ACTUALIZACIÓN

Hipercortisolismo de origen
suprarrenal: síndrome de
Cushing
F. Álvarez Blasco, M. Alpañés Buesa, M. Luque Ramírez y H.F. Escobar Morreale
Grupo de Investigación en Diabetes, Obesidad y Reproducción Humana. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid.
España. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria IRYCIS. Madrid. España.
Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas CIBERDEM. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Síndrome de Cushing El síndrome de Cushing de origen suprarrenal puede deberse a un exceso de producción de corti-
- Cortisol sol por un adenoma o carcinoma suprarrenal, o por la existencia de una hiperplasia suprarrenal bi-
- Síndrome de Cushing lateral primaria micro o macronodular. Las manifestaciones clínicas son variables e inespecíficas.
suprarrenal Estas se relacionan con un perfil cardiovascular de riesgo y con el desarrollo de enfermedad car-
diovascular, siendo esta la causa más importante de morbilidad en pacientes con síndrome de
- Hiperplasia suprarrenal micro
Cushing.
o macronodular bilateral
El diagnóstico bioquímico es obligatorio para confirmar el exceso de glucocorticoides y la au-
- Hipercortisolismo subclínico sencia de supresión fisiológica del cortisol con las pruebas de supresión con dexametasona. La
determinación de las concentraciones de ACTH es la primera prueba a solicitar de cara a estable-
cer el diagnóstico etiológico.
El tratamiento quirúrgico de los adenomas o hiperplasias suprarrenales mediante vía laparoscó-
pica es el procedimiento terapeútico de elección.
El hipercortisolismo subclínico se define por una situación en la que existe una alteración en el
eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal, que no se asocia a los signos y síntomas específicos del
exceso de glucocorticoides.

Keywords: Abstract
- Cushing’s syndrome
Adrenal hypercortisolism: Cushing’s syndrome
- Cortisol
Cushing’s syndrome may be originated by different causes that are divided into ACTH-dependent or
- Adrenal Cushing’s syndrome
ACTH-independent. Central obesity is the most common sign, and hypertension, impaired glucose
- Bilateral micro or metabolism, menstrual irregularities, and osteoporosis are also frequently observed. These
macronodular adrenal features are related to an adverse cardiovascular risk profile and to cardiovascular disease, that is
hyperplasia the major cause of morbidity and death in patients with Cushing’s syndrome.
- Biochemical diagnosis Biochemical diagnosis is mandatory to confirm glucocorticoid excess and the absence of
- Subclinical hypercortisolism physiological suppression of cortisol with dexamethasone tests. ACTH measurement is the first test
that must be performed in order to establish the etiological diagnosis, and distinguish between
ACTH-dependent or independent Cushing’s syndrome. Surgical treatment of adrenal adenoma or
hyperplasia via a laparoscopic procedure is preferred in adrenal Cushing’s syndrome.

Medicine. 2012;11(15):861-70 861

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
Concepto
El síndrome de Cushing (SC) se define por la existencia de
un exceso crónico de glucocorticoides, cuyo origen puede ser
exógeno o endógeno, y que conlleva la aparición de una serie
de manifestaciones clínicas que abarcan tanto aspectos físicos
como metabólicos, siendo estos últimos los especialmente
relevantes al predisponer a un aumento de la morbi-mortalidad
cardiovascular. El diagnóstico de este síndrome es complejo,
y para proceder al mismo de forma correcta deben plantear-
se inicialmente los criterios de sospecha de la enfermedad; en
segundo lugar establecer el diagnóstico bioquímico y, por
último, el etiológico.
Etiopatogenia y clasificación
Existen distintas causas de SC que se clasifican según se pro-
duzcan como consecuencia de un exceso de secreción de hor-
mona adrenocorticotropa (ACTH) o no, denominándose SC
ACTH dependiente o independiente. Así, encontraríamos
dentro del SC ACTH dependiente los tumores hipofisarios
secretores de ACTH, tumores no hipofisarios con secreción
ectópica de ACTH u hormona liberadora de corticotropina
(CRH) y, de manera excepcional, el SC yatrogénico o facti-
cio por administración exógena de ACTH.
Dentro de las causas de SC ACTH independiente, se en-
cuentra el SC yatrógeno o facticio por la administración exó-
gena de glucocorticoides, que es la causa más frecuente de
SC, y el SC de origen suprarrenal. Dentro de las causas be-
nignas de SC suprarrenal se incluirían el adenoma suprarre-
nal productor de cortisol, la hiperplasia macronodular bila-
teral y la hiperplasia micronodular bilateral, mientras que las
malignas englobarían a los carcinomas suprarrenales esporá-
dicos o sindrómicos1 (tabla 1).
La causa más frecuente de SC suprarrenal es la existencia de
un adenoma unilateral productor de cortisol, aunque en el 10%
de los casos son adenomas bilaterales. Su prevalencia es del
10% de todas las causas de SC.
Por otro lado, dentro de las causas benignas, encontra-
mos las hiperplasias bilaterales macro o micronodulares, que
son un origen de SC excepcional, alcanzando el 1% de los
casos.
En la hiperplasia macronodular bilateral ACTH inde-
pendiente (HMBAI), las glándulas suprarrenales presentan
un aumento considerable de su tamaño, con múltiples nódu-
los mayores de 1 cm en su interior. La mayoría de estas for-
mas de SC son esporádicas, aunque han sido descritas formas
familiares con un patrón de herencia autosómico dominante.
En relación con su patogenia, las suprarrenales presentan
una hiperexpresión de receptores eutópicos, o bien expresan
receptores ectópicos. Entre los expresados con más frecuen-
cia se encuentran el polipéptido gástrico inhibitorio (GIP),
vasopresina, receptores betaadrenérgicos, serotonina, hor-
mona luteinizante (LH), gonadotropina coriónica humana
(HCG) y leptina2. También podemos observar una hiperpla-
sia suprarrenal macronodular bilateral en niños o adolescen-
tes, en el contexto del síndrome de McCune-Albright, y que
es debida a una mutación somática del gen GNAS.
862 Medicine. 2012;11(15):861-70
TABLA 1
Causas suprarrenales de síndrome de Cushing
I. Lesiones benignas
1. Adenoma suprarrenal
2. Hiperplasia macronodular (múltiples nódulos mayores de 1 cm)
Hiperplasia bilateral macroadenomatosa (HBM)
Hiperplasia bilateral macroadenomatosa de la infancia (asociada a
McCune-Albright)
Hiperplasia adrenocortical macronodular ACTH independiente (HAMAI)
3. Hiperplasia micronodular (múltiples nódulos menores de 1 cm)
Enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria aislada
Enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria asociada al complejo
Carney
Enfermedad adrenocortical nodular aislada
II. Lesiones malignas
Carcinoma esporádico
Carcinoma sindrómico
Variante Brasil
Adaptada de Stratakis C, et al1.
Por el contrario, en la hiperplasia micronodular bilateral,
las glándulas suprarrenales suelen presentar un tamaño nor-
mal o algo disminuido, y contienen múltiples nódulos meno-
res de 1 cm. La más común, dentro de que se trata de una
causa excepcional de SC, es la hiperplasia micronodular bila-
teral pigmentada. Esta entidad puede presentarse de forma
esporádica o aislada o, de manera más frecuente, de forma he-
reditaria autosómica dominante en relación con el síndrome
o complejo Carney3. Estos pacientes, además de la hiperse-
creción de cortisol, asocian léntigos pigmentados en cara,
cuello y tronco, además de tumores (testiculares, suprarrena-
les, hipofisarios, cutáneos y mixomas cardiacos). Por último,
existen formas excepcionales de hiperplasias micronodulares
bilaterales aisladas.
En relación con las causas malignas de SC ACTH inde-
pendiente, encontramos el carcinoma suprarrenal, que supo-
ne el 8% de todas las causas de SC. Aproximadamente el
60% de los carcinomas suprarrenales son funcionantes, pre-
sentando hipersecreción de cortisol el 45%, secreción de
cortisol y andrógenos el 25% y secreción única de andróge-
nos el 10%4. Este tumor presenta 2 picos de incidencia; el
primero en niños menores de 5 años y el segundo entre la
cuarta y quinta década de la vida. En algunas áreas del sur de
Brasil, se ha descrito una incidencia superior debida a la fre-
cuente existencia de una mutación en el gen TP53, relacio-
nada con la patogenia de este tumor. También existen formas
de carcinomas suprarrenales asociados a síndromes, como los
observados en el síndrome de Li-Fraumeni y en el de Bec-
kwith-Wiedemann.
Manifestaciones clínicas
La sintomatología derivada del hipercortisolismo abarca un
amplio espectro de manifestaciones clínicas, que en muchas
ocasiones son compartidas con otras enfermedades de supe-
rior prevalencia. Este hecho dificulta el reconocimiento de
aquellos pacientes en los que el síndrome está presente. Un
dato especialmente relevante en relación con la clínica del
SC reside en el hecho de que las manifestaciones aparezcan
 HIPERCORTISOLISMO DE ORIGEN SUPRARRENAL: SÍNDROME DE CUSHING
al mismo tiempo, y el aumento progresivo en la gravedad de
los síntomas de distintas manifestaciones.
El grado de afectación clínica del hipercortisolismo
depende de distintos factores, siendo los más relevantes el
grado y duración del mismo, y el propio origen del hipercor-
tisolismo. Así, manifestaciones clínicas como la hiperpig-
mentación, que se debe a la existencia de concentraciones
muy elevadas de ACTH, son características de los tumores
ectópicos secretores de ACTH, pudiendo estar presente en
menor cuantía en el resto de causas de SC ACTH depen-
diente, pero, sin embargo, no se encuentra en la causa más
común de SC como es la administración exógena de gluco-
corticoides sintéticos, ni en el SC de origen suprarrenal.
También se debe destacar la existencia de pacientes con hi-
percortisolismo leve que no asocian las manifestaciones clí-
nicas características del síndrome. Este cuadro es conocido
como hipercortisolismo subclinico, y es especialmente co-
mún en pacientes con incidentalomas suprarrenales. Las ma-
nifestaciones clínicas más comunes se detallan a continua-
ción.
Obesidad
La obesidad es el signo físico más frecuente en el SC, estan-
do presente en cerca del 95% de los casos. La característica
de la obesidad en este síndrome es una distribución central
de la grasa, siendo típica la acumulación de la misma en re-
giones como la cara, región dorso-cervical (“giba de búfalo”)
y fosas supraclaviculares.
Dermatológicas
Las manifestaciones dermatológicas son las más específicas
del SC. Entre ellas, encontramos la atrofia de la piel con pér-
dida de la grasa subcutánea, fragilidad capilar por pérdida del
tejido conectivo por acción de los glucocorticoides que con-
lleva una tendencia a presentar equimosis, incluso sin trauma-
tismos, y las estrías que presentan una coloración rojiza, con
distribución habitualmente en el abdomen, aunque pueden
desarrollarse en mamas, caderas, glúteos y hombros. La hi-
perpigmentación, que suele ser más acentuada en zonas foto-
expuestas y en pliegues, es de menor intensidad que la que
aparece en la insuficiencia suprarrenal primaria, y aparece con
más frecuencia en los tumores ectópicos secretores de ACTH,
encontrándose ausente en el SC de origen suprarrenal.
Musculoesqueléticas
Los glucocorticoides producen un aumento del catabolismo
proteico, hecho que conlleva la aparición en estos pacientes
de uno de los síntomas más específicos del síndrome como es
la miopatía proximal. Además, los glucocorticoides presentan
una serie de efectos metabólicos sobre el hueso muy relevan-
tes. Así, existe un descenso en la absorción intestinal del cal-
cio, un descenso en la síntesis de vitamina D, un incremento
en la resorción ósea y una menor absorción renal de calcio
que conlleva la existencia de hipercalciuria y, por tanto, un
mayor riesgo de nefrolitiasis. Todas estas acciones suponen
que los pacientes con SC asocien un riesgo elevado de desa-
rrollar osteoporosis. De hecho, estos pacientes parecen presen-
tar un mayor riesgo de fracturas vertebrales, cadera y huesos
largos en relación con la población general.
Metabólicas
El cortisol presenta efectos metabólicos muy significativos
sobre el metabolismo hidrocarbonado. Por un lado, se encar-
ga de inhibir la liberación de insulina y, por otro, estimula la
neoglucogénesis hepática. Estos efectos, junto al desarrollo
de resistencia insulínica secundaria a la obesidad que presen-
tan estos pacientes, producen un elevado riesgo de presentar
alteraciones en el metabolismo hidrocarbonato, como diabe-
tes mellitus. En este sentido, en los últimos años diversos es-
tudios han valorado la posibilidad de una elevada prevalencia
de SC en pacientes con diabetes tipo 2 mal controlada. Los
resultados de estos estudios han sido contradictorios, con
una prevalencia estimada entre el 0-3%, motivo por el que
en la actualidad no se recomienda la detección rutinaria de
SC en la población diabética5.
Otra manifestación clínica habitual es la existencia de hi-
pertesión arterial. Entre las acciones vasculares que ejerce el
cortisol se encuentra un aumento de la sensibilidad periférica
a los agonistas adrenérgicos, una activación mayor del eje
renina-angiotensina debido al aumento en la producción he-
pática de angiotensinógeno, y la activación del receptor tipo 1
de mineralcorticoides a nivel renal, que conlleva un aumento
en la reabsorción de sodio, especialmente en aquellos pacien-
tes con mayor hipercortisolismo.
La importancia de una mayor prevalencia en los pacien-
tes con SC tanto de diabetes mellitus como de hipertensión
arterial, que alcanzan el 41 y 85%, respectivamente, reside en
que presentan un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular,
teniendo el 80% de los pacientes un elevado o muy elevado
riesgo cardiovascular, siendo esta la principal causa de muer-
te en estos pacientes6. Además, aunque los pacientes reciban
un tratamiento apropiado alcanzando criterios de curación,
el riesgo cardiovascular puede persistir aumentado.
Otro evento cardiovascular cuya prevalencia parece estar
aumentada en los pacientes con SC en relación con la pobla-
ción sana son los tromboembolismos, probablemente relaciona-
dos con el incremento en las concentraciones de factores de
la coagulación como el factor VIII y el factor Von Wille-
brand y un descenso de la actividad fibrinolítica inducidos
por el cortisol7.
Reproductivas
La existencia de alteraciones menstruales en mujeres con SC
es un síntoma habitual, alcanzando al 80% de los casos, y
siendo originado por la inhibición hipotalámica que ejerce el
cortisol sobre la hormona liberadora de gonadotropinas. Sin
embargo, la existencia de clínica derivada de hiperandroge-
nismo es un hallazgo muy poco habitual. En caso de existir
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
hirsutismo grave, y especialmente virilización, como alopecia
de patrón androgénico, aparición de voz grave o clitorome-
galia, refleja la posibilidad de la existencia de un carcinoma
suprarrenal como causa del SC.
Inmunológicas
Es bien conocido el efecto inmunosupresor de los glucocor-
ticoides, y por lo tanto en pacientes con hipercortisolismo
endógeno podría existir también dicho efecto, un aumento
del riesgo de padecer infecciones y una mayor gravedad de
las mismas. Sin embargo, la incidencia de infecciones opor-
tunistas sólo parece aumentar en pacientes con grados muy
severos de hipercortisolismo, como sucede en pacientes con
tumores agresivos que secretan grandes concentraciones de
ACTH8. Aunque los glucocorticoides inducen neutrofilia por
una menor migración de los mismos, dentro de las posibles
infecciones las más comunes presentan un origen bacteriano.
Aunque el mecanismo exacto por el que los glucocorticoides
inducen inmunosupresión no es conocido con detalle, parece
que presentan entre sus acciones la capacidad de disminuir el
número de células CD4 e inhibir la liberación de diversas
citoquinas. Este último hecho supone un mayor grado de di-
ficultad a la hora de diagnosticar los procesos infecciosos, ya
que los pacientes pueden no presentar fiebre asociada.
Neuropsiquiátricas
En aproximadamente el 50% de los pacientes con SC existen
manifestaciones clínicas relacionadas con cambios psicológi-
cos o cognitivos. Los síntomas más comunes varían desde
labilidad emocional, insomnio, irritabilidad, ansiedad, depre-
sión e incluso paranoia. El trastorno psiquiátrico más común
es la depresión, pero otros pacientes pueden llegar a presen-
tar cuadros maniacos o incluso psicóticos.
Además, en relación con las funciones cognitivas, existe
un empeoramiento del aprendizaje y de la memoria a corto
plazo. Distintos estudios han sido encaminados a valorar si
dichas alteraciones mejoran o revierten después del trata-
miento apropiado del hipercortisolismo. Estos estudios mues-
tran resultados variables, aunque la resolución completa de
los mismos resulta ser un hallazgo excepcional9.
Diagnóstico y diagnóstico diferencial
No existen diferencias entre las manifestaciones clínicas ha-
bituales del SC ACTH dependiente y las del originado en las
suprarrenales, por lo que para lograr distinguir entre ambas
entidades es necesario realizar un enfoque global del diag-
nóstico diferencial y examinar las pruebas diagnósticas más
empleadas en la actualidad. El único signo físico que permite
discernir entre el SC ACTH dependiente o independiente es
la hiperpigmentación. Los pacientes con SC que asocian hiper-
pigmentación serán aquellos con concentraciones plasmáti-
cas más elevadas de ACTH, como sucede especialmente en
la secreción ectópica de ACTH por tumores agresivos.
864 Medicine. 2012;11(15):861-70
PSD 1 mg
Pruebas CLU Dos pruebas
1ª línea positivas
Cortisol salival
nocturno
PSD 2 mg
Pruebas no Síndrome de
concluyentes Cushing
Cortisol sérico
Pruebas
2ª línea nocturno
PSD 2 mg + CRH
Fig. 1. Diagnóstico bioquímico del síndrome de Cushing. CLU: cortisol libre
urinario; CRH: hormona liberadora de corticotropina; PSD: prueba de supre-
sión con dexametasona.
Por el contrario, nunca existe hiperpigmentación en el SC de
origen suprarrenal.
La primera consideración a tener en cuenta en el diag-
nóstico consiste en establecer en qué pacientes se considera
indicado iniciar un protocolo de despistaje de SC. Ya que la
causa más frecuente del síndrome es la administración de
glucocorticoides de forma exógena, antes de realizar pruebas
bioquímicas se debe realizar una anamnesis cuidadosa de los
fármacos administrados para excluir una exposición excesiva
a glucocorticoides. Como se aprecia en el apartado de mani-
festaciones clínicas, muchas de ellas son inespecíficas y pue-
den estar presentes en pacientes con otras enfermedades más
prevalentes que el exceso de cortisol. Sin embargo, otros sig-
nos y síntomas son más específicos, de tal forma que se con-
sidera apropiado iniciar un estudio del SC en pacientes con
características inusuales para su edad (osteoporosis, hiper-
tensión arterial), pacientes con síntomas progresivos y espe-
cíficos del síndrome, pacientes con incidentalomas suprarre-
nales y en niños con obesidad y disminución de la velocidad
de crecimiento10.
Después de establecer este primer punto, se iniciarán
pruebas de determinación hormonal. En primer lugar, las prue-
bas irán dirigidas a establecer el diagnóstico bioquímico y
posteriormente al diagnóstico etiológico (figs. 1 y 2).
Diagnóstico bioquímico
Las pruebas más utilizadas en la actualidad son las enumera-
das a continuación.
Prueba de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona
La prueba de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona
(PSD 1 mg) se basa en el principio de que en individuos sa-
nos, la administración de una dosis suprafisiológica de gluco-
corticoides supone la supresión en la secreción de ACTH y
cortisol. En pacientes con SC, independientemente de su
origen, no se produce esta supresión en las concentraciones
 HIPERCORTISOLISMO DE ORIGEN SUPRARRENAL: SÍNDROME DE CUSHING

Síndrome de Cushing

ACTH

Suprimida Intermedia Elevada

(< 5 pg/ml) (5-20 pg/ml) (> 20 pg/ml)

Test CRH

Cushing ACTH Cushing ACTH

– +
independiente dependiente

TAC abdominal
RMN craneal

Masa unilateral
adenoma/carcinoma Test CRH y PSD Tumor > 6 mm Tumor < 6 mm
8 mg o no tumor
Enfermedad bilateral
Hiperplasia micro o macronodular

Concordantes Discordantes

CSP

Cushing hipofisario + –

Secreción ectópica
ACTH

Fig. 2. Diagnóstico etiológico del síndrome de Cushing. ACTH: corticotropina; CRH: hormona liberadora de corticotropina; CSP: cateterismo de los senos petrosos; PSD:
prueba de supresión con dexametasona; RMN: resonancia magnética nuclear; TAC: tomografía axial computadorizada.

de cortisol. De forma clásica, se consideraba una supresión
apropiada si las cifras de cortisol sérico tras la PSD 1 mg
alcanzaban cifras inferiores a los 5 mcg/dl. Sin embargo, con
este punto de corte se ha estimado una tasa de falsos negati-
vos del 15%. Por esta razón, en la actualidad se considera
como apropiada una supresión del cortisol por debajo de 1,8
mcg/dl, con lo que se incrementa de forma notable la sensi-
bilidad de la prueba. Esta prueba es fácil de realizar de ma-
nera ambulatoria, si bien tiene alguna limitación. La más
importante reside en que la toma de distintos fármacos que
aumentan el aclaramiento enzimático hepático puede redu-
cir la concentración plasmática de la dexametasona, y que
existe variabilidad individual en su absorción, independiente-
mente de los fármacos. Los anticonceptivos orales aumentan
la globulina transportadora de cortisol (CBG), con lo que
pueden alterar el resultado de esta prueba.
Prueba de supresión con 2 mg de dexametasona
Algunos autores prefieren emplear la prueba de supresión
con 2 mg de dexametasona (PSD 2 mg) como examen inicial,
debido a una posible mayor especificidad en relación con la
PSD 1 mg. Este fundamento se basa en que en patologías
psiquiátricas (depresión, ansiedad, trastorno obsesivo-com-
pulsivo), obesidad mórbida, diabetes mellitus y alcoholismo
existe una excesiva activación del eje hipotálamo-hipofisario-
suprarrenal que puede simular la existencia de un SC. Sin
embargo, en estudios comparativos con la PSD 1mg no se
han obtenido resultados concluyentes, por lo que las eviden-
cias actuales señalan que presenta una precisión diagnóstica
similar o ligeramente inferior a la anterior. Sus limitaciones
son similares a las de la PSD 1 mg.
Cortisol libre urinario
Esta prueba ofrece una valoración integrada de la secreción de
cortisol durante un periodo de 24 horas. Se determina la frac-
ción del cortisol no unida a la CBG, por lo que su determina-
ción no se ve afectada por fármacos que actúen sobre la CBG.
Se considera patológica una concentración de cortisol libre
urinario (CLU) mayor que el límite superior de la normalidad,
siempre que los valores de creatinina demuestren que la reco-
gida es completa y el volumen no es excesivo. Aunque es una
prueba con una elevada sensibilidad, incluso en la edad pediá-
trica, presenta una serie de limitaciones. Resulta fundamental
que la recogida de orina, que se realiza de forma ambulatoria,
sea precisa y apropiada. Para ello el paciente no debe ingerir
grandes cantidades de líquido, ya que conllevaría un resultado

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
falsamente positivo. Además, el resultado puede ser anormal-
mente disminuido en pacientes con descenso en el aclara-
miento de creatinina, por lo que no es útil en pacientes con
insuficiencia renal crónica. Por último, ya que los valores del
CLU pueden ser variables en un paciente con SC, se deben
obtener como mínimo 2 muestras en días diferentes.
Cortisol salival nocturno
Los pacientes con SC presentan de forma característica una
pérdida del ritmo circadiano de cortisol, por lo que existe una ausen-
cia del nadir nocturno del cortisol. Este hecho se considera
la base fisiopatológica que confirma la utilidad de la determi-
nación del cortisol en sangre o saliva nocturnos. La utilidad
de esta prueba reside en que los cambios en la concentración
plasmática de cortisol se reflejan a los pocos minutos en la
concentración de cortisol salival. Aunque los límites de nor-
malidad del cortisol salival no se encuentran claramente es-
tablecidos, se considera patológica una concentración supe-
rior a 145 ng/dl (4 nmol/l), y se recomienda la recogida de
forma ambulatoria durante 2 días consecutivos entre las
23:00 y 24:00 horas. La sensibilidad y especificidad de esta
prueba son elevadas, siendo su precisión similar en adultos a
los del CLU. Las limitaciones de esta prueba consisten, en
primer lugar, en la falta de conocimiento sobre la influencia
del sexo, edad y patologías médicas coexistentes en las con-
centraciones de cortisol salival nocturno. Tampoco es una
prueba fiable en pacientes que trabajan en distintos turnos o
en personas cuya hora de acostarse sea muy variable. Además,
en personas que consumen regaliz y en fumadores se pueden
obtener resultados falsamente elevados.
Prueba de supresión con 2 mg de dexametasona y
postestímulo con hormona liberadora de corticotropina
Esta prueba se planteó para aumentar la sensibilidad de la
PSD 2 mg. Se fundamenta en que existe un pequeño porcen-
taje de pacientes con SC que presenta supresión apropiada
del cortisol con 2 mg de dexametasona, pero que a diferencia
de las personas sanas, tras la administración de CRH se ob-
servaría una elevación en las concentraciones de ACTH y
cortisol. Existen discrepancias en cuanto a la sensibilidad y la
especificidad de esta prueba en los distintos estudios publica-
dos hasta la fecha. Esta razón, junto a que es una prueba que
se debe realizar bajo régimen de ingreso, y la dificultad en la
obtención de CRH hacen que no se emplee habitualmente
como prueba diagnóstica de primera elección. Su mayor uti-
lidad reside en aquellos pacientes con resultados poco claros
en la determinación del CLU.
Cortisol sérico nocturno
El fundamento para el empleo de esta prueba en el diagnós-
tico del SC es similar al del cortisol salival. Es una prueba de
difícil realización, con lo que no se recomienda como prueba
de primera línea, y su determinación se puede realizar duran-
te el sueño o en un estado de vigilia. Puede resultar de utili-
dad en pacientes con baja sospecha de SC, pero con falta de
supresión con la PSD 1 mg. Así, una cifra de cortisol sérico
nocturno inferior a 1,8 mcg/dl durante el sueño o inferior a
7,5 mcg/dl durante la vigilia descartan la existencia del sín-
drome. La limitación fundamental de esta prueba es la nece-
866 Medicine. 2012;11(15):861-70
sidad de ingreso del paciente durante al menos 48 horas, para
evitar resultados falsamente positivos originados por el estrés
de la hospitalización.
Por lo tanto, en un paciente con alta sospecha clínica de
SC, en el que obtengamos 2 pruebas de las anteriores con
resultados anómalos, podremos establecer con seguridad el
diagnóstico del síndrome10
Diagnóstico etiológico
Para ello disponemos de una serie de pruebas que enumera-
mos a continuación.
Determinación de la hormona adrenocorticotropa
plasmática
Esta prueba es la más importante de cara a establecer de for-
ma correcta el diagnóstico etiológico, ya que distingue las
causas de SC ACTH dependiente del independiente. Debido
a su secreción pulsátil, se recomienda su determinación en 2
días diferentes, de tal forma que concentraciones plasmáticas de
ACTH menores de 5 pg/ml son prácticamente diagnósticas de SC
de origen suprarrenal. Por el contrario, cifras de ACTH supe-
riores a 20 pg/ml sugieren la existencia de un tumor hipofi-
sario o ectópico productor de ACTH. En caso de que el pa-
ciente presentara cifras de ACTH suprimidas, el siguiente
paso sería la obtención de pruebas de imagen dirigidas a eva-
luar la morfología de las suprarrenales.
Pruebas de imagen suprarrenal
Para esta finalidad, la prueba considerada de elección es la
realización de una tomografía computadorizada (TC) abdo-
minal. En el caso de apreciar una masa unilateral, el diagnós-
tico diferencial se realizará entre el adenoma y el carcinoma
suprarrenal. La diferencia entre este tipo de patología se rea-
liza por las características del tumor apreciadas en la TC. De
esta forma, las lesiones regulares, bien definidas, hipodensas
con densidad menor de 10 unidades Hounsfield (UH) son
características de los adenomas. Por el contrario, los carcino-
mas suprarrenales suelen presentar un tamaño mayor de 4 cm,
márgenes irregulares, heterogéneos, vascularizados, densidad
mayor de 25 UH y con un lavado del contraste menor del 50%
a los 10 minutos11. Sin embargo, en ocasiones pueden existir
adenomas con menor contenido en colesterol que producen
resultados dudosos en la TC, al presentar densidades mayores
de las habituales. En estos casos, la resonancia magnética (RM)
abdominal puede resultar de utilidad. En esta prueba, que no
se recomienda como primera elección por su alto coste, los
adenomas suprarrenales muestran ser isointensos en relación
con el hígado en la secuencia T2, a diferencia de los carcino-
mas que presentan una mayor intensidad que el hígado. En
casos dudosos, se podría aplicar la tomografía por emisión de
positrones (PET) con fluordesoxiglucosa o 11C-metomidato
para identificar a los pacientes con carcinoma suprarrenal12. La
gammagrafía con 131I normetilcolesterol también puede resul-
tar de utilidad para comprobar la funcionalidad de ambas glán-
dulas o la supresión de alguna de ellas (fig. 3).
La TC abdominal también puede demostrar la existencia
de un aumento de tamaño de ambas glándulas suprarrenales
 HIPERCORTISOLISMO DE ORIGEN SUPRARRENAL: SÍNDROME DE CUSHING
Fig. 3. Gammagrafía con I131-normetilcolesterol en un paciente con síndrome de
Cushing ACTH independiente por hiperplasia suprarrenal bilateral, en la que se
aprecia un aumento de tamaño de ambas glándulas suprarrenales con captación
difusa y bilateral del isótopo.
Fig. 4. Tomografía computadorizada (TC) abdominal en la que se aprecia un aumen-
to de tamaño de ambas glándulas suprarrenales con morfología conservada y bajo
coeficiente de atenuación, compatible con hiperplasia suprarrenal bilateral.
(fig. 4). Aunque esta imagen puede apreciarse en pacientes con
SC por secreción hipofisaria o ectópica de ACTH, en aquellos
pacientes con SC y cifras de ACTH suprimidas orienta hacia
la existencia de hiperplasias bilaterales macro o micronodula-
res. Las características morfológicas y de densidad en estas
entidades no difieren en relación con los adenomas únicos.
Prueba de supresión con 8 mg de dexametasona
Esta prueba se emplea en el diagnóstico diferencial del SC
ACTH dependiente. Se basa en el hecho de que los tumores
hipofisarios son relativamente resistentes a la supresión que
ejercen sobre la hipófisis los glucocorticoides sintéticos, a
diferencia de los tumores ectópicos productores de ACTH,
que son completamente resistentes, a excepción de algunos
tumores carcinoides, especialmente los de origen pulmonar.
Aunque la prueba no presenta una especificidad del 100%, el
presentar una supresión apropiada del cortisol con la prueba de
supresión con 8 mg (PSD 8 mg) orienta hacia un origen hipofisa-
rio, mientras que la ausencia de supresión del cortisol indica
una secreción ectópica de ACTH.
Prueba de estimulación con hormona liberadora de
corticotropina
En ocasiones las concentraciones plasmáticas de ACTH osci-
lan entre los 5-20 pg/ml, con lo que no es posible establecer
con seguridad si el origen del SC es suprarrenal o ACTH de-
pendiente. Esta prueba se debe solicitar en estos casos, ya que
tras la administración de CRH no se produce ninguna estimu-
lación en la secreción de ACTH, y por lo tanto de cortisol en
los pacientes con SC de origen suprarrenal. Sin embargo, los
pacientes con SC ACTH dependiente presentarán una elevación de
sus concentraciones. También puede resultar de utilidad para dis-
tinguir entre las distintas causas de SC ACTH dependiente, ya
que la mayoría de los tumores ectópicos secretores de ACTH
no responden a este estímulo, a diferencia del SC de origen
hipofisario, donde se aprecia una elevación de las concentra-
ciones plasmáticas tanto de ACTH como de cortisol.
Cateterismo de los senos petrosos
Se trata de una prueba invasiva dirigida a establecer el diag-
nóstico etiológico de los pacientes con SC ACTH depen-
diente. En ocasiones, las pruebas como PSD 8 mg o el test
de CRH pueden presentar resultados discordantes, o en la
prueba de imagen hipofisaria pueden observarse lesiones
menores de 6 mm, que podrían tratarse de incidentalomas
hipofisarios no secretores. La realización de esta prueba es-
taría indicada en este tipo de situaciones, y se basa, mediante
la determinación de ACTH tras la estimulación con CRH en
los senos petrosos inferiores y en una vena periférica al mis-
mo tiempo, en demostrar la existencia de un gradiente en las
concentraciones plasmáticas de ACTH. Así, si el gradiente
petroso-periférico de ACTH es mayor o igual a 3, se de-
muestra el origen hipofisario. Esta prueba puede presentar
falsos negativos por la colocación errónea del catéter o por la
existencia de anomalías anatómicas en el drenaje venoso.
Resonancia magnética craneal
Las pruebas de imagen hipofisarias únicamente se deben so-
licitar cuando el diagnóstico de SC ACTH-dependiente se
encuentre claramente establecido. La prueba de imagen de
elección es la RM craneal con gadolinio centrada en la silla
turca. En caso de obtener imágenes sugestivas de adenoma
hipofisario con diámetro superior a 6 mm y pruebas bioquí-
micas que confirmen el origen hipofisario se puede evitar la
realización del cateterismo de los senos petrosos13.
Tratamiento
El tratamiento del SC siempre debería dirigirse hacia la cau-
sa que origina el cuadro, siendo la cirugía el único tratamien-
Medicine. 2012;11(15):861-70 867
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
to curativo en este síndrome. Por esta razón, el origen del
hipercortisolismo debe quedar completamente establecido
antes de la intervención quirúrgica.
Los pacientes con SC de origen hipofisario, tanto por mi-
cro como por macroadenomas, deben ser intervenidos por vía
transesfenoidal. La administración de radioterapia hipofisaria
podría indicarse en caso de persistencia de la enfermedad tras
la cirugía. Cuando estas opciones terapéuticas han fracasado,
se pude plantear la suprarrenalectomía quirúrgica bilateral14.
En el caso de los tumores secretores de ACTH ectópica,
se debe realizar la extirpación quirúrgica del tumor primario
que origina el síndrome, siempre que sea posible. Si el tumor
no es resecable, o no se localiza y presenta sintomatología
importante relacionada con el hipercortisolismo, se pueden
administrar fármacos que inhiben la esteroidogénesis como
ketoconazol, metopirona, etomidato y mitotane o, incluso,
realizar una suprarrenalectomía bilateral14.
En el SC de origen suprarrenal, la cirugía también es el
tratamiento de elección. En pacientes con adenomas unilatera-
les, la suprarrenalectomía unilateral por vía laparoscópica es la
técnica de elección, obteniendo la curación en todos los casos.
En los pacientes con hiperplasia bilateral micronodular
es precisa la extirpación de ambas glándulas suprarrenales, ya
que la recidiva es común en el caso de emplear técnicas más
conservadoras. En la hiperplasia bilateral macronodular, la
suprarrenalectomía bilateral es la técnica quirúrgica más re-
comendada, aunque en algunos trabajos indican que la su-
prarrenalectomía unilateral puede ser suficiente en pacientes
con una moderada elevación del cortisol15.
Los pacientes con hiperplasia bilateral macronodular por
expresión de receptores aberrantes se pueden beneficiar de
tratamiento farmacológico. Así, los pacientes con receptores
aberrantes de GIP mejoran la sintomatolgía con la adminis-
tración de octreótido, los que expresan receptores betaadre-
nérgicos se pueden tratar con propranolol, y los que expre-
san receptores de LH o HCG controlan la secreción de
glucocorticoides con la administración de leuprolide. Cuan-
do expresan otro tipo de receptor o cuando el tratamiento
farmacológico no es lo suficientemente eficaz, es precisa la
realización de una suprarrenalectomía bilateral2.
Por último, el único tratamiento curativo del carcinoma
suprarrenal secretor de cortisol consiste en la extirpación
completa del tumor. En el caso de tumores con tamaño infe-
rior a 10 cm, los resultados de la suprarrenalectomía por vía
laparoscópica o mediante cirugía abierta parecen ser simila-
res, mientras que esta última es superior para tumores de
mayor tamaño o con metástasis que obligan a realizar resec-
ciones en bloque. Sin embargo, estos tumores son muy agre-
sivos, por lo que en la actualidad, además del tratamiento
quirúrgico, se recomienda como tratamiento adyuvante la
administración de mitotane que, además de actuar contro-
lando la hipersecreción de cortisol, presenta efectos citotóxi-
cos sobre las células tumorales4.
Hipercortisolismo subclínico
En los últimos años, ha surgido un especial interés en el es-
tudio del hipercortisolismo subclínico. Esta entidad se define
868 Medicine. 2012;11(15):861-70
por una alteración en el eje hipotálamo-hipofisario suprarre-
nal en ausencia de las manifestaciones clínicas más específi-
cas de este síndrome. Este concepto de hipercortisolismo
subclínico o SC sublínico, sustituye al previo de SC preclíni-
co, ya que la progresión de la enfermedad en este grupo de
pacientes es excepcional.
En relación con su prevalencia, los datos obtenidos a par-
tir del estudio de masas suprarrenales incidentales estiman
que entre el 5-30% de estos pacientes presentan alteraciones
en la secreción de cortisol, siendo la patología suprarrenal
funcionante más prevalente en los incidentalomas suprarre-
nales16. Esta marcada diferencia en la prevalencia es debida a
la ausencia de criterios universales para definir el síndrome.
Clínica
Aunque por definición, en el hipercortisolismo subclínico no
se demuestran las manifestaciones clínicas más específicas
del SC como la plétora facial, estrías rojo-vinosas ni la mio-
patía proximal, los datos actuales establecidos a partir de dis-
tintos estudios sugieren que las anomalías en la secreción del
cortisol podrían relacionarse con el desarrollo de enfermeda-
des muy significativas como la diabetes mellitus, hiperten-
sión arterial, osteoporosis, obesidad de distribución abdomi-
nal y dislipidemia. De hecho, la prevalencia de factores de
riesgo cardiovascular en pacientes con hipercortisolismo
subclínico parece ser similar a la que presentan los pacientes
con SC. En algunos estudios se ha llegado a demostrar que
los pacientes con hipercortisolismo subclínico presentan un
aumento de los marcadores de recambio óseo, una elevación
de adipoquinas y anomalías en la función cardiaca17,18.
Por otro lado, esta asociación del hipercortisolismo sub-
clínico con enfermedades muy prevalentes como la diabetes,
osteoporosis e hipertensión arterial ha originado la pregunta
de si el hipercortisolismo subclínico es más prevalente en
este grupo de pacientes.
En relación con pacientes con diabetes mellitus mal con-
trolada, los diversos estudios realizados hasta el momento ac-
tual han estimado una prevalencia de hipercortisolismo subclí-
nico que varía desde el 0 al 10,8%, aunque en la mayoría de
ellos resulta ser más elevada que en población sana19,20. La exis-
tencia de resultados tan discordantes puede deberse a las dife-
rentes poblaciones sometidas a estudio, al grado de control de
la diabetes y los puntos de corte establecidos como patológicos.
Otra población que ha sido evaluada en relación con la
prevalencia de hipercortisolismo subclínico son los pacientes
con osteoporosis. Aunque existen menos estudios a este res-
pecto, la prevalencia parece también aumentada, encontran-
do cifras estimadas que oscilan entre el 3,8% el 10,8%, esta
última en pacientes que asocian osteoporosis y fracturas pa-
tológicas16. A pesar de estas posibles asociaciones, en la ac-
tualidad no existe evidencia de un incremento en la morbi-
mortalidad en pacientes con hipercortisolismo sublínico, ni
se han realizado estudios que valoren si las pruebas para la
detección pueden llegar a ser coste-efectivo. Por estas razo-
nes, y aunque la detección universal no se encuentre indica-
da, parece razonable descartar el hipercortisolismo subclínico en
pacientes con diabetes mal controlada a pesar de un tratamiento
 HIPERCORTISOLISMO DE ORIGEN SUPRARRENAL: SÍNDROME DE CUSHING
higiénico-dietético y farmacológico apropiado, especialmente en
aquellos que además asocien hipertensión y osteoporosis o fracturas
vertebrales.
Diagnóstico
El diagnóstico del hipercortisolismo subclínico supone uno
de los retos actuales de la endocrinología, ya que no existe
ninguna prueba diagnóstica que pueda considerarse como el
gold standard.
Distintas anomalías en la secreción de cortisol han sido
descritas en los pacientes con hipercortisolismo subclínico.
Entre estas figuran la elevación del CLU, la ausencia de su-
presión del cortisol con dexametasona, la pérdida del ritmo
circadiano demostrada por un elevado cortisol nocturno en
sangre o en saliva, la ausencia de estimulación de la ACTH
tras la administración de CRH y un descenso en las concen-
traciones plasmáticas de sulfato de dehidroepiandrosterona
(DHEA-S). Diversos autores han evaluado la eficacia de las
distintas pruebas diagnósticas de cara a realizar el diagnósti-
co del hipercortisolismo subclínico. En la mayoría de los ca-
sos, la falta de supresión del cortisol tras la administración de
1 mg de dexametasona (PSD 1 mg) parece uno de los hallaz-
gos más comunes. Sin embargo, no existe consenso a la hora
de determinar las cifras de cortisol que se considerarían pa-
tológicas con esta prueba. De manera clásica, se ha estableci-
do como normal la supresión del cortisol por debajo de 5 mcg/
dl, si bien con este punto de corte existen numerosos falsos
negativos. Otros autores proponen establecer puntos de cor-
te más estrictos, considerando normal la supresión del corti-
sol por debajo de 1,8 mcg/dl. Sin embargo, con esta cifra se
disminuye la especificidad de la prueba y se incrementaría el
número de falsos positivos, ya que existen determinadas pa-
tologías como la diabetes mellitus, depresión, obesidad y al-
coholismo que de forma frecuente presentan falta de supre-
sión del cortisol. Por último, también ha sido propuesto el
punto de corte de 3 mcg/dl, presentando una sensibilidad del
63% y una especificidad del 75%. En una amplia serie de
pacientes con masas suprarrenales e hipercortisolismo sub-
clínico, el diagnóstico se realizó al confirmarse la existencia
de 2 pruebas patológicas entre las que se encontraban como
las más prevalentes el descenso de ACTH, la elevación del
CLU y la falta de supresión con la PSD 1 mg21 Morelli y
colaboradores valoraron distintas pruebas diagnósticas como
predictoras de la existencia de comorbilidad habitualmente
asociada con el hipercortisolismo subclínico como la diabe-
tes, hipertensión arterial y las fracturas vertebrales, siendo la
falta de supresión del cortisol por debajo de 3 mcg/dl, la ele-
vación del CLU y el descenso de la ACTH por debajo de 10
pg/ml las pruebas que mostraron una mayor asociación22.
Otra forma de asegurar la existencia de autonomía funcional
suprarrenal y, por lo tanto, de hipercortisolismo subclínico,
consiste en el desarrollo de insuficiencia suprarrenal prima-
ria tras la suprarrenalectomía. En un estudio se valoraron
distintas pruebas diagnósticas como predictoras de desarro-
llar insuficiencia suprarrenal tras la cirugía, encontrando que
la existencia de más de 2 pruebas patológicas entre PSD
1mg, el descenso de la ACTH, elevación del CLU y la eleva-
ción del cortisol salival ofrecían las cifras más elevadas de
odds ratio23. A pesar de estos estudios, en el momento actual
se carece de un protocolo consensuado para el diagnóstico de
hipercortisolismo subclínico, y en la mayoría de las ocasiones
se establece según el criterio clínico y la existencia de anoma-
lías en las pruebas funcionales, siendo la PSD 1 mg la prueba
más aceptada como prueba de detección.
Tratamiento
A diferencia de lo que sucede en el caso de pacientes con SC,
en el que no existen muchas dudas en cuanto a que el trata-
miento quirúrgico es de elección, el manejo más apropiado
en aquellos pacientes con hipercortisolismo subclínico per-
manece hoy por aclarar. Esto es debido a la ausencia de estu-
dios prospectivos aleatorizados de largo seguimiento en los
que se compare la eficacia del tratamiento quirúrgico frente
al manejo conservador con fármacos dirigidos al tratamiento
de las comorbilidades asociadas.
Sin embargo, existen distintos estudios que han valorado
los posibles cambios en las anomalías metabólicas asociadas
en estos pacientes después de la realización de la suprarrena-
lectomía. Estos estudios donde se ha comparado el trata-
miento quirúrgico frente al manejo conservador, se encuen-
tran limitados por el escaso número de pacientes incluidos,
diseño retrospectivo y ausencia de aleatorización, además del
empleo de diferentes criterios para definir las mejorías meta-
bólicas. Hasta el momento actual, en los resultados obteni-
dos se han apreciado mejoras en la presión arterial, diabetes
mellitus, dislipidemia, con resultados más dudosos en cuanto
al efecto sobre la osteoporosis y obesidad. Por el contrario,
aquellos pacientes que reciben tratamiento farmacológico
parecen presentar un empeoramiento de la hipertensión,
diabetes, dislipemia y obesidad. Existe un estudio prospecti-
vo y aleatorizado en el que se comparó el tratamiento quirúr-
gico con el manejo farmacológico en pacientes con hipercor-
tisolismo subclínico24. Los pacientes fueron seguidos por un
periodo de 15 años, y en el subgrupo de los que recibieron
suprarrenalectomía se apreció una mejora de la diabetes en
el 62,5%, de la hipertensión arterial en el 67% y de la hiper-
colesterolemia en el 37% de los casos. Sin embargo, no se
observaron mejorías en los parámetros óseos de los pacientes
que asociaban osteoporosis. Además, en el 100% de los pa-
cientes tratados quirúrgicamente se confirmó la resolución
de las anomalías hormonales, presentando normalización de
las concentraciones plasmáticas de ACTH, CLU y correcta
supresión del cortisol tras la PSD 1mg.
Escasos estudios han valorado las características iniciales
de los pacientes que puedan predecir una buena respuesta
metabólica al tratamiento quirúrgico. En estos estudios, se
ha concluido probablemente que los pacientes que obten-
drían mejoría serían aquellos con falta de supresión del cor-
tisol con la PSD 1mg con cifras mayores de 5 mcg/día des-
censo en las concentraciones de ACTH y elevación del
cortisol nocturno, junto a la coexistencia de al menos dos
complicaciones metabólicas asociadas.
Como conclusión, el tratamiento quirúrgico del hiper-
cortisolismo subclínico debe realizarse de forma individuali-
Medicine. 2012;11(15):861-70 869
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
zada, valorando las anomalías hormonales y metabólicas que
presente el paciente, así como sus propias preferencias. Con
los estudios anteriormente mostrados, parece razonable
plantear la suprarrenalectomía unilateral en aquellos casos
con alteraciones hormonales y metabólicas significativas, o
en los que en la evolución se evidencie un empeoramiento de
las manifestaciones óseas, diabetes e hipertensión arterial, a
pesar de un tratamiento farmacológico apropiado. Si final-
mente se realiza suprarrenalectomía unilateral, tanto en la
cirugía como con posterioridad, se debe instaurar un trata-
miento sustitutivo con glucocorticoides, que en algunos ca-
sos se debe prolongar hasta 1 año después de la cirugía.
Seguimiento
Tampoco existe un consenso sobre el seguimiento de los pa-
cientes con hipercortisolismo subclínico. Sin embargo, como
se mencionó con anterioridad, la prevalencia de incidentalo-
mas suprarrenales es elevada, y la alteración hormonal obser-
vada con más frecuencia es la relacionada con el cortisol. En
algunos estudios se ha apreciado un riesgo acumulado de de-
sarrollar hipercortisolismo subclínico del 3,8% y del 6,6% al
año y a los 5 años, respectivamente. En cuanto a la progre-
sión del hipercortisolismo subclínico a SC, el riesgo acumu-
lado se estimaría entre el 11% al año y el 26% a los 5 años25.
Actualmente se recomienda que aquellos pacientes con hi-
percortisolismo subclínico y ausencia de supresión del corti-
sol sean seguidos con analítica hormonal de forma anual, y
en caso de observar progresión en las alteraciones hormona-
les, solicitar determinación del CLU y valorar parámetros
metabólicos como la tolerancia hidrocarbonada, la densidad
mineral ósea y la presión arterial.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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