores del factor de crecimiento. Las mutaciones que dan como
resultado su activación constitutiva conducen a la oncogénesis. Las mutaciones
RAS ocurren en aproximadamente el 40% de los cánceres foliculares y en una
pequeña porción de PTC, particularmente la variante folicular de PTC.26,27 Similar a
RET / PTC reordenamiento, se produce otra translocación intercromosómica
en FTC. El elemento promotor del gen que codifica el cuadro emparejado 8 (
PAX8) se fusiona con la secuencia codificante del receptor activado por el
proliferador de peroxisoma γ (PPARγ) gen en el 35% de los FTC.21,28,29
Las consecuencias funcionales de la PAX8 / PPARγ el reordenamiento sigue sin
estar claro. RAS Las mutaciones también son altamente prevalentes en FTC, pero
Nikiforova y sus colegas encontraron que RAS y PAX8 / PPARγ los
reordenamientos son mutuamente excluyentes, lo que sugiere que se trata de
dos vías moleculares distintas para el desarrollo de FTC.21
Para la precisión diagnóstica de los marcadores moleculares,
especialmente para los nódulos tiroideos indeterminados, se han ampliado
varios paneles para incluir mutaciones puntuales mutacionales /
translocacionales de BRAF, NRAS, HRAS y KRAS, además de RET / PTC1 y
RET / PTC3, con o sin PAX8 / PPARγ reordenamientos.30–34 Se han identificado
mutaciones del promotor TERT en 2% a 10% de las PTC esporádicas.35
Pueden coexistir con la mutación V600E BRAF en PTC y tienden a ser más
agresivos.36
Aparte de estas lesiones genéticas adquiridas, también se heredan algunas
formas de CDT. El CDT se observa en síndromes familiares como el síndrome de
Gardner, el síndrome de Cowden y el síndrome de Werner.37,38 El cáncer de tiroides
no medular familiar (FNMTC), en el que dos o más familiares de primer grado han
sido diagnosticados con CDT en ausencia de otro síndrome, exhibe un
comportamiento autosómico dominante con penetrancia incompleta y
expresividad variable.38–40 Los análisis de ligamiento han identificado varios genes
candidatos para FNMTC, que incluyen TCO1, MNG1, fPTC / PRN, y NMTC1, pero no
se ha identificado un solo gen responsable.41–44 La evidencia ha demostrado que
del 5% al 10% de los DTC
tener ocurrencia familiar.5 En comparación con el DTC esporádico, el FNMTC es
más agresivo con una mayor recurrencia y una disminución de la supervivencia
libre de enfermedad, invasión local, multicentricidad, metástasis en los ganglios
linfáticos, invasión de las estructuras circundantes y combinación con tiroiditis
linfocítica crónica.45,46 Sin embargo, en ausencia de una prueba genética adecuada,
las familias no pueden ser evaluadas y es difícil distinguir la FNMTC de la DTC
esporádica.47
Clasificación y pronóstico
Los CDT se dividen en términos generales en papilares o foliculares. La variante
folicular PTC tiene características tanto de PTC como de FTC, pero se clasifica
como un subtipo de PTC (verCuadro 68.1 y Figura 68.1A). En general, el CPT bien
diferenciado tiene un pronóstico excelente, con una supervivencia a los 5 años
superior al 97%.7 Los tumores más pequeños tienen un mejor pronóstico que los
tumores más grandes. Los PTC de menos de 1 cm se denominanmicrocarcinomas
papilares y se han informado en el 10% al 30% de los estudios de autopsias.48–50 En
el pasado, estos tumores se detectaban incidentalmente en muestras de
tiroidectomía, pero ahora se detectan con una frecuencia cada vez mayor con la
ecografía de alta resolución. Se cree que tienen un pronóstico excelente, con una
tasa de recurrencia de la enfermedad estructural del 1% al 2% en los PTC
unifocales y del 4% al 6% en los PTC multifocales.51,52 Sin embargo, algunos pueden
comportarse de manera más agresiva de lo que se pensaba anteriormente, y el
manejo sigue siendo controvertido.53,54
La edad es otro determinante importante del pronóstico en el CDT. Los pacientes de
edad avanzada tienden a tener variantes agresivas menos diferenciadas y es menos
probable que respondan al yodo radiactivo (RAI). En estos casos, la muerte se debe a una
invasión local y metástasis extensas. Por lo tanto, la integridad de la resección y la
extensión extratiroidea son dos indicadores de pronóstico que se utilizan en muchos
sistemas de estadificación del CDT.55,56
El papel de las metástasis en los ganglios linfáticos en la determinación de la supervivencia
específica de CDT sigue siendo controvertido. La afectación de los ganglios linfáticos es común
 Cáncer del sistema endocrino • CHAPTER 68 1079

Cuadro 68.2 Factores de riesgo para Malignidad en Nodular Cuadro 68.3 Clasificación TNM de malignos
Tiroides Tumores de la glándula tiroides

LAY RISK ↔ HIG H RISK TUMOR PRIMARIO (ETAPA T)

Factor 1 2 3 4 5 Tx No se puede evaluar el tumor No hay

La edad
T0 evidencia clínica de tumor Tumor ≤2

Anciano • T1 cm limitado a la tiroides

Niño • T2 Tumor> 2 cm y <4 cm limitado a la tiroides

Sexo T3 Tumor ≥4 cm limitado a la tiroides o cualquier tumor con

extensión extratiroidea mínima
Masculino •
T4a Tumor de cualquier tamaño que se extiende más allá de la cápsula
Mujer • tiroidea para invadir los tejidos blandos subcutáneos, la laringe, la
Radiación de dosis baja en la infancia • tráquea, el esófago o el nervio laríngeo recurrente

Antecedentes familiares • T4b Tumor que invade la fascia prevertebral o encierra la

Masa quística • arteria carótida o los vasos mediastínicos

Masa sólida • CARCINOMAS ANAPLÁSTICOSa

Múltiples masas • T4a Intratiroideo: resecable quirúrgicamente
Masa solitaria • T4b Extratiroideo: no resecable quirúrgicamente
Masa creciente •
NÓDULOS LINFÁFICOS REGIONALES (ETAPA N)
Masa estable •
Nx No se pueden evaluar los ganglios regionales No
Escaneo en caliente •
N0 hay ganglios palpables
Escaneo en frío •
N1 Metástasis ganglionares regionales
Escaneo cálido •
N1a Nódulos de nivel VI (pretraqueal, paratraqueal, prelaríngeo)
Aspiración con aguja fina (-) •
N1b Metástasis a ganglios mediastínicos superiores o cervicales
Aspiración con aguja fina (+) • unilaterales, bilaterales o contralaterales
Adenopatía cervical asociada •
METÁSTASAS DISTANTES (ETAPA M)
Resolución completa en respuesta a la •
supresión de la tiroides. Mx No se pueden evaluar las metástasis No hay

Resolución parcial en respuesta a • M0 evidencia de metástasis a distancia

la supresión tiroidea M1 Presencia de metástasis a distancia

Sin respuesta a la supresión •

a Todos los carcinomas anaplásicos se consideran tumores T4. Modificado de Greene FL, Page

DL, Fleming ID, et al, eds.Manual de estadificación del cáncer del AJCC. 6ª ed. Nueva York:
Modificado de Sessions RB, Diehi WL. Cáncer de tiroides y nodularidad relacionada.
En: Myers E, Suen J, es.Cancer de cabeza y cuello. 2ª ed. Nueva York: Churchill Livingstone; Springer-Verlag; 2002.

1981: 766.

en PTC, pero la incidencia exacta de metástasis en los ganglios linfáticos depende de
cómo se defina. La enfermedad palpable en los ganglios linfáticos está presente en el 5%
al 10% de los pacientes con PTC, pero la ecografía detecta ganglios linfáticos
patológicamente positivos en el 30% de los pacientes.57,58 Las características ecográficas
asociadas con el cáncer de tiroides incluyen hipoecogenicidad de nódulos en
comparación con las estructuras circundantes, microcalcificaciones, márgenes
irregulares y forma más alta que ancha medida en una vista transversal.5
Solo el 2% de los pacientes con FTC tienen metástasis en los ganglios linfáticos
porque la vía de diseminación es principalmente hematógena, pero las pautas de
tratamiento y los estudios retrospectivos con frecuencia consideran PTC y FTC
juntos. El examen histológico de rutina de los ganglios linfáticos revela CDT en 20
a 50% de los pacientes (particularmente carcinoma papilar), pero cuando se
realiza una inspección más detallada, hasta el 90% de los pacientes con CDT
tendrán ganglios linfáticos con enfermedad microscópica, menor de 2 mm .59,60
Una cantidad cada vez mayor de evidencia de alta calidad respalda el estudio ecográfico
de los ganglios linfáticos cervicales en todos los pacientes con nódulos tiroideos.5
preoperatoriamente, el riesgo de recurrencia ganglionar era sólo del 1,5%. Es de destacar que en
este estudio de 590 pacientes con microcarcinomas, el 40% de los pacientes tenían metástasis en
los ganglios linfáticos laterales del cuello identificadas histológicamente después de la disección
profiláctica del cuello.62 Por tanto, las metástasis en los ganglios linfáticos afectan la recurrencia y
los ganglios clínicamente evidentes son más importantes que los ganglios patológicamente
positivos. El impacto de los ganglios linfáticos en la supervivencia es menos claro. Grandes series
y estudios basados en la población han sugerido que existe un efecto pequeño pero
significativo sobre la supervivencia.63,64
De la base de datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER), un
análisis exhaustivo mostró que los pacientes menores de 45 años con metástasis en los
ganglios linfáticos tenían un riesgo de muerte pequeño pero significativo en
comparación con los pacientes más jóvenes sin compromiso de los ganglios linfáticos.
sesenta y cinco Debido al efecto cuestionable sobre la mortalidad, el estado de los ganglios
linfáticos no se incluye en todos los sistemas de estadificación disponibles para el CDT.
Por ejemplo, el sistema AGES considera la edad, el grado, la extensión extratiroidea y el
tamaño.66 El sistema AMES utiliza la edad, las metástasis distantes (no de los ganglios

Históricamente, se creía que la afectación de los ganglios linfáticos aumentaba la linfáticos), la extensión del tumor primario y el tamaño.67 Algunos, como el sistema

recurrencia local sin afectar la supervivencia y, por lo tanto, los cirujanos adoptaron un MACIS (metástasis, edad, escisión completa, invasión y tamaño), también explican la

enfoque conservador en la disección de los ganglios linfáticos para el CDT. Wada y sus
colegas demostraron que los pacientes con ganglios linfáticos patológicamente positivos
tenían una tasa de recurrencia del 16,3% en comparación con el 0% en pacientes sin
ganglios linfáticos patológicamente positivos.61 El hecho de que los ganglios linfáticos
metastásicos sean evidentes antes de la operación parece ser un factor importante que
determina la recurrencia. Por ejemplo, Ito y sus colegas encontraron que si no se veían
los ganglios linfáticos metastásicos
idoneidad del tratamiento quirúrgico.68 Alternativamente, los sistemas de estadificación
desarrollados por la Universidad Estatal de Ohio,69 la Organización Europea para la
Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC),70 el Estudio Cooperativo Nacional de
Tratamiento del Cáncer de Tiroides (NTCTCS),71
y el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC)72 todos consideran el
estado de los ganglios linfáticos. El sistema de estadificación AJCC es el más
utilizado (Cuadro 68.3). También se conoce como el sistema TNM porque considera
1080 Parte III: Neoplasias específicas

y colegas: "el carcinoma de tiroides poco diferenciado es un concepto propuesto

Cuadro 68.4 Estadificación del cáncer de tiroides para incluir carcinomas del epitelio folicular de la tiroides que retienen suficiente
diferenciación para producir pequeñas estructuras foliculares dispersas y algo de
Escenario TNM Escenario TNM tiroglobulina (Tg), pero generalmente carecen de las características morfológicas
PACIENTES MENORES DE TIROIDES MEDULAR habituales del carcinoma papilar y folicular".82
45 AÑOS CÁNCER Estos tumores incluyen variantes esclerosantes insulares, de células grandes, de células altas, de
I Cualquier T, cualquier N, M0
I T1, N0, M0
células columnares, sólidas y difusas.1,82 En pacientes con estas variantes, el cáncer tiende a
reaparecer y hacer metástasis. Además, la desdiferenciación de los cánceres de tiroides conduce
II Cualquier T, cualquier N, M1
II T2–3, N0, M0
a una subexpresión o un ensamblaje desordenado del simportador de yoduro de sodio,
PACIENTES DE 45 AÑOS O III T1–3, N1a, M0 disminuyendo la utilidad del RAI para tratar la enfermedad micrometastásica o la detección de
MÁS VIEJO IVA T4a, N0–1a, M0 metástasis.83 Por estas razones, los cánceres de tiroides poco diferenciados tienen una tasa de
supervivencia libre de enfermedad del 51% y una tasa de supervivencia específica por causa del
I T1, N0, M0 T1–4a, N1b, M0
70% a los 5 años.1,81
II T2, N0, M0 IVB T4b, cualquier N, M0

IVC El linfoma primario de tiroides no es tan común como el CDT. Las mujeres
III T3, N0, M0 Cualquier T, cualquier N, M1
mayores o los pacientes con tiroiditis de Hashimoto tienen mayor riesgo de
T1–3, N1a, M0
CÁNCER ANAPLÁSTICO desarrollar linfoma de tiroides.84 Estos tumores se manifiestan típicamente como
IVA T4a, N0–1a, M0
IVA T4a, cualquier N, M0 una masa que se expande rápidamente y causa dolor y síntomas compresivos. En
T1–4a, N1b, M0
IVB T4b, cualquier N, M0
ocasiones, se puede utilizar la citometría de flujo de muestras citológicas para
IVB T4b, cualquier N, M0
hacer el diagnóstico, pero la afección puede confundirse con la tiroiditis de
IVC Cualquier T, cualquier N, M1
IVC Cualquier T, cualquier N, M1 Hashimoto. En consecuencia, a veces es necesaria una biopsia central cuando se
sospecha este diagnóstico. La mayoría son linfomas de células B tratados con
De Greene FL, Page DL, Fleming ID, et al, eds. Manual de estadificación del cáncer del AJCC. quimioterapia y radiación. Ocasionalmente se necesita cirugía para la paliación.84
6ª ed. Nueva York: Springer-Verlag; 2002.
El pronóstico depende del subtipo histológico.

Diagnóstico

tamaño del tumor (T), metástasis en los ganglios linfáticos (N) y metástasis a distancia
(METRO). Como muchos de los otros sistemas de estadificación del cáncer de
tiroides, también considera la edad, con dos clasificaciones diferentes para
menores y mayores de 45 años. En los menores de 45 años, los pacientes con
metástasis en los ganglios linfáticos se clasifican como estadio I a menos que
tengan metástasis a distancia (estadio II) (Cuadro 68.4).72
Vale la pena señalar algunas formas importantes en las que FTC se diferencia
de PTC (ver Cuadro 68.1, Figura 68.1B). El carcinoma folicular puro tiende a ocurrir
más en pacientes mayores y tiene un peor pronóstico que el PTC. El carcinoma
folicular es más común en mujeres que en hombres en aproximadamente tres
veces.73 Incluso cuando la enfermedad se limita a la tiroides, del 5% al 15% de los
pacientes finalmente mueren a causa de la enfermedad, aunque la supervivencia
aún se extiende por décadas como en el PTC.74 Además de los factores pronósticos
comunes a los sistemas de estadificación DTC antes mencionados, el pronóstico
en FTC depende del grado de invasión capsular y vascular. Los tumores
mínimamente invasivos están contenidos en gran medida dentro de la tiroides,
pero tienen focos microscópicos de invasión hacia la cápsula. Los tumores
invasores tienen peor pronóstico e invaden la cápsula y los vasos.75,76
Los tumores de células de Hürthle de la tiroides a menudo se clasifican con
cáncer folicular porque se derivan de la célula folicular. Pueden aparecer tanto
adenomas como carcinomas de la célula de Hürthle, y diferenciarlos mediante
valoración citológica es difícil, como ocurre con las lesiones foliculares.77,78 La
invasión capsular y vascular distingue el carcinoma de los adenomas. Los cánceres
de células de Hürthle grandes (> 2 cm) tienen una tasa de recurrencia más alta,
que oscila entre el 21% y el 59%.77,79 Además, los cánceres de células de Hürthle no
siempre concentran yodo. Por estas razones, el carcinoma de células de Hürthle
tiene un peor pronóstico en comparación con el CDT. Los adenomas tienen un
pronóstico excelente después de la resección y menos del 2.5% muestran un
comportamiento maligno, pero la resección se recomienda para los adenomas
más grandes porque el tamaño es un predictor importante de malignidad.79,80
Al igual que con una masa recién descubierta en cualquier otra parte del cuerpo,
el estudio de un nódulo tiroideo comienza con una historia clínica y un examen
físico completos. Un historial familiar importante de cáncer de tiroides o
síndromes de cáncer o un historial de exposición a la radiación en la cabeza y el
cuello o radiación en todo el cuerpo para un trasplante de médula ósea85 debe
suscitar la sospecha de cáncer de tiroides. El crecimiento rápido y / o la ronquera
con síntomas compresivos pueden indicar que el nódulo tiroideo es un linfoma de
tiroides o un cáncer de tiroides poco diferenciado.1,2,14 En el examen, los nódulos
malignos son más duros y fijos, mientras que un nódulo gomoso o blando y que
se mueve con facilidad con la deglución es tranquilizador pero no diagnóstico de
un nódulo benigno. Los nódulos no palpables tienen el mismo riesgo de
malignidad que los nódulos palpables del mismo tamaño.86–89
La linfadenopatía cervical también aumenta la probabilidad de que un nódulo
tiroideo sea maligno.2,90
Estudios de laboratorio
Debido a que el tratamiento de los pacientes con nódulos tiroideos funcionales difiere
del de los pacientes con nódulos no funcionales, la obtención de una medición de la
hormona estimulante de la tiroides (TSH) al comienzo del estudio de un nódulo tiroideo
puede identificar de manera eficiente a los pacientes con un nódulo e hipertiroidismo. En
este subconjunto de pacientes con TSH suprimida, un yodo-123 (123I) la exploración
puede distinguir un nódulo tóxico solitario de un bocio multinodular tóxico y la
enfermedad de Graves. Un nódulo solitario hiperfuncionante rara vez es maligno, y rara
vez es necesario realizar una biopsia por aspiración con aguja fina (PAAF) o una
evaluación adicional del cáncer. La única excepción es que los nódulos funcionales en los
niños conllevan un mayor riesgo de malignidad.91
Si se realiza una gammagrafía con radionúclidos tiroideos, los nódulos "fríos"
deben someterse a una biopsia FNA porque del 10 al 20% de los nódulos fríos son
malignos.92,93 Un TSH sérico más alto es un factor de riesgo independiente para
predecir la malignidad y se asocia con una enfermedad más avanzada.94,95

A medida que los cánceres foliculares o papilares progresan o se desdiferencian, su
pronóstico empeora mucho. Los cánceres anaplásicos se encuentran en el extremo
menos diferenciado del espectro y representan uno de los cánceres más agresivos, con
una supervivencia libre de enfermedad a 5 años y tasas de supervivencia por causas
específicas del 0%.81 El ATC puede surgir de tumores bien diferenciados o también puede
desarrollarse de novo (ver Figura 68.1C).81 Un grupo de tumores se encuentra entre los
cánceres de tiroides bien diferenciados y los cánceres anaplásicos. Estos cánceres,
llamadoscánceres de tiroides poco diferenciados, son intermedios en términos de su
apariencia histológica y su comportamiento biológico.1
Aunque la literatura sigue siendo inconsistente sobre lo que constituye un
cáncer pobremente diferenciado, la mejor definición proviene de Burman
Otras pruebas de laboratorio pueden ser útiles una vez que se haya realizado el
diagnóstico de cierto tipo de cáncer de tiroides. Por ejemplo, la medición de la Tg sérica
en pacientes con CDT puede ayudar con el seguimiento a largo plazo de los pacientes
tratados por CDT.96–98 Aunque los niveles de Tg pueden estar elevados en pacientes con
CDT, la prueba es insensible e inespecífica para diagnosticar cáncer, pueden ocurrir
elevaciones en la Tg en los trastornos tiroideos benignos, y las pautas de la Asociación
Americana de Tiroides (ATA) no recomiendan la medición de Tg preoperatoria de rutina
para pacientes con CDT . Sin embargo, después de una tiroidectomía total, las
elevaciones de la Tg pueden indicar de manera confiable una enfermedad recurrente o
metastásica.5 Diferentes niveles de umbral de Tg pueden indicar recurrencia
dependiendo del nivel de TSH concomitante. Debería

Sin embargo, se debe enfatizar que no hay ningún papel para la medición de Tg
en el inicial evaluación de nódulos tiroideos.
La medición de los anticuerpos séricos anti-peroxidasa tiroidea (TPO)
puede ser útil en pacientes con niveles elevados de TSH que sugieren
tiroiditis autoinmune; sin embargo, la medición de rutina no es necesaria.
Biopsia por aspiración con aguja fina
La biopsia FNA sigue siendo el estándar de oro para evaluar los nódulos tiroideos.
La mayoría de las guías de práctica clínica recomiendan la biopsia FNA para
nódulos mayores de 1 cm en la dimensión más grande con un patrón ecográfico
alto a intermedio.5,92,99 La biopsia se puede realizar en nódulos mayores de 1,5 cm
con pocas características sospechosas.5 Para nódulos mayores de 1 cm con
características ecográficas sospechosas de extensión extratiroidea o
linfadenopatía asociada, la FNA debe realizarse en pacientes seleccionados, como
aquellos con antecedentes familiares de cáncer de tiroides.100
Cuando el resultado de la PAAF es claramente benigno o maligno, se hace
evidente la decisión de continuar con el tratamiento, incluida la tiroidectomía. La
tasa de falsos negativos para la biopsia FNA es del 1% al 3% (Cuadro 68.5). La tasa
de falsos negativos aumenta del 10% al 15% cuando el nódulo es grande (> 4 cm).
99,101 Otros escenarios clínicos en los que el médico no siempre debe confiar en un
resultado de PAAF benigno incluyen pacientes con antecedentes familiares de
cáncer de tiroides, pacientes con antecedentes de exposición a la radiación y
nódulos quísticos.102 La guía ecográfica puede mejorar la precisión de la biopsia
FNA al confirmar que el nódulo realmente se está tomando una muestra y al
permitir que se dirijan a las partes más sospechosas del nódulo (p. Ej., La pared de
un quiste). Esto es especialmente cierto para los hallazgos citológicos no
diagnósticos (> 25% -50% de componente quístico) o nódulos no palpables o
localizados en la parte posterior.103,104
Se pueden observar nódulos que no cumplen los criterios de la PAAF,
como nódulos subcentimétricos sospechosos en individuos mayores de 60
años, nódulos únicos con márgenes bien definidos y nódulos con un borde
de parénquima tiroideo normal mayor de 2 mm.100
Los resultados de la PAAF se clasifican según los criterios de Bethesda, que
indican el riesgo de malignidad (ver Cuadro 68.5). Una de las limitaciones de la
evaluación citológica de los nódulos tiroideos es que no puede distinguir entre
adenoma y carcinoma en las lesiones foliculares.92,101 Por tanto, la lobectomía con
histología permanente puede ser la mejor forma de hacer un diagnóstico
definitivo en lesiones foliculares o indeterminadas. Además, entre el 20% y el 30%
de los resultados de la PAAF se incluyen en la categoría de hallazgos citológicos
indeterminados, como atipia de significado indeterminado (AUS) o lesión folicular
de significado indeterminado (FLUS).105 Actualmente, muchos centros han
recurrido al análisis molecular de muestras de FNA para ayudar a distinguir las
lesiones foliculares. Las muestras citológicas se analizan en busca de un panel de
mutaciones, que incluyenBRAF, RAS, RET / PTC, y PAX8- PPARγ reordenamientos. El
panel mutacional de siete genes, más útil cuando se favorece la cirugía, tiene una
sensibilidad que oscila entre el 44% y el 100%.32–34 Aunque se trata de un área de
investigación apasionante, la utilidad clínica de los distintos paneles de genes ha
variado y ha sido más prospectiva.
se necesitan datos.19,21,28,81,106
Cuadro 68.5 El sistema Bethesda para la citopatología tiroidea
Categoría
Benigno no diagnóstico o
insatisfactorio
Atipia de significado indeterminado (AUS) o lesión
folicular de significado indeterminado (FLUS)
Neoplasia folicular o sospechosa de neoplasia folicular
Sospechosa de malignidad
Maligno
aLa lobectomía también se puede considerar según las características clínicas o ecográficas. PAAF:
aspiración con aguja fina.
Cáncer del sistema endocrino • CHAPTER 68 1081
Las pruebas de marcadores moleculares de aspirados de FNA podrían
realizarse para FLUS, AUS o neoplasias foliculares. Estos son el estado mutacional
de BRAF y RAS, los datos genómicos de alta densidad para la clasificación
molecular (un clasificador de ARNm entrenado con FNA) y el clasificador de miARN
entrenado con FNA combinado con marcadores moleculares de malignidad.107,108
El asesoramiento al paciente sobre los posibles beneficios y
limitaciones y las implicaciones clínicas a largo plazo de las
pruebas moleculares debe realizarse de acuerdo con las pautas de
la ATA. Las pautas también recomiendan que estas pruebas se
realicen en laboratorios moleculares certificados por el College of
American Pathology (CLIA / CAP) o el equivalente internacional.5
Imagen
La ecografía no solo puede mejorar la precisión de la biopsia FNA, sino que
también es una herramienta importante en la evaluación de los nódulos tiroideos
porque se usa para medir el tamaño y las características del nódulo y también
puede revelar nódulos no palpables adicionales. El examen ecográfico por sí solo
puede aumentar la sospecha del médico de malignidad si el nódulo tiene
microcalcificaciones finas, bordes irregulares, patrones vasculares caóticos o
vascularización periférica, aspecto quístico o hiperecogenicidad.109
Además, la ecografía se puede utilizar para evaluar los ganglios linfáticos en los
compartimentos central y lateral del cuello, lo que puede provocar una biopsia
FNA adicional de los ganglios linfáticos sospechosos o provocar alteraciones en el
plan quirúrgico. Aunque el examen por ultrasonido depende en gran medida del
operador, no es invasivo y no implica ningún riesgo de radiación o agente de
contraste para el paciente. La ecografía de alta resolución también puede
demostrar la invasión extracapsular y la afectación sutil de los ganglios linfáticos.
104,110-115 En consecuencia, la ecografía es el método preferido para evaluar la
tiroides y los ganglios linfáticos cervicales. Aunque no se recomienda la detección
de rutina para todos los pacientes, aquellos con antecedentes familiares
importantes o exposición a la radiación pueden someterse a una prueba de
ultrasonido para detectar nódulos tiroideos. El uso de tomografía por emisión de
positrones (PET) y / o tomografía computarizada (TC) es útil para identificar
tumores pulmonares o óseos en pacientes con riesgo de metástasis.112,116
Los cánceres muy agresivos que pueden invadir estructuras locales,
extenderse al tórax o mostrar características citológicas poco diferenciadas
requieren una planificación preoperatoria cuidadosa. En tales casos, la TC se
convierte en un estudio de imagen preoperatorio útil para planificar la
resección en bloque de otros órganos además de la tiroides, comprender la
extensión de la afectación vascular, determinar si es necesaria una incisión
torácica y planificar la reconstrucción.1,112,116,117
Los estudios de imágenes de TC de tórax o PET-TC realizados para otras indicaciones
médicas a menudo revelan nódulos tiroideos de manera incidental. Las tomografías por
emisión de positrones muestran masas tiroideas durante el estudio y la estadificación de
otros cánceres. Este subconjunto de nódulos tiroideos descubiertos incidentalmente
merece una atención especial porque hasta el 50% de los nódulos tiroideos ávidos de
fluorodesoxiglucosa (FDG) contendrán cáncer de tiroides. Por lo tanto, los nódulos
tiroideos positivos para PET deben someterse a una biopsia FNA.
Riesgo de malignidad (%) Manejo recomendado
1-4 Repetir PAAF con guía ecográfica
0-3 Seguimiento clínico
5-15 Repetir FNAa
15-30 Lobectomía
60–75 Lobectomía con o sin sección congelada o
tiroidectomía total
97–99 Tiroidectomía total
1082 Parte III: Neoplasias específicas
Tratamiento
El tratamiento del CDT involucra a un cirujano, un endocrinólogo, un especialista
en medicina nuclear y, ocasionalmente, un oncólogo radioterapeuta. Un enfoque
multidisciplinario sirve mejor a los pacientes con CDT.
Cirugía
El alcance de la cirugía para el CDT sigue siendo controvertido. Esto es
especialmente cierto para tumores pequeños, encapsulados, bien diferenciados y
tumores menores de 1 cm (microcarcinomas). Estos se comentan más adelante,
pero para la mayoría de los CDT de 4 cm o más que se diagnosticaron antes de la
operación, la mayoría de los médicos recomiendan una tiroidectomía total.5
Todavía existe controversia para las lesiones mayores de 1 cm y menores de 4 cm
con características de riesgo bajo o intermedio. Contrariamente a las
recomendaciones de las guías anteriores,118 las nuevas pautas5 recomendar
tiroidectomía total o lobectomía para el tratamiento. La lobectomía tiroidea puede
ser suficiente para este tipo de lesión sin extensión extratiroidea y sin evidencia de
metástasis en los ganglios linfáticos. Esto se basa en la evidencia de pacientes
seleccionados adecuadamente que mostraron resultados clínicos similares con
cualquiera de los planes quirúrgicos.119-123 Además, la lobectomía puede evitar la
necesidad de hormonas tiroideas exógenas. Finalmente, debido a que la práctica
actual para el seguimiento depende más de los hallazgos ecográficos y la
medición de la Tg que del RAI de cuerpo entero, la tiroidectomía total ya no es
necesaria para justificar el RAI posoperatorio.5 El análisis de 5432 pacientes con
PTC de la base de datos SEER no encontró diferencias en la supervivencia general
a 10 años entre la tiroidectomía total (4612 pacientes) y la lobectomía tiroidea (820
pacientes).122 Los resultados de otros dos estudios de un solo centro mostraron
una excelente supervivencia en pacientes adecuadamente seleccionados que se
sometieron a lobectomía.119,123 Sin evidencia de características de alto riesgo, la
lobectomía inicial de carcinomas de tiroides de 1 a 4 cm es más rentable después
de tres años de seguimiento.124 Por otro lado, el fundamento de la tiroidectomía
total se basa en la biología del tumor y las modalidades de tratamiento actuales.
El DTC, especialmente el PTC, tiende a ser multicéntrico, con hasta el 80% de los
pacientes con múltiples focos tumorales y el 60% con enfermedad bilateral
cuando se realizó un examen patológico completo del lóbulo contralateral.10,53,112
Un estudio mostró que el 43% de los pacientes que se sometieron a tiroidectomía
por cánceres de tiroides de 1 a 4 cm tenían características de alto riesgo que
habrían necesitado una tiroidectomía completa si se hubiera utilizado la
lobectomía como tratamiento inicial.125 Una tiroidectomía total como
procedimiento inicial evita la necesidad de una cirugía reoperatoria para extirpar
el lóbulo contralateral en caso de que se detecte una recurrencia. En segundo
lugar, los cirujanos tiroideos experimentados pueden realizar con seguridad una
tiroidectomía total, con complicaciones permanentes como lesión del nervio
laríngeo recurrente e hipoparatiroidismo que ocurren en una tasa de menos del
2%.54,117 La terapia con RAI para la ablación de enfermedades microscópicas se
vuelve más efectiva cuando el remanente tiroideo es pequeño o está ausente. La
medición de Tg y la exploración de cuerpo entero con yodo radiactivo son
modalidades muy sensibles para la detección de enfermedad recurrente o
metastásica, pero estos dos métodos son más eficaces cuando no queda tejido
tiroideo en el cuello.2.126
La mayoría de los cánceres de bajo riesgo tienen un pronóstico excelente
independientemente de la extensión de la tiroidectomía, y no hay ensayos prospectivos
aleatorizados que comparen la tiroidectomía total y la lobectomía tiroidea en este grupo
de pacientes. Además, el yodo radiactivo puede tener una utilidad limitada en pacientes
de bajo riesgo.10,53 Por estas razones, algunos investigadores favorecen la lobectomía
tiroidea en pacientes de bajo riesgo. Por ejemplo, Shaha y sus colegas informaron
resultados de seguimiento de 20 años en 465 pacientes con CDT de bajo riesgo. Aunque
el grupo de lobectomía tuvo más recurrencia local en comparación con el grupo de
tiroidectomía total (4% versus 1%), no hubo significación estadística.127 De manera
similar, otros grupos tampoco han logrado demostrar ningún efecto significativo sobre
la supervivencia.128-130 Por el contrario, grandes series retrospectivas han demostrado una
mejora en las tasas de recurrencia de la tiroidectomía total en comparación con
operaciones menos extensas.69,131-133 En un estudio citado con frecuencia, Mazzaferri y sus
colegas informaron sobre 1355 pacientes con un seguimiento medio de 15,7 años. Los
pacientes tratados con tiroidectomía total experimentaron mejoras significativas en la
tasa de recurrencia (26% versus 40%,P <.02) y tasa de mortalidad (6%
frente al 9%, P =.02) en comparación con resecciones menos extensas.134 Debido a
las preocupaciones sobre la precisión de la estratificación del riesgo y las
complicaciones en estos estudios retrospectivos, las guías actuales recomiendan
la lobectomía para tumores pequeños (<4 cm), unifocales y bien diferenciados sin
metástasis en los ganglios linfáticos o extensión extratiroidea.5
Otro tema muy debatido relacionado con el alcance de la cirugía inicial para el
CDT es el papel de la disección profiláctica del cuello central. Las guías más
recientes son consistentes con las guías de 2009, que establecen que “se puede
realizar una disección profiláctica del cuello central, especialmente en pacientes
con tumores primarios avanzados (T3 o T4) o ganglios linfáticos clínicamente
comprometidos” y “tiroidectomía total sin disección profiláctica del cuello central
puede ser apropiado para pacientes pequeños (T1 o T2), no invasivos y
clínicamente con ganglios negativos ".5,97
Los ganglios linfáticos del cuello central también se clasifican como ganglios
linfáticos de nivel VI e incluyen los ganglios linfáticos paratraqueales, peritiroideos
y precricoides. Estos ganglios se encuentran a lo largo y detrás del ganglio
laríngeo recurrente y, con frecuencia, rodean la glándula paratiroidea inferior.
Aunque los ganglios linfáticos de nivel VI contienen enfermedad macroscópica en
el 10% de los casos, cuando se extirpan de manera profiláctica, del 32% al 69% de
los pacientes tendrán metástasis microscópicas.135-137
Los defensores de la disección profiláctica del cuello central argumentan que la
operación inicial es el momento más seguro para extirpar los ganglios linfáticos del
cuello central para prevenir las recurrencias locales y las complicaciones asociadas con la
cirugía reoperatoria en el cuello central. Wada y sus colegas encontraron que la tasa de
recurrencia en pacientes tratados con disección terapéutica de los ganglios linfáticos era
del 21%, mientras que los pacientes que se sometieron a una disección profiláctica del
cuello experimentaron una tasa de recurrencia de sólo el 0,43%. Es importante señalar
que los pacientes sin enfermedad ganglionar clínicamente manifiesta que no se
sometieron a disección profiláctica del cuello central también experimentaron una tasa
de recurrencia muy baja del 0,65%. Por tanto, las diferencias absolutas en la recurrencia
son minúsculas.61 Varios otros estudios también han apoyado el concepto de que los
ganglios linfáticos microscópicamente positivos rara vez progresan a la recurrencia,
especialmente después de la ablación posoperatoria con RAI.138–140 Las metástasis en los
ganglios linfáticos clínicamente evidentes ponen a los pacientes en mayor riesgo de
recurrencia, y estos pacientes se benefician claramente de la disección terapéutica de los
ganglios linfáticos. La disección profiláctica del cuello central reduce una tasa de
recurrencia ya baja y potencialmente elimina o reduce la necesidad de RAI, pero también
se asocia con riesgos como el hipoparatiroidismo. La relación riesgo-beneficio puede
favorecer la disección profiláctica del cuello central en un subconjunto de pacientes, pero
los factores de riesgo putativos que definen tal subconjunto siguen siendo desconocidos.
112,141,142
La evidencia respalda un enfoque selectivo de disecciones de ganglios de nivel VI profilácticas en pacientes con ganglios
linfáticos afectados clínica o radiográficamente o detección intraoperatoria de ganglios linfáticos metastásicos (cN1).143-145 La
tiroidectomía comienza con la colocación adecuada del paciente en la posición semisentada con el cuello extendido (Figura 68.2). Se
realiza una incisión curvilínea transversal en un pliegue cutáneo adecuado al nivel del cartílago cricoides o debajo del mismo.
Tradicionalmente se usaba una incisión con collar de Kocher, pero esto requiere una disección muy grande en la parte superior para
alcanzar el polo superior de la tiroides, lo que pone al paciente en riesgo de seroma posoperatorio. La guía ecográfica intraoperatoria
puede ayudar a evaluar la extensión superior de la glándula y a colocar la incisión de manera adecuada. Los colgajos subplatismáticos
superior e inferior se levantan para crear un espacio de trabajo alrededor de la tiroides. Los músculos de la correa se dividen en el
rafe medio y se retraen lateralmente. Rara vez es necesario seccionar los músculos de la correa, pero esto se puede lograr si el tumor
es grande o está adherido a los músculos suprayacentes. El tejido blando peritiroideo se extrae de la glándula sin rodeos para
identificar los límites de la tiroides. Debido a que la tiroides está más fijada en el polo superior, estos vasos se dividen primero. Mucho
de esto se puede lograr mediante el uso de dispositivos de energía como el bisturí armónico o LigaSure, pero en vasos más grandes
pueden ser necesarios clips y / o ataduras. Los vasos del polo superior deben ligarse cerca de la cápsula tiroidea para evitar lesionar la
rama externa del nervio laríngeo superior. Además, el cirujano debe permanecer atento a la glándula paratiroidea superior, que con
frecuencia se encuentra cerca de los vasos del polo superior. A continuación, la glándula tiroides se refleja medialmente. Para lograr
esto, el Mucho de esto se puede lograr mediante el uso de dispositivos de energía como el bisturí armónico o LigaSure, pero en vasos
más grandes pueden ser necesarios clips y / o ataduras. Los vasos del polo superior deben ligarse cerca de la cápsula tiroidea para
evitar lesionar la rama externa del nervio laríngeo superior. Además, el cirujano debe permanecer atento a la glándula paratiroidea
superior, que con frecuencia se encuentra cerca de los vasos del polo superior. A continuación, la glándula tiroides se refleja
medialmente. Para lograr esto, el Mucho de esto se puede lograr mediante el uso de dispositivos de energía como el bisturí armónico
o LigaSure, pero en vasos más grandes pueden ser necesarios clips y / o ataduras. Los vasos del polo superior deben ligarse cerca de
la cápsula tiroidea para evitar lesionar la rama externa del nervio laríngeo superior. Además, el cirujano debe permanecer atento a la
glándula paratiroidea superior, que con frecuencia se encuentra cerca de los vasos del polo superior. A continuación, la glándula
tiroides se refleja medialmente. Para lograr esto, el que se encuentra frecuentemente cerca de los vasos del polo superior. A
continuación, la glándula tiroides se refleja medialmente. Para lograr esto, el que se encuentra frecuentemente cerca de los vasos del
polo superior. A continuación, la glándula tiroides se refleja medialmente. Para lograr esto, el

Esternohioideo
músculo
Incisión
Esternocleidomastoideo
músculo
A B
D mi
Figura 68.2 • Tiroidectomía. (A) El paciente se coloca con el cuello en extensión. La tiroides
se hace comúnmente aproximadamente 2 cm por encima de la muesca del esternón. (B) Los músculos de la correa se dividen en la línea media para exponer la glándula tiroides. (C)
Los músculos de la correa se retraen lateralmente y la tiroides se retrae medialmente, exponiendo las estructuras de la mitad del cuello. El nervio laríngeo recurrente se encuentra
dentro del surco traqueoesofágico. (D) Los vasos del polo superior se sujetan y ligan individualmente cuando entran en la glándula tiroides. Los vasos tiroideos inferiores, además de
los vasos tiroidea ima, se ligan individualmente con sutura. (E) La disección se completa mediante la disección de la glándula tiroides fuera de la tráquea. Luego, se secciona el istmo y
se puede coser con una sutura para la hemostasia.
se liga la vena tiroidea media. Además, la división del istmo tiroideo también
puede facilitar la rotación medial, suponiendo que el tumor no se localice
dentro del istmo. Antes de dividir cualquier estructura a lo largo del borde
medial de la glándula, se debe identificar el nervio laríngeo recurrente y
disecar su trayecto. El nervio se encuentra medial a la glándula paratiroidea
superior y lateral a la paratiroides inferior. Las glándulas paratiroides
también deben identificarse y disecarse para liberarlas de la tiroides en un
pedículo vascular intacto. Una vez que se ha identificado el nervio laríngeo
recurrente, las ramas de la arteria tiroidea inferior se pueden dividir a lo
largo de la cápsula tiroidea. El polo inferior también se moviliza con una
combinación de disección roma y ligadura de la arteria tiroidea inferior.
Luego, se diseca la tiroides de la superficie anterior de la tráquea con
electrocauterio u otros dispositivos de energía para dividir los pequeños
vasos contenidos dentro del ligamento de Berry. La realización del mismo
procedimiento en el lóbulo contralateral completa una tiroidectomía total.
Antes de sacar la muestra del campo, el cirujano debe examinarla para
asegurarse de que no haya tejido paratiroideo adherido a la glándula.
Cualquier tejido paratiroideo extraído inadvertidamente se puede picar
finamente y reimplantar en el esternocleidomastoideo o en los músculos de
la correa. Se puede utilizar una sección congelada de una muestra de
biopsia de este tejido para distinguir entre grasa, paratiroides o ganglios
linfáticos; esto también ayudará a evitar el autotrasplante de ganglios
linfáticos portadores de cáncer en el paciente. Se crean dos o tres bolsas
dentro del músculo, y el tejido paratiroideo picado se divide entre estos
Cáncer del sistema endocrino • CHAPTER 68 1083
Tiroides superior
vasos
Tiroides
Interno
cartílago
yugular
vena
Recurrente
laríngeo
nervio
Vago
nervio Inferior
Común tiroides
Arteria carótida artería
C
se aborda a través de una incisión en el cuello de Kocher, que
bolsillos Cada bolsillo debe marcarse con sutura permanente para que se
pueda encontrar fácilmente en un entorno reoperatorio.
La FNA preoperatoria o la sección congelada intraoperatoria pueden usarse para
confirmar que los ganglios linfáticos agrandados que se ven en la ecografía albergan
enfermedad metastásica. La confirmación citológica o patológica de las metástasis en los
ganglios linfáticos debe inducir al cirujano a realizar una disección de los ganglios
linfáticos orientada al compartimento. Debe evitarse el muestreo de ganglios linfáticos o
la “recolección de bayas”, ya que esto deja atrás ganglios linfáticos que probablemente
contengan enfermedades microscópicas, que luego se vuelven más difíciles de extirpar
en un entorno reoperatorio.
Aunque en la CPT pueden producirse metástasis "saltadas" directamente
al compartimento lateral, los ganglios centrales del cuello (nivel VI) suelen
ser los primeros en recibir drenaje de la tiroides (Figura 68.3). Los límites del
cuello central son las vainas carotídeas lateralmente, el hueso hioides
superior y la arteria innominada inferior.146
La linfadenectomía en esta área requiere esqueletizar el nervio
laríngeo recurrente a lo largo de todo su trayecto cervical y extirpar
todo el tejido fibrograso a lo largo de la tráquea. Con frecuencia, la
paratiroides inferior se invierte en este tejido y se desvasculariza con
esta disección.141
Una disección lateral del cuello generalmente implica la disección de los niveles II,
III y IV (ver Figura 68.3). Esta disección pone en riesgo la rama accesorio
espinal, frénico, vago, sensorial cervical, tronco simpático, hipogloso,
auricular mayor y marginal mandibular de los nervios faciales. La extensión
de la disección de los ganglios debe guiarse por el preoperatorio.
1084 Parte III: Neoplasias específicas

y hallazgos ecográficos intraoperatorios. Por lo general, los grandes vasos pueden

conservarse, pero los tumores más agresivos pueden invadir la vena yugular
Yodo radiactivo
interna, y en este escenario debe sacrificarse. Además, a la lesión nerviosa, la fuga La ablación remanente con RAI es el tratamiento adyuvante estándar para pacientes
de quilo es otra complicación de la parte lateral del cuello. seleccionados con CDT. Dado que el objetivo principal de la RAI es la ablación de restos,
disección.112,117 se puede administrar sólo después de una tiroidectomía total o casi total; de lo contrario,
el isótopo radiactivo será absorbido por la tiroides remanente y no destruirá ninguna
enfermedad micrometastásica como se esperaba. Además, el RAI se puede utilizar como
terapia adyuvante después de la tiroidectomía total para mejorar la supervivencia sin
enfermedad o como modalidad terapéutica para mejorar la supervivencia en pacientes
con enfermedad persistente.5 El RAI se administra de 1 a 3 meses después de la
operación como yodo-131 (131I) como yoduro de sodio en forma oral cuya vida media es
de 7 a 8 días (Higos.
68,4 y 68,5). Las pautas de consenso recomiendan una dosis de 30 a 100 mCi para
IIB pacientes con tumores de bajo riesgo y dosis más altas (100 a 200 mCi) para
pacientes con enfermedad residual, sospecha de enfermedad microscópica o
IB
IA subtipos histológicos más agresivos (es decir, células altas, células columnares, o
variantes insulares).5.147–149 Para estimular la captación intracelular del isótopo, la
IIA concentración de TSH debe ser al menos tan alta como 30 mU / L. Hay dos
métodos para lograr tal elevación de TSH. El método tradicional requiere que el
paciente se retire del reemplazo de la hormona tiroidea durante 4 a 6 semanas.2,150
Un método más nuevo consiste en administrar hormona estimulante de la tiroides
III
humana recombinante (rhTSH). La rhTSH se administra en forma de inyecciones
VI
Virginia

intramusculares durante 2 días consecutivos seguidos de RAI el tercer día. La

ventaja de este método es que el paciente no experimenta un período prolongado
de hipotiroidismo como ocurre con la abstinencia de hormonas. Sin embargo,
IV faltan datos a largo plazo sobre la eficacia de rhTSH en comparación con la
VB
abstinencia tradicional, aunque parece eficaz para pacientes de riesgo bajo e
intermedio; No hay evidencia disponible que apoye el uso de rhTSH en pacientes
con alto riesgo de morbilidad y mortalidad relacionada con la enfermedad.5 La
Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó la rhTSH para la
VII ablación de restos de tiroides en pacientes que no tienen evidencia de
enfermedad metastásica.151,152 Además de aumentar el nivel de TSH, los médicos
también deben preparar a los pacientes indicándoles que sigan una dieta baja en
Figura 68.3 • Los ganglios centrales del cuello (nivel VI) suelen ser los primeros yodo durante 1 a 2 semanas antes del tratamiento con RAI. Esta
ganglios en recibir drenaje de la tiroides.

A B C
Figura 68.4 • (A) Gammagrafía de cuerpo entero adquirida 24 horas después de la administración de 2 mCi de yodo-123 (123I). (B) Vista puntual del cuello y el pecho. Hay varias áreas
de captación indicativas de tiroides residual y metástasis funcionales en los ganglios linfáticos cervicales. (C) Exploración posterapia realizada 7 días después de la administración de
150 mCi de123I. Hay una intensa aceptación en la región, pero la resolución no es tan buena como con 123I. Hay una captación leve en el hígado en la gammagrafía posterior al
tratamiento como resultado del metabolismo de las hormonas tiroideas radioyodadas en ese sitio.

Figura 68.5 • Tomografía por emisión de positrones (PET) de una mujer de 75
años con cáncer anaplásico de tiroides. Las imágenes se adquirieron 1 hora
después de la inyección intravenosa de 15 mCi de flúor 18 fluorodesoxiglucosa
(FDG). Hay una captación intensa de FDG en el cáncer indiferenciado.
La dieta requiere que los pacientes eviten alimentos que contengan sal yodada,
productos lácteos, huevos, mariscos, soja o productos que contengan soya, y
alimentos coloreados con el tinte rojo No. 3.148,149
Aunque algunos estudios no han mostrado ningún beneficio de la terapia con RAI,153,154
otros estudios han demostrado una reducción de las recidivas locorregionales y
metástasis a distancia.69,131 Al igual que con la controversia sobre la extensión de la
tiroidectomía, el beneficio del RAI para los pacientes de bajo riesgo sigue sin estar claro.
150 Las guías más recientes de la ATA (2016) recomiendan la ablación remanente para
todos los pacientes excepto los de menor riesgo (tumor unifocal bien diferenciado, <1 cm
de tamaño, confinado a la glándula tiroides sin metástasis en los ganglios linfáticos o
carcinoma papilar multifocal sin otros efectos adversos). recomendaciones).5 Estas
recomendaciones están respaldadas por múltiples revisiones sistemáticas, incluida una
que se publicó en 2015.155-157 En estos pacientes de bajo riesgo, la mayor parte de la
evidencia disponible sugiere que el RAI no mejora la supervivencia libre de enfermedad o
específica de la enfermedad.158-161 Las pautas de la National Comprehensive Cancer
Network (NCCN) requieren una evaluación más exhaustiva de la extensión de la
enfermedad remanente después de la tiroidectomía, con una gammagrafía con yodo
radiactivo 1 a 12 semanas después de la operación. No se recomienda la ablación con RAI
si la Tg estimulada es inferior a 1 ng / ml y el resultado de la exploración con yodo
radiactivo es negativo.147
Algunos estudios han demostrado un aumento en el riesgo de desarrollar neoplasias
malignas secundarias después de la terapia con RAI. Esto se ha examinado con el uso de
la base de datos SEER del Instituto Nacional del Cáncer. Brown y sus colegas encontraron
que los pacientes tratados por CDT tenían tasas significativamente más altas de
segundas neoplasias malignas primarias no tiroideas de lo esperado en la población
general. Aunque el exceso de riesgo fue relativamente pequeño, fue mayor en el
subconjunto de pacientes que fueron tratados con RAI.162 Iyer y sus colegas examinaron
específicamente a los pacientes de bajo riesgo (T1N0) tratados con RAI y encontraron
que su exceso de riesgo absoluto era de 4,6 casos en exceso por cada 10.000 personas-
año en riesgo.163 Como se discutió anteriormente, el RAI beneficia claramente a los
pacientes con tumores más grandes y enfermedad metastásica, pero el mayor riesgo de
neoplasias malignas secundarias en pacientes de bajo riesgo en quienes el beneficio a
largo plazo del RAI es cuestionable significa que es necesaria una selección cuidadosa del
paciente para el tratamiento con RAI.
Las neoplasias malignas hematológicas son las neoplasias malignas secundarias más
frecuentes después de la RAI, pero también existe una asociación con los cánceres de
riñón, mama, vejiga, piel y glándulas salivales.164-166 Los efectos secundarios más comunes
después del tratamiento con yodo radiactivo incluyen sequedad de boca, dolor de boca,
inflamación de las glándulas salivales (sialadenitis), alteración del gusto y del olfato,
conjuntivitis y fatiga. Las mujeres no deben estar embarazadas en el momento del
tratamiento, ni deben quedar embarazadas durante
Cáncer del sistema endocrino • CHAPTER 68 1085
al menos 6 meses después del tratamiento. Del mismo modo, los hombres deben evitar
la concepción durante al menos 6 meses después del tratamiento.149,156,166,167 Aunque un
estudio ha demostrado que las mutaciones de BRAF V600E reducen significativamente la
expresión del simportador de sodio-yodo y la captación de RAI,168 No existe una función
clara de las pruebas moleculares para guiar la IAR posoperatoria.5.169
Supresión de tiroxina
Debido a que todas las células de origen folicular dependen de la TSH para el
crecimiento, la supresión de TSH mediante la administración de dosis suprafisiológicas de
levotiroxina (T4) sigue siendo una estrategia importante para mantener la supervivencia
libre de enfermedad y la supervivencia general.170 Para pacientes de alto riesgo
con resección incompleta, invasión tumoral a estructuras adyacentes,
metástasis a distancia, el médico debe titular inicialmente T4 dosis a un nivel de TSH por
debajo de 0,1 mU / L. Los pacientes de menor riesgo deben recibir tratamiento
para alcanzar un nivel de TSH en o ligeramente por debajo del límite inferior de lo
normal (0,1 a 0,5 mU / L).5.147 Una vez que los pacientes permanecen libres de
enfermedad durante al menos 2 años, su supresión de TSH se puede liberalizar dentro
del rango de referencia. Los pacientes con enfermedad persistente deben mantenerse
en un nivel de TSH por debajo de 0,1 mU / L de forma indefinida. La supresión de TSH
conlleva riesgos de arritmias, ansiedad y osteoporosis. Se deben considerar
cuidadosamente los riesgos y beneficios, particularmente en pacientes de edad
avanzada. Debido al riesgo de pérdida ósea, las pautas de la NCCN recomiendan la
suplementación diaria de calcio y vitamina D para los pacientes con supresión de TSH.147
Radiación de haz externo
A pesar de que 131I es la terapia adyuvante preferida para el carcinoma de tiroides, la
radiación de haz externo a veces juega un papel en el tratamiento de esta enfermedad.
Es posible que los tumores persistentes, recurrentes, anaplásicos o poco diferenciados
no capten131I. El tratamiento de los tumores tiroideos anaplásicos casi siempre incluye
radiación de haz externo porque estos tumores a menudo no se pueden resecar por
completo y no concentran yodo. Aunque nunca se ha documentado una mejora en la
supervivencia general, la radiación de haz externo a menudo se administra después de la
resección de tumores poco diferenciados para reducir el riesgo de recaída local.171 El
grupo del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering ha descubierto que hasta el 85%
de los tumores poco diferenciados muestran cierta avidez por el yodo y, por lo tanto, el
tratamiento con RAI puede seguir siendo útil. Los pacientes con tumores resecados de
forma incompleta, enfermedad irresecable y recidiva locorregional en un campo
previamente operado pueden beneficiarse de la radiación de haz externo.1,171,172
Quimioterapia
Debido a que el RAI a menudo puede ser un tratamiento eficaz para tumores bien
diferenciados que han hecho metástasis, la quimioterapia citotóxica no se ha
evaluado ampliamente para los cánceres tiroideos metastásicos. Para grandes
cargas de enfermedad, cánceres anaplásicos o tumores poco diferenciados que
no son ávidos de yodo, la quimioterapia se convierte en un componente
importante del tratamiento después de la cirugía o si el tumor no es resecable. En
estas situaciones, la quimioterapia confiere efectos mínimos porque estos
tumores tienen un pronóstico muy precario. Históricamente, la doxorrubicina fue
el agente único más eficaz. La terapia combinada con doxorrubicina y cisplatino
dio como resultado tasas de respuesta objetiva modestas.173.174 Las terapias
dirigidas más nuevas se han mostrado prometedoras. Los inhibidores de la
tirosina quinasa de molécula pequeña (como sorafenib o sunitinib) y los
anticuerpos (factor de crecimiento endotelial anti-vascular [VEGF]) deben
considerarse en el contexto de los ensayos clínicos en curso.147,175–177 Se ha
aprobado el uso de sorafenib y lenvatinib en los Estados Unidos para pacientes
con CDT avanzado refractario al RAI. Aunque no hubo mejoría en la supervivencia
general con sorafenib y lenvatinib, ambos se asociaron con una prolongación de
la supervivencia libre de progresión (SLP) en 5 meses.178.179
Reaparición
Para la mayoría de los TTD, la tasa de supervivencia a largo plazo supera el 95%. Aunque
las tasas de mortalidad por enfermedades específicas siguen siendo bastante bajas
(<1%), las tasas de recurrencia superan las tasas de mortalidad. Para los tumores de bajo
riesgo, las tasas de recurrencia locorregional oscilan entre el 2% y el 10%.180 y las tasas de
recurrencia a distancia son del 1% al 2%.51,181 Tumores de mayor riesgo (mayor tamaño,
1086 Parte III: Neoplasias específicas
extensión extratiroidea, metástasis en los ganglios linfáticos cervicales) tienen tasas de
recurrencia del 21% al 68%.62,180 Por estas razones, un enfoque personalizado para el
seguimiento y el tratamiento de la enfermedad recurrente es mejor para los pacientes
con CDT.
Vigilancia
Las características originales del tumor y los hallazgos quirúrgicos dictan el
programa de seguimiento para el CDT. La vigilancia consiste en medir la Tg, TSH y
anticuerpos anti-Tg séricos además de la obtención de imágenes. La ecografía
cervical es una prueba de alta sensibilidad para la detección de adenopatías
metastásicas. Las elevaciones de Tg en ausencia de enfermedad cervical
observadas en la ecografía sugieren metástasis a distancia.5,56 La gammagrafía con
yodo radiactivo de cuerpo entero es sensible para detectar metástasis óseas o
pulmonares ávidas de yodo.96,99 Los tumores mal diferenciados y agresivos no
concentran el yodo, pero pueden detectarse con una tomografía computarizada o
con FDG-PET (ver Figura 68.5).83
La frecuencia de la vigilancia depende de las características originales
del tumor y del estadio AJCC.72 Para los tumores de menor riesgo, el examen
físico, la ecografía cervical y la medición de TSH, Tg y anticuerpos anti-Tg
deben realizarse cada 12 meses. Estos estudios se pueden programar de 3 a
6 meses después del tratamiento inicial con RAI en pacientes con tumores
de alto riesgo.5.147.177
Tratamiento de la enfermedad recurrente
La recurrencia en el cuello o en los ganglios linfáticos cervicales se trata mejor con
cirugía. El proceso de toma de decisiones de la resección quirúrgica debe basarse
en una enfermedad ganglionar macroscópica clínicamente aparente confirmada
con una ecografía del cuello o una tomografía computarizada, en lugar de
depender únicamente de la elevación de la Tg.143.182.183 Además, la recidiva
ganglionar pequeña (<8 mm en el cuello central o <10 mm en el cuello lateral)
puede tratarse con vigilancia activa.182,184–186
Otras opciones de tratamiento, como la inyección percutánea de etanol (PEI), han
mostrado cierto éxito en estudios retrospectivos limitados por tamaños de muestra
pequeños.187.188 Se debe considerar la radiación de haz externo para la enfermedad
recurrente que es irresecable o no tiene avidez de yodo (Figura 68.6). La ablación con
láser guiada por ecografía percutánea ha mostrado resultados prometedores para la
enfermedad ganglionar metastásica.189 El RAI no puede extirpar la enfermedad
ganglionar voluminosa. Después de la resección quirúrgica, el yodo radiactivo puede
extirpar eficazmente la enfermedad micrometastásica en todo el cuerpo.
El tratamiento médico para la enfermedad recurrente o metastásica consiste en
mantener la supresión de TSH. Dependiendo de la ubicación de la recurrencia, la salud
del paciente, la estratificación del riesgo tumoral y la preferencia del paciente, los
pacientes con enfermedad metastásica pueden ser remitidos para protocolos
experimentales utilizando terapias dirigidas, pueden someterse a quimioterapia
citotóxica tradicional o pueden ser tratados con espera vigilante y apoyo.
OBJETIVO
95% IDL
60% IDL
Figura 68.6 • La radiación de haz externo para el carcinoma de tiroides puede ser bastante compleja. A la izquierda, el objetivo de este voluminoso carcinoma de tiroides está marcado
con una línea discontinua. El volumen de dosis alta (línea de dosis del 95%) abarca este objetivo al tiempo que evita la médula espinal. La médula espinal radiosensible se encuentra en
la línea de isodosis del 60%, lo que permite administrar dosis de hasta 70 Gy con este plan. A la derecha hay una superposición de los seis campos de disparo cruzado que se utilizan
para crear esta distribución de dosis. Los campos evitan la médula espinal o incluyen un bloque de plomo para sombrear la médula espinal, protegiéndola de las altas dosis de
radiación. La planificación y dosimetría del tratamiento del carcinoma de tiroides es uno de los desafíos más complejos en oncología radioterápica.
cuidado.177 Un equipo multidisciplinario con experiencia en cánceres de tiroides
metastásicos maneja mejor estas decisiones.
Cáncer de tiroides medular
La prevalencia de MTC ha disminuido de las tasas informadas anteriormente
del 5% al 10% de todos los cánceres de tiroides al 1% al 2%. Esto se debe a
la mayor incidencia de PTC.190 A diferencia del DTC, el MTC surge de las
células C parafoliculares en lugar del epitelio folicular (ver Higo.
68.1D). Por tanto, el MTC es un tumor neuroendocrino (NET) y comparte algunas
propiedades comunes entre los cánceres neuroendocrinos, incluida la secreción
de hormonas peptídicas como la calcitonina, la serotonina o el péptido intestinal
vasoactivo (VIP). La mayoría de los casos de MTC son esporádicos, pero el 25% son
el resultado de mutaciones genéticas de la línea germinal. Los casos hereditarios
se presentan de forma aislada (carcinoma de tiroides medular familiar [FMTC]) o
como parte del síndrome de MEN tipo 2 (MEN2A o MEN2B).126,191
Diagnóstico
Aunque cualquier nódulo tiroideo podría albergar MTC, las características históricas que
pueden alertar al médico sobre la posibilidad de MTC incluyen antecedentes familiares
de MTC, CCP, hiperparatiroidismo u otras manifestaciones de los síndromes MEN2.9 La
edad media de diagnóstico es de aproximadamente 50 años.192 En un estudio SEER que
incluyó a 1252 pacientes entre 1973 y 2002, los autores encontraron que el 87% de la
cohorte eran blancos y el 60% eran mujeres.192 Al igual que en la evaluación de todos los
nódulos tiroideos, la ecografía del cuello y la FNA desempeñan un papel importante en el
diagnóstico de MTC. En un estudio retrospectivo, se encontró que la ecografía era
falsamente negativa para la afectación del nodo central y ipsilateral en el 17% y el 14%,
respectivamente, de los pacientes con MTC sin características ecográficas
patognomónicas para MTC.193 Los casos hereditarios a menudo se detectan mediante
exámenes genéticos para identificar mutaciones de la línea germinal en el RETIRADO
gene. Casi todos los casos esporádicos se manifiestan con una masa palpable en el
cuello, que puede ser la masa tiroidea o un ganglio linfático metastásico. A diferencia de
la enfermedad esporádica, la enfermedad hereditaria generalmente se manifiesta como
multicéntrica y bilateral e involucra la parte superior de la tiroides.194,195
Sin embargo, la enfermedad bilateral en el MTC esporádico con mutación RET negativa
puede ocurrir hasta en el 9% de los pacientes.196-198 Las metástasis en los ganglios
linfáticos ocurren en 35 a 50% de los pacientes en el momento del diagnóstico inicial.199
Por lo tanto, la evaluación ecográfica de los compartimentos central y lateral del cuello
en busca de ganglios linfáticos sospechosos se convierte en un componente crucial del
diagnóstico inicial.200
Debido a que las células C parafoliculares se concentran en la porción superior
y posterior de cada lóbulo tiroideo, muchos MTC surgen en una ubicación
posterior, causando síntomas como ronquera o disfagia como resultado de la
compresión de estructuras locales. Si existe alguna inquietud por

función del cordón, luego se debe realizar una laringoscopia directa antes de la
operación.199 Los niveles marcadamente elevados de calcitonina pueden causar síntomas
como enrojecimiento, diarrea y pérdida de peso.201 La metástasis a distancia al hígado es
el sitio más frecuente.202 La tomografía computarizada es una modalidad de imagen muy
sensible para la detección de metástasis ganglionares locales y pulmonares distantes.
Las metástasis hepáticas se detectan mejor con resonancia magnética y el uso rutinario
de flúor 18 fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) PET-CT no se recomienda en la evaluación de
MTC porque es menos sensible.190,203
La sensibilidad de la FNA en la detección de MTC varía del 50% al
80% y se puede mejorar con la adición de tinción inmunohistoquímica
de calcitonina.204,205 Un metanálisis de 15 publicaciones mostró una
precisión de la FNA de menos del 50%.206 Las características FNA de
MTC incluyen la presencia de amiloide estromal sin folículos tiroideos.
Debido a que pueden verse células fusiformes, el MTC puede
confundirse con carcinoma de paratiroides o ATC, a menos que la
muestra esté teñida para calcitonina, cromogranina A (CgA) o antígeno
carcinoembrionario (CEA), sustancias producidas por MTC que
confirman el diagnóstico. Una técnica más sensible que la
inmunohistoquímica en muestras de citología es medir el nivel de
calcitonina en el líquido de lavado de una FNA.207 Además, la presencia
de ARN mensajero de calcitonina (ARNm) se ha realizado cuando el
diagnóstico citológico o histológico no está claro.208
Varios marcadores séricos pueden confirmar el diagnóstico de MTC y son
útiles en el seguimiento de pacientes en busca de recurrencia y metástasis. La
calcitonina suele estar elevada en pacientes con MTC. Aunque un pequeño
porcentaje de pacientes normales presentará cierta elevación de la calcitonina, los
pacientes con diagnóstico de MTC suelen presentar niveles superiores a 100 pg /
ml. En casos límite, el diagnóstico puede aclararse estimulando la calcitonina con
gluconato de calcio intravenoso o pentagastrina. Es de destacar que la calcitonina
secretada por el tejido no tiroideo, como el cáncer de pulmón o el cáncer de
próstata, no se eleva con la estimulación con gluconato de calcio o pentagastrina.
Los ensayos inmunoquimioluminométricos (ICMA) disponibles actualmente son
más sensibles y específicos para la calcitonina monométrica y eliminan en gran
medida la reactividad cruzada con procalcitonina.190
Antes del advenimiento de las pruebas genéticas, estas mediciones
estimuladas se usaban para detectar pacientes con alto riesgo de MTC.209 El grado
de elevación de calcitonina se correlaciona con la carga tumoral, con metástasis
ganglionares encontradas con niveles basales de calcitonina de 10 a 40 pg / ml y
metástasis a distancia encontradas con niveles de calcitonina mayores de 150 pg /
ml. Es probable que los pacientes con niveles de calcitonina superiores a 3000 pg /
ml tengan una enfermedad muy metastásica y es poco probable que
experimenten una cura.210
La medición preoperatoria del CEA sérico también puede ayudar a estratificar el
riesgo de los pacientes. En general, las elevaciones de CEA ocurren en más del 50% de los
pacientes con MTC, pero un nivel de CEA sérico preoperatorio mayor de 30 ng / mL
predice altamente la incapacidad de curar al paciente con cirugía.211 Los niveles de CEA
por encima de 100 ng / ml pueden significar metástasis extensas en los ganglios
linfáticos y a distancia. El seguimiento posoperatorio de los niveles de CEA también se
puede utilizar para controlar la progresión de la enfermedad. Los aumentos simultáneos
en el nivel de CEA y el nivel de calcitonina indican la progresión de la enfermedad,190
mientras que la elevación del nivel de CEA en presencia de un nivel estable de calcitonina
se asocia con un peor pronóstico porque puede indicar desdiferenciación tumoral y
metástasis a distancia. Sin embargo, el nivel normal de CEA o calcitonina es raro y podría
representar un MTC desdiferenciado avanzado o un diagnóstico erróneo.190 Otros
marcadores, como CgA y serotonina, pueden estar elevados en pacientes con MTC, como
ocurre con muchos otros TNE, pero la calcitonina y el CEA son los más útiles para el
seguimiento de los pacientes con MTC en la
a largo plazo.192,199,212
Las pruebas genéticas juegan un papel importante en el manejo inicial porque pueden
usarse para identificar enfermedades familiares y para estratificar el riesgo de los pacientes.
Mutaciones de la línea germinal en elRETIRADO gen caracterizar la enfermedad familiar.213 Un
pequeño porcentaje de enfermedades aparentemente "esporádicas" también portan mutaciones
de RET de la línea germinal, pero los casos verdaderamente esporádicos suelen albergar
mutaciones de RET somáticas. Para los MTC esporádicos que carecen de mutaciones RET, se ha
encontrado que entre el 18% y el 80% tienen mutaciones HRAS, KRAS o NRAS.214–216 En MTC
esporádico, la presencia de la mutación RET, especialmente en el codón M918T de RET,
generalmente predice un mal pronóstico.190,217,218
Cáncer del sistema endocrino • CHAPTER 68 1087
Las pruebas comerciales se realizan mediante la amplificación por reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) del ADN de la línea germinal del paciente obtenido
de los glóbulos blancos del paciente. Existe un espectro de agresividad tumoral
entre las diversas mutaciones de RET, y el momento de la tiroidectomía
profiláctica se basa en la mutación específica. Una vez que un paciente da positivo
para una mutación de la línea germinal RET, se le debe aconsejar cuidadosamente
sobre el riesgo para otros miembros de la familia y los hijos del paciente. Los
miembros de la familia en riesgo deben ser identificados y también evaluados
para poder ofrecer una tiroidectomía profiláctica en el momento apropiado.
Aunque existe cierta superposición para las mutaciones genéticas asociadas con
MEN2A y MTC familiar, las mutaciones distintas generalmente se asocian con
MEN2B.219,220
Tratamiento
La escisión quirúrgica completa es el tratamiento de elección para el MTC. La extensión
mínima de la cirugía para pacientes con enfermedad clínicamente aparente es una
tiroidectomía total con disección central bilateral del cuello. El 81% de los pacientes con
enfermedad palpable tiene metástasis en los ganglios linfáticos del cuello central y la
adición de la disección del cuello central mejora las tasas de curación en comparación
con la tiroidectomía total sola en pacientes con enfermedad clínicamente evidente en el
momento de la presentación.221,222 Se ha encontrado que la participación de los ganglios
ipsilaterales y / o contralaterales se correlaciona positivamente con la presencia y el
número de metástasis en los ganglios centrales.223 Además, el nivel de calcitonina es útil
en la evaluación preoperatoria del riesgo de enfermedad ganglionar. No se encontró
riesgo de metástasis en los ganglios linfáticos cuando el nivel de calcitonina sérica fue
menor de 20 pg / ml en un estudio de 300 pacientes con MTC.224 En este estudio, la
metástasis al cuello central ipsilateral, el cuello lateral ipsilateral, el cuello central
contralateral, el cuello lateral contralateral y el mediastino superior se asociaron con
niveles de calcitonina mayores de 20, 50, 200 y 500 pg / ml, respectivamente.224 El
abordaje inicial de los ganglios linfáticos laterales del cuello continúa evolucionando.
Históricamente, el tratamiento quirúrgico inicial incluía una disección del cuello del
compartimento lateral ipsolateral porque hasta el 80% de los pacientes presentarán
metástasis ganglionares ipsolaterales.196 Sin embargo, las guías actuales recomiendan
realizar una disección del cuello lateral ipsolateral si la ecografía o la exploración física
detectan adenopatías en el cuello lateral, si hay afectación de los ganglios linfáticos del
compartimento central o si el tumor primario es mayor de 1 cm.200 La evaluación
intraoperatoria de la enfermedad ganglionar por cirujanos tiene una sensibilidad del 64%
y una especificidad del 75%.221 La disección del cuello lateral contralateral se agrega
cuando los pacientes tienen tumores bilaterales o hay una enfermedad extensa de los
ganglios linfáticos en el lado ipsilateral. Debido a que algunos pacientes requieren una
disección extensa del cuello, estos procedimientos a menudo se organizan por etapas.
199.200 A diferencia del DTC, en el que la enfermedad micrometastásica se puede tratar
eficazmente con ablación con RAI, el único tratamiento eficaz para el MTC es la resección
quirúrgica completa. Por lo tanto, toda enfermedad evidente debe resecarse para tener
las mejores posibilidades de curación a largo plazo. De acuerdo con las pautas revisadas
de la ATA, la tiroidectomía completa no está indicada a menos que el paciente tenga una
mutación de la línea germinal de RET, elevación del nivel de calcitonina sérica o evidencia
de MTC residual en las imágenes.190
Se recomienda la tiroidectomía profiláctica para los familiares en riesgo de MTC
hereditario. Las recomendaciones actuales para el momento de la tiroidectomía
profiláctica equilibran la necesidad de extirpar el órgano en riesgo antes de que
desarrolle una enfermedad clínicamente aparente con los riesgos de la cirugía. En el MTC
hereditario, existe una progresión relacionada con la edad desde la hiperplasia de células
C hasta el carcinoma y, en última instancia, metástasis ganglionares. El momento óptimo
de la tiroidectomía profiláctica depende del nivel de riesgo de la mutación RET. En
general, las guías actuales recomiendan operar a niños con MEN2A y MTC familiar antes
de los 5 años, mientras que aquellos con MEN2B deben operarse antes de los 6 meses de
edad.225 La cirugía profiláctica debe consistir en al menos una tiroidectomía total. El papel
de la disección profiláctica de los ganglios linfáticos en la enfermedad familiar sigue
siendo controvertido. Las metástasis en los ganglios linfáticos están presentes en el 6%
de los pacientes examinados,226 y, por lo tanto, algunos argumentan que se debe realizar
una disección profiláctica de los ganglios linfáticos centrales. Los que se oponen a este
enfoque afirman que con hallazgos ecográficos preoperatorios normales, un nivel
normal de calcitonina (basal y / o estimulado) y un nivel de CEA normal, el riesgo de
enfermedad ganglionar oculta es muy bajo.
1088 Parte III: Neoplasias específicas
y no supera los riesgos de una disección central del cuello como el
hipoparatiroidismo permanente.9.221.226 Debido a que cualquier complicación
resultante de la cirugía profiláctica se convierte en un problema de por vida
para el paciente, los cirujanos experimentados deben realizar la cirugía
profiláctica. Antes de proceder con la cirugía, el cirujano debe evaluar a los
pacientes con enfermedad hereditaria para detectar afecciones asociadas
como PCC (MEN2A y MEN2B) e hiperparatiroidismo (MEN2A).220,226
Todos los pacientes requerirán reemplazo de hormona tiroidea una vez que se
extirpe la tiroides, pero no se requiere supresión de TSH. Después de la cirugía, la
siguiente fase del tratamiento es la vigilancia. Esto comienza de 2 a 3 meses
después de la operación con una nueva medición inicial de calcitonina y CEA. Si la
calcitonina es indetectable, estos pacientes pueden seguirse con mediciones
anuales de calcitonina. Se toman imágenes cuando aumenta el nivel de calcitonina.
Existe un espectro de gravedad de la enfermedad tanto para el MTC hereditario
como para el esporádico y, por lo tanto, la historia natural del MTC varía ampliamente.
Pueden surgir metástasis distantes en el pulmón, el hígado o los huesos y provocar la
muerte con bastante rapidez. Por otro lado, muchos pacientes viven con una gran carga
tumoral y niveles muy altos de calcitonina con pocos síntomas. Otros desarrollan diarrea
intratable. En este caso, cirugía citorreductora227 o los análogos de la somatostatina,
como la octreótida, pueden paliar los síntomas graves.227 Las tasas de supervivencia
general a 10 años se han informado de 75% y 95% para el tumor confinado a la tiroides y
la enfermedad en estadio regional, respectivamente, en un estudio de registro SEER.192
En este estudio, se encontró que la edad y el estadio eran predictores más fuertes de
supervivencia en el análisis univariado.192
Además, los tiempos de duplicación de calcitonina de menos de 6 meses
indican un peor pronóstico, con tasas de supervivencia a 5 y 10 años del 25 y
8%, respectivamente.228 Los regímenes de quimioterapia convencionales con
doxorrubicina, dacarbazina, capecitabina y 5-fluorouracilo (5-FU) han
demostrado una eficacia limitada en pacientes con MTC. De acuerdo con las
pautas revisadas de la ATA, la quimioterapia sistemática no debe usarse
como tratamiento de primera línea.190 Las terapias dirigidas más nuevas
bloquean el receptor de tirosina quinasa RET o sus múltiples vías
posteriores, como la quinasa relacionada con la señal extracelular (ERK), la
fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3-K) / Akt, la proteína quinasa activada por
mitógenos p38 (MAPK) ) y las vías de la quinasa c-Jun N-terminal.106,199,229
Algunos de estos inhibidores de la tirosina quinasa inhiben
simultáneamente múltiples vías de señalización.106,230 Estas terapias dirigidas
se han evaluado en ensayos multicéntricos.230,231
La FDA ha aprobado una de estas terapias dirigidas, vandetanib, para el
tratamiento del MTC metastásico. Vandetanib es un inhibidor de molécula
pequeña del receptor de VEGF, del receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGF) y de la tirosina quinasa RET.232 En un ensayo clínico controlado aleatorio, los
pacientes tratados con vandetanib experimentaron una mediana de SSP de
22,6 meses en comparación con 16,4 meses en pacientes tratados con placebo.230
Otro inhibidor de la tirosina quinasa aprobado por la FDA es el cabozantinib, que
se dirige a VEGFR1 y VEGFR2, c-MET y RET. En una prueba de fase I / II de 35
pacientes con MTC, 17 pacientes tuvieron una respuesta parcial.233 Los pacientes
que toman inhibidores de la tirosina quinasa deben ser monitoreados para
detectar hipotiroidismo.190 Es importante señalar que ninguno de estos agentes ha
demostrado prolongar la supervivencia general. Actualmente se están realizando
más investigaciones sobre otras terapias potenciales.
CÁNCER ADRENOCORTICAL
Incidencia
El cáncer de la corteza suprarrenal (ACC) es una neoplasia endocrina maligna poco
frecuente con una incidencia de 1 a 2 por millón de personas; causa menos del 0,2% de
todas las muertes por cáncer.234,235 Después del ATC, el ACC es el segundo cáncer
endocrino más agresivo. Aunque la ACC puede desarrollarse a cualquier edad, se
presenta en una distribución de edad bimodal: en pacientes menores de 5 años y en los
de la cuarta y quinta décadas de la vida.236 En general, la ACC en adultos es más agresiva
que en niños, con una progresión rápida de la enfermedad. Las mujeres se ven más
afectadas que los hombres, en una proporción de 1,5: 1, y tienen más probabilidades de
tener un tumor funcional.237 La incidencia de ACC también varía entre países. La mayor
incidencia se da en el sur
Brasil, con una incidencia de 10 a 15 veces mayor en niños y con la mayoría
de ACC esporádicos que poseen una mutación de la línea germinal TP53
(R227H).238-240
Patogénesis
La mayoría de las ACC surgen esporádicamente y la patogenia no se comprende
completamente. No se sabe si la ACC se desarrolla a partir de nódulos
suprarrenales hiperplásicos o adenomatosos. Sin embargo, se han identificado
varias alteraciones genéticas; la mutación más común implica la sobreexpresión
del gen del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF). La secuenciación de
próxima generación en 1051 niños con cánceres reveló que 27 (69%) de 39
pacientes con ACC poseían una mutación TP53.241 En este estudio, los
antecedentes familiares no fueron un predictor de un síndrome de predisposición
subyacente en la mayoría de los pacientes.241 β-Catenin CTNNB1 se asoció con un
resultado deficiente y una disminución de la supervivencia general y libre de
enfermedad en pacientes con ACC.242 Otro gen supresor de tumores potencial,
ZNRF3, se identificó en el 21% de los pacientes con ACC con el uso de
secuenciación del exoma y análisis de matriz de polimorfismo de un solo
nucleótido (SNP).243 Además, también se ha encontrado que los tumores que
contienen ADN hipermetilado se asocian con un mal pronóstico.244 También
se han identificado otras mutaciones del factor de crecimiento y del
receptor del factor de crecimiento en ACC esporádico.235,245 Los síndromes
tumorales familiares que involucran ACC incluyen MEN1 (11q13), síndrome
de Li-Fraumeni (17p13), síndrome de Beckwith-Wiedemann (11p15.5 y
15q11-13) y complejo de Carney (17q23-24 o 2p16).235,246,247
Presentación clínica
La mayoría de los pacientes con ACC permanecen asintomáticos hasta que
el tumor alcanza un tamaño que causa compresión de estructuras cercanas,
invasión local o metástasis a distancia. Aunque los síntomas son vagos,
pueden incluir fiebre, saciedad temprana, pérdida de peso, dolor, anemia,
náuseas y fatiga. La presencia de estos síntomas en el contexto de ACC es
ominosa. La duración media desde el inicio de los síntomas hasta el
diagnóstico de ACC varía de 6 a 16 meses y parece ser independiente de si el
tumor es funcional.234-236
En el 40% al 60% de los pacientes, la ACC da como resultado un aumento de la
producción de hormonas (funcional) que puede causar síntomas y ayudar a
diagnosticar correctamente estos tumores agresivos. Debido a que la mayoría de
los ACC son ineficaces en la esteroidogénesis madura, pueden secretar una
variedad de precursores de esteroides que dan lugar a síndromes clínicos o
subclínicos. Hasta el 75% de los ACC están asociados con el síndrome de Cushing
subclínico, que puede diagnosticarse con pruebas bioquímicas.245,248
El síndrome de Cushing clínico con los síntomas clásicos puede estar
presente hasta en el 50% de los pacientes con ACC funcional. La virilización
causada por andrógenos excesivos o precursores androgénicos se identifica
en aproximadamente el 20% de los pacientes, y la combinación de síndrome
de Cushing clínico y virilización está presente en el 10% de las ACC
funcionales. El síndrome de Cushing con virilización casi siempre indica ACC.
Otras manifestaciones clínicas incluyen feminización (5-8%), hipoglucemia
(<5%) y alcalosis hipopotasémica (<5%).235,249 Los hombres pueden tener
ginecomastia o libido baja debido a la sobreproducción de estrógenos por
ACC.250 El ochenta por ciento de los niños tiene virilización; El 6% tiene
exceso aislado de glucocorticoides.239,251
Las metástasis están presentes en el 20% al 50% de los pacientes con ACC en
el momento del diagnóstico, siendo los más comunes los pulmones (40% -50%), el
hígado (40%) y los ganglios linfáticos (20% -30%) sitios. Los sitios menos comunes
incluyen los huesos, el bazo, el páncreas y el diafragma.235,249,252
Diagnóstico
El diagnóstico correcto de ACC es importante para un manejo adecuado; sin embargo, el
diagnóstico preoperatorio de ACC es complejo. En la actualidad, el diagnóstico se basa en
la valoración clínica, las pruebas bioquímicas urinarias y plasmáticas y los estudios de
imagen. Se debe plantear la sospecha clínica en cualquier paciente con síndrome de
Cushing suprarrenal con una masa suprarrenal, aumento

17-cetoesteroides urinarios y menores de 20 años, o en pacientes con masa
suprarrenal, aumento de 17-cetoesteroides urinarios, virilización o
feminización, pérdida de peso, anemia o fiebre.235,249
El estudio hormonal incluye hormona adrenocorticotrópica plasmática,
cortisol y 17-cetoesteroides urinarios, con o sin una prueba de supresión
con dexametasona. Los incidentalomas suprarrenales también deben
evaluarse con metanefrinas plasmáticas o urinarias para descartar PCC y
con niveles de renina y aldosterona en pacientes con hipertensión para
descartar aldosteronoma.253
El papel de las imágenes en la evaluación de la masa suprarrenal es valioso
para evaluar el tamaño del tumor y otras características específicas de las
imágenes. Se ha demostrado que el 92% de los ACC son mayores de 6 cm.254 y que
el riesgo de malignidad aumenta con el tamaño del tumor suprarrenal de la
siguiente manera: 2% para tumores menores de 4 cm, 6% para tumores de 4 a 6
cm y 25% para tumores mayores de 6 cm.248,255 Además, las masas suprarrenales
que aumentan de tamaño en un período de 6 meses también son indicativas de
malignidad.235 La TC es el estudio de imagen más útil para evaluar el tamaño del
tumor suprarrenal, la afectación de órganos adyacentes y la resecabilidad. Los
bordes irregulares, la heterogeneidad, las calcificaciones, la radiodensidad mayor
de 25 unidades Hounsfield (UH), el lavado retardado de menos del 50% y la
extensión a la vena cava inferior sugieren malignidad. En la serie más grande
reportada que evalúa las imágenes de TC para el ACC, los autores encontraron
que se podía obtener una mayor precisión diagnóstica seleccionando un límite de
radiodensidad para las lesiones suprarrenales de 13,9 HU en las imágenes de TC.
La sensibilidad fue del 100% y la especificidad fue del 68%.256 Además, cuando se
realiza correctamente, el lavado del material de contraste administrado por vía
intravenosa de menos del 50% conlleva una sensibilidad y especificidad del 100%.
235,249,253,257 Con la resonancia magnética (IRM) mejorada con gadolinio, las lesiones
malignas muestran un realce rápido y marcado y un patrón de lavado más lento
en las imágenes ponderadas en T2. Otras características sospechosas en la MRI
incluyen realce periférico, necrosis central y hemorragia interna. La sensibilidad y
especificidad generales de la resonancia magnética son del 81% al 89% y del 92%
al 99%, respectivamente.258
Otras dos modalidades de imagen muestran resultados alentadores. Se
informó que la sensibilidad de la FDG-PET fue del 97% después de una revisión
sistemática que incluyó 21 estudios para identificar la ACC, sin que se informara
ninguna diferencia entre la FDG-PET y la FDG-PET / CT.259 El C-metomidato-PET
(MTO-PET) es otra técnica emergente de imágenes suprarrenales con una
precisión similar.260,261 Otra técnica de imagen es (123I) exploración con
yodometomidato (IMTO), que tiene la capacidad de revelar lesiones suprarrenales
con una sensibilidad y especificidad del 89% al 85% y del 38% al 100%,
respectivamente.262,263
La FNA es una herramienta que debe desaconsejarse para el diagnóstico de
ACC porque tiene una alta tasa de falsos negativos y no puede distinguir con
precisión una masa suprarrenal benigna de una maligna.235,253,264 El diagnóstico
definitivo de ACC se realiza mediante evaluación patológica. A simple vista, estos
son tumores grandes que pueden invadir los órganos adyacentes y los vasos
sanguíneos grandes, como la vena cava inferior. Los tumores son de color
amarillo a tostado, con áreas de necrosis y hemorragia. En ausencia de
enfermedad metastásica o invasión local, capsular o vascular, el diagnóstico de
malignidad puede ser difícil. Los criterios de Weiss incorporan nueve
características histológicas que ayudan a distinguir entre tumores malignos y
benignos. Estas características incluyen alto grado nuclear (III o IV), tasa mitótica
mayor de 5 por 50 campos de alta potencia (HPF), mitosis atípicas, arquitectura
difusa, necrosis microscópica, 25% o menos de células claras, invasión capsular,
invasión sinusoidal y invasión venosa. Un tumor con una puntuación de 2 o menos
se clasifica como benigno, mientras que un tumor con una puntuación de 3 o más
se considera maligno. La evaluación de marcadores moleculares como microARN,
sobreexpresión de IGF2, aumento de Ki-67 y variaciones genéticas específicas
puede resultar una herramienta de diagnóstico más precisa.236,245,248,264 La expresión
del tumor Ki-67 superior al 10% se correlaciona positivamente con un peor
pronóstico.265
Tratamiento
El tratamiento de la ACC debe implicar un enfoque multidisciplinario y se adapta al
estado de la enfermedad de cada paciente.
Cáncer del sistema endocrino • CHAPTER 68 1089
Enfermedad primaria
Cirugía
La resección quirúrgica del tumor primario es el único medio para lograr la
curación y se debe hacer todo lo posible para identificar a los pacientes que
son candidatos para la resección curativa.235,248,252 Los pacientes con ACC
conocida o sospechada deben ser remitidos a cirujanos altamente
experimentados. El cirujano puede evaluar el tamaño y la invasividad local
del tumor y decidir el abordaje y la extensión de la cirugía. Se debe obtener
una evaluación hormonal completa antes de la cirugía para determinar el
estado funcional de la lesión suprarrenal. Los tumores que se localizan en la
glándula suprarrenal deben resecarse con márgenes adecuados. La
resección se puede realizar mediante un abordaje abierto (anterior o
posterior) o laparoscópico. Aunque el papel de la laparoscopia para la
resección de ACC es controvertido, los cirujanos están ampliando las
indicaciones de la laparoscopia para tumores localizados con resultados
comparables.266 En la actualidad no existen ensayos controlados aleatorios
que evalúen el papel de la cirugía laparoscópica para la ACC.
Antes de la incisión, los pacientes deben recibir una dosis de estrés de
esteroides porque la glándula contralateral puede estar suprimida.235 En la cirugía,
se debe hacer todo lo posible para lograr márgenes quirúrgicos claros y, en casos
de enfermedad localmente avanzada, se debe realizar una resección en bloque de
los órganos afectados. El derrame tumoral y la resección incompleta se asocian
con un mal pronóstico.267 Debe realizarse una disección de los ganglios linfáticos
regionales para los ganglios linfáticos afectados, y dicha afectación debe valorarse
en todos los pacientes con ACC conocida.
Las ACC avanzadas pueden afectar el riñón, el páncreas, el bazo, el hígado, el
diafragma, la vena renal y la vena cava inferior. Los tumores pueden incluso
extenderse a través de la vena cava inferior hasta la aurícula derecha y la vena
cava superior. Para tumores tan avanzados, los equipos multidisciplinarios son de
suma importancia, porque a menudo se requiere un bypass cardiopulmonar o un
paro circulatorio hipotérmico.234,248,249 Cuadro 68.6
describe la puesta en escena de ACC. Aún no existe consenso sobre la
linfadenectomía de rutina para pacientes con ACC. Un estudio de 283 pacientes
con ACC completamente resecados encontró un riesgo reducido de recurrencia y
muerte relacionada con la enfermedad entre los pacientes que se sometieron a
linfadenectomía de rutina.268
La vigilancia posoperatoria debe continuarse durante muchos años porque se
han documentado recurrencias hasta 12 años después de la resección. Para
pacientes con sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) elevado en el momento
de la presentación, los niveles posoperatorios pueden usarse para
Cuadro 68.6 Estadificación del cáncer de corteza suprarrenal
TNM
T T1 Tamaño ≤5 cm, sin invasión local
T2 Tamaño> 5 cm, sin invasión local
T3 Presencia de invasión local sin afectación de
órganos adyacentes
T4 Invasión de órganos adyacentes
norte N0 No hay ganglios linfáticos positivos
N1 Ganglios linfáticos positivos
METRO M0 Sin metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia
PUESTA EN ESCENA
I T1, N0, M0
II T2, N0, M0
III T3, N0, M0
T1-2, N1, M0
IV T4, N0, M0
T3, N1, M0
T1–4, N0–1, M1
1090 Parte III: Neoplasias específicas
vigilancia. Los pacientes con tumores no funcionales deben ser evaluados a
intervalos regulares con exploración física y tomografía computarizada.234,235,249
Mitotano
Mitotano (o,pag′ -DDD o 1,1-dicloro-2 [o-clorofenil] -2- [pag-
clorofenil] etano) es un isómero de pesticida que es directamente tóxico para las células
adrenocorticales. Su mecanismo exacto aún no se ha dilucidado; sin embargo, conduce a
la alteración de las mitocondrias y la necrosis de las células adrenocorticales.235,248 Un
efecto inhibidor del mitotano de esterol-O-La aciltransferasa 1 (SOAT1) que conduce a la
acumulación de lípidos tóxicos se ha identificado como uno de los mecanismos de acción
del mitotano sobre los ACC.269 Aunque el primer uso en humanos se describió en 1959, no
existen ensayos controlados aleatorios que hayan mostrado beneficios con el
tratamiento con mitotano sobre los controles. Los estudios retrospectivos encontraron
que el mitotano mejora la supervivencia sin recurrencia en el entorno adyuvante. La tasa
de recurrencia en pacientes tratados con mitotano fue de 49% a 55% en comparación
con 70% a 90% en los grupos de control.270,271 Aún no se ha establecido el efecto del
mitotano solo sobre la supervivencia libre de enfermedad. Un estudio prospectivo
aleatorizado en curso en Europa evaluará la eficacia de la terapia adyuvante con
mitotano en pacientes con riesgo de recurrencia de bajo a moderado.
La mayoría de los pacientes comienzan con una dosis baja de 0,5 g dos veces al día y
se aumentan a 6 g / día durante 4 a 12 semanas según la tolerancia; la ventana
terapéutica del mitotano es estrecha y la toxicidad puede ser evidente cuando las dosis
alcanzan de 8 a 10 g / día. Los efectos secundarios del mitotano son predominantemente
gastrointestinales (GI), neurológicos y cutáneos. Los efectos secundarios
gastrointestinales ocurren en aproximadamente el 80% de los pacientes e incluyen
anorexia, náuseas y vómitos y diarrea. La toxicidad neuromuscular ocurre en 4 a 60% de
los pacientes y los síntomas comunes son letargo y somnolencia. Se observa vértigo en el
15% de los pacientes. La leucopenia y la toxicidad hepática son menos frecuentes.272,273
Estos efectos secundarios suelen ser lo suficientemente graves como para requerir la
interrupción del tratamiento. La regresión tumoral ocurre en aproximadamente el 25%
de los pacientes y rara vez es evidente antes de las 6 semanas de tratamiento.274
Quimioterapia
El papel de la quimioterapia para el tratamiento de la ACC sigue bajo
investigación. Hasta el 20% de los pacientes con ACC tienen tumores
irresecables en el momento de la presentación, y el pronóstico de estos
pacientes es desalentador. El mitotano solo o con la combinación de
quimioterapia sigue siendo el tratamiento estándar para la enfermedad
irresecable o metastásica. Un estudio controlado aleatorio reciente comparó
149 pacientes tratados con mitotano y estreptozocina (M-SZ) con 148
pacientes tratados con mitotano, etopósido, doxorrubicina y cisplatino (M-
EDP). Los pacientes del grupo M-EDP tuvieron una tasa de respuesta
significativamente más alta que los del grupo M-SZ (23% versus 9%) y una
mediana de SSP más prolongada (5 versus 2 meses). No hubo diferencias
significativas en la supervivencia general (15 versus 12 meses).275
Radioterapia
La radioterapia en el lecho tumoral también se ha utilizado como tratamiento
adyuvante después de la resección ACC. Un pequeño estudio retrospectivo (n = 14
en cada brazo) identificaron una reducción de la recurrencia local del 79% al 19%
con radioterapia adyuvante.276 Se observó control local en el 56% al 100% de los
pacientes tratados con radioterapia adyuvante en varios estudios.276–280 Sin
embargo, esto no se ha traducido en una mejor supervivencia. En la actualidad, no
existen recomendaciones claras para la radioterapia para ACC con respecto a la
selección de pacientes, las indicaciones o la dosis.281
Control hormonal
De los pacientes con una gran carga tumoral, entre el 40% y el 60% tienen síntomas
asociados con una secreción hormonal excesiva.252,282 Varios medicamentos diferentes
pueden aliviar estos síntomas. Como se mencionó anteriormente, el mitotano es tóxico
para las células adrenocorticales. El ketoconazol inhibe la síntesis de esteroides mediante
la inhibición de la desmolasa C17-20. La toxicidad del ketoconazol incluye muchos efectos
secundarios y, debido a que inhibe el citocromo P450, puede interferir con la
doxorrubicina y el etopósido. La metirapona reduce la producción de cortisol y
aldosterona mediante la inhibición de la cortical 11β-hidroxilación. La toxicidad es
más tolerable que con ketoconazol, y la metirapona también es un inhibidor
del citocromo P450. El etomidato también inhibe 11β-la escisión de la
cadena lateral de hidroxilasa y colesterol y, por lo tanto, reduce la síntesis de
cortisol y aldosterona.235 El papel de IGF2 en la progresión de ACC y su
sobreexpresión por ACC se ha definido claramente. Por tanto, se han
desarrollado agentes terapéuticos dirigidos a IGF2. En un ensayo de fase II,
linsitinib, un inhibidor del receptor de IGF1 (IGF1R) y del receptor de
insulina, no aumentó la supervivencia general en pacientes con ACC y, por lo
tanto, no se recomendó como opción de tratamiento.283
Enfermedad recurrente o metastásica
Entre el 20% y el 50% de los pacientes con ACC tienen enfermedad metastásica en la
presentación inicial; 50% a 90% de los pacientes experimentarán recurrencia después de
la resección quirúrgica.232,248,249 Los pacientes con enfermedad recurrente o metastásica
resecable deben ser remitidos a centros con mucha experiencia para la escisión porque
la carga de enfermedad limitada se puede resecar con una morbilidad aceptable. Los
pacientes sometidos a resección completa por enfermedad recurrente o metastásica
tienen una mediana de supervivencia significativamente mejorada de 74 meses, en
comparación con 16 meses para aquellos con resección incompleta.284 Los pacientes con
enfermedad recurrente o metastásica irresecable deben tratarse con mitotano solo o
quimioterapia combinada, aunque no se haya probado el efecto sobre la supervivencia
general.235
Pronóstico
La ACC tiene un pronóstico desfavorable, con una mediana de supervivencia de 38 meses
y una tasa de supervivencia general a 5 años de menos del 40%.234,235,249 El pronóstico
depende principalmente del estadio del tumor en el momento de la presentación y varía
drásticamente entre los estudios. Cuadro 68.7 resume la mediana de supervivencia y las
tasas de supervivencia a 5 años para las diferentes etapas.234,235,248 Se ha observado un
mejor pronóstico en pacientes con ACC en estadio II que recibieron mitotano adyuvante.
285 Se ha demostrado que múltiples variables presagian un resultado peor, incluido el
tamaño del tumor mayor de 12 cm, la edad mayor de 55 años, las metástasis
ganglionares o distantes en el momento de la presentación inicial, la invasión de órganos
adyacentes, las características histológicas poco diferenciadas, la alta tasa de mitosis, las
mitosis atípicas y necrosis tumoral.236,238
FEOCROMOCITOMA MALIGNO
Incidencia
Los CCP son tumores suprarrenales poco frecuentes que secretan catecolaminas y
se derivan de las células cromafines de la médula suprarrenal. Los
paragangliomas son tumores similares que se localizan en sitios extraadrenales a
lo largo de la cadena simpática (órgano de Zuckerkandl, pelvis, abdomen,
mediastino y cuello).286,287 La prevalencia estimada de PCC es de 1: 2500 a 1: 6500
en los países occidentales, con una incidencia de 2 a 8 por 1 millón de adultos. La
distribución de género del PCC es casi igual, y la edad máxima de aparición es la
tercera a la quinta década de la vida; sin embargo, el PCC familiar ocurre a una
edad más temprana.286–288
La tasa de malignidad difiere entre el PCC y los paragangliomas
extraadrenales. Aunque sólo del 3% al 13% de los CCP son malignos, la
tasa estimada de paragangliomas es del 15% al 35%.287,289
Algunos estudios han sugerido que la tasa de malignidad aumenta con la
edad del paciente y los tumores más grandes. Mutaciones específicas en el
Cuadro 68.7 Supervivencia media y a 5 años
Etapas del cáncer de corteza suprarrenal
Supervivencia media (meses) Supervivencia de 5 años
Etapa I 61-110 62% –92%
Estadio II 23–98 58% -87%
Estadio III 7-17 18% -40%
Estadio IV <12 0% –14%

familia de genes de la succinil deshidrogenasa (SDH) (SDHB) se asocian con
una tasa más alta de tumores extraadrenales y la tasa de malignidad se
acerca al 50%.287,290
Patogénesis
La mayoría de los CCP son tumores esporádicos; sin embargo, hasta un 24% se
desarrolla a partir de mutaciones hereditarias de la línea germinal. El diez por
ciento de los CCP están asociados con MEN2A o MEN2B con una mutación en el
gen RET (10q11.2), y estos son más frecuentemente bilaterales con una tasa baja
(3%) de malignidad. Una mutación en el gen de von Hippel-Lindau (3p25-26) se
asocia con una tasa de malignidad del 5%. El PCC puede ser parte de la
neurofibromatosis (NF) tipo 1 con una mutación enNF1 gen (17q11.2). La tasa de
malignidad en estos pacientes es del 11%. La familia de genes SDH antes
mencionada difiere en las tasas de malignidad. Mutación en elSDHB gen (1q36.13)
se asocia con una tasa de malignidad del 50% al 66%, y la mutación en
SDHD El gen (11q23) está asociado con menos del 3% de malignidad.287,291,292
Presentación clínica
Los CCP malignos son histológica y bioquímicamente similares a los benignos. La
diseminación metastásica es el único indicador verdadero de comportamiento maligno
según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2004.293
Más del 50% de los PCC malignos pueden no ser funcionales y su
diagnóstico se realiza solo después de la resección y la evaluación
patológica. Los CCP malignos funcionales se manifiestan con el mismo
patrón secretor que los tumores benignos. La tríada clásica de síntomas en
pacientes con PCC incluye episodios de cefalea, taquicardia y sudoración. La
mayoría de los pacientes con CCP no presentan los tres síntomas clásicos. Se
puede observar hipertensión paroxística en casi el 50% de los pacientes.294,295
Otros signos y síntomas incluyen papiledema, pérdida de peso, poliuria,
polidipsia, hipotensión ortostática, hiperglucemia, leucocitosis, aumento de la
velocidad de sedimentación globular, estreñimiento y trastornos psiquiátricos.
296-298 La miocardiopatía y el edema pulmonar pueden deberse al exceso de
catecolaminas.299 Los síntomas y signos pueden exacerbarse o desencadenarse
por el estrés o el consumo de tiramina.296,298 Hasta el 50% de los pacientes con
MEN2 son asintomáticos en el momento de la presentación, y se ha observado un
hallazgo similar con el PCC asociado con la enfermedad de von Hippel-Lindau, en
el que el 35% de estos pacientes carecen de síntomas. Esta baja tasa de pacientes
sintomáticos puede ser el resultado de una detección temprana mediante el
cribado de pacientes en riesgo.300.301
Debe sospecharse PCC en pacientes que tienen uno o más de los
siguientes:
• Hechizos de tríada clásica
• Palpitaciones, temblores o palidez autolimitados
• Hipertensión resistente al tratamiento médico o de inicio antes
de los 20 años, con o sin diabetes mellitus atípica
• Respuesta hipertensiva al estrés (cirugía, anestesia, otro procedimiento)
• Presencia de otra enfermedad asociada al síndrome en el paciente de un
familiar
• MEN2: MTC, hiperparatiroidismo primario, neuromas de las mucosas;
habitus marfanoide
• von Hippel-Lindau: angiomatosis, hemangioblastomas, quistes pancreáticos,
manchas café con leche, carcinoma de células renales
• NF1: neurofibromas, máculas café con leche, pecas, glioma óptico,
nódulos de Lisch, lesiones óseas
• SDH: carcinoma de células renales, tumores del estroma gastrointestinal, seminoma testicular
• Síndrome de Carney: condromas pulmonares y tumor del estroma
gástrico
• Miocardiopatía dilatada idiopática
• Masa suprarrenal incidental
Diagnóstico
El diagnóstico de CCP se confirma con la medición de metanefrinas
y catecolaminas fraccionadas en orina o plasma, que es
Cáncer del sistema endocrino • CHAPTER 68 1091
altamente preciso para PCC funcionales. La sensibilidad y la especificidad de
cada prueba varían entre las instituciones. Se ha sugerido que la medición
de metanefrinas fraccionadas en plasma es la prueba superior.286,298,302
Otras pruebas de diagnóstico bioquímico incluyen la prueba de supresión de
clonidina, catecolaminas plasmáticas, CgA, neuropéptido Y, ácido vanililmandélico
y pruebas de provocación; sin embargo, debido a la precisión variable, estas
pruebas no han ganado una amplia aceptación.286,298,302 Para superar los problemas
del análisis fluorométrico, la mayoría de los laboratorios ahora miden
catecolaminas fraccionadas y metanefrinas fraccionadas.303
Los estudios de imágenes para localizar el tumor deben seguir la confirmación
del diagnóstico bioquímico. Aproximadamente el 90% de los tumores son CCP
dentro de las suprarrenales y el 95% de los tumores están dentro del abdomen.
Tanto la TC como la RM son muy sensibles (97% a 100%), pero la especificidad es
solo del 60% al 75%. Para el PCC maligno, estas modalidades de imagen pueden
identificar invasión local o, en ocasiones, metástasis a distancia.288,298,302,304
123 I-metayodobencilguanidina (123I-MIBG) es un compuesto parecido a la
noradrenalina que es captado por el tejido adrenérgico. Es muy específico (> 96%)
y se puede utilizar cuando los resultados de la TC o la RM son negativos o para
identificar metástasis extraadrenales cuando se sospecha una malignidad.305
OctreoScan y FDG-PET constituyen las modalidades de imagen de tercera línea y
son beneficiosas cuando se sospecha de malignidad. PET con 6- (18F)
-fluorodopamina ([18F] -DOPA) se puede utilizar para detectar CCP extraadrenales y
paragangliomas de cuello; sin embargo, esta modalidad de diagnóstico por
imágenes aún no está disponible en todos los centros.302.304
Aunque el riesgo de malignidad aumenta con el tamaño de todos los CCP, el
tamaño por sí solo no es un predictor fiable de malignidad en la enfermedad local.
Debido a que en los CCP benignos se pueden observar pleomorfismo, atipia
nuclear, abundantes figuras mitóticas e incluso invasión capsular, el diagnóstico
de malignidad puede ser difícil en la evaluación patológica. Se han evaluado varios
otros métodos para diferenciar entre PCC benigno y maligno. Se ha demostrado
que CgA aumenta significativamente en tumores malignos. Varios marcadores
genéticos como SDHB, MIB-1, nm23-H1, inhibidor tisular de metaloproteinasa-4
(TIMP-4), BRMS-1, TXNIP, CRSP-3 y E-cadherina (E-cad) también están
desregulados en PCC maligno. Los marcadores tisulares como la ciclooxigenasa-2,
el péptido derivado de secretogranina II, la proteína de choque térmico 90, hTERT
y Ki-67 se han evaluado con resultados alentadores.286,287,306 Thompson creó un PCC
de la puntuación escalada de la glándula suprarrenal (PASS) en función de las
características histológicas. Se proporcionaron los siguientes elementos y sus
valores (entre paréntesis) para cada tumor. Juntas, si están presentes, estas
características determinarían el PASS: nidos grandes o crecimiento difuso mayor
al 10% (2), necrosis tumoral central o confluente (2), celularidad alta (2),
monotonía celular
(2), huso de células tumorales (2), más de 10 figuras mitóticas HPF (2),
figuras mitóticas atípicas (2), extensión al tejido adiposo (2), invasión
vascular (1), invasión capsular (1), profunda pleomorfismo nuclear
(1) e hipercromasia nuclear (1). El PASS fue posteriormente validado en
otra cohorte, y se identificó que todos los casos con un PASS menor de
4 eran benignos, mientras que todos los casos malignos tenían un
PASS mayor de 6.307.308
Tratamiento
El enfoque de manejo de los CCP malignos generalmente sigue el
algoritmo de la ACC.
Cirugía
Se debe ofrecer cirugía a todos los pacientes con CCP a menos que se considere
que el tumor no se puede resecar. En la cirugía, se debe hacer todo lo posible
para resecar toda la glándula suprarrenal con márgenes claros. La citorreducción
quirúrgica se considera el pilar del tratamiento incluso para los CCP metastásicos,
con la justificación de reducir los niveles de catecolaminas circulantes y aumentar
la captación de futuros131Tratamiento I-MIBG.286,289,297,304
El tratamiento preoperatorio debe incluir hidratación con líquidos para
aumentar el volumen intravascular y α- bloqueo para controlar la
hipertensión. Este tratamiento debe iniciarse de 10 a 14 días antes de la
cirugía y hasta el punto de un leve ortostatismo;β-Puede añadirse bloqueo
en pacientes con taquicardia.
1092 Parte III: Neoplasias específicas
La adrenalectomía debe realizarse en pacientes con CCP y debe
ofrecerse la resección extraadrenal a los pacientes con paragangliomas. El
abordaje laparoscópico transabdominal es el más utilizado, y se puede
realizar cirugía retroperitoneal posterior para tumores bilaterales más
pequeños. Cirujanos con mucha experiencia pueden realizar una
laparoscopia y se puede completar de forma segura incluso para tumores
de más de 6 cm.309 Debe practicarse un umbral bajo para la cirugía abierta
para tumores localmente avanzados y paragangliomas en localizaciones
complejas.294,310 La adrenalectomía robótica mínimamente invasiva se ha
utilizado con resultados comparables a los de la laparoscopia. Las tasas de
supervivencia quirúrgica son del 98% al 100%; sin embargo, la morbilidad
asociada con la cirugía es más común y las complicaciones perioperatorias
adversas ocurren en el 23% al 37% de los pacientes.289,309,311,312
La adrenalectomía transabdominal laparoscópica comienza con la
colocación del paciente en decúbito lateral. El neumoperitoneo se
establece a una presión de 15 mm Hg y se introducen tres o cuatro
trócares en el espacio subcostal, desde la línea medioclavicular hasta la
línea axilar posterior.
Para los tumores ubicados en el lado derecho, primero se moviliza el
hígado para facilitar la exposición de la glándula suprarrenal y la vena
suprarrenal. La disección del peritoneo posterior comienza en la parte
superior y a lo largo del borde medial de la glándula suprarrenal. Se
identifica la vena cava inferior y se diseca el borde lateral para identificar la
vena suprarrenal derecha corta que entra en la vena cava inferior. Una vez
que se ha identificado la vena suprarrenal, se debe notificar al anestesiólogo
antes de que se divida porque esto puede resultar en hipotensión. Las
uniones retroperitoneales restantes se disecan con tijeras ultrasónicas. A
continuación, se extrae la glándula suprarrenal con el tumor mediante una
bolsa endoscópica a través del puerto de 10 mm y se examina el tumor en la
mesa posterior para asegurar la escisión completa.
La suprarrenalectomía izquierda laparoscópica sigue el mismo acceso,
pero en el lado izquierdo. En este lado, el bazo se moviliza para que el bazo y
el páncreas distal caigan medialmente para facilitar la exposición de la
glándula suprarrenal. A veces, el ángulo esplénico del colon también
requiere movilización para exponer la glándula suprarrenal. Se diseca un
plano relativamente avascular entre el páncreas y la glándula suprarrenal y
se identifican los bordes de la glándula suprarrenal. La vena renal izquierda
drena hacia la vena renal. Esta vena se diseca y divide cuidadosamente. El
resto de la glándula se diseca para liberarlo de la superficie del riñón con
tijeras ultrasónicas como en el lado derecho.
La enfermedad recurrente resecable o las metástasis aisladas se tratan de manera
óptima con resección quirúrgica o citorreducción de la carga tumoral, especialmente si el
paciente es sintomático.286.304
131 I-MIBG
MIBG es estructuralmente similar a la noradrenalina y, por lo tanto, se concentra
en células cromafines. MIBG se puede utilizar para la obtención de imágenes, y la
adición de MIBG marcado con RAI puede ser una opción terapéutica eficaz. Este
modo de terapia es completamente inútil en CCP malignos que no captan MIBG.
Es importante tener en cuenta que la radiación de haz externo anula la capacidad
del PCC maligno para absorber MIBG y, por lo tanto, los pacientes que han sido
tratados con radiación de haz externo no pueden ser tratados con MIBG.
Respuesta tumoral después131El tratamiento con I-MIBG es del 30% al 67% y la
respuesta bioquímica es del 45% al 67%. Se puede lograr un alivio sintomático en
el 76% al 89% de los pacientes tratados.131El tratamiento con I-MIBG se puede
repetir a intervalos de 6 meses.313 El efecto de
La I-MIBG sobre la supervivencia no está claramente establecida porque
131
claramente no es curativa. Su alto perfil de efectos secundarios, principalmente
efectos mielosupresores, lo hace menos que ideal, pero sigue siendo la primera
línea de terapia adyuvante.286,287,289 Sin embargo, el tratamiento con 131Se ha
demostrado que la I-MIBG en pacientes con CCP maligno que captan MIBG es
eficaz para aliviar los síntomas al suprimir la secreción de catecolaminas en
tumores metastásicos.313,314
Quimioterapia
La quimioterapia sistémica debe reservarse para pacientes con CCP
irresecable, metastásico o maligno de rápida progresión. En 1988, 18
los pacientes con CCP maligno fueron tratados en los Institutos Nacionales de
Salud (NIH) con ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina combinados (terapia de
ECV). En un seguimiento de 22 años, la tasa de respuesta tumoral fue del 55% y la
respuesta bioquímica fue del 72%. Los pacientes que son candidatos para la
terapia de ECV deben comenzar conα-bloqueo, porque el tratamiento provoca la
liberación de catecolaminas. Debido a que la terapia de ECV no tiene un beneficio
de supervivencia comprobado, está reservada para pacientes que no
respondieron a131I-MIBG o pacientes sintomáticos con enfermedad irresecable.
286,287,315 Una revisión sistemática y un metanálisis de cuatro estudios que evaluaron
a pacientes tratados con ECV por CCP malignos y paragangliomas sugirieron que
se puede lograr una respuesta parcial sobre el volumen tumoral en el 37% de los
pacientes y se puede lograr la supresión de catecolaminas en el 40% de los
pacientes.316
Radioterapia
El CCP maligno se considera un tumor radiorresistente; sin embargo, el
principal beneficio de la radioterapia es controlar el dolor y los síntomas
asociados con las metástasis óseas y ganglionares. La radiación CyberKnife y
la ablación por radiofrecuencia son los métodos más utilizados para las
metástasis óseas, pero se necesitan más estudios para determinar su
eficacia en el PCC maligno.287,317
El análogo de somatostatina radiomarcado (DOTA-Tyr [3]) - octreótido
(DOTATOC) ha mostrado cierta respuesta sin efectos adversos importantes. Puede
usarse en pacientes con CCP positivo para el receptor de somatostatina.318
Control hormonal
Los pacientes con enfermedad irresecable, recurrente y metastásica pueden tener
efectos graves por la secreción excesiva de catecolaminas. Estos pacientes tienen varias
opciones de tratamiento. La fenoxibenzamina es una sustancia irreversible, de acción
prolongada, no selectiva,α-bloqueador de los receptores adrenérgicos que se utiliza
principalmente para la preparación preoperatoria de estos pacientes, pero también se
puede utilizar para el control de los síntomas. La nicardipina es un bloqueador de los
canales de calcio de acción prolongada que bloquea el transporte de calcio mediado por
noradrenalina al músculo liso vascular. La metirosina inhibe la síntesis de catecolaminas
al bloquear la enzima tirosina hidroxilasa. El uso de uno de estos fármacos, o una
combinación, puede contribuir al control de los síntomas en pacientes con CCP funcional,
irresecable y maligno.289,304,319
Drogas futuras
El descubrimiento de las vías moleculares y las mutaciones genéticas que caracterizan al
PCC maligno ha dado lugar a varios ensayos clínicos de fase I y fase II. Los inhibidores
multicinasas, los inhibidores del receptor de tirosina quinasa, los inhibidores de la diana
de la rapamicina en mamíferos (mTOR), los inhibidores del factor inducible por hipoxia
(HIF), los agentes antiangiogénicos y los inhibidores de HER-2 / neu se encuentran entre
los agentes que se encuentran actualmente bajo investigación. El tratamiento de una
serie de 17 pacientes con CCP metastásicos y paraganglioma con sunitinib, un inhibidor
de la tirosina quinasa, en monoterapia dio como resultado una respuesta parcial del 21%
y la estabilización de la enfermedad del 36%.320 Un ensayo abierto en curso de sunitinib
en pacientes con CCP maligno avanzado o paraganglioma (ensayo SNIPP) debería
proporcionar más información sobre el papel de sunitinib en el tratamiento de esta
enfermedad agresiva. Claramente, se necesitan nuevos tratamientos para el tratamiento
de pacientes con CCP maligno y paraganglioma.287
Pronóstico
Debido a que pueden ocurrir metástasis o recurrencias locales después de la resección
de una enfermedad "benigna" incluso 20 años después de la resección, está indicado un
seguimiento a largo plazo en todos los pacientes con CCP. Las mediciones de
metanefrina plasmática deben obtenerse a intervalos regulares de por vida. En pacientes
de alto riesgo, estos intervalos deben ser inicialmente más cortos.286
Es difícil predecir el pronóstico de los pacientes con CCP maligno. Las tasas de
supervivencia a cinco años son solo del 20% al 50%. Se han informado tasas de
supervivencia a diez años del 25%.321 Se ha observado un peor pronóstico en
pacientes con CCP maligno en comparación con pacientes con paragangliomas
malignos.322 Las tasas de supervivencia disminuyen al aumentar el tamaño del
tumor; sin embargo, no hay diferencia en la supervivencia general entre malignos

CCP y paragangliomas. El pronóstico también se ve afectado por el tamaño del
tumor, la carga tumoral metastásica, la tasa de progresión y la ubicación de
metástasis.286,288,307,323,324
SÍNDROMES DE NEOPLASIA
ENDOCRINA MÚLTIPLE
El reconocimiento clínico de los síndromes de MEN comenzó en el siglo XX.
En los últimos 10 a 15 años, se han identificado los fundamentos
moleculares de cada subtipo, lo que permite asociaciones precisas de
genotipo-fenotipo y pruebas genéticas. La cirugía profiláctica juega un papel
clave en el manejo de estos síndromes, especialmente para el MTC asociado
con MEN2A y MEN2B. Por lo tanto, el manejo multidisciplinario, incluidos los
profesionales de la genética, los cirujanos y los endocrinólogos, puede
optimizar el manejo de los pacientes con síndromes de MEN y sus familias.
Esta sección resume las características clínicas clave, la genética y los
problemas de manejo de los tres síndromes de MEN: MEN1, MEN2A y
MEN2B. Se puede encontrar una discusión más detallada del manejo médico
y quirúrgico en cada una de las secciones específicas de órganos.
Neoplasia endocrina múltiple tipo 1
Wermer informó por primera vez de una agregación familiar de tumores hipofisarios,
hiperplasia paratiroidea, adenomas de células de los islotes y enfermedad ulcerosa
péptica en la década de 1950.325 Por separado, Zollinger y Ellison informaron de una
asociación entre ulceraciones inusuales del intestino delgado y secreción de ácido
gástrico elevada junto con adenomas de células de los islotes no secretores de insulina.
326 Más tarde, esta constelación de tumores fue reconocida como el síndrome MEN1. Este
síndrome es raro y ocurre en 1 de cada 25.000 personas.327,328
Características clínicas
La MEN1 generalmente se vuelve clínicamente evidente en los años 30 y 40 con
hipercalcemia por hiperparatiroidismo primario. Debido a que el
hiperparatiroidismo primario esporádico surge típicamente en los años 50 y 60, el
hiperparatiroidismo primario en un paciente más joven debe inducir al médico a
sospechar MEN1. La penetrancia del hiperparatiroidismo primario en pacientes
con MEN1 es de 80 a 100% a los 40 años. La tasa de incidencia de MEN1 es del 1%
al 18% entre los pacientes con hiperparatiroidismo primario.329,330 Los tumores de
la hipófisis anterior ocurren en 10 a 60% de los pacientes, siendo los más
comunes los prolactinomas. Los otros componentes comunes del síndrome son
los tumores de células de los islotes pancreáticos y los TNE GI. A menudo, estos
son tumores funcionales de células de los islotes, como gastrinomas (50% de los
individuos) o insulinomas (10% a 13% de los pacientes con MEN1). También se han
informado tumores secretores de VIP (VIPomas), glucagonomas y
somatostatinomas.330 Al igual que en los pacientes con gastrinoma esporádico, el
duodeno es un sitio común de gastrinoma en pacientes con MEN1; sin embargo,
estos tumores tienden a ser multifocales.331 Los carcinoides gástricos afectan al
10% de los pacientes con MEN1 y los carcinoides bronquiales o tímicos ocurren en
el 2% de los portadores.330,332
Los carcinoides tímicos no son funcionales y tienden a ser agresivos. Aunque la
hiperplasia suprarrenal y los adenomas suprarrenales benignos afectan del 20 al
40% de los portadores, los carcinomas adrenocorticales malignos son bastante
raros. Tanto los tumores suprarrenales benignos como los malignos no suelen ser
funcionales en MEN1. Finalmente, los tumores no endocrinos, como meningioma,
ependimoma, leiomioma, lipoma y angiofibromas o colagenomas faciales,
también se pueden encontrar en pacientes con MEN1.332
El hallazgo de más de tres angiofibromas en combinación con cualquier
colagenoma en un solo paciente es diagnóstico de MEN1 con una
sensibilidad del 75% y una especificidad del 95%.333
Genética y diagnóstico
La MEN1 se hereda de forma autosómica dominante con una distribución por sexos
equitativa. Los estudios de ligamiento mapean las mutaciones en el gen supresor de
tumores MEN1 en el cromosoma 11q13, que codifica elMENIN gene. Varias mutaciones
inactivadoras explican una amplia variedad de patrones de enfermedad. La expresión de
la enfermedad varía incluso dentro de las familias. MEN1 familiar
Cáncer del sistema endocrino • CHAPTER 68 1093
se define como un portador de MEN1 más al menos un familiar de primer grado
con al menos una de las tres principales manifestaciones endocrinas.
Se recomiendan las pruebas genéticas para las personas que cumplen los
criterios clínicos de MEN1 familiar o si se sospecha de MEN1 esporádico debido a
un hiperparatiroidismo de aparición temprana o la constelación de tumores
endocrinos. Los familiares de portadores conocidos de MEN1 también deben
hacerse la prueba. Debido a que la sensibilidad de las pruebas de secuenciación
de ADN es aproximadamente del 70% al 90%, las pruebas genéticas negativas no
pueden excluir el síndrome. Además, al menos el 10% de los casos de MEN1
surgen de novo.334 En ausencia de resultados positivos en las pruebas genéticas, la
MEN1 se puede diagnosticar en personas con dos de los tres órganos endocrinos
clásicos (paratiroides, páncreas-duodeno o hipófisis). La detección consiste en
pruebas de laboratorio bioquímicas e imágenes dirigidas a los sitios tumorales
más comunes. Comienza a los 5 años con insulina sérica, glucosa, prolactina e
IGF1. La resonancia magnética cerebral también debe realizarse a los 5 años y
luego cada 3 años a partir de entonces. Los niveles anuales de calcio y hormona
paratiroidea (PTH) se agregan a la batería de pruebas de laboratorio a partir de
los 10 años.335
Tratamiento
El hiperparatiroidismo es a menudo la primera y más común endocrinopatía
detectada en MEN1. La enfermedad es agresiva y recurrente. Por lo tanto, el
tratamiento consiste en una paratiroidectomía subtotal, con cuidado de
identificar cada glándula y dejar parte de la glándula de aspecto más normal
como remanente. La timectomía cervical se agrega al procedimiento para
eliminar los grupos de células paratiroideas que pueden crecer y causar
recurrencia con el tiempo.332
Los TNE pancreáticos y duodenales como el gastrinoma surgen como
microadenomas múltiples; por lo tanto, los enfoques históricos de
pancreatectomía distal o resección de tumores palpables no han logrado curar la
secreción de gastrina.336,337 Se debe ofrecer cirugía a los pacientes cuando los
marcadores bioquímicos y / o los hallazgos de las imágenes revelen tumores de
tamaño apreciable (≥1 cm), debido a la mayor tasa de metástasis en tumores más
grandes. El procedimiento quirúrgico consiste en pancreatectomía distal y
enucleación de tumores en la cabeza pancreática. Para pacientes con tumores
funcionales como gastrinomas, la duodenotomía y la resección de la mucosa de
los tumores duodenales se agregan a la porción pancreática del procedimiento.
Además, algunos informes han sugerido una duodenotomía abierta, a menudo
precedida por una ecografía endoscópica o intraoperatoria y una pancreatectomía
subtotal.338–340 Los insulinomas pancreáticos pueden tratarse con enucleación de
los tumores de la cabeza pancreática más pancreatectomía subtotal distal.341
Neoplasia endocrina múltiple tipo 2
Las primeras descripciones de MEN2A aparecieron en la década de 1960 e
involucraron a MTC y PCC.342 En ese momento, también se estaba
reportando otro síndrome que incluía neuromas de las mucosas.343 Este
último síndrome más tarde se diferenció de MEN2A y se clasificó como su
propio síndrome, MEN2B. Ambos síndromes de MEN2 tienen una
prevalencia combinada de 2,5 por 100.000.334
Características clínicas
MEN2A se llamó inicialmente Síndrome de Sipple. Se caracteriza por MTC,
que afecta del 90% al 100%190 de portadores, CCP en 50% e hiperplasia
paratiroidea en 20 a 30%. A diferencia de MEN1, los portadores de MEN2A
tienen una forma más leve de hiperparatiroidismo primario. La MEN2B se
caracteriza por MTC agresivo de inicio temprano y PCC sin hiperplasia
paratiroidea. Los pacientes con MEN2B presentan neuromas de las mucosas
de labios y lengua con hábito corporal marfanoide, lo que confiere a estos
pacientes un aspecto muy característico. Estos pacientes también
desarrollan ganglioneuromas intestinales que pueden causar estreñimiento
y dismotilidad gastrointestinal.332,344
El MTC suele ser la primera manifestación en la mayoría de los pacientes con
MEN2 debido a su temprana edad de inicio y alta penetrancia. Este cáncer surge
de una hiperplasia difusa de células C concentrada en el tercio superior de la
glándula tiroides, y los tumores suelen ser multicéntricos. MEN2B
1094 Parte III: Neoplasias específicas
los portadores tienen un inicio más temprano y agresivo de MTC en comparación con los
portadores de MEN2A.335
Aproximadamente el 50% de los pacientes con MEN2A y MEN2B desarrollan
PCC, y la frecuencia depende de la mutación RET subyacente específica.190 Aunque
la enfermedad bilateral es común en aproximadamente 30 a 100%, los
paragangliomas extraadrenales y la enfermedad metastásica son raros.301,345–347 Los
CCP con MTC ocurren antes que las formas esporádicas, con una edad media de
presentación entre los 25 y los 32 años.346,348
Genética y diagnóstico
En 1987, los estudios de ligamiento genético identificaron la RETIRADO protooncogén en
el cromosoma 10q11.2. Los síndromes de MEN2 son el resultado de mutaciones de la
línea germinal sin sentido en este gen.349 Las mutaciones de codones específicas se
correlacionan con MEN2A y MEN2B (además de FMTC). Por ejemplo, las mutaciones del
codón 634 ocurren en el 40% de los pacientes con MEN2A, mientras que las mutaciones
del codón 918 ocurren en el 95% de los pacientes con MEN2B. Las mutaciones de MEN2B
se correlacionan con un fenotipo de MTC más agresivo y metástasis de MTC antes de los
12 meses de edad. Un panel de consenso internacional desarrolló una estratificación de
riesgo de tres niveles basada en mutaciones de codones específicos. Esta estratificación
de riesgo guía el momento de la tiroidectomía profiláctica.334,350,351 Cabe señalar que las
mutaciones somáticas RET se encuentran en aproximadamente el 25% de los pacientes
con MTC esporádico y PCC esporádico.351 RETIRADO Las pruebas genéticas deben
ofrecerse a todos los miembros de las familias de MEN2. Los pacientes con PCC también
deben someterse aRETIRADO
pruebas de genes. Sin embargo, el diagnóstico de MTC se puede realizar en
ausencia de una mutación RET en pacientes que tienen la presentación clínica
clásica de MEN2.352 Además, el diagnóstico debe sospecharse en pacientes con
antecedentes familiares de CMT, una edad de presentación más joven (<35 años)
o tumores multicéntricos.
Idealmente, el cribado genético y la tiroidectomía profiláctica deberían
descartar la necesidad de diagnosticar MTC en familias con MEN2. Sin embargo, a
veces es necesario realizar pruebas bioquímicas y FNA (consulte la sección sobre
MTC). El cribado bioquímico anual (plasma o metanefrinas urinarias de 24 horas) y
la tomografía computarizada pueden excluir la PCC en pacientes con MEN2.334,335
Gestión
El momento y el alcance de la cirugía profiláctica para MTC entre los portadores
de la mutación RET dependen de la mutación del codón específico. Como se
mencionó, el MTC asociado con MEN2B se manifiesta antes y se comporta de
manera más agresiva. Por lo tanto, los pacientes con MEN2B deben someterse a
tiroidectomía profiláctica antes del año de edad. Si la tiroidectomía ocurre
después de 1 año, se agrega al procedimiento la disección profiláctica del cuello
central (nivel VI). En MEN2A, la tiroidectomía profiláctica se ofrece antes de los 5
años (es decir, mutaciones del codón 634). La cirugía se puede ofrecer antes para
las mutaciones de mayor riesgo. Cuando el MTC se descubre clínicamente, la
disección del cuello del compartimento central (nivel VI) se agrega a la
tiroidectomía total. De manera similar, la disección orientada al compartimento
está indicada cuando se descubren clínicamente metástasis en los ganglios
linfáticos. Esto puede incluir los compartimentos laterales del cuello,332,352 Se
informó que la mortalidad por MTC fue del 50% de los pacientes con MEN2B y del
9,7% de los pacientes con MEN2A en un gran estudio de seguimiento.353 Se ha
informado que la tasa de supervivencia a 10 años de MTC es del 61% al 76%,
siendo la edad avanzada en el momento del diagnóstico, la extensión del tumor
primario, la enfermedad ganglionar y la metástasis a distancia como factores
pronósticos importantes que predicen un resultado adverso.352,354–356
El PCC ocurre con mayor frecuencia con mutaciones en los codones 634 y 918, pero
puede ocurrir en todas las mutaciones asociadas con MEN2 excepto en el codón.
768. El CCP en pacientes con MEN2 se trata con adrenalectomía cuando la
enfermedad se vuelve clínicamente evidente con catecolaminas elevadas, es
decir, no está indicada la adrenalectomía profiláctica. Los PCC rara vez (~
15%) son la manifestación inicial en los síndromes de MEN2, pero ocurren
concomitantemente con MTC en 25% de los pacientes.357 En consecuencia,
se deben realizar pruebas bioquímicas antes de la tiroidectomía.
Aunque los CCP suelen ser bilaterales, se desarrollan de forma asincrónica. Un
PCC contralateral ocurre dentro de los 5 años de la adrenalectomía en
aproximadamente el 30% de los pacientes.358 Cuando la adrenalectomía bilateral es
Cuadro 68.8 Neoplasia endocrina múltiple
Síndromes
Síndrome Herencia genética Manifestaciones comunes
MEN1 MENIN Autosómico Hiperplasia de paratiroides
dominante Tumores neuroendocrinos de
páncreas o intestino anterior
Tumores de hipófisis anterior
MEN2A RETIRADO Autosómico MTC
dominante Hiperplasia de paratiroides
Feocromocitoma
MEN2B RETIRADO Autosómico MTC
dominante Feocromocitoma
Ganglioneuromatosis
Hábitus corporal marfanoide
MTC, Cáncer de tiroides medular.
indicado, el paciente requerirá un reemplazo de mineralocorticoides y
glucocorticoides de por vida. Debido a que estos pacientes luego desarrollan las
complicaciones del uso prolongado de medicamentos esteroides y corren el
riesgo de sufrir una crisis de Addison, algunos centros prefieren realizar una
adrenalectomía con preservación de la cortical. La ecografía intraoperatoria guía
la extensión de la resección. La adrenalectomía se puede realizar con un abordaje
abierto, laparoscópico o retroperitoneoscópico.358,359
Cuadro 68.8 resume los síndromes MEN.
TUMORES CARCINOIDES
Carcinoide es una traducción al inglés de un término utilizado por primera vez por
patólogos alemanes a principios del siglo XX:karzinoide—Para describir un tumor
similar a un carcinoma que parecía tener un comportamiento más indolente que
un carcinoma.360 El término es algo anacrónico ahora, pero sigue siendo de uso
común para describir un NET bien diferenciado que secreta serotonina, que es
como el término carcinoide se utiliza en esta sección. Los NET de grado alto o
poco diferenciados ahora se clasifican como carcinomas neuroendocrinos. Los
tumores carcinoides son un subconjunto importante de una clase más amplia de
neoplasias llamadas colectivamenteTumores neuroendocrinos. Otros NET
incluyen carcinoma medular de tiroides, PCC y tumores endocrinos pancreáticos.
Esta sección aborda el subconjunto carcinoide de los NET por separado de los
pNET, lo que confiere importantes diferencias diagnósticas, sintomáticas y
terapéuticas.
Incidencia
Los datos sobre la incidencia de tumores carcinoides continúan evolucionando.
Según los datos de la base de datos SEER, la incidencia de todos los TNE, incluidos
los TNE carcinoides, pNET y TNE pobremente diferenciados, ha aumentado de
1,09 por 100.000 a 5,25 por 100.000 habitantes. Este aumento puede atribuirse
directamente al aumento de la detección debido a las imágenes de TC modernas,
pero el aumento del diagnóstico de NET supera las expectativas incluso cuando se
tiene en cuenta el aumento de la detección.361
Los tumores carcinoides se han clasificado típicamente como originarios del
intestino anterior (pulmón y tracto gastrointestinal superior y, con menos
frecuencia, páncreas), el yeyuno y el intestino medio (que incluye el íleon y el
apéndice) y el intestino posterior (colon y recto). En una serie de más de
13.000 tumores carcinoides notificados a través del End Results Group
(ERG), el Third National Cancer Study (TNCS) y SEER, el 66,9% de los
carcinoides procedían del tracto gastrointestinal y el 25,3% del árbol
broncopulmonar. Dentro del tracto GI, el 41,8% de los tumores procedían
del intestino delgado, el 27,4% del recto y el 8,7% del estómago. Hay un
ligero predominio femenino (55,1%). Los pacientes blancos tendían a tener
más carcinoides bronquiales que otros grupos étnicos, y los carcinoides
rectales parecen haber estado sobrerrepresentados entre los pacientes de
ascendencia africana.362
 Cáncer del sistema endocrino • CHAPTER 68 1095

Cuadro 68.9 Propuesta de calificación para NET Cuadro 68.11 Propuesta de ENETS para la puesta en escena TNM de
(Todos los sitios)236–238 NET en el intestino delgado237

Calificación Recuento mitótico / 10 HPF Índice Ki-67 (%) T: TUMOR PRIMARIO

G1 <2 ≤2 Tx No se puede evaluar el tumor primario

G2 2-20 3-20 T0 No hay evidencia de tumor primario

G3 >20 >20 T1 El tumor invade la lámina propia o la submucosa y <1 cm El

T2 tumor invade la muscularis propia o> 1 cm
HPF, Campo de alta potencia; NETO, tumor neuroendocrino.
T3 El tumor invade el páncreas o el retroperitoneo
T4 El tumor invade el peritoneo u otros órganos

N — NÓDULOS LINFÁTICOS REGIONALES

Cuadro 68.10 Propuesta de puesta en escena para NET Nx No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales No hay
236–238
(Todos los sitios ) N0 metástasis en los ganglios linfáticos

Estadio de la enfermedad T norte METRO

N1 Metástasis en ganglios linfáticos regionales

I T1 N0 M0 M — METÁSTASAS DISTANTES
IIa T2 N0 M0 Mx No se puede evaluar la metástasis a distancia Sin

IIb T3 N0 M0 M0 metástasis a distancia

IIIa T4 N0 M0 M1 Metástasis distante

IIIb Cualquier T N1 M0
ENETS, Sociedad Europea de Tumores Neuroendocrinos; NETO, tumor neuroendocrino.
IV Cualquier T Cualquier N M1

NETO, Tumor neuroendocrino.

Cuadro 68.12 Propuesta de ENETS para la puesta en escena TNM de

NET pancreático236,237
Patología clínica y estadificación
T: TUMOR PRIMARIO
Los tumores carcinoides suelen identificarse fácilmente al microscopio. Se realiza Tx No se puede evaluar el tumor primario
una tinción inmunohistoquímica para identificar y clasificar estos tumores.
T0 No hay evidencia de tumor primario
Además de la tinción inmunohistoquímica para revelar péptidos específicos
T1 Tumor limitado al páncreas y <2 cm
producidos por tumores, otros marcadores semiespecíficos, incluida la enolasa
neuronal específica (NSE)363 y CgA,364 ayuda en el diagnóstico. T2 Tumor limitado al páncreas y de 2 a 4 cm
La evaluación apropiada de TNM (tumor-ganglios-metástasis) y el T3 Tumor limitado al páncreas y> 4 cm o duodeno
discernimiento del grado del tumor son los componentes esenciales de un invasor, conducto biliar
diagnóstico patológico. Como se mencionó anteriormente, la nomenclatura de T4 Tumor que invade órganos adyacentes
NET en su conjunto se ha convertido en un desafío. Se cree que la nomenclatura
N — NÓDULOS LINFÁTICOS REGIONALES
más antigua que usa carcinoide "benigno" versus "maligno" o "típico" versus
"atípico" es inexacta, porque todos los carcinoides pueden tener algún potencial Nx No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales No hay

maligno. La clasificación de la OMS dividió a los NET en tumores endocrinos bien N0 metástasis en los ganglios linfáticos
diferenciados, carcinomas endocrinos bien diferenciados (WDEC) y carcinomas
N1 Metástasis en ganglios linfáticos regionales
endocrinos poco diferenciados (PDEC). A pesar de esta mejora con respecto a las
descripciones anteriores, la clasificación de la OMS todavía se quedó corta en M — METÁSTASAS DISTANTES
términos de cómo predecir el comportamiento maligno de los tumores de bajo
Mx No se puede evaluar la metástasis a distancia Sin
grado.365 En un intento de combinar la estadificación anatómica con el grado del
M0 metástasis a distancia
tumor, la Sociedad Europea de Tumores Neuroendocrinos (ENETS) desarrolló un
sistema de estadificación y clasificación para los TNE que ha demostrado ser útil M1 Metástasis distante
para el pronóstico en cada sitio anatómico.366,367 (Tablas 68.9 a 68.12). Los datos de
SEER sugieren que en todos los estadios y sitios, la supervivencia a 5 años en ENETS, Sociedad Europea de Tumores Neuroendocrinos; NETO, tumor neuroendocrino.

pacientes con tumores carcinoides es del 67,2%. Los tumores carcinoides del recto
generalmente tienen menor riesgo de recurrencia y mejor supervivencia a 5 años
(88,3%) que otros carcinoides del tracto gastrointestinal (67,5%) y carcinoides
el tracto gastrointestinal representa más de dos tercios de los tumores primarios.
broncopulmonares (73,5%).362
Hay informes de tumores carcinoides de vejiga, mama, ovario, testículo y timo.362
Los tumores de histología mixta, como los tumores de células caliciformes o Como se señaló anteriormente, la confirmación de la biopsia, con la estadificación
adenocarcinoides del tracto gastrointestinal, tienen diferenciación tanto mucinosa como y clasificación apropiadas, es fundamental porque el comportamiento biológico
neuroendocrina. Estos tumores suelen ser más agresivos que los carcinoides de los TNE de bajo grado es típicamente más indolente que el del
gastrointestinales típicos y requieren una estadificación y un tratamiento similares a los adenocarcinoma de cualquiera de los sitios antes mencionados.
del adenocarcinoma.368

Anatomía
Se cree que los carcinoides surgen de las células de Kulchitsky en las criptas
de Lieberkühn del intestino y se diseminan en la mucosa endobronquial.369
Estos tumores pueden surgir de casi cualquier sitio anatómico, con
Diagnóstico
El diagnóstico de tumor carcinoide se realiza al encontrar un tumor o síntomas
relacionados con el efecto de masa, péptidos biológicamente activos o
marcadores tumorales urinarios (Figura 68.7). Aunque la medición de ácido 5-
hidroxiindolacético (5-HIAA) es la prueba más común y reproducible para la
1096 Parte III: Neoplasias específicas

Síntoma / hallazgo

Diarrea Tumor sin síndrome

Enrojecimiento

Hipotensión
Casi nunca
Ubicación del tumor poco clara Ubicación del tumor evidente
Enfermedad del corazón

Pelagra
Asma Puesta en escena

Osteoartropatía
Radiografía de contraste o Tomografía
computarizada de abdomen y tórax
Considere: carcinoide

Sin elevación de la orina Urinario 24 horas Tumor metastásico Tumor localizado

5-HIAA las 24 horas 5-HIAA> 6 mg / 24 h
(> 30 mg / 24 h en
pacientes con diarrea Diagnóstico de tejidos Diagnóstico de tejidos
Considerar o malabsorción)
Tumor de islotes o
Resección quirúrgica
carcinoide sin serotonina
producción (raro) Tumor carcinoide

Cura

Sin síndrome carcinoide Presencia de síndrome carcinoide

Terapia farmacológica
para disminuir los síntomas
Observación Volumen del tumor Hígado sintomático
Análogo de somatostatina
sintomas metástasis
? Alfa-interferón

Citorreductora Cirugía citorreductora o Progresión

cirugía ligadura de arteria hepática o
embolización arterial hepática
± quimioterapia
Progresión Terapia quirúrgica No quirúrgico
terapia

Metástasis en cualquier sitio Mets de hígado

Citorreductora Cirugía citorreductora o

cirugía ligadura de arteria hepática o
embolización arterial hepática
± quimioterapia

Progresión Progresión Progresión

Terapia sistémica, quimioterapia o respuesta biológica

modificadores

Figura 68.7 • Algoritmo de diagnóstico y tratamiento de tumores carcinoides. CONNECTICUT, Tomografía computarizada.
 Cáncer del sistema endocrino • CHAPTER 68 1097

presencia de síndrome carcinoide; Los niveles significativamente elevados de 5- Anterior Posterior

HIAA generalmente ocurren solo después de que hay una carga tumoral hepática
del 20% al 25%. En la mayoría de los laboratorios, el límite superior de lo normal
para la excreción de 5-HIAA en orina de 24 horas es de 6 a 10 mg. En un estudio,
las mediciones de 5-HIAA fueron 100% específicas y 73% sensibles a la presencia
de síndrome carcinoide.370 No todos los pacientes con tumor carcinoide tienen el
síndrome asociado y la sensibilidad de los ensayos para detectar la presencia de
un tumor por sí sola es inadecuada. Aunque los niveles marcadamente elevados
de 5-HIAA en la orina son específicos de un tumor carcinoide, se puede observar
un aumento de niveles bajos de falso positivo de 5-HIAA en pacientes con tumores
no carcinoides y después de la ingesta de ciertos alimentos (p. Ej., Plátanos,
nueces y nueces). ) e inhibidores de la recaptación de serotonina (p. ej., sertralina
[Zoloft], fluoxetina [Prozac]) y otros medicamentos (p. ej., acetaminofén, salicilato,
guaifenesina).371–373 El 5-HIAA también puede elevarse a niveles anormales bajos
(<30 mg) en pacientes con diarrea o malabsorción por cualquier causa. Además de
una excelente especificidad y alta sensibilidad, la medición de 5-HIAA tiene un alto
nivel de consistencia, tanto en pacientes individuales como entre grupos. En la
serie de la Clínica Mayo, el nivel de excreción de 5-HIAA permaneció constante en
un grupo de 85 pacientes en los que se realizaron determinaciones pareadas
durante un período de 10 días.374 Además, en cualquier paciente dado, el nivel de
secreción de 5-HIAA es un indicador relativamente preciso del volumen del tumor.
Se ha desarrollado una nueva prueba de 5-HIAA en plasma en la que los
resultados se correlacionaron significativamente con el 5-HIAA en orina.375 En un
estudio que incluyó 500 muestras de CgA plasmática elevada consecutiva, 5-HIAA
Figura 68. 8 • Indio-111 (111En) octreótido e escanear. Paciente con metástasis
en orina y neuroquinina A plasmática (NKA), la CgA siguió siendo el mejor
carcinoide con exploración con octreótido que muestra metástasis óseas y viscerales con
marcador circulante general para los TNE.376 Se ha demostrado que los niveles vistas anterior y posterior.
séricos de NSE y CgA se correlacionan con la presencia y la historia natural de los
TNE GI.363,364 Para los carcinoides del intestino medio, que producen altos niveles
de serotonina, la sensibilidad de los niveles de CgA es solo un poco mejor que la
de los niveles urinarios de 5-HIAA. Sin embargo, para los tumores derivados del enrojecimiento.387,388 La serotonina puede ser responsable de la hipermotilidad e
intestino anterior y posterior, los niveles de CgA son muy sensibles en hipersecreción intestinal, pero probablemente no cause el enrojecimiento
comparación con los niveles de 5-HIAA en orina.377 Sin embargo, la sensibilidad y la característico que ocurre con el síndrome carcinoide.389 La vasodilatación, que
especificidad de CgA dependen del valor de corte.378,379 Al igual que la 5-HIAA, la provoca enrojecimiento, puede ser causada por una o más sustancias liberadas
CgA puede estar elevada en afecciones no tumorales como gastritis atrófica, uso por las células tumorales, como bradicinina, sustancia P (carcinóides del intestino
de inhibidores de la bomba de protones (IBP), disfunción hepática o renal y medio), taquiquininas y prostaglandinas. Los síntomas del síndrome carcinoide
enfermedad inflamatoria intestinal.377 La CgA puede ser un importante varían en frecuencia. El rubor es más frecuente, seguido de diarrea, cardiopatía y
biomarcador temprano de respuesta a algunos tipos de terapia. broncoconstricción. La presencia de síndrome carcinoide y enfermedad cardíaca
son indicadores de pronóstico adverso para la supervivencia.390
A medida que mejoran las tecnologías de exploración de CT y MRI, la capacidad de
localizar incluso tumores pequeños ha mejorado considerablemente y puede permitir
imágenes más precisas de lesiones primarias y metastásicas.380 La mayoría de los
Enrojecimiento
tumores carcinoides están muy vascularizados y mejoran con el medio de contraste
yodado durante la fase arterial temprana.381 Sin embargo, para la enfermedad hepática Se aceptan dos tipos de rubor que acompañan al carcinoide ileal metastásico
metastásica, la resonancia magnética es probablemente el método más sensible.382 La habitual. Se cree que cualquiera de las actividades que impulsan las catecolaminas
localización de tumores carcinoides y de células de los islotes se ha investigado mediante plasmáticas, que provocan el enrojecimiento, puede estar mediada, en parte, por
técnicas de medicina nuclear (Figura 68.8).383,384 Se informa que la sensibilidad del péptidos como la sustancia taquiquinina P o la amina serotonina. Los factores
receptor de somatostatina o la exploración con octreótido (OctreoScan) es de hasta el estresantes asociados con la hipercatecolamia incluyen ejercicio, excitación,
87%, con un valor predictivo positivo del 100%, lo que lo convierte en un estudio de emoción, etanol y descongestionantes como la efedrina. Un tipo de rubor es rojo y
imagen útil para los tumores carcinoides.383 La indicación temprana de una posible difuso, que afecta la cara y la parte superior del cuerpo; es de corta duración y
respuesta a la terapia basada en octreótido (ver más adelante) también puede aumentar puede ser provocado por el alcohol, la excitación, el estrés emocional y la
la utilidad de la exploración con octreótido. Recientemente desarrollado y aprobado por liberación de catecolaminas.391,392 El otro es más prolongado, produce dilatación
la FDA, galio-68 (68Las imágenes de Ga) –DOTATATE PET-CT tienen una resolución espacial venosa y una tonalidad violácea en el rostro, pudiendo dar lugar a dilatación
más alta que el OctreoScan convencional y una mejor sensibilidad en la detección de permanente de las venas faciales e incluso telangiectasias. Este rubor suele
tumores pequeños.385 precipitarse por la ingestión de alcohol. Debido a que la infusión de serotonina no
causa ningún tipo de rubor, se ha sugerido que las cininas causan este síntoma.393
Síntomas Los sofocos breves pueden deberse a la liberación de sustancias vasoactivas
inducida por las catecolaminas, como las calicreínas; estos enrojecimientos
Síndrome carcinoide pueden bloquearse eficazmenteα-agentes bloqueadores adrenérgicos.394 El
Muchos pacientes con tumor carcinoide metastásico manifiestan los signos carcinoide del intestino anterior produce un rubor más intenso y eritematoso
y síntomas de la producción anormal de hormonas: el síndrome carcinoide (como se ve en un estallido de serotonina), a veces asociado con prurito,
hinchazón conjuntival y edema facial que sugiere liberación de histamina. En
maligno.386 La serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]), sintetizada por el
ocasiones, los carcinoides gástricos causan una reacción de urticaria, que puede
tumor a partir del triptófano y metabolizada a 5-HIAA, que aparece en la
ser inhibida por los antagonistas de los receptores de histamina H1 y H2,
orina, es particularmente importante porque los niveles urinarios de 5-HIAA
difenhidramina y ranitidina.395
se utilizan para controlar el curso del síndrome carcinoide. Sin embargo, la
relación de los niveles de serotonina con los síntomas del síndrome
carcinoide clínico es incierta. Los tumores carcinoides también liberan la
Diarrea
enzima calicreína, que actúa sobreα2-globulina para producir bradicinina y La diarrea del síndrome carcinoide no se correlaciona necesariamente con el
su precursor, lisil-bradicinina, los cuales pueden inducir rubor. La diarrea parece estar relacionada con una mayor motilidad intestinal.
1098 Parte III: Neoplasias específicas
más que a la secreción de fluidos. La diarrea del síndrome carcinoide rara
vez es de gran volumen y, por lo tanto, generalmente solo requiere un
tratamiento antidiarreico paliativo leve. Aunque los calambres abdominales
pueden asociarse con esta forma de diarrea, se deben considerar otras
posibilidades de dolor abdominal, incluida la obstrucción parcial
intermitente del intestino delgado secundaria a fibrosis mesentérica u
obstrucción intestinal secundaria a la masa tumoral.
Enfermedad del corazón
La enfermedad cardíaca asociada con el síndrome carcinoide es una fibrosis
endomiocárdica que afecta típicamente al lado derecho del corazón, aunque se
han descrito lesiones del lado izquierdo en el contexto del foramen oval
permeable.396 La deformación fibrótica de las válvulas tricúspide y pulmonar suele
producir estenosis pulmonar e insuficiencia tricúspide.397,398 La cardiopatía
carcinoide es una complicación tardía de los tumores carcinoides, y la enfermedad
se desarrolla después de un promedio de 5 años desde el diagnóstico del tumor
carcinoide. La prevalencia de cardiopatía carcinoide ha disminuido del 50% al 70%
de los pacientes con síndrome carcinoide al 20%, probablemente como
consecuencia del uso de octreotida y otros agentes.398
Se puede considerar la detección de pacientes con tumores carcinoides con
péptido natriurético cerebral o ecocardiograma si hay síntomas de enfermedad
cardíaca.399–401
Otros signos y síntomas relativamente raros pueden estar asociados con el
síndrome carcinoide. La broncoconstricción puede ocurrir tanto en carcinoides
pulmonares como extrapulmonares, y por lo general se asocia con sofocos. Se ha
identificado la tríada clásica de dermatitis, demencia y diarrea que se observa
ocasionalmente con la pelagra. Este síndrome es secundario a la deficiencia de
niacina como resultado de la derivación del triptófano de la dieta de la síntesis de
niacina a la síntesis de indol. Es muy raro en los Estados Unidos y otros países
desarrollados debido a una mejor nutrición en general en comparación con los
países en desarrollo y subdesarrollados. Se trata simplemente con nicotinamida
de suplementos vitamínicos de venta libre.
Terapia
El manejo de los tumores carcinoides depende no solo de los métodos
tradicionales para tratar el tumor en sí, sino también del manejo de los problemas
médicos asociados, típicamente causados por la sobreproducción de péptidos
hormonalmente activos. Cuando la cirugía curativa no es posible, la citorreducción
quirúrgica puede resultar en una mejoría sintomática.
Cirugía
La cirugía tiene un papel importante a lo largo del curso del tratamiento de los tumores
carcinoides. La resección del tumor primario y de las metástasis ganglionares resecables
asociadas es la terapia primaria.402 Los abordajes quirúrgicos claramente difieren según
el sitio. Los carcinoides del apéndice comúnmente se descubren de manera incidental. La
mayoría miden menos de 1,0 cm y se curan mediante resección quirúrgica. En la serie de
la Clínica Mayo, ningún tumor de 1 cm o menos recidivó después de la resección. Por lo
tanto, la apendicectomía sola es un tratamiento adecuado. Con el carcinoide apendicular
grande poco común (es decir,> 2 cm) o aquellos con invasión mesoappendicular, se
requiere una verdadera operación de cáncer (p. Ej., Hemicolectomía derecha).403,404 Las
pequeñas lesiones rectales pueden resecarse por vía endoscópica. Sin embargo, los
tumores de más de 2 cm de diámetro requieren operaciones estándar de cáncer, como
una resección anterior baja o una resección abdominoperineal. Sin embargo, todavía
existe controversia con respecto a los tumores de tamaño intermedio (1-2 cm confinados
a mucosa y submucosa). Se ha encontrado que la disección submucosa endoscópica
(ESD) es eficaz en 239 pacientes con carcinoide rectal menor de 2 cm.405 En los tumores
del intestino delgado, se recomienda la resección del intestino delgado con extirpación
de los ganglios mesentéricos. De ello se deduce que el abordaje quirúrgico del carcinoide
bronquial, gástrico o gonadal dependerá de la ubicación y el estadio de presentación.
Estos tumores a menudo provocan una reacción fibrosante mesentérica, en la que el
mesenterio se acorta y el intestino se retuerce, lo que a menudo causa una obstrucción
parcial del intestino delgado.406 El dolor o las anomalías fisiológicas secundarias a la
obstrucción intestinal parcial pueden aliviarse en gran medida mediante resección
quirúrgica paliativa, derivación o ambos. El curso indolente de los tumores carcinoides
exige un alto índice de sospecha de
tales complicaciones y un enfoque agresivo al considerar la paliación quirúrgica.
En un estudio de registro de cáncer SEER, se informaron tasas de supervivencia a
10 años específicas de la enfermedad de los TNE del intestino delgado, que oscilan
entre el 95% para el estadio I y el 42% para el estadio IV.407 Sin embargo, incluso
con enfermedad metastásica, se han informado tasas de supervivencia a 5 y 10
años de 40 a 85% y de 40 a 60%, respectivamente.407–411
El tratamiento de las metástasis hepáticas es fundamental. El objetivo de la terapia
es controlar los síntomas y mejorar la calidad de vida. En muchos pacientes, las
metástasis hepáticas voluminosas constituyen la mayor parte de la carga tumoral, por lo
que la reducción del tumor puede, al menos, disminuir la producción de péptidos que
promueven el síndrome carcinoide, además de prolongar la supervivencia.412
Históricamente, se recomienda la resección si es factible extirpar al menos el 90% del
tumor. Las indicaciones para proceder con la metastasectomía hepática son más
liberales en los tumores carcinoides que en las metástasis de otros tumores sólidos. En
una serie multiinstitucional muy grande de 339 pacientes que se sometieron a resección
hepática por metástasis hepática NET, las tasas de supervivencia a 5 años y 10 años
fueron 74% y 51% respectivamente.413
Esto concuerda con los hallazgos de un metanálisis de hepatectomía parcial
citorreductora para metástasis carcinoides, en el que la citorreducción quirúrgica
produjo una tasa de supervivencia a 5 años superior al 70% y la resolución de los
síntomas carcinoides en el 86% de los pacientes.414 En pacientes cuya enfermedad
extrahepática tiene bUna vez eliminado, el trasplante de hígado puede ser una opción.
así como.414a, 414b
Terapia de radiación
La radioterapia rara vez se usa para tratar el tumor carcinoide o el síndrome carcinoide.
Los pacientes con síndrome carcinoide a menudo tienen metástasis hepáticas extensas y
la toxicidad limitante de la dosis de la radiación hepática limita su utilidad. Los ensayos
de radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) han demostrado que se pueden
administrar dosis de hasta 60 Gy de forma enfocada a la enfermedad oligometastásica.415
Los ensayos que analizan la supervivencia específica de la enfermedad después de la
SBRT están en curso.
El tratamiento paliativo de las metástasis óseas es una indicación de
radioterapia.
Terapia antihormonal
Cuando los síntomas atribuidos a la serotonina son leves, se pueden
controlar con éxito durante períodos prolongados con medidas sencillas,
como la administración de opiáceos e hidrocloruro de difenoxilato con
atropina.
Aproximadamente el 80% de los tumores carcinoides expresan receptores de
somatostatina, que se pueden determinar con OctreoScan o 68Ga-DOTATATE PET-
CT. La somatostatina intravenosa o subcutánea inhibe el rubor carcinoide y
mejora significativamente la diarrea en más del 80% de los pacientes416
pero no es práctico para la terapia porque tiene una vida media de menos de 2
minutos.417 Los análogos de octapéptidos sintéticos de somatostatina, acetato de
octreótido, lanreótido y vapreótido tienen semividas más largas y pueden
administrarse por vía subcutánea cada 4 a 8 horas para mantener la acción de la
somatostatina. Además, se ha demostrado que el agente repetible de acción
prolongada Sandostatin LAR (acetato de octreótido para suspensión inyectable) es
muy eficaz en el control del rubor carcinoide y la diarrea.418
La somatostatina influye en la inhibición de numerosas hormonas gastrointestinales, la
secreción gástrica, la motilidad del intestino delgado y gástrico, el flujo sanguíneo
esplácnico, la secreción de enzimas pancreáticas, la absorción intestinal de nutrientes y la
contractilidad de la vesícula biliar.419 Kvols y sus colegas describieron por primera vez el
uso del análogo de la somatostatina octreótido en la terapia para el síndrome carcinoide.
420 Cincuenta y siete pacientes con tumor carcinoide y síndrome carcinoide fueron
tratados con dosis diarias de acetato de octreotida, en un rango de 100 a 1127 mg
(media, 414 mg). En la mayoría de los pacientes se abolió el rubor y la diarrea se controló
adecuadamente en aproximadamente el 75%. El control de los síntomas por lo general
se asoció con una disminución en los niveles de 5-HIAA en orina, pero la reducción en el
volumen del tumor no se observó de manera consistente. El aumento de dosis de
somatostatina puede vencer parcialmente la resistencia.421
Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de octreotida
LAR en TNE del intestino medio mostró una prolongación significativa de la SLP de
6 meses en el grupo de placebo a 14,3 meses en Sandostatin LAR.

brazo.422 La mejoría en la SLP fue más pronunciada en pacientes con tumores
primarios resecados y una carga tumoral relativamente baja (<10% de afectación
hepática). No se pudo determinar de manera confiable un efecto sobre la
supervivencia general en esta población. Además, en ensayos aleatorizados de
fase III, se ha demostrado que la octreótida y la lanreótida inhiben el crecimiento
tumoral.422,423 Los datos de un estudio controlado aleatorio del efecto de octreotida
en la supervivencia a largo plazo entre pacientes con NET metastásicos no
mostraron diferencias entre los grupos de octreotida y placebo.424 Sigue habiendo
dudas sobre cuánto tiempo debe continuar la terapia con octreotida después de la
progresión de la enfermedad, o si debe continuar indefinidamente para el alivio
de los síntomas.
Los análogos de la somatostatina suelen ser bien tolerados.419,420,425 La terapia a
largo plazo puede predisponer a la formación de cálculos biliares; el fármaco
promueve la colelitiasis mediante la inhibición de la liberación de colecistoquinina
y la inhibición resultante del vaciado de la vesícula biliar. Los primeros informes
sugirieron una alta tasa de colelitiasis en pacientes con somatostatina y
recomendaron una colecistectomía electiva, cuando fuera posible.425 Sin embargo,
otros informes han indicado que la colelitiasis rara vez es sintomática y que la
colecistectomía se puede realizar de forma selectiva.426,427
Quimioterapia
Debido a que la enfermedad es indolente, la función de la quimioterapia citotóxica
ha sido algo limitada. Es posible que se requiera terapia antineoplásica en
pacientes con tumores que tienen un nivel alto de Ki-67 o con síntomas graves de
síndrome carcinoide incontrolable por otros métodos. Los NET de alto grado
deben tratarse con un doblete de platino similar al tratamiento en el cáncer de
pulmón de células pequeñas.428,429
Para los tumores de grado inferior, la quimioterapia citotóxica es mucho
menos eficaz. Con agentes únicos, las tasas de respuesta de más del 10% se
observaron con sólo tres medicamentos probados adecuadamente:
doxorrubicina, 7 de 33 (21%); 5-FU, 5 de 19 (26%); y dacarbazina (DTIC), 2 de 15
(13%).394 Una serie más grande de pacientes participó en un estudio de fase III del
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)430 comparando 5-FU más
doxorrubicina (FA) con 5-FU más estreptozocina (FS). Las tasas de respuesta (33%
versus 26%, respectivamente) y la supervivencia para los dos brazos de
tratamiento no fueron significativamente diferentes. Un ensayo ECOG posterior
que comparó el FS con dosis modificada y la doxorrubicina sola también demostró
tasas de respuesta equivalentes. En el ensayo ECOG aleatorizado más grande de
208 pacientes, las terapias AF y FS se asociaron con tasas de respuesta del 13% y
16%, respectivamente; hubo una tendencia hacia una mejor supervivencia en el
grupo de SF (24 meses versus 16 meses para AF;
P =.11).431
Interferón
El interferón tiene una importancia histórica como posible tratamiento para los tumores
carcinoides, pero su toxicidad y relativa falta de eficacia limitan su uso. En los primeros
ensayos, las tasas de respuesta oscilaron entre el 20% y el 55%, y la respuesta se midió
por la disminución de la carga de síntomas en lugar de la respuesta radiográfica.432,433 Se
ha demostrado poca respuesta radiográfica con interferón. Los pacientes con tumores
carcinoides tratados con interferón pueden desarrollar una amplia variedad de
enfermedades autoinmunitarias, como enfermedad de la tiroides (tirotoxicosis,
hipotiroidismo), anemia perniciosa y vasculitis. Teniendo en cuenta estas toxicidades, la
falta de un beneficio significativo y la presencia de terapias más efectivas, el uso de
interferón para los tumores carcinoides no es común. Se informó que la respuesta
bioquímica fue de alrededor del 75% en pacientes tratados con una combinación de
interferón y octreótido después del fracaso del octreótido solo.434,435 Como resultado,
tanto la ENETS como las pautas de la North American Neuroendocrine Tumor Society
(NANETS) incluyen interferónα como terapia de segunda línea para los TNE
gastrointestinales funcionales después del fracaso de un análogo de la somatostatina.
436,437
Terapia dirigida al hígado
La metastasectomía quirúrgica para los tumores hepáticos es ideal, pero solo es
posible en 10 a 20% de los pacientes con enfermedad metastásica.438 Los tumores
carcinoides tienen una propensión a hacer metástasis en el hígado y derivan un
componente significativo de su suministro de sangre preferentemente de la
vasculatura arterial hepática. Dirigirse al riego arterial hepático con
Cáncer del sistema endocrino • CHAPTER 68 1099
la embolización, quimioembolización o radioembolización capitaliza este
principio anatómico. Aunque los datos no son tan sólidos como lo son para
las metástasis del cáncer colorrectal o el carcinoma hepatocelular, varias
series de casos han mostrado beneficio sintomático, mejoría en los
biomarcadores circulantes y respuestas radiográficas en los NET. La serie
más grande hasta la fecha es del MD Anderson Cancer Center, donde 69
pacientes con tumores carcinoides fueron tratados con embolización suave
o quimioembolización. Se observó una respuesta radiográfica en 46
pacientes (66,7%), con una mediana de SLP de 22,7 meses.439
Otras series han informado una mejoría sintomática en más del 90% de los
pacientes que reciben terapia intraarterial.440 Tratamientos emergentes con
microesferas radiactivas (itrio-90 [90Y]) también han demostrado cierta
eficacia.441 También se ha utilizado la ablación por radiofrecuencia, con
mejoría documentada de los síntomas, aunque las series de casos no son
tan grandes.442,443
Agentes objetivo
La inhibición de mTOR demostró eficacia preclínica en tumores carcinoides,444 y
everolimus, un inhibidor de mTOR, demostró recientemente un beneficio de
supervivencia en pNET (ver más adelante).445 El estudio multinacional RADIANT-2
(RAD001 en tumores neuroendocrinos avanzados, segundo ensayo) asignó al azar
a los pacientes a octreotida más everolimus frente a placebo. En 429 pacientes
inscritos, se observó una mejora en la SLP (16,4 meses versus 11,3 meses;P =.026).
Se observaron más mejoras bioquímicas en los niveles de 5-HIAA y CgA en el
brazo de everolimus, pero no hubo diferencia en la tasa de respuesta radiográfica.
La mediana de supervivencia general no se había alcanzado en este ensayo en el
momento de la publicación de sus hallazgos, y los resultados pueden ser confusos
porque a los pacientes que recibieron placebo se les permitió pasar a everolimus.
El ensayo RADIANT-4 posterior comparó everolimus solo frente a placebo en
pacientes con TNE avanzados, progresivos y no funcionales de los pulmones y el
tracto gastrointestinal. Everolimus se asoció con una mejor SSP (11,0 versus 3,9
meses;P <.0001) y supervivencia global (índice de riesgo [HR]
= 0,64; P =.04). Estos hallazgos se mantuvieron en análisis de subgrupos de
tumores de pulmón y GI.446 En febrero de 2016, la FDA aprobó el everolimus para
el tratamiento de adultos con NET progresivos, localmente avanzados, bien
diferenciados y no funcionales de origen en el tracto gastrointestinal. La
estomatitis, erupción cutánea y fatiga fueron los eventos adversos más comunes
asociados con everolimus.447
La adición de bevacizumab a octreotida mostró una tasa de respuesta del 18%
en un estudio de fase II, con una mejoría en la SSP en comparación con el
interferón.448 Aún no se han realizado estudios a mayor escala. Sunitinib ha
demostrado eficacia en estudios de fase III de pNET,449 pero se observaron tasas
de respuesta limitadas en un subconjunto de carcinoides cuando se examinó en
un entorno de fase II.450 Se buscan con urgencia más estudios que exploren
posibles dianas para los tumores carcinoides.
Terapia con radionúclidos
La investigación en radiofármacos ha dado lugar a una opción de tratamiento
emergente para los tumores que sobreexpresan los receptores de somatostatina.
Acoplamiento de análogos de somatostatina que se unen al receptor (DOTATOC
para octreotida, DOTATATE para octreotato) con90Y o lutecio-177 (177Lu) se ha
explorado en ensayos clínicos. 90Y parece tener mayor eficacia en tumores más
grandes y 177Lu en tumores más pequeños. Los datos de fase II sugieren una tasa
de respuesta parcial del 23% según RECIST (Criterios de evaluación de respuesta
en tumores sólidos) para90Y DOTATATE,451 y 30% para
Lu DOTATATE.452 Más del 50% de los pacientes en estos estudios experimentaron
177
una respuesta clínica en términos de mejoría de los síntomas.451,452 Combinatorio 90
Y y 177Lu, se realizó un estudio de cohorte en Suiza que demostró una
supervivencia global de 5,51 años. Los resultados preliminares del ensayo
NETTER-1, en el que 230 pacientes con enfermedad progresiva de TNE del
intestino medio con receptor de somatostatina positivo inoperable en los que
había fracasado el tratamiento estándar con octreotida, mostraron que
177 Lu DOTATATE se asoció con una mejor SSP en comparación con octreotida
solo.453 Las toxicidades de estos agentes incluyen mielosupresión y una tasa
del 10% de toxicidad renal grave potencialmente mortal.454 Estos agentes no
están disponibles en los Estados Unidos fuera de un
1100 Parte III: Neoplasias específicas

ensayo clínico en este momento, pero su popularidad está creciendo donde se ofrece en
Europa.
TUMORES NEUROENDOCRINOS PANCREÁTICOS
El advenimiento del radioinmunoensayo (RIA), la inmunofluorescencia
y otras técnicas para identificar hormonas peptídicas ha ampliado
nuestro conocimiento sobre la prevalencia y los efectos endocrinos de
los pNET. Un estudio poblacional ha demostrado una mayor incidencia
de TNE del 2,4% al 5,8% por 100.000 por año.455
El islote pancreático contiene α-células (glucagón), β-células (insulina),
δ-células (somatostatina) y células enterocromafines (serotonina). Todas estas
células son parte del sistema neuroendocrino y los tumores así derivados secretan
una amplia variedad de polipéptidos. Algunos de estos péptidos comparten las
características y funciones de las hormonas clásicas: (1) su liberación sigue un
estímulo fisiológico; (2) tienen la capacidad de afectar la respuesta en un órgano
distante; y (3) estos efectos se imitan mediante la infusión exógena de la
hormona. Por el contrario, algunos péptidos anormales producidos por tumores
de células de los islotes no tienen efectos hormonales clínicos conocidos. Estos
tumores secretores de péptidos son, en la mayoría de los casos
parte, no autónoma. Se cree que esto es el resultado de la regulación de las
células tumorales por la somatostatina y su receptor predominante de células
tumorales del subtipo 2 del receptor de la somatostatina.456 Al evaluar a los
pacientes con pNET, es importante comprender que parece haber dos etiologías
diferentes. El primer grupo está formado por aquellos pacientes que
experimentaron sus tumores de forma estocástica, en ausencia de antecedentes
personales o familiares importantes de trastornos endocrinos. El segundo grupo
incluye a aquellos con evidencia clara de una predisposición hereditaria a
múltiples neoplasias del sistema endocrino en un patrón autosómico dominante.
Estos últimos pacientes tienden a tener un curso más indolente que aquellos con
tumores esporádicos. Estos síndromes de MEN se describieron anteriormente. El
índice de masa corporal, la diabetes, el tabaquismo y el consumo de alcohol se
han descrito como factores de riesgo de pNET en dos metanálisis.457,458 Al igual que
con los tumores carcinoides, el abordaje del paciente con pNET debe ser
individualizado, equilibrando el manejo de los efectos de la producción de
hormonas con los síntomas de la masa tumoral. En cualquier paciente individual,
puede predominar cualquiera de los problemas de manejo. El tratamiento debe
estar dirigido no solo por la presencia de síntomas, sino también por una
consideración de la historia natural relativamente prolongada de
pNET (Figura 68.9).

Síntoma / hallazgo

Masa pancreática Hipoglucemia Ulceración gástrica Intolerante a la glucosa Aguada severa

Sin síndrome sistémico (diaforesis, ± Diarrea Diarrea
convulsiones, coma) Hipopotasemia
aclorhidria
Salida de ácido basal Con dermatitis Colelitiasis (WDHA)
> 15 mEq / h (migratorio ± esteatorrea
La medida Carcinoide No esta funcionando
Plasma en ayunas necrolítico
pancreático celda de islote (> 60%
gastriN> 1.000 eritema)
polipéptido maligno)
pg / mL
o
+ prueba de secretina Glucagón Elevado Tumor de páncreas
+ infusión de calcio niveles usualmente somatostatina ↑ VIP
prueba elevado

Ppoma Provocativo
(> 60% Gastrinoma
prueba raramente

necesario Somatostatinoma VIPoma

maligno) (60% -90% maligno) (80% maligno (80% maligno
60% pancreático) 90% pancreático)

Duodeno Pancreático
Sospecha de insulinoma
(20%) (40% -50%)

Glucagonoma
(60% maligno
Glucosa <50 mg / dl Hipoglucemia + Suero > 99% pancreático)

Plasma elevado ↑ insulina sulfonilurea

niveles
insulina ↓ proinsulina
Proinsulina elevada ↓ péptido c
Elevado o normal + insulina
péptido c anticuerpos

Insulinoma Subrepticio Oral encubierta

(10% -15% uso de insulina uso de hipoglucemia
maligno> 99%
pancreático)

Figura 68.9 • Diagnóstico de tumores de células de los islotes pancreáticos. Ppoma, Tumor secretor de polipéptido pancreático; VIP, péptido intestinal vasoactivo; VIPoma, péptido intestinal
vasoactivo secretado por un tumor de islote pancreático.

Diagnóstico e imagenología
Los síndromes específicos y las pruebas de diagnóstico para cada uno de los pNET
más comunes se analizan por separado más adelante. Sin embargo, deben
entenderse algunos principios de aplicación general. Cuando sea posible, la
confirmación del tejido con biopsia que demuestre la tinción neuroendocrina
característica (discutida anteriormente) es fundamental. La RIA de péptidos
obtenidos por cateterismo venoso selectivo puede ser útil para localizar tumores y
puede demostrar la presencia de diseminación metastásica, particularmente en
pacientes con gastrinomas que están ocultos en las imágenes (síndrome de
Zollinger-Ellison). La NSE o CgA es útil para detectar y seguir la respuesta
terapéutica en pNET, pero existen limitaciones en la especificidad diagnóstica,
mencionada anteriormente, con respecto a los tumores carcinoides.363,364
Para tumores más grandes, las tomografías computarizadas son particularmente útiles en la
localización tumoral y la evaluación de la carga metastásica. La tomografía computarizada puede
revelar lesiones tan pequeñas como 4 mm con una sensibilidad superior al 80%; sin embargo, la
sensibilidad disminuye con un tumor de menos de 2 mm.459,460 Debido a que muchos pNET y sus
metástasis pueden ser pequeños, es posible que el procedimiento no sea lo suficientemente
sensible y se requieran imágenes multimodales.461
Como ocurre con la mayoría de las neoplasias endocrinas, los pNET tienen una
vascularización rica, por lo que los patrones de realce característicos en la TC y la
RM multifase pueden ayudar a diferenciar estos tumores del adenocarcinoma. Las
mejoras en la tecnología y la técnica han mejorado la utilidad diagnóstica de la
resonancia magnética. Los pNET suelen tener una alta intensidad de señal en las
imágenes ponderadas en T2 y saturadas en grasa, junto con una baja intensidad
en las imágenes ponderadas en T1 y saturadas en grasa, y realce arterial con
contraste de gadolinio. Esta constelación de hallazgos de imagen tiene una
sensibilidad del 94% para las lesiones intrapancreáticas.462–465
La ecografía es de alguna utilidad en la obtención de imágenes de tumores
primarios pancreáticos y metástasis hepáticas y puede usarse para guiar la
biopsia percutánea de lesiones hepáticas sospechosas. La ecografía endoscópica
depende un poco del operador, pero puede permitir la FNA guiada por imágenes
para la confirmación tisular de los tumores.466 En una serie prospectiva de 37
pacientes, la ecografía endoscópica fue muy sensible y específica para los tumores
endocrinos pancreáticos, como se confirmó finalmente con la escisión quirúrgica.
467 68Se ha demostrado que la PET-CT con ga-DOTATATE es eficaz para identificar la
lesión primaria en pacientes con enfermedad metastásica.385
Puesta en escena
Al igual que el subconjunto carcinoide de NET, se han sugerido pautas de
estadificación para pNET que ofrecen un mayor potencial de pronóstico que la
estadificación del adenocarcinoma de páncreas (ver Cuadro 68.12).
Subtipos específicos de tumores
neuroendocrinos pancreáticos
Insulinoma
Los insulinomas son los pNET funcionales más comunes.468 La edad
promedio de presentación del insulinoma es en la quinta década, con un
57% de preponderancia femenina.469 Se ha informado una incidencia de 4
casos por millón por año.470 La condición sine qua non para diagnosticar este
síndrome es el ayuno o la hipoglucemia inapropiada acompañada de un
nivel de insulina plasmática relativamente alto.471,472 Se han propuesto otras
pruebas, incluida una respuesta hipernormal a la tolbutamida, la respuesta
de la insulina plasmática a una infusión de gluconato de calcio y la
proporción de proinsulina471,473 a la insulina en el plasma, que en ocasiones
no es útil porque el nivel absoluto de insulina no está elevado en todos los
insulino- mas. Además, la medición deβ-el hidroxibutirato es útil en el
diagnóstico de insulinomas debido al efecto anticetogénico de la insulina. La
clave del diagnóstico es un alto índice de sospecha.
Los insulinomas esporádicos suelen ser únicos, de menos de 2 cm y benignos;
aproximadamente el 10% son malignos con distribución metastásica en los ganglios
linfáticos, el hígado y los huesos.474,475 La diferenciación entre tumores benignos y
malignos es difícil en función de las características patológicas únicamente, pero la
presencia de metástasis define la malignidad. En pacientes con enfermedad maligna, la
proinsulina puede estar aumentada en plasma o circulante.
Cáncer del sistema endocrino • CHAPTER 68 1101
gonadotropina coriónica humana.476,477 El paciente típico con síntomas de
insulinoma tiene un único nódulo pancreático pequeño. En casos atípicos,
con múltiples tumores endocrinos primarios, incluido un insulinoma, debe
sospecharse síndrome MEN1.478 Los insulinomas se encuentran con la
misma propensión en todo el páncreas.479
Por lo general, se obtienen imágenes de estos tumores con CT
multifásica de alta resolución, MRI o ecografía abdominal como estudio
inicial. Las lesiones ocultas se pueden identificar con técnicas como la
ecografía endoscópica y la arteriografía selectiva y el muestreo de la vena
porta.469 Si estos estudios son negativos, algunos autores recomiendan
proceder a la exploración con palpación manual del páncreas y ecografía
intraoperatoria, citando tasas de éxito superiores al 90% en la exploración
inicial.
La resección quirúrgica suele ser curativa debido al pequeño tamaño y al bajo
potencial metastásico de los insulinomas. El tipo de resección indicado depende
del tamaño y la relación anatómica del tumor con la vasculatura circundante. La
cirugía laparoscópica se puede realizar para tumores pequeños y solitarios que se
han localizado antes de la operación.480 La enucleación es posible, pero para
tumores más grandes es necesaria una pancreatectomía formal. Como en otros
TNE, la resección parcial puede proporcionar paliación en pacientes cuyos
síntomas son incapacitantes o no pueden controlarse con modalidades no
quirúrgicas, con tasas de remisión a largo plazo de 77 a 100%.481
Un paciente con insulinoma irresecable y episodios recurrentes de
hipoglucemia a menudo se beneficia de una dieta adecuada y la administración de
un antagonista de la insulina. Las tomas frecuentes entre comidas y antes de
acostarse se administran con suficiente glucosa para controlar los síntomas.
Pueden ser necesarios ajustes en el contenido de carbohidratos de la dieta,
dependiendo de la reactividad del tumor individual, porque el estímulo de una
gran carga de glucosa puede conducir a una liberación exagerada de insulina.482 La
suplementación con glucosa parenteral se convierte en un complemento
importante en los ataques de hipoglucemia frecuentes o sostenidos; en
emergencias, puede ser necesaria una inyección rápida de glucosa al 50%.
La octreótida es valiosa en el tratamiento general de todos los TNE productores de
hormonas y se ha descubierto que reduce los niveles de insulina plasmática en al menos
el 65% de los pacientes con insulinoma.483 La octreótida es especialmente útil cuando hay
metástasis de insulinoma, porque parece haber una regulación positiva del subtipo 2 del
receptor de somatostatina de las lesiones metastásicas (mientras que tan solo el 17% de
las lesiones primarias expresan este receptor).479 El inicio del acetato de octreotida
requiere una vigilancia estrecha cuando se usa en el tratamiento con insulinoma, porque
hasta 60% de los tumores primarios pueden no tener receptores SST2 y la hipoglucemia
puede empeorar.484
Los corticosteroides, la hormona del crecimiento humana y el glucagón
han sido agentes paliativos útiles en pacientes individuales.485,486 Sin
embargo, debido a su eficacia limitada, es mejor utilizarlos en combinación
con otras medidas antihormonales. Además, el glucagón estimula la
secreción de insulina pancreática y puede causar una exacerbación
paradójica de un episodio de hipoglucemia.
Las potentes propiedades hiperglucémicas del diazóxido, originalmente
reconocidas durante su uso como agente antihipertensivo, ahora se han
extendido a la paliación del insulinoma y la hipoglucemia infantil sensible a la
leucina.487 Su acción principal es inhibir la liberación de insulina directamente
desde el β-celda. También puede tener un efecto hiperglucémico extrapancreático
y causar edema e hirsutismo marcados. El diazóxido se administra por vía oral en
dosis divididas, que varían de 100 a 1000 mg / día. Aunque el nivel de insulina en
plasma a menudo se puede reducir a un nivel que no causa síntomas, el tumor
continuará creciendo y metastatizando si es maligno, porque el diazóxido carece
de actividad anticancerosa. Los insulinomas tienen excelentes resultados a largo
plazo; Se ha informado una supervivencia a 20 años en el 90% de los pacientes
con insulinomas metastásicos.488
Glucagonoma
Glucagón de páncreas α-Las células juegan un papel importante en la modulación de las
concentraciones de glucosa en suero. Secreción no regulada de glucagón por
α-Los tumores celulares producen un síndrome clínico distintivo. Se ha informado
una tasa de incidencia anual de 0,01 a 0,1 casos nuevos por 100.000 habitantes
por año.489 Una erupción cutánea, descrita como un eritema migratorio
necrotizante, es el rasgo más característico y está presente
1102 Parte III: Neoplasias específicas
en aproximadamente el 70% de los pacientes.490,491 También se observan diabetes
leve resistente a la insulina y pérdida de peso atribuible a los efectos catabólicos
del glucagón. Se pueden desarrollar glositis, queilosis y trombosis venosas. El
glucagón inhibe la motilidad intestinal y el síndrome de glucagonoma a menudo
incluye íleo y estreñimiento. Debido a que los síntomas suelen ser leves e
inespecíficos, el tumor a menudo se reconoce tarde, cuando hay metástasis.491 La
mayoría de los tumores han crecido a más de 4 cm en el momento del diagnóstico
y entre 50 y 80% son metastásicos.492 La mayoría de los glucagonomas son
esporádicos; sólo el 3% están asociados con MEN1 y menos están relacionados
con el síndrome de von Hippel-Lindau.493,494
La prueba de diagnóstico del glucagonoma es el hallazgo de una concentración
plasmática alta de glucagón (normal, <60 pg / ml). En pacientes con glucagonoma, el
nivel de hormonas plasmáticas suele estar notablemente elevado y, a menudo, es
superior a 1000 pg / ml. El diagnóstico se sugiere además por la incapacidad de la
glucosa para suprimir el glucagón, por un aumento anormal del glucagón plasmático
después de la infusión de arginina, por la presencia de hipoaminoacidemia y, si hay
tumor disponible, tinción de inmunoperoxidasa para glucagón. Las revisiones han
sugerido que el tumor es más común en mujeres y generalmente se manifiesta en la
quinta y sexta décadas.492,495 Los síntomas persisten durante muchos años antes de que
se haga el diagnóstico; la supervivencia, incluso con enfermedad metastásica, puede ser
prolongada. El tumor primario está en la cola o el cuerpo del páncreas en el 50% de los
pacientes y en la cabeza del páncreas en el 8% de los pacientes; el 42% restante de los
pacientes tiene afectación difusa. Las tomografías computarizadas y las resonancias
magnéticas son útiles en la identificación del tumor primario, al igual que la
gammagrafía del receptor de somatostatina (SSRS) porque la mayoría mide más de 3 cm
en el momento de la presentación.496,497 La presencia de calcificación en la TC indica
metástasis en los ganglios linfáticos.498 El tumor se puede resecar para curar en menos de
un tercio de los casos y es común la recurrencia después de la resección, principalmente
en el hígado. Sin embargo, la resección del hígado es apropiada para la enfermedad
metastásica.499 Además de la resección quirúrgica, la octreótida produce una mejoría del
exantema cutáneo en hasta el 90% de los pacientes y la desaparición completa del
exantema en un 30% con control sintomático de la hipersecreción de glucagón.500
Los agentes quimioterapéuticos pueden tener alguna actividad (ver más adelante). El
inhibidor de la tirosina quinasa sunitinib ha demostrado una buena eficacia en un ensayo
clínico, con una prolongación de la supervivencia de hasta 11,4 meses.445
A pesar de la presentación maligna abrumadora de estos tumores, la tasa
de supervivencia general a 5 años del 50% sin resección es bastante
alentadora y probablemente se deba a una progresión lenta.501
Somatostatinoma
La somatostatina se identificó por primera vez en las células pituitarias y se le atribuyó
un papel en la regulación de la secreción de la hormona del crecimiento. Posteriormente,
fue reconocida como una hormona del islote.δ-células. La somatostatina puede actuar
como un regulador paracrino de otras hormonas de las células de los islotes
pancreáticos. La inhibición de la secreción de esas hormonas puede explicar algunos de
los signos del somatostatinoma, como diabetes, diarrea o trastornos de la vesícula biliar.
502
El somatostatinoma se presenta con mayor frecuencia en la cabeza del páncreas y
hasta el 80% de los pacientes tienen evidencia de metástasis en el momento del
diagnóstico. La edad media de presentación es de 55 años.503 Entre el 70% y el 92% de los
somatostatinomas son metastásicos en el momento de la presentación.504 Los
somatostatinomas producen síntomas tan comunes como diabetes (diabetes mellitus
tipo 2) y enfermedad de la vesícula biliar; por lo tanto, el médico no suele considerar el
diagnóstico de somatostatinoma hasta una etapa avanzada de la enfermedad, momento
en el que es probable que se produzcan metástasis. La resección quirúrgica no suele ser
curativa.502 Debido a los síntomas inducidos hormonalmente relativamente leves
producidos por la somatostatina, la octreotida no tiene el mismo beneficio paliativo que
tiene en otros pNET. Sin embargo, los análogos de la somatostatina se consideran la
primera línea de tratamiento de los tumores irresecables.505
La cirugía citorreductora y la quimioterapia pueden ser las estrategias paliativas más
adecuadas. La tasa de supervivencia general a 5 años es del 75%.506 La enfermedad
metastásica se asocia con una supervivencia a cinco años del 60%.
Gastrinoma
La gastrina, la hormona polipeptídica secretada normalmente por las células
G del antro gástrico, estimula la secreción de ácido gástrico. Tumores del
Las células G de la pared pancreática o duodenal son responsables de los
signos y síntomas del síndrome de Zollinger-Ellison, un trastorno
caracterizado por hipersecreción de gastrina. Descrito por primera vez en
1955, este síndrome se caracteriza por hipersecreción de ácido gástrico,
enfermedad ulcerosa péptica grave y un tumor de células de los islotes del
páncreas. Se estima que menos del 0,1% de los pacientes con enfermedad
ulcerosa péptica tienen síndrome de Zollinger-Ellison.326 El 80% de los
gastrinomas son esporádicos y el resto se asocia con MEN1.507
El sello distintivo del síndrome de gastrinoma es la úlcera péptica recurrente a
pesar de un tratamiento médico o quirúrgico adecuado. Puede haber diarrea
intermitente, a menudo con esteatorrea, como resultado de la inactivación de las
enzimas digestivas en el intestino delgado por el ácido gástrico no tamponado.
Todas las manifestaciones del síndrome de Zollinger-Ellison son secundarias a la
hipersecreción de ácido gástrico. El antecedente de síndrome MEN1 tiene gran
importancia y el gastrinoma puede estar presente hasta en 50% de estos
pacientes.508 La combinación de alta secreción de ácido gástrico e
hipergastrinemia es muy sugestiva de gastrinoma, pero esta combinación
también puede ocurrir en pacientes con antro gástrico retenido después de
cirugía por úlcera péptica (antrectomía y resección gástrica Billroth II) y después
de obstrucción de la salida gástrica. La hipertrofia gástrica rugosa, las úlceras
múltiples o la ulceración del intestino delgado en los estudios radiográficos
sugieren gastrinoma.509
En una revisión de 60 pacientes tratados quirúrgicamente por gastrinoma en
la Universidad Estatal de Ohio, Ellison y asociados informaron que la incidencia de
MEN fue del 27% y se detectó un tumor primario en casi el 90% de los casos. El
veinticinco por ciento de los gastrinomas pueden ocurrir en el páncreas. Las
localizaciones extrapancreáticas incluyen el duodeno, predominantemente la
primera parte del duodeno, y el estómago, los ganglios linfáticos
retroperitoneales, el hígado y el conducto biliar.489,510 Más de un tercio de los
pacientes de la serie de Ohio State tenían múltiples tumores; Se identificó
enfermedad metastásica en el hígado en el 20% de los pacientes.511
El diagnóstico clínico del síndrome de Zollinger-Ellison ha cambiado. Aunque
los informes de casos originales enfatizaron la aparición de úlceras gástricas
extensas y múltiples, un mayor índice de sospecha y una detección temprana han
alterado este patrón de presentación de la enfermedad. Se debe plantear la
sospecha en cualquier paciente con enfermedad ulcerosa péptica refractaria a
Helicobacter pylori erradicación. Clásicamente, el diagnóstico del síndrome de
Zollinger-Ellison se basa en cuatro pasos. El primer paso es identificar la
hipergastrinemia en ayunas en asociación con una producción de ácido basal
superior a 15 mEq / h. En general, un nivel de gastrina superior a 10 veces el límite
superior de lo normal (1000 pg / ml) en presencia de PH gástrico por debajo de 2
es patognomónico. Las elevaciones menos convincentes de la gastrina sérica en
ayunas se pueden evaluar más a fondo con la prueba de la secretina, en la que se
considera diagnóstico un nivel máximo de gastrina sérica superior a 200 pg / ml
por encima de la línea de base después de la administración de secretina.508,512 Se
recomendó una prueba de calcio después de un estudio prospectivo como prueba
de segunda línea en pacientes en los que la sospecha de gastrinoma es alta pero
el resultado de la prueba de secretina es negativo.513 Los tres pasos restantes
incluyen la documentación de la úlcera péptica (generalmente con endoscopia), la
localización del tumor primario y la evaluación de la malignidad.
Aproximadamente el 75% de los pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison
tienen úlceras solitarias menores de 1 cm en la primera parte del duodeno, 14%
en la parte distal y 11% en el yeyuno.514 Es importante señalar que el uso
generalizado de IBP hace que el diagnóstico bioquímico del gastrinoma sea más
desafiante, porque los IBP elevan tanto los niveles de gastrina como los niveles de
CgA. Una muestra en ayunas, sin tratamiento con IBP durante 10 a 14 días, es
ideal, pero no debe considerarse en el contexto de una úlcera péptica no
controlada con hemorragia.515
La localización de los gastrinomas se ha discutido ampliamente. Técnicas como la
ecografía endoscópica, la tomografía computarizada, la resonancia magnética, el
muestreo venoso selectivo para gastrina y la arteriografía abdominal tienen un papel en
el diagnóstico y manejo de esta enfermedad. Como en otros TNE, la exploración con
octreótido es útil para identificar lesiones primarias y metastásicas.516 Debido a que los
gastrinomas son metastásicos con tanta frecuencia, es necesario utilizar todas las
modalidades de diagnóstico para descartar enfermedad metastásica antes de planificar
la cirugía. Si no se identifica enfermedad metastásica, está indicada una intervención
quirúrgica potencialmente curable.517,518

El tratamiento médico del gastrinoma se dirige a la hipersecreción de ácido
gástrico. Antes de la introducción de los antagonistas de los receptores de
histamina, la única forma práctica de tratar las úlceras duodenales y yeyunales
recurrentes era la gastrectomía total. Los IBP pueden erradicar por completo los
síntomas de la úlcera péptica causada por la hipersecreción de ácido. Dos series
que utilizan IBP ilustraron que se puede lograr un alivio sintomático en más del
90% de los pacientes con IBP solos, con un aumento seguro de las dosis de IBP
tituladas para lograr niveles de ácido gástrico de menos de 10 mEq / h.519,520
Inicialmente son necesarias dosis más altas, pero se pueden ajustar gradualmente con el
tiempo a medida que los pacientes toleran el IBP. En casos refractarios, se puede
considerar la octreotida. El octreótido se puede utilizar si los IBP no pueden controlar la
secreción de ácido gástrico. La resección quirúrgica de gastrinomas esporádicos sin
evidencia de enfermedad metastásica se relaciona con una tasa de supervivencia a largo
plazo de 50 a 97%.521,522,522a
Tumores que secretan péptido intestinal vasoactivo
En 1958, Verner y Morrison describieron un síndrome de diarrea acuosa,
hipopotasemia, hipoclorhidria y acidosis metabólica (síndrome WDHA), que es
causado por niveles altos circulantes de VIP secretado por un pNET (VIPoma).523 La
mayoría de los estudios de infusiones de VIP en voluntarios sanos han apoyado el
concepto de que la diarrea en pacientes con VIPoma puede ser causada
directamente por niveles circulantes elevados de polipéptido intestinal vasoactivo.
524 Debido a que la mayoría de los pacientes con este síndrome tienen enfermedad
metastásica en el momento de la presentación, generalmente en el hígado, el
manejo es principalmente médico, con quimioterapia o un análogo de
somatostatina. La resección quirúrgica rara vez es curativa. Sin embargo, al igual
que con los tumores carcinoides y otros tumores de células de los islotes, en
pacientes con enfermedad localmente irresecable o con metástasis hepáticas, la
citorreducción quirúrgica o la terapia regional pueden mejorar el control de los
síntomas. Estos tumores son extremadamente raros y se asocian con metástasis
en el tórax o retroperitoneo.525
Terapia
Terapia de radiación
La radioterapia tiene indicaciones similares a las de los tumores carcinoides para
las lesiones sintomáticas, particularmente en la complicación tardía y rara de la
enfermedad metastásica ósea. Entre los pacientes que no son candidatos para la
resección quirúrgica, algunos datos de informes de casos y series de casos
pequeñas indican que la radioterapia puede producir una mejoría sintomática y
ausencia de progresión local.526,527
Terapia dirigida al hígado
Al igual que con el tumor carcinoide, los tumores de células de los islotes a menudo
provocan metástasis predominantemente hepáticas, y la reducción del volumen del
tumor en el hígado puede influir significativamente en la producción de hormonas y la
calidad de vida. Por esa razón, se justifica la resección de las metástasis hepáticas en
pacientes seleccionados. La respuesta endocrina y tumoral a la oclusión arterial hepática,
con o sin quimioterapia, puede ser impresionante. La experiencia de Mayo Clinic
documentó 46 pacientes con tasas de regresión del tumor de células de los islotes del
43% con oclusión de la arteria hepática sola versus
78,1% cuando se incluyó quimioterapia. En la serie MD Anderson, 54
pacientes tenían pNET, con una tasa de respuesta del 35,2%, una mediana
de SLP de 16,1 meses y una mediana de supervivencia global de
23,2 meses.439
Análogo de somatostatina
El octreótido, análogo de la somatostatina, es tan útil en el tratamiento de
síndromes asociados con la producción de hormonas ectópicas en tumores
de células de los islotes como en el tratamiento de tumores carcinoides. En
una serie de la Clínica Mayo, se trató a 24 pacientes con tumor de células de
los islotes. La respuesta al análogo de la somatostatina fue rápida y los
síntomas se aliviaron. Sin embargo, la duración media de la respuesta fue
de solo 2,5 meses, y solo 2 de 24 pacientes (8%) continuaron beneficiándose
más allá de 1 año.528 En otra revisión de 66 pacientes tratados con
octreotida, solo 8 pacientes (12%) mostraron alguna indicación de respuesta
tumoral objetiva.483 Sin embargo, la lanreótida se asoció con importantes
Cáncer del sistema endocrino • CHAPTER 68 1103
SLP prolongada entre pacientes con NET enteropancreáticos metastásicos
de grado 1 o 2 en un ensayo doble ciego aleatorizado con placebo.423
La corta duración de la respuesta y la baja incidencia de regresión tumoral objetiva
sugieren que los análogos de la somatostatina en el tratamiento de los tumores
metastásicos de células de los islotes tienen un papel más limitado que en otros tumores
carcinoides gastrointestinales.
Interferón
Como ocurre con los tumores carcinoides, el interferón tiene una importancia
histórica en el tratamiento de pNET. Los investigadores suecos informaron sobre
22 pacientes tratados con interferón leucocitario humano, con una tasa de
respuesta objetiva del 77% y una duración media de la respuesta de 8,5 meses.432
La mayoría de estas respuestas se documentaron por una disminución de la
producción de hormonas en lugar de una respuesta radiográfica. Los ensayos
clínicos aún investigan el uso de interferón, particularmente en forma pegilada,
pero no se recomienda su uso fuera de los ensayos clínicos.529
Quimioterapia
La quimioterapia citotóxica para pNET no es la primera opción terapéutica. La
quimioterapia generalmente se intenta en pacientes con síntomas causados por la
masa tumoral que pueden no ser paliados por la cirugía citorreductora o en pacientes
con síndromes no controlados de exceso de hormonas. A diferencia de los tumores
carcinoides, los pNET generalmente responden mejor a la quimioterapia. El primer
fármaco quimioterapéutico que atrajo una atención significativa en el tratamiento de
pNET fue el antibiótico antitumoral estreptozotocina. Este fármaco tiene una acción
diabetogénica en algunos animales que se correlaciona con la captación selectiva del
fármaco por parte del páncreas.
β-células.530 Un estudio ECOG de 1980 comparó la estreptozotocina sola y la
estreptozotocina más 5-FU en carcinomas de células de los islotes avanzados.531 La
combinación fue superior a la estreptozotocina sola en la tasa general de
respuesta (63% versus 36%). Estas respuestas generalmente fueron de larga
duración y produjeron mejoras significativas en el estado funcional y los síntomas,
pero no se reprodujeron en estudios posteriores en los que se utilizaron criterios
de respuesta radiográfica más estandarizados.532 Estudios más recientes en la era
RECIST han demostrado tasas de respuesta del 39% al 53% con la terapia basada
en estreptozocina, combinada con 5-FU o doxorrubicina o ambos.533–535 Los
resultados combinados de dos ensayos de fase II, aunque ambos estudios no
alcanzaron su criterio de valoración principal, demostraron una respuesta
radiológica y una estabilidad prolongada de la enfermedad en los pNET tratados
con quimioterapia con oxaliplatino-fluoropirimidina más bevacizumab.536
La dacarbazina (DTIC) ha demostrado eficacia en pNET y, en estudios más
recientes, ha sido reemplazada por temozolomida disponible por vía oral. Las
combinaciones de temozolomida más talidomida o temozolomida más
capecitabina han demostrado resultados prometedores en estudios de fase II, con
tasas de respuesta radiográfica de hasta el 70%.537,538 Esta combinación ofrece una
posible combinación citotóxica para estudios posteriores.
Terapia dirigida
La inhibición de la vía mTOR demostró una eficacia potencial en la
prolongación de la supervivencia en estudios preclínicos y de fase temprana,
incluso sin respuestas radiográficas frecuentes.445 En el estudio de fase III
RADIANT-3, everolimus (10 mg / día) se comparó con placebo y demostró
una mejora en la SLP de 4,6 meses a 11,0 meses, con el 34% de los pacientes
vivos sin progresión a los 18 meses de tratamiento. Este resultado se logró
con la modesta tasa de respuesta radiográfica del 5% (2% para el placebo).445
Se permitió que los pacientes cruzaran en la progresión, lo que puede haber
confundido los datos de supervivencia general, pero la mejora en la SSP es
convincente para everolimus. En un informe preliminar de un ensayo de
fase II que incluyó a 150 pacientes con pNET localmente avanzados o
metastásicos, everolimus solo o en combinación con bevaci- zumab, el
grupo de combinación se asoció con una tasa de respuesta
significativamente más alta (31% versus 12%) y una SSP superior (16,7%
frente a 14%).539
Al mismo tiempo, sunitinib se ha utilizado en pNET con cierto éxito en ensayos
clínicos. En los estudios de fase II, se identificó una tasa de respuesta del 17% con
una tasa significativa de estabilización de la enfermedad, lo que provocó
1104 Parte III: Neoplasias específicas
un movimiento hacia los estudios de fase III.450 Los hallazgos del estudio de
fase III se publicaron en 2011 y demostraron una mejora en la SSP de 5,5
meses con placebo a 11,4 meses con sunitinib. De manera similar, la tasa de
respuesta objetiva fue baja (9%) y los datos de supervivencia general
pueden confundirse debido a la interrupción temprana del ensayo.449 Un
ensayo de fase III demostró una mejor SSP con sunitinib en comparación
con placebo (11,4 frente a 5,5 meses).449 El desarrollo de estos dos nuevos
compuestos con una mejora significativa en la PFS marca un gran avance en
la terapia médica para pNET. Estas terapias pueden marcar el comienzo de
una nueva era de terapia para los NET metastásicos, ya que se ha
demostrado que dos compuestos disponibles por vía oral y bien tolerados
prolongan la SSP.
CARCINOMA PARATIROIDE
Incidencia
El carcinoma de paratiroides es un crecimiento maligno de las células
principales de las paratiroides. El hiperparatiroidismo severo es la forma de
presentación más común y representa menos del 1% de los pacientes con
hiperparatiroidismo primario.540,541 Es uno de los cánceres más raros, con
una prevalencia estimada del 0,005%.540,542,543 Histológicamente, las glándulas
paratiroides anormales de pacientes con hiperparatiroidismo se han
caracterizado por ser hiperplásicas, adenomatosas o malignas. La afectación
de una sola glándula ("adenoma") ocurre en aproximadamente el 80% de los
pacientes con hiperparatiroidismo y la afectación de múltiples glándulas
("hiperplasia") en aproximadamente el 20%. Menos del 2% de las glándulas
paratiroides hiperfuncionantes son malignas. Los datos del registro de
cáncer SEER identificaron a 224 pacientes con carcinoma de paratiroides
entre 1998 y 2003 en los Estados Unidos.7 Durante este período de tiempo,
la incidencia de carcinoma de paratiroides aumentó de 3,58 a 5,73 por 10
millones de personas. Se informó una tasa de incidencia de 0,36 entre 2000
y 2012 en una publicación reciente del registro SEER.544 Mientras que el
hiperparatiroidismo benigno es más común en mujeres (3: 1), la incidencia
de carcinoma de paratiroides es igual entre los dos sexos. Según los
informes, la edad de diagnóstico se sitúa entre los 44 y los 54 años.7
Etiología
Como en muchos otros cánceres, se cree que un evento de mutación unicelular da lugar
a neoplasias paratiroideas. Mientras que los tumores monoclonales probablemente son
el resultado de mutaciones somáticas en una célula parental (adenoma y carcinoma), se
cree que la expansión policlonal se desarrolla cuando múltiples células originales
(hiperplasia) responden a un estímulo exógeno o endógeno. Por tanto, es probable que
los carcinomas de paratiroides monoclonales sean causados por alteraciones
unicelulares por mutación en genes promotores del crecimiento o reguladores del
crecimiento.
Los estudios han demostrado que un subconjunto de adenomas paratiroideos
albergan un reordenamiento específico del cromosoma 11 — inv (11) (p15; q13) —
una inversión pericentromérica que posiciona el gen PTH 5′ región reguladora
corriente arriba del gen de la ciclina D1, lo que conduce a la sobreexpresión de la
ciclina D1 con la consiguiente promoción del crecimiento.545
En cuanto a los genes supresores de tumores en el carcinoma de paratiroides, el
cromosoma 1q25 recolecta HRPT2 (gen del hiperparatiroidismo hereditario tipo 2), un
gen responsable del control del crecimiento. Mutaciones inactivadoras de este gen
supresor de tumores (también llamado ciclo de división celular 73 [CDC73])
Se ha reconocido que juega un papel central en la patogénesis molecular de
muchos carcinomas de paratiroides. HRPT2 codifica parafibromina, una proteína
cuya función parece implicar la regulación de la expresión génica y la inhibición de
la proliferación celular. Mutaciones de la línea germinal inactivadas en elHRPT2
son responsables de un tipo autosómico dominante de hiperparatiroidismo
familiar, el síndrome de hiperparatiroidismo-tumor de la mandíbula (HPT-JT).546 Los
pacientes con HPT-JT están predispuestos a desarrollar fibromas osificantes de la
mandíbula, lesiones renales quísticas y neoplásicas, tumores uterinos y neoplasia
de paratiroides con un mayor riesgo de carcinoma de paratiroides (15%). En HPT-
JT, todas las glándulas paratiroides están en riesgo de desarrollar tumores, pero
los tumores pueden ocurrir de forma asincrónica.
a lo largo de muchos años. Los carcinomas de paratiroides esporádicos (no familiares)
también suelen portar mutaciones de HRPT2. En dos estudios diferentes, se informó que
ocurrieron mutaciones en HRPT2 en 10 de 15547 y en 4 de 4 carcinomas paratiroideos
esporádicos.548 La mayoría de las mutaciones fueron somáticas en oposición a la línea
germinal en HPT-JT. Sin embargo, también se descubrieron mutaciones inesperadas de la
línea germinal en una minoría de pacientes con presentación clínica de enfermedad
esporádica, lo que sugiere que algunos de estos individuos pueden tener variantes
fenotípicas de HPT-JT.548 El reconocimiento de que los miembros de la familia de algunos
pacientes con carcinomas de paratiroides aparentemente esporádicos también están en
riesgo de padecer malignidad de las paratiroides ha creado una nueva indicación para
las pruebas genéticas (ver sección sobre asesoramiento genetico, más tarde). Una
pregunta obvia es cuán prevalentes son las mutaciones inactivadoras de parafibromina
en los adenomas paratiroideos benignos. En la serie más grande de adenomas
paratiroideos benignos esporádicos notificados hasta la fecha, no se observaron
mutaciones delHRPT2 se pudo detectar el gen.549 Sin embargo, se informó que la
prevalencia de la mutación HRPT2 era del 1,8% en dos estudios diferentes.546,550
Otros genes, por mutación somática, también parecen participar en la
patogénesis del carcinoma de paratiroides. Como ejemplos, la evidencia ha
implicado una expresión anormal del retinoblastoma y las proteínas p53.
551,552 En otro informe, las mutaciones somáticas en el MEN1 gen se
encontraron en 3 de 23 casos esporádicos de carcinoma de paratiroides,553
aunque los criterios de diagnóstico para el carcinoma en este estudio
difirieron de otros estudios en no requerir invasión local o metástasis. No se
había informado previamente de tales mutaciones en el carcinoma de
paratiroides. Además, el carcinoma de paratiroides no se considera parte
del fenotipo asociado a MEN1. En una serie de 348 casos de MEN1, solo se
informó un caso (0,28%) de carcinoma de paratiroides.554
Caracteristicas clinicas
Los síntomas del carcinoma de paratiroides son causados principalmente
por niveles altos de calcio en suero (hipercalcemia). Resumido de cuatro
estudios,547,555,556 Incluyen:
• Síntomas constitucionales (32% -74%):
• Debilidad muscular, fatiga
• Náuseas, vómitos, anorexia, estreñimiento
• Aumento de la sed, micción frecuente
• Dolor de huesos, fracturas (34% -73%)
• Masa del cuello (34% -52%)
• Cálculos renales (32% -70%)
• Pancreatitis (0% -15%)
• Sin síntomas (2% -7%)
Los signos de carcinoma de paratiroides también son consecuencia del hiperparatiroidismo,
como se indica a continuación:
• Calcio sérico elevado (14,6 a 15,9 mg / dl;> 14 mg / dl en 70%)
• PTH sérica elevada (comúnmente 10 veces más alta que el límite superior
de lo normal)
Aunque la mayoría de los pacientes con carcinoma de paratiroides tienen
hipercalcemia, algunos pacientes son normocalcémicos con una masa en el cuello.
En contraste con los adenomas paratiroideos benignos, del 40 al 70% de los
cánceres de paratiroides son palpables en el examen físico.542,556,557 Los carcinomas
de paratiroides no funcionales son extremadamente raros, con menos de 20
casos reportados.558,559 A diferencia de los pacientes con carcinomas de
paratiroides funcionales, los pacientes con tumores no funcionales mueren por
efecto de masa y carga tumoral, más que por hipercalcemia.558 El carcinoma de
paratiroides multiglandular (aún monoclonal) también es extremadamente raro.560
Se han observado metástasis en los ganglios linfáticos hasta en un tercio de
los pacientes con carcinoma de paratiroides. Otro tercio de los pacientes
tiene metástasis en otros sitios, incluidos pulmones, hígado y huesos.561
Diagnóstico
Debido a que la presentación clínica y bioquímica del hiperparatiroidismo es común a las
enfermedades benignas y malignas, el diagnóstico de carcinoma paratiroideo
generalmente se establece después de la primera cirugía. Idealmente,

La confirmación o sospecha preoperatoria de carcinoma de paratiroides
conduciría a una escisión quirúrgica más agresiva y, por lo tanto, a una mayor
tasa de curación en el momento de la primera cirugía. Debe existir un alto índice
de sospecha en pacientes con hipercalcemia marcada (calcio sérico≥14 mg /
dL), PTH muy alta (3 a 10 veces por encima del límite superior de lo normal para el
ensayo) o síntomas hipercalcémicos profundos con manifestaciones simultáneas
de afectación renal y ósea.557,562,563 Con fines de localización, los pacientes deben
someterse a una exploración radioactiva especial de las glándulas paratiroides
(exploración con tecnecio-99m sestamibi). Un examen de ultrasonido del cuello
con o sin lavado con FNA para medir la PTH también puede ayudar a localizar los
tumores paratiroideos. Las características ecográficas que sugieren carcinoma de
paratiroides incluyen lesiones heterogéneas o lobuladas y de gran tamaño.564,565
Estas pruebas se realizan para confirmar qué glándula paratiroidea es anormal,
pero no distinguen la enfermedad benigna de la maligna. Debido a la dificultad
para diagnosticar estos tumores, por lo general se encuentran en una etapa más
avanzada en el momento de la presentación.558,566
Otras modalidades de diagnóstico por imágenes que podrían ser beneficiosas para la
localización de la enfermedad y la enfermedad metastásica o recidivante incluyen muestreo
venoso selectivo, tomografía computarizada y resonancia magnética, con sensibilidad del 83%,
93% y 69%, respectivamente.542
Debido a la dificultad para diferenciar la enfermedad benigna de la
maligna y la posibilidad de rotura y siembra del tumor, no se recomienda la
FNA en el diagnóstico preoperatorio del carcinoma de paratiroides.567
Una vez que se ha extraído la muestra, se debe realizar un examen patológico
para determinar la malignidad. El examen histopatológico del carcinoma
paratiroideo puede mostrar láminas uniformes de células dispuestas en un patrón
lobular separadas por densas trabéculas fibrosas, figuras mitóticas en las células
tumorales e invasión capsular y de los vasos sanguíneos.568,569
Sin embargo, estas características se han observado ocasionalmente en los adenomas
paratiroideos. La invasión macroscópica más allá de la cápsula, incluida la invasión
extracapsular, parece correlacionarse mejor con la recurrencia posterior del tumor. Por
lo tanto, debido a la naturaleza inespecífica de estas características histológicas, los dos
criterios con los que se puede establecer un diagnóstico definitivo de carcinoma de
paratiroides son:
• Invasión local de estructuras contiguas y / o
• Ganglio linfático o metástasis a distancia
En algunos casos, es posible que no sea posible diferenciar el adenoma
paratiroideo del carcinoma en el momento del diagnóstico o la cirugía inicial. La
recidiva local o la aparición de metástasis distales en el seguimiento posterior
determina en última instancia el diagnóstico patológico correcto.
Algunos autores han sugerido un beneficio de los paneles
inmunohistoquímicos que incluyen parafibromina, galactina-3, PGD9.5 y
Ki-67 en el diagnóstico de carcinoma de paratiroides, con una sensibilidad
del 80% y una especificidad del 100%.570
los HPRT2 El gen está inactivo en aproximadamente el 67% de los cánceres de
paratiroides esporádicos.547 Sin embargo, no existe un marcador molecular único
que pueda distinguir entre el carcinoma de paratiroides y el adenoma.571
Alguna literatura ha sugerido que una relación PTH invertida de tercera
generación a segunda generación es un marcador tumoral que podría
diferenciar a los pacientes con carcinomas de paratiroides entre los
pacientes con hiperparatiroidismo primario, con una sensibilidad del 78,5%
y una especificidad del 98,9%.572–575
Tratamiento
Terapia quirúrgica
La paratiroidectomía total o resección en bloque de la masa paratiroidea con
márgenes negativos y cualquier tejido adyacente que haya sido invadido por el
tumor es actualmente el tratamiento de elección.576 En el registro SEER,
El 78,6% de los pacientes se sometió a paratiroidectomía total y el 12,5% se
sometió a resección en bloque.7 La resección en bloque podría incluir el lóbulo
tiroideo ipsolateral, el tejido alveolar y linfático paratraqueal, el timo o algunos de
los músculos del cuello y, en algunos casos avanzados, el nervio laríngeo
recurrente.555,556,577 Algunos cirujanos recomiendan la disección de los ganglios
linfáticos ipsolaterales.578 Dado que el carcinoma de paratiroides se puede sembrar
localmente desde el tumor primario, es importante evitar
Cáncer del sistema endocrino • CHAPTER 68 1105
rotura capsular y derrame de tumores durante la cirugía. Si el diagnóstico de
carcinoma de paratiroides se realiza en el postoperatorio, varios autores
recomiendan la reintervención con tiroidectomía ipsilateral,579 pero no se ha
demostrado claramente un beneficio en la supervivencia.561,580 Si durante la cirugía,
un tumor paratiroideo parece estar bien demarcado (sin invadir el tejido
circundante) pero luego se descubre en el examen patológico que ha invadido el
tejido adyacente, se recomienda la reoperación para extirpar todo el tejido
tumoral. Después de la resección quirúrgica, se han informado tasas de
recurrencia de hasta 49% a 60%.541,542,556,561,580
Se han informado complicaciones quirúrgicas como hematoma, lesión
del nervio laríngeo recurrente, lesión de las estructuras circundantes y
complicaciones metabólicas posoperatorias como hipocalcemia e
hipofosfatemia, con una tasa de mortalidad perioperatoria del 1.8%.542,563,580
El tratamiento posoperatorio de los pacientes con carcinoma de paratiroides debe
incluir una estrecha monitorización de la concentración sérica de calcio del
paciente. Los pacientes con carcinoma de paratiroides tienen un riesgo especial
de desarrollar el “síndrome del hueso hambriento” y, por lo tanto, deben ser
tratados preventivamente con grandes dosis de calcio y calcitriol. Los pacientes
con carcinoma de paratiroides recidivante o metastásico pueden tratarse
quirúrgicamente. La resección de lesiones en el cuello, los pulmones y el hígado a
menudo dará como resultado una paliación significativa de la hipercalcemia.542
Terapia medica
Los siguientes tratamientos pueden usarse para corregir la hipercalcemia causada
por el carcinoma de paratiroides antes de la operación y cuando la afección ya no
es susceptible de cirugía:
• Los fármacos que reducen de forma aguda el nivel de calcio sérico (p. Ej., Nitrato de
galio), calcitonina (hormona hipocalcémica) e hidratación (líquidos intravenosos) y
diuréticos de asa pueden utilizarse como tratamientos de primera línea.
• Los calcimiméticos son fármacos que reducen la secreción de PTH al producir
cambios alostéricos en el receptor sensible al calcio que inducen la señalización
sin necesidad de calcio o en umbrales más bajos.581 Cinacalcet, un fármaco
calcimimético de acción prolongada, se utiliza para el tratamiento del
hiperparatiroidismo secundario asociado con insuficiencia renal e
hipercalcemia asociada con carcinoma de paratiroides. En un estudio abierto
de 16 semanas de 29 pacientes con carcinoma de paratiroides inoperable,
cinacalcet (dosis titulada para lograr calcio≤10 mg / dL o hasta 90 mg cuatro
veces al día) redujeron con éxito la concentración de calcio sérico en al menos
1 mg / dL en el 62% de los pacientes.581 Los niveles medios de PTH
disminuyeron pero no significativamente. Los eventos adversos (náuseas,
vómitos, dolor de cabeza, deshidratación) fueron comunes y dieron lugar a la
interrupción del tratamiento en cinco pacientes.
• Se ha informado que el bisfosfonato pamidronato mejora la hipercalcemia en
casos individuales de carcinoma de paratiroides.582 Se informó una respuesta
similar para el ácido zoledrónico, que es más potente que el pamidronato en el
tratamiento de la hipercalcemia maligna.583
• Denosumab, un inhibidor de osteoblastos que se une al receptor
activador del factor nuclear.κEl ligando B (RANKL), se ha utilizado
con éxito para tratar la hipercalcemia refractaria en algunos
informes de casos.584–587
Terapia adyuvante
Tanto la quimioterapia adyuvante como la radioterapia han tenido generalmente malos
resultados para el tratamiento del carcinoma de paratiroides. El uso de cualquiera de los
dos debe considerarse como un último recurso, solo cuando un paciente no es un buen
candidato para la cirugía y / o no se puede controlar la hipercalcemia.
La experiencia en radioterapia se limita a pequeños estudios observacionales.
En una serie de 26 pacientes con enfermedad localmente invasiva seguidos
durante una media de 7,9 años (rango, 2 a 21 años), solo 1 de 6 pacientes que
recibieron radioterapia adyuvante tuvo una recaída local, en comparación con 10
de 20 que no habían recibido radiación. terapia.561
Se ha probado la quimioterapia siempre que han fallado otras
modalidades de tratamiento. Varios agentes, solos o en combinación, han
dado lugar a respuestas ocasionales. Un ejemplo de un paciente con
metástasis pulmonares que respondió al tratamiento con dacarbazina, 5-FU
y ciclofosfamida con normalización del calcio sérico durante 13 meses.
1106 Parte III: Neoplasias específicas

Se ha informado, pero no hay ensayos controlados aleatorios que evalúen la
eficacia de estos agentes.563
Los agentes biológicos basados en productos genéticos como la
parafibromina recombinante, un inhibidor de la proliferación celular en la
neoplasia paratiroidea, los inhibidores de la telomerasa como la azidotimidina y la
inmunoterapia constituyen nuevas terapias emergentes con resultados
alentadores in vitro y pueden resultar útiles clínicamente en el futuro.576
Se ha informado de ablación por radiofrecuencia de enfermedad
metastásica con lesiones diseminadas irresecables, a veces en combinación
con embolización arterial transcatéter.588,589
Finalmente, en el carcinoma de paratiroides metastásico con hipercalcemia, la
inmunoterapia con fragmentos inmunogénicos similares a la PTH para la producción de
anticuerpos contra la PTH ha mostrado algunos resultados prometedores en términos de
mejora de la hipercalcemia y la calidad de vida.572,590,591
Asesoramiento genetico
con respecto a la vigilancia en estas familias. Por lo tanto, las pruebas genéticas para la mutación
de la línea germinal HRPT2 son clínicamente apropiadas en la mayoría de los pacientes con
carcinoma de paratiroides esporádico.
Resultados
Los carcinomas de paratiroides crecen lentamente en la mayoría de los pacientes, pero
en ocasiones pueden ser agresivos. Por lo general, la enfermedad parece seguir uno de
tres cursos: un tercio de los pacientes se cura en la cirugía inicial o de seguimiento; un
tercio presenta recidiva después de un período prolongado sin enfermedad, pero puede
curarse con una nueva operación; y un tercio de los pacientes experimentan un curso
corto y agresivo.542 Sin embargo, la supervivencia puede estar mejorando. La encuesta
National Cancer Database (1985-1995) informó tasas de supervivencia a 5 y 10 años de
55,5% y 49%, respectivamente, en una serie de 286 pacientes.593 En un estudio que utilizó
el registro de cáncer SEER (1988-2003), las tasas de supervivencia a 5 y 10 años fueron
83,9% y 67,8%, respectivamente.543

La prueba genética HRPT2 está indicada cuando en el paciente índice están
presentes características sugestivas de HPT-JT. El diagnóstico genético de una
mutación que inactiva la línea germinal HRPT2 indica que ese paciente puede
tener HPT-JT clásico, que expresa su manifestación inicial, o variantes fenotípicas,
como hiperparatiroidismo familiar aislado, o una forma de HPT-JT con penetrancia
alterada. Se ha encontrado que un subconjunto de pacientes con carcinoma de
paratiroides esporádico tiene mutaciones de línea germinal en HRPT2,547 y tales
mutaciones tienen implicaciones importantes para el manejo del paciente y / o
para la detección temprana y prevención de neoplasias malignas paratiroideas en
miembros de la familia. Sin embargo, un resultado negativo de la prueba es una
situación desafiante porque entre las familias con HPT-JT clásico, el 40% no tiene
una mutación detectable.550,592 No hay consenso
Estas tasas de supervivencia son consistentes con un informe de 2016 del registro
de cáncer SEER, con una tasa de supervivencia a 5 años del 82,5% y una tasa de
supervivencia a 10 años del 64,8%.544 La tasa de recurrencia es del 50% o más
entre los pacientes con metástasis ganglionar o a distancia, con un tiempo medio
de recurrencia que varía entre 2,5 y 4,8 años.561,580 En el carcinoma de paratiroides
funcionante, la recurrencia generalmente se manifiesta como calcio sérico y / o
PTH elevados. La edad joven, el sexo femenino, el último año de diagnóstico y la
ausencia de metástasis a distancia se asociaron con una mejor supervivencia.
La lista completa de referencias está disponible en línea en
ExpertConsult.com.

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