UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN

AGUSTÍN DE AREQUIPA
FACULTAD DE MEDICINA

DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MORFOLOGÍA HUMANA

PRINCIPALES MALFORMACIONES CRÁNEOFACIALES

TUTOR: Mg. Dr. Sandra Apaza Tosocahua

ESTUDIANTES
 HUAMAN PAREDES, Anthony  HUARACHI PINARES, Carlos
David Eduardo
 HUANCAHUIRE MENDOZA, Plinio  HUAYTA ALEJOS, Fernando
 HUANCAHUIRE VELIZ, Cinthya Gabriel
Pierina
 HUERTAS VARGAS, Cristofer
Aaron
 HUMPIRI VILCA, Christian Jordy
 ITO HUAHUACCAPA, Nayruth
Yurema
 LANDA CONCHA, Daniel Alonso
 LANZA SUCASACA, Marilia
 LIPE COAGUILA, Alex Andres
 LOPEZ CHUMA, Jahaira Noelia
 LUNA GARCÍA, Michael Jampiero

AREQUIPA, 2021
 ÍNDICE 

I.     Introducción
II.   Objetivos
III.  Marco teórico
1. Desarrollo embriológico en las primeras semanas
2. Desarrollo craneofacial y sus alteraciones
2.1. Arcos faríngeos
2.2. Bolsas faríngeas
2.3. Hendiduras faríngeas
2.4. Desarrollo de la lengua y sus alteraciones
2.4.1. Desarrollo de la lengua
2.4.2. Alteraciones del desarrollo de la lengua
2.5. Desarrollo de la cara y sus alteraciones
2.5.1. Desarrollo de la cara
2.5.2. Alteraciones del desarrollo de la cara
2.6. Desarrollo de las cavidades nasales y sus alteraciones
2.6.1. Desarrollo de las cavidades nasales
2.6.2. Alteraciones del desarrollo de las cavidades nasales
2.7. Desarrollo del labio y paladar y sus alteraciones
2.7.1. Desarrollo del labio y paladar
2.7.2. Alteraciones del desarrollo del labio y paladar
2.8. Desarrollo del cráneo y sus alteraciones
2.8.1. Desarrollo del cráneo
2.8.2. Alteraciones del desarrollo del cráneo
3. Síndromes relacionados a las alteraciones craneofaciales
3.1. Sídrome de Teacher Collins 
3.2. Síndrome de Apert 
3.3. Síndrome de Crouzon 
IV.  Conclusiones
V.   Referencias bibliográficas
 I. INTRODUCCIÓN

El desarrollo craneofacial es un proceso morfogenético tridimensional, dinámico y

espacio-temporal muy complejo, que involucra a cientos de genes que controlan la

proliferación y la diferenciación de tejidos que tienen múltiples orígenes embriológicos

(1). Precisamente, los tejidos de la cabeza se derivan de todas las capas germinales:

ectodermo, mesodermo y endodermo junto con la “cuarta” capa de tejido, la cresta

neural (2). Una parte de las células de la cresta neural migrarán hacia la región de la

faringe en desarrollo, donde formarán parte del mesénquima de los arcos faríngeos.

Desde el primer par de arcos se formarán los procesos mandibulares y maxilares. Al

mismo tiempo, desde el prosencéfalo se formará el proceso frontonasal. La fusión de

estos procesos dará origen al desarrollo de la cara.  Mientras que otras células de la

cresta neural en la región de la cabeza se diferenciarán en mesénquima y junto al

mesodermo paraxial y lateral formarán los huesos del cráneo. Es a partir de los últimos

años, que se están descubriendo nuevos genes que participan en el desarrollo

craneofacial. Sin embargo, en la mayoría de los casos aún se sabe muy poco acerca

de sus mecanismos moleculares y su interacción con otros genes asociados.

La complejidad del desarrollo embriológico craneofacial se asocia, naturalmente, a la

posibilidad de que ocurran alteraciones durante su transcurso (3). Ya sea por la

influencia de factores ambientales (teratógenos) o por fallas de factores genéticos

(mutaciones, deleciones), las alteraciones craneofaciales comprenden más de un tercio

de todos los defectos de nacimiento congénitos (1). Siendo la más común el labio y

paladar fisurado (3). En el Perú, 2,500 niños nacen con esta alteración cada año (uno

de cada 500-600 recién nacidos) (4).

Las siguientes páginas son una invitación a conocer el desarrollo embrionario enfocado

en la formación craneofacial con sus respectivas anomalías.

II. OBJETIVOS

1. OBJETIVO GENERAL

Explicar la importancia del desarrollo embriológico craneofacial y sus

alteraciones más frecuentes.

2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS: 

1. Describir los procesos involucrados en el desarrollo craneofacial.

2. Describir las alteraciones más frecuentes en el desarrollo craneofacial.

3. Describir las características físicas más importantes de las alteraciones

craneofaciales.  
III. MARCO TEÓRICO

1. Desarrollo embriológico de las primeras semanas

La gestación comienza con la fusión de un óvulo y un espermatozoide dentro del tracto

reproductor femenino. Para que esto tenga lugar, las células sexuales previamente

deben experimentar una serie de cambios (gametogénesis) que las convierten genética

y fenotípicamente en gametos maduros, capaces de participar en el proceso de

fecundación (5).

a. Primera Semana: 

La primera semana de desarrollo se inicia con la fecundación, que consiste en la fusión

entre un espermatozoide y un óvulo y tiene lugar en la región ampollar de la trompa

uterina.

La fecundación se compone de 3 fases que nos llevarán desde el ovocito secundario

hasta la formación. del cigoto: penetración de la corona radiada, penetración de la zona

pelúcida y fusión de las membranas celulares de los gametos (6). Después de 24 horas

producida la fecundación ocurre la segmentación, para luego dar lugar a la

compactación, donde el embrión tiene 8 a 12 blastómeras que establecen uniones

intercelulares (7).

b. Segunda semana:

Durante la segunda semana concluye la implantación del blastocisto en la cavidad

uterina, el cual queda totalmente en su interior. En esta etapa el embrión es bilaminar

ya que el disco embrionario presenta una capa dorsal formada por células cúbicas, el

ectodermo, y una capa ventral de células planas, el endodermo. El saco coriónico

presenta una cavidad que a partir de esta edad se denomina celoma extraembrionario

y más adelante será la cavidad del blastocisto (8).

c. Tercera semana: 

Al inicio de esta semana el rápido desarrollo del embrión a partir del disco embrionario

trilaminar, presenta una serie de movimientos celulares a nivel del epiblasto, proceso

llamado gastrulación, lo que dará origen a las tres capas germinativas del embrión:

ectodermo, mesodermo y endodermo. Hacia el día 15, en la mitad caudal del disco

embrionario las células epiblásticas proliferan y migran hacia la línea media, formando

un engrosamiento celular llamado línea primitiva. 

Dentro de los sucesos más importantes de esta semana tenemos (7):

 Establecimiento de las capas germinales

 Formación de la notocorda

 Segmentación del mesodermo intraembrionario

 Desarrollo de las vellosidades coriónicas

Hacia el final de esta semana ocurre el proceso de neurulación donde la placa neural

forma el tubo neural, cuando  los pliegues neurales se acercan uno a otro en la línea

media estos se llegan a fusionar convirtiéndose en el tubo neural, esto se inicia en la

región cervical a la altura del quinto somita cervical continuando en dirección cráneo-

caudal, a medida que se completa la fusión el extremo cefálico y caudal del tubo neural

se comunican con la cavidad amniótica mediante los neuroporos anterior (craneal) y

posterior (caudal) respectivamente una vez que estos se cierren se completa el

proceso de neurulación quedando el sistema nervioso central representado en forma

tubular cerrada, siendo la porción caudal estrecha, la médula espinal y una porción

cefálica más ancha donde se ubica las vesículas cerebrales (prosencéfalo, el

mesencéfalo y el rombencéfalo) (9).

2. Desarrollo craneofacial y sus alteraciones

En el desarrollo craneofacial actúan los arcos, las bolsas, las hendiduras y las

prominencias faríngeas; siendo los arcos indispensables, para dar lugar a diferentes

estructuras en la formación del cuello y la cara.

2.1 Arcos faríngeos

Comienzan su desarrollo al principio de la cuarta semana, en el momento que las

células de la cresta neural migran hacia las futuras regiones de la cara y cuello. Al

inicio están separados entre sí por surcos visibles al exterior llamadas hendiduras

faríngeas, y en el interior por las bolsas faríngeas (10). Histológicamente cada arco

faríngeo está constituido por un cartílago, una rama arterial proveniente del tronco

arterioso del corazón primitivo, rodea la faringe primitiva hasta alcanzar la aorta dorsal,

un componente muscular que contarán con su propio nervio craneal (11).  

 Figura 01. Corte transversal de los arcos faríngeos, componentes de cada arco. Modificado de (12)

a. Primer arco faríngeo

También denominado arco mandibular, se divide para la posterior formación de la

mandíbula y los maxilares superior e inferior, respectivamente; estos delimitan el

estomodeo o boca primitiva. El proceso maxilar da lugar a los huesos maxilar,

cigomático, parte del temporal, y cierta porción del vómer. Los músculos del primer

arco faríngeo incluyen los músculos de la masticación: temporal, masetero y

pterigoideo, además el vientre anterior del digástrico, milohioideo, el tensor del tímpano

y el tensor del velo del paladar (12).

El proceso mandibular contiene el cartílago de Meckel en su interior, este está

estrechamente relacionado con el oído, durante el desarrollo posterior desaparece

excepto en su extremo dorsal, en la fase inicial de la parte proximal de este cartílago se

desprende nódulos pequeños que forman el yunque y el martillo. El primer arco está

inervado por la rama mandibular del nervio trigémino (12,13).

b.  Segundo arco faríngeo

También denominado arco hioideo, contiene al cartílago de Reicher que participa en el

desarrollo del oído, contribuye en la formación del estribo, el proceso estilohioideo del

hueso temporal; la porción del cartílago entre la apófisis estiloides y el hueso hioides

retrocede, pero su pericondrio forma el ligamento estilohioideo y en su porción ventral

forma porción superior del cuerpo y la asta menor del hueso hioides (12,13).

La musculatura de este arco son el estapedio, el estilohioideo, el vientre posterior del

digástrico, el auricular y los músculos de la expresión facial. El nervio correspondiente

es el facial, el nervio de la cuerda del tímpano es el componente sensitivo especial para

el gusto, que posteriormente va inervar la mucosa de los dos tercios de la lengua (13).

c.  Tercer arco faríngeo

También denominado arco glosofaríngeo su cartílago da origen a la porción inferior del

cuerpo y asta mayor del hueso hioides. La musculatura está limitada a los músculos

estilofaríngeos. Estos músculos están inervados por el nervio glosofaríngeo (14).

d.  Cuarto y sexto arco faríngeo

Los componentes cartilaginosos de estos arcos se fusionan para formar los cartílagos

tiroides, cricoides, aritenoides, corniculado o de Santorini y cuneiforme o de Wrisberg

de la laringe. Los músculos del cuarto arco (cricotiroideo, elevador del velo del paladar

y constrictores de la faringe) son inervados por la rama laríngea superior del vago. El

quinto y el sexto arco no se encuentran muy desarrollados en la especie humana, sin

embargo, el sexto arco formará los músculos intrínsecos de la laringe los cuales

reciben inervación de la rama laríngea recurrente del vago. Considerando que desde el

segundo al sexto arco faríngeo son escasos, pero inervan la mucosa de la lengua, la

faringe y la laringe (14,15).

Figura 02. (A) Estructuras definitivas formadas por los componentes cartilaginosos de los distintos arcos

faríngeos. (B) Inervaciones dependientes de los arcos faríngeos. Adaptado de (12, 21)
 Tabla 01. Elaboración propia 

2.2 BOLSAS FARÍNGEAS

Simultáneamente con el desarrollo de los arcos y hendiduras, aparecen cierto número

de evaginaciones, las bolsas faríngeas, que se desarrollan interpuestas entre la

superficie interna de los arcos adyacentes, en una secuencia craneocaudal (14). Son

cuatro pares bien definidos y un quinto par que es rudimentario, dependiente de la

cuarta bolsa o puede ser inexistente (16). 

a. Primera bolsa faríngea:

La primera bolsa faríngea forma un divertículo pediculado, el receso tubo timpánico,

que se pone en contacto con el revestimiento epitelial de la primera hendidura faríngea,

el futuro conducto auditivo externo (14). 

La porción distal de la evaginación constituye la caja del tímpano o cavidad primitiva

del oído medio, mientras que la porción proximal no aumenta de calibre y forma la

trompa de Eustaquio o faringotimpánica (14). 

b. Segunda bolsa faríngea:

El revestimiento epitelial de esta bolsa prolifera y forma brotes que se introducen en el

mesénquima adyacente. Los brotes son invadidos secundariamente por tejido

mesodérmico, lo cual forma el primordio de la amígdala palatina (14). 

Hacia la sexta semana, el epitelio de la parte dorsal de la Tercera Bolsa Faríngea se

diferencia en las glándulas paratiroides inferiores y el epitelio de la parte ventral oblitera

sus cavidades y se unen en un plano medio formando el timo (15). El epitelio del ala

dorsal de la Cuarta Bolsa formará la glándula paratiroides superior y la Quinta Bolsa

dará origen al cuerpo ultimofaríngeo, que más tarde queda incluido en la glándula

tiroides (14). 

2.3.  Hendiduras Faríngeas

La formación de los cuatro surcos (hendidura) faríngeos a cada lado se muestran

durante la cuarta y quinta semana, estas hendiduras separan externamente a los

 arcos. Un par de hendiduras contribuyen a las estructuras posnatales (15).

Figura 03. (A) corte frontal de embrión de cerdo. (B) corte sagital de embrión. Aumento 30X. (F) Arcos

faríngeos, (S) hendiduras faríngeas (11).

2.3      Desarrollo de la lengua y sus alteraciones

2.3.1     Desarrollo de la lengua

Alrededor de la cuarta semana aparece una elevación triangular, por delante del

agujero ciego, denominado el tubérculo impar que constituye el primer signo del

desarrollo de la lengua. Poco después a cada lado de este esbozo medial, aparecen

los tubérculos laterales, estas 3 eminencias linguales se deben a la proliferación del

mesénquima en las zonas ventromediales del primer par de arcos faríngeos (15).
Al crecer las protuberancias linguales laterales, rebasan al tubérculo impar y se

fusionan, para dar origen a los dos tercios anteriores, o cuerpo, de la lengua. Debido a

que la mucosa que cubre el cuerpo de la lengua se origina a partir del primer arco

faríngeo, la inervación sensitiva para esta región proviene de la rama mandibular del

nervio trigémino (12).

La porción posterior, o raíz, de la lengua se origina a partir del segundo, tercero y

ciertas porciones del cuarto arco faríngeo. El hecho de que la inervación sensitiva hacia

esta región de la lengua provenga del nervio glosofaríngeo, indica que el tercer arco

tiene mayor contribución al desarrollo de la raíz de la lengua (12).

A medida que se desarrolla la lengua, la eminencia hipofaríngea cubre gradualmente la

cópula y finalmente desaparece. En consecuencia, el tercio posterior de la lengua se

desarrolla a partir de la parte rostral de la eminencia hipofaríngea. La línea de fusión de

las partes anterior y posterior de la lengua está indicada de manera imprecisa por un

surco con forma de V, llamado surco terminal (15).

                Figura 04. Arcos faríngeos de los que derivan las estructuras de la lengua (12).

2.3.1 Alteraciones del desarrollo de la lengua

a. Anquiloglosia

Se da por una falla embriológica en el proceso de separación de la lengua del piso de

la boca. (figura 05). Ocurre cuando los tejidos embriológicos remanentes, que debieron

haber sufrido apoptosis durante el desarrollo embrionario, permanecen en la cara

inferior de la lengua, restringiendo sus movimientos (17).

La anquiloglosia es de carácter hereditario, se da con mayor frecuencia en el sexo

masculino y está relacionado con el cromosoma X. Su alteración se debe a mutaciones

en el gen del factor de transcripción T-box, con herencia autosómica dominante o

recesiva (17). 
Esta anomalía del desarrollo lingual que resulta en un frenillo anormalmente corto o

grueso también puede formar parte de un síndrome, pero lo más común es que sea

una anomalía aislada ().

                            Figura 05. Frenillo normal y frenillo lingual anormal

b. Lengua bífida

La lengua bífida se produce debido a la falla de fusión del primer arco faríngeo durante

la formación del cuerpo de la lengua, por lo tanto no se fusionan de manera total las

dos protuberancias linguales formadas a partir de los arcos mandibulares.

La falta de fusión puede que sea de tipo parcial o total de las protuberancias linguales

laterales (18). 

La lengua bífida es una anomalía muy rara, también puede formar parte de síndromes

con malformaciones complejas o aparecer de forma aislada al igual que la

anquiloglosia, este trastorno funcional asociado a la lengua bífida requiere de una

solución quirúrgica (18).

2.4 Desarrollo de la cara y sus alteraciones

      2.4.1     Desarrollo de la cara

Al final de la cuarta semana aparecen los procesos o prominencias faciales,

constituidas principalmente por mesénquima derivado de la cresta neural y formadas

de manera primordial por el primer par de arcos faríngeos. Las prominencias maxilares

se localizan en posición lateral al estomodeo, en tanto las prominencias mandibulares

se observan en posición caudal a esta estructura (12).

La prominencia frontonasal constituye el borde superior del estomodeo. A ambos lados

de esta, se originan engrosamientos localizados de ectodermo superficial: las placodas

nasales. Durante la 5º semana, se invaginan para formar las fosas nasales, en este

proceso crean una cresta de tejido que rodea cada fosa y forman las prominencias

nasales (laterales y mediales) (12).

Durante las 2 semanas siguientes las prominencias maxilares superiores siguen

creciendo de forma simultánea en dirección medial y comprimen las prominencias

nasales mediales hacia la línea media. Posteriormente la hendidura entre la

prominencia nasal medial y la maxilar superior desaparece por lo que las prominencias

se fusionan, por tanto, el labio superior se formará a partir de las 2 prominencias

nasales mediales y 2 prominencias maxilares (12).

Al inicio las prominencias maxilares y las prominencias nasales laterales están

separadas por un surco profundo, el surco nasolagrimal. El ectodermo del piso de este

surco forma un cordón epitelial sólido que se desprende del ectodermo suprayacente.

Después de canalizarse, el cordón da origen al conducto nasolagrimal; su extremo

superior se ensancha y genera el saco lagrimal. Tras el desprendimiento del cordón,

las prominencias maxilares y las prominencias nasales laterales se fusionan uno con

otro. El conducto nasolagrimal se dirige así desde el ángulo medial del ojo hasta el

meato inferior de la cavidad nasal, y las prominencias maxilares crecen para formar las

mejillas y los maxilares (12).

La nariz se forma a partir de 5 prominencias, la prominencia frontonasal que da origen

al puente, las prominencias nasales mediales fusionadas que forman el dorso y la

punta, y las prominencias nasales laterales que forman sus lados (alas) (12).

     2.4.2 Alteraciones en el desarrollo de la cara

        a. Fisuras Faciales

Las fisuras faciales se manifiestan con una hendidura en los tejidos blandos y en los

huesos del cráneo y de la cara. Según su intensidad pueden presentarse desde una

muesca en la comisura oral hasta una drástica deformidad que afecta completamente a

la cara y comunica la órbita con la nariz o con la boca en un gran defecto facial (19).

Según la dirección que lleve esta fisura y tomando como referencia la órbita y la boca,

Tessier clasificó estas fisuras, con números que van desde el cero al catorce. Los

números del cero al siete representan la fisura craneal y desde el ocho al catorce

representan su extensión craneal. Estas fisuras se pueden presentar en un mismo

paciente de forma única o múltiple (20) (fig. 06).

Figura 06. Esquema representativo de las fisuras faciales de Tessier en tejidos duros. Fuente: Herrero
Basilio Y, Galeas Anaya FJ. Fisuras Faciales. Manual del Residente de Cirugía Oral y Maxilofacial.
[Internet]; 2004. [citado 15 de noviembre de 2021]
  Hendidura facial oblicua

La hendidura facial oblicua, fisura facial nasoorbitaria o fisura número 3 de Tessier se

produce por la falta de fusión del proceso nasolateral con el maxilar, por lo general

como consecuencia de la hipoplasia de uno de los tejidos (fig. 06) (21). Suele

manifestarse como una fisura tapizada de epitelio que atraviesa el segmento lagrimal

del párpado inferior y el surco lagrimal (fig. 07 A). Es un defecto extremadamente raro,

reportando una incidencia de 1,5 a 5 por 100,000 nacimientos. Su etiología está

asociada a la constricción física intrauterina, que puede interferir con la fusión de los

procesos faciales mediante la aplicación de una fuerza mecánica externa. Otra causa

es una alteración en el equilibrio entre la apoptosis y la proliferación celular. Aunque

representa una de las fisuras más difíciles de corregir, los pacientes pueden tener muy

buenos resultados luego de recibir cuidadosos procedimientos quirúrgicos (22).

  Macrostomía

La macrostomía, fisura facial transversa o fisura número 7 de Tessier (fig. 07 B), es un

trastorno todavía más infrecuente, que se da a causa de la hipoplasia o de la fusión

inadecuada de los procesos maxilar con el mandibular. Afectan el desarrollo normal de

la boca en los tejidos blandos alrededor de la comisura bucal. En los casos más graves

la hendidura puede llegar casi hasta la oreja (21, 23).

Su etiología es desconocida, sin embargo, se considera de origen multifactorial, sin

factor hereditario. Es más frecuente su forma unilateral con predominio izquierdo, la

forma bilateral es extremadamente infrecuente. Suele estar asociada a defectos en los

tejidos blandos asociados al primer y segundo arco faríngeo (23).

Se divide en cuatro subtipos: macrostomia unilateral menor o tipo I en donde la fisura

se extiende desde el borde anterior del músculo masetero con una longitud de uno o

dos centímetros, unilateral mayor o tipo II extendiéndose sagital o transversalmente a

los pilares de las tonsilas, bilateral menor o tipo III y la bilateral mayor o tipo IV (22).

Estas dos últimas están asociadas a macroftalmia, colobomas bilaterales,

hipertelorismo ocular y criptorquidia (22).

Figura 07. Variedades de fisuras faciales. A, fisura facial oblicua combinada con labio leporino. B,

Macrostomía o hendidura facial lateral (21).

 Displasia Frontonasal 

La displasia frontonasal, hendidura de Tessier número 0, disostosis frontonasal o

hendidura facial mediana llega a ser el resultado notable del fracaso del desarrollo de

las prominencias faciales que están rodeando a la boca primitiva. La migración

incompleta de las órbitas a sus posiciones adecuadas da como resultado varios grados

de hipertelorismo y provoca un espectro de malformaciones (24D). Además cabe

agregar que el modo de herencia de las displasias frontonasales (DFN) no es definitivo,

la mayoría de los casos que se han descrito en la literatura llegan a ser esporádicos,

con patrones familiares y multifactoriales (25). 

Las personas con esta enfermedad tienen por lo menos dos de las siguientes

características: hipertelorismo ocular, base nasal ancha, hendidura en uno o ambos

lados de la nariz, nariz sin punta, una hendidura central que puede implicar la nariz, el

labio superior o el paladar, formación incompleta de los huesos anteriores del cráneo,

por lo que solo la piel cubriría esta parte. Otras características adicionales de la

enfermedad pueden incluir malformaciones faciales, agenesia del cuerpo calloso y

discapacidad intelectual (26).

Tabla 02: Tipos de displasia frontonasal. Elaboración propia en base a (26).

Además cuando en la displasia frontonasal estén involucradas mutaciones en el gen

ALX1 o ALX3, la DFN se heredará con un patrón autosómico recesivo, Por otro lado,

cuando la displasia frontonasal se da debido a mutaciones en el gen ALX4, esta se

heredará con un patrón autosómico dominante (26).

 Figura 08. Comparación morfológica de DFN relacionados con ALX (24)

a.  Microstomía

Esta condición congénita implica una reducción severa de la apertura bucal lo

suficiente como para comprometer la estética, la nutrición y la calidad de vida del

afectado, se encuentra asociada con varios factores etiológicos (27).

Se debe a la fusión excesiva de las masas mesenquimatosas de las prominencias

maxilares y mandibulares correspondientes al primer arco faríngeo. También puede

relacionarse con hipoplasia mandibular (15). Durante el examen clínico en personas

con esta afección se puede observar una reducción de la apertura oral y numerosas

ampollas en la mucosa oral, la lengua también puede aparecer limitada en movilidad y

adherida al piso de la boca (27,28).

2.5 Desarrollo de las cavidades nasales y sus alteraciones

2.5.1 Desarrollo de las cavidades nasales

A medida que se da el desarrollo de la cara, las placodas nasales experimentan una

depresión, ahí radica la formación de las fosas nasales. La proliferación del

mesénquima circundante forma las prominencias nasales mediales y laterales, con el

hundimiento consiguiente de las fosas nasales y la formación de los sacos nasales

primitivos. considerando que cada saco nasal crece dorsal y ventralmente al

prosencéfalo en desarrollo. 

Figura 09:  Desarrollo embriológico de la cara y la cavidad bucal

https://www.medigraphic.com/pdfs/inper/ip-2009/ip092f.pdf

Al principio, los sacos están separados de la cavidad oral por la membrana oronasal,

pero esta semana se llega a romper al final de la sexta semana, llegando así a

comunicarse la cavidad nasal y oral.

 
 Figura 10:  Desarollo durante la 5ta y 6ta semana, donde se muestra la fragmentación oronasal.(XX)

Posterior a las cavidades nasal y oral están las coanas primitivas que al terminar el  

desarrollo del paladar secundario, estas se localizan en la unión entre la cavidad nasal

y la faringe. Simultáneamente, el epitelio ectodérmico del techo de cada cavidad nasal

se especializa y forma el epitelio olfatorio.

Figura 11:  Establecimiento de la comunicación entre las cavidades nasal y oral, y el desarrollo

del epitelio olfatorio. (XX)

2.5.1 Alteraciones en el desarrollo de las cavidades nasales*

a. Nariz bífida.

Esta anomalía se produce cuando no se fusiona la línea media entre los dos procesos

nasales mediales del proceso frontonasal (29). Evidenciando anatómicamente, la

separación de los procesos nasales de los huesos maxilares y nasales, la punta de la

nariz aplanada, los cartílagos laterales inferiores bilobulados o bífidos, fosas nasales

separadas, columella nasal deficiente o incluso ausente.  Esta anomalía del nacimiento

es una malformación sumamente rara con una incidencia de 1,5 a 4,8 casos por cada

100 000 nacimientos (30).

La causa precisa de esta patología no se comprende del todo, pero se señala que es el

resultado de la detención del desarrollo facial. Algunos autores han señalado las

mutaciones de un gen FREM1 que causa un síndrome de nariz bífida, pero

acompañado de agenesia renal y malformaciones anorrectales (29). Como factores de

riesgo se propusieron el oligohidramnios, las bandas amnióticas, los desequilibrios

metabólicos maternos y la exposición a infecciones, radiaciones, fármacos o sustancias

químicas (30). 

Sus características genéticas y embriológicas aún no se comprenden del todo y su

corrección quirúrgica todavía presenta un gran desafío (29).

b. Atresia de las coanas (AC)

La atresia de coanas es definida como el cierre anatómico de las coanas posteriores en

la cavidad nasal, es una entidad patológica poco común con una incidencia estimada

de 1 caso por cada 5000-7000 nacimientos (31C).

Respecto a su patogenia se han aceptado cuatro teorías básicas a lo largo de los años:

persistencia de la membrana bucofaríngea desde el intestino anterior, persistencia

anormal o localización del mesodermo formando adherencias en la región nasocoanal,

persistencia anormal de la membrana nasobucal de Hochstetter y el desvío de la

migración de las células de la cresta neural (31). 

Se le asocian los niveles elevados de FCF, RFGF y otros factores más para la

proliferación celular que en este caso estaría muy estimulada, hasta el cierre total o

parcial de las coanas, dichos aumentos, según algunos estudios, estarían influidos por

la ausencia de ácido retinoico durante el embarazo, por el padecimiento de

hipertiroidismo en la madre e incluso tratamientos con fármacos como las tioamidas en

las madres gestantes (31).

La presentación clínica más común de la AC incluye la obstrucción aguda de las vías

respiratorias y la sinusitis crónica, la intensidad depende de si la AC es unilateral,

bilateral o asociada con otras anomalías coexistentes de las vías respiratorias (31).
2.6 Desarrollo del labio y paladar y sus alteraciones

2.6.1 Desarrollo del paladar

El desarrollo de esta estructura empieza con la formación del paladar primario a través

de la fusión de las prominencias nasales mediales y los procesos maxilares originando

el segmento intermaxilar, aproximadamente durante la séptima semana (Figura 13).

Este segmento premaxilar está constituido por tres estructuras: el componente labial, el

maxilar y el palatino (32,33).

El paladar primario se osifica gradualmente para formar la porción premaxilar donde se

formarán los dientes incisivos, el paladar secundario también se osifica excepto en su

parte posterior justo por detrás del tabique nasal, formando así el paladar duro y el

blando respectivamente (32). 

El paladar secundario comienza a desarrollarse a partir de los procesos palatinos

laterales en la sexta semana, estos procesos se sitúan uno a cada lado y gradualmente

se van aproximando entre sí hasta llegar a la línea media donde se fusionan junto con

el tabique nasal y el borde posterior del paladar primario formando el paladar durante la

décima y undécima semana. Como vestigio de la unión entre ambos paladares queda

el agujero incisivo o palatino anterior (34,33). 

Crecimiento y fusión palatinos. Los estantes palatinos (PS), crecen por los lados de la lengua (T), se
elevan, entran en contacto entre sí y con el tabique nasal (NS) y finalmente se fusionan

2.6.2 Desarrollo del labio 

El desarrollo del labio se divide en la formación de la región labial superior, la cual está

constituida en la línea media por el proceso nasal medial (zona que forma el filtrum) y

en la región lateral, por el proceso maxilar. Por su parte, la región labial inferior es

formada junto con la región mentoniana por la fusión de los procesos mandibulares

(34).

2.6.3 Alteraciones en el desarrollo del labio y paladar

a. Labio fisurado y paladar hendido

Cuando existe una falla en la fusión de los procesos frontonasal y maxilar, resulta en

una hendidura de diversa extensión a través del labio, el alvéolo y el suelo nasal, la

cual se conoce coloquialmente como labio leporino (de "lépore" [liebre en latín]) (35).

Sin embargo, se desaconseja el uso de este término, siendo más apropiados: labio

hendido o labio fisurado (36). Por otro lado, cuando hay una falla en la fusión de los

estantes palatinos de los procesos maxilares, resulta en una hendidura del paladar

duro y / o blando. Esta abertura en el paladar puede extenderse hacia la cavidad nasal

(35).

Debido a que el desarrollo embriológico ocurre en etapas secuenciales, el labio

fisurado (LF) y el paladar hendido (PH) pueden ocurrir de forma independiente (37).

Las causas de LF con PH y solo PH son heterogéneas e incluyen factores ambientales

y genéticos. Aunque el LF con PH puede ser un componente de los síndromes de

enfermedad, la mayoría de los casos no son sindrómicos. El LF con PH es más común

en pacientes humanos que el PH aislado y estos trastornos son en gran medida

genética y etiológicamente distintos (35).

Durante el desarrollo craneofacial, las células epiteliales de las prominencias faciales y

el paladar proporcionan las señales necesarias para la proliferación y el patrón

mesenquimatoso. Al mismo tiempo, el mesénquima proporciona retroalimentación a las

células epiteliales y estas interacciones recíprocas epitelio-mesenquimal son cruciales

para el desarrollo facial y palatino normal.

Estas interacciones involucran vías de señalización Wnt, TGFβ / BMP, Hedgehog y Fgf,

y se ha demostrado que las mutaciones en componentes de estas vías de señalización

causan LF con PH o solo PH en pacientes humanos (38).

La incidencia general de labio leporino y paladar hendido es de aproximadamente 1 de

cada 600 a 800 nacidos vivos (1,42 en 1000) y el paladar hendido aislado ocurre

aproximadamente en 1 de cada 2000 nacidos vivos. Por tanto, la distribución típica de

los tipos de hendiduras es labio hendido solo - 15% Labio y paladar hendido - 45%

Paladar hendido aislado - 40% (35). La HL/P ocurre con más frecuencia y es más

grave en los niños que en las niñas. Las hendiduras unilaterales son más comunes que

las hendiduras bilaterales con una proporción de 4: 1, y para las hendiduras

unilaterales, alrededor del 70% ocurren en el lado izquierdo de la cara. El paladar

hendido se observa con más frecuencia en mujeres que en hombres.

Cabe destacar que también existe un tipo especial de PH, el paladar hendido

submucoso, que se caracteriza por diástasis muscular del velo en presencia de

mucosa intacta con combinaciones variables de úvula bífida y defecto palatino duro

(39).

2.7 Desarrollo del cráneo y sus alteraciones

2.7.1 Desarrollo del cráneo

El cráneo se divide en un viscerocráneo el cual protege y sostiene las estructuras de la

cavidad bucal y las vías respiratorias altas, y un neurocráneo, constituido por la bóveda

craneal y la base del cráneo formando una cubierta protectora para el encéfalo. 

 Viscerocraneo
El viscerocráneo de acuerdo a su tipo de osificación se divide en cartilaginoso y

membranoso, los dos se originan del mesénquima de las células de la cresta neural del

1er y 2do arco faríngeo. En el viscerocráneo cartilaginoso o endocondral el 1er arco

faríngeo forma los cartílagos del martillo y el yunque, del segundo arco se origina una

parte del hueso hioides, el proceso estiloideo del temporal y el estribo (13).

En el viscerocráneo membranoso se origina una prominencia maxilar de la cual se

genera la porción escamosa del temporal, el hueso cigomático y la maxila, mientras

que de la prominencia mandibular se formará la mandíbula (34).

 Neurocráneo 

Del neurocráneo endocondral se origina la porción petrosa y mastoidea del temporal, el

hueso occipital, esfenoides y etmoides., Del neurocráneo intramembranoso se origina

una parte de la porción escamosa del temporal, el hueso parietal y el frontal (34).

Tabla 03. Origen de los diferentes huesos del cráneo (34)

2.7.2 Alteraciones del desarrollo del cráneo

a. Craneosinostosis

La craneosinostosis es la fusión prematura de una o más suturas craneales de forma

total o parcial, lo cual provoca un crecimiento y desarrollo anormal del cráneo. Hay dos

tipos de craneosinostosis: sindrómicas y no sindrómicas (40).

Las sindrómicas son aquellas que están asociadas a otros síndromes con

malformaciones faciales, del esqueleto, del sistema nervioso y otras anomalías. Entre

las más importantes cabe mencionar los síndromes de Crouzon, Apert, Carpenter,

Chotzen y Pfeiffer. Existen más de 180 síndromes que presentan la craneosinostosis

entre sus alteraciones (40).

Las no sindrómicas no están relacionadas con ningún síndrome y su etiología se

presume puede estar relacionada con anomalías genéticas en los factores de

crecimiento de los fibroblastos o de sus receptores (41). 

3. Síndromes relacionados a las alteraciones craneofaciales

a. Sindrome de Teacher Collins (STC)

Fue descrito por primera vez por Thompson y Toynbee en 1846, posteriormente

Treacher Collins describió sus principales características y le dio su nombre a la

enfermedad (42). El síndrome de Treacher Collins (STC), también denominado de

Franceschetti-Zwahlen-Klein o disostosis mandibulofacial es un trastorno inusual del

desarrollo craneofacial que se caracteriza por presentar una displasia maxilar,

cigomática y mandibular.

Caracterizado por polimalformaciones como labio-paladar hendido, ausencia o

malformación de los pabellones auriculares y de los conductos auditivos, pérdida

conductiva de la audición, hipoplasia malar, maxilar, y anomalías en las uniones

temporomandibulares y región orbitocigomática, presencia de coloboma en párpados, e

inclinación de las fisuras palpebrales. La mayoría tienen un desarrollo e inteligencia

normal (43).

La incidencia del STC está calculada en 1 de cada 25.000 a 50.000 nacidos vivos. La

mutación del gen TCOF1, donde se codifica la proteína treacle, está encargada de la

migración de las estructuras de la cara, en especial a las porciones derivadas del

primer y segundo arco braquial (44). 

b. Síndrome de Apert
También denominada acrocefalosindactilia, es una enfermedad genética que puede ser

de herencia autosómica dominante o presentarse sin necesidad de antecedentes

familiares, debido a que se encuentra ligada a mutaciones espontáneas (98% de casos

provienen de nuevas mutaciones) (45). Se caracteriza por un cierre prematuro de las

suturas craneales y con la subsecuente aparición de craneosinostosis, también

podemos encontrar hipoplasia facial media, sindactilia en manos y pies, como también

alteraciones funcionales como aumento de la presión intracraneal, problemas

cardiorrespiratorios, ceguera, pérdida de la audición, entre otras (46). Posee una

prevalencia de 1 por cada 65.000 casos y su presencia se encuentra ligada a

mutaciones del gen del receptor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), esta mutación

induce la activación de múltiples vías de señalización que contribuyen a la función

anómala de los osteoblastos (47).            

c. Síndrome de Crouzon 
Es una sinostosis craneofacial congénita caracterizada por el cierre prematuro

intrauterino de las suturas coronal, sagital y lambdoidea lo que produce un crecimiento

anormal del cráneo, hipoplasia maxilar y asimetría facial, fue descrito por el médico

francés Octave Crouzon en 1912 como un trastorno genético, caracterizado por la

fusión prematura de las suturas coronal, fronto esfenoidal y de la sincondrosis esfeno-

etmoidal, esta fusión ocasiona un crecimiento del cerebro limitado, aumentando la

presión intracraneal, cambiando el aspecto normal y simétrico de los huesos faciales y

del cráneo (48).

Se la considera entre las enfermedades hereditarias autosómicas dominantes con

penetrancia completa y de expresividad variable que es marcada por una mutación del

brazo corto del cromosoma X, y origina una alteración en el receptor del factor de

crecimiento fibroblástico. Es causado por mutaciones en genes que ayudan a regular el

desarrollo de las extremidades: el FGFR2 (receptor de factor de crecimiento

fibroblasto) o menos comúnmente el gen FGFR3. Estos cambios anormales pueden

causar que los huesos en el cráneo se unan demasiado temprano. Los investigadores

continúan aprendiendo más sobre las relaciones entre las mutaciones en estos genes y

los varios tipos de síndromes de craneosinostosis que causan (49).

Figura 14.
IV. CONCLUSIONES

El completo desarrollo craneofacial es uno de los eventos más complejos de la

embriogénesis; donde participan estructuras procedentes de las células de la cresta

neural y de las tres capas embrionarias; constituyendo la migración de las primeras,

parte del neurocráneo y viscerocráneo. Es así que los arcos faríngeos y las

prominencias faciales dan lugar al proceso facial; cuyo desarrollo depende del

crecimiento, expansión y fusión de dichas prominencias.

Durante el desarrollo  craneofacial se pueden presentar distintos tipos de alteraciones

como la anquiloglosia y lengua bífida durante el desarrollo de la lengua; la hendidura

facial oblicua, macrostomia, microstomía y displasia frontonasal durante el desarrollo

de la cara; nariz bífida y atresia de las coanas durante el desarrollo de las cavidades

nasales; labio leporino y paladar hendido en el desarrollo del labio y paladar;  y por

último craneosinostosis y microsomía en el desarrollo del cráneo. Y dentro de las

alteraciones craneofaciales múltiples se destaca el Síndrome de Teacher Collins, el

Síndrome de Apert y el Síndrome de Crouzon.

Desde el punto de vista médico las interacciones información genética-ambiente son de

vital importancia, si bien por el momento no se puede modificar la constitución genética

del individuo, sí que se puede actuar sobre los factores ambientales que operan como

factores de riesgo. El cuidado del medio ambiente, la prevención de adicciones

(tabaquismo, alcoholismo, drogas ilegales), la correcta nutrición de la embarazada

generan condiciones adecuadas para el desarrollo óptimo y evitan a su  vez secuelas

más graves. 
V. REFERENCIAS

1. Twigg S, Wilkie A. New insights into craniofacial malformations. Nuevos

conocimientos sobre las malformaciones craneofaciales. Human Molecular Genetics
[internet] 2015 jun 17 [citado 2021 dic 9]; 24(1):50-59. Disponible en:
https://academic.oup.com/hmg/article/24/R1/R50/671000
2. Szabo-Rogers H, Smithers L, Yakob W, Liu K. New directions in craniofacial
morphogenesis. Nuevas direcciones en la morfogénesis craneofacial. Developmental
Biology [internet] 2010 may 1 [citado 2021 dic 9]; 341: 84-94. Disponible en:
https://doi.org/10.1<016/j.ydbio.2009.11.021
3. Schoen C, Aschrafi A, Thonissen M, Poelmans G, Von den Hoff J, Carels C.
MicroRNAs in Palatogenesis and Cleft Palate. MicroARN en palatogénesis y paladar
hendido. Front. Physiol [internet] 2017 abr 4 [citado 2021 dic 9]; 8(165). Disponible en:
https://doi.org/10.3389/fphys.2017.00165
4. Ministerio de Salud. Sesenta niños y adultos vuelven a sonreír gracias a
operaciones gratuitas de labio leporino y paladar hendido. [Internet]; 2015 oct 23 [citado
2021 dic 10]. Disponible en: https://www.gob.pe/institucion/minsa/noticias/29885-
sesenta-ninos-y-adultos-vuelven-a-sonreir-gracias-a-operaciones-gratuitas-de-labio-
leporino-y-paladar-hendido. 
5. Universidad Nacional de Santiago del Estero. Embriología General: Anexo
Biología. [Internet]. 2016 [citado 2021 Dic 1]. www.unse.edu.ar. Disponible en:
https://www.unse.edu.ar/archivos/ANEXO%20DE%20BIOLOGIA%20Embriologa
%20General.pdf 
6. Jaramillo K.  Ovogénesis y fecundación: primera semana del desarrollo
embrionario humano [Internet]. 2021 jul 26 [citado 2021 Dic 1] Disponible en:
https://drive.google.com/file/d/1GYjqJ6CJ9mkjUD0CqNWdG1VYcrBiDJwV/view?
usp=sharing 
7. Inzunza O, Bravo H. Embriología. Pontificia Universidad Católica de Chile
Escuela de Medicina. Facultad de Medicina. [Internet] 2010  [citado 2021 Dic 1].
Disponible en: http://publicacionesmedicina.uc.cl/Anatomia/adh/pdf/embrio2010.pdf  
8. Avila R. Creación de un Laboratorio Virtual para la Enseñanza Universitaria de la
Embriología Humana en sus Aspectos Biológicos, Éticos y Sociales. Universidad
Nacional de Córdoba Facultad de Ciencias Médicas Maestría En Bioética [Internet].
2013 [citado 2021 Dic 1]. Disponible en:
http://lildbi.fcm.unc.edu.ar/lildbi/tesis/Avila_Rodolfo.pdf 
9. Bayona Rodríguez F. Desarrollo embrionario del sistema nervioso central y
órganos de los sentidos: revisión. Universitas Odontológica [Internet]. 2012; [consultado
2021 nov 2]; 31(66):125-132. Disponible en: https://www.redalyc.org/articulo.oa?
id=231224425013.
10. Velayos J y Díaz H. Anatomía de la Cabeza para Odontólogos. 4ta ed. Buenos
Aires. Editorial médica panamericana s.a; 2007.
11. Meruane M, Smok C y Rojas  M. Desarrollo de cara y cuello en vertebrados. Int.
J. Morphol [Internet]. 2012 [citado 2021 nov 3]; 30(4): 1373-1388. Disponible en:
https://www.scielo.cl/pdf/ijmorphol/v30n4/art20.pdf 
12. Sadler T. Langman. Embriología Médica. 14ta ed. Barcelona: Ed. Wolters
Kluwer; 2019.
13. Valdés A, Pérez H, García R, López A. Embriología Humana, La Habana:
Ciencias Médicas; 2010, 135 p.
14. Almela M, Iniesta J. Embriología, anatomía topográfica y anatomía quirúrgica de
las regiones cérvico-faciales. [internet]. 2012 [citado 2021 nov 3]. Disponible en:
https://seorl.net/PDF/cabeza%20cuello%20y%20plastica/121%20-%20EMBRIOLOG
%C3%8DA,%20ANATOM%C3%8DA%20TOPOGR%C3%81FICA%20Y%20ANATOM
%C3%8DA%20QUIR%C3%9ARGICA%20DE%20LAS%20REGIONES%20C
%C3%89RVICO-FACIALES.pdf?boxtype=pdf&g=false&s=false&s2=false&r=wide 
15. Moore K. Embriología Clínica. 10ma ed. Barcelona Ed. Elsevier; 2016 
16. Quantin L. Congenital malformations of pharynx. Malformaciones congénitas de
la faringe. Rev Faso. [Internet]. 2014. [citado 2021 Dic 1]. 2: 21-6 Disponible en:
http://faso.org.ar/revistas/2014/2/3.pdf 
17. Rai Rohan, Rai Ashwin R, Rai Rajalakshmi, Bhat Keshav, Muralimanju BV
Prevalencia de lengua bífida y anquiloglosia en la población del sur de la India con
énfasis en su embriogénesis. Int. J. Morphol. [Internet]. 2012 Mar [citado 2021 Dic 01];
30(1): 182-184. Disponible en: http://dx.doi.org/10.4067/S0717-95022012000100032.
18. Solé V P, Salas B G, Traub Valdés V. Anquiloglosia: una mirada retrospectiva.
[Internet]. 2021 [citado 2021 dic 10];1(1):26–30. Disponible en:
https://www.medigraphic.com/pdfs/lajoms/jom-2021/jom211f.pdf
19. De la Cruz Ascasíbar L. Malformaciones Craneofaciales en niños. [Segunda
Especialidad] Lima: Facultad De Estomatología, Universidad Inca Garcilaso De
La Vega; 2018. Disponible en: https://www.google.com/url?
q=http://repositorio.uigv.edu.pe/bitstream/handle/20.500.11818/3449/SEG.ESPE
C_DE%2520LA%2520CRUZ%2520ASCAS%25C3%258DBAR%2520LILIANA
%2520IN%25C3%2589S.pdf?sequence%3D6%26isAllowed
%3Dy&sa=D&source=docs&ust=1639169729030000&usg=AOvVaw2B80vNwK
Hf8NvHcD0ZAZf5 
19. Winters R. Tessier Clefts and Hypertelorism. Fisuras de Tessier e
hipertelorismo. Facial Plastic Surgery Clinics of North America. [Internet]. 2016.
[Citado 2021 nov 4]. 24 (4): 545-558. Disponible en:
https://doi.org/10.1016/j.fsc.2016.06.013
19. Carlson B. Embriología Humana y Biología del Desarrollo. 5ta ed. Barcelona: Ed.
Elsevier Saunders; 2014
19. Sánchez Valle A, Vásquez Ruiz G, Ubaldo-Reyes L, Lescas-Mendez O, 
Mancera J, Rojas A, Castellanos M. Fisura facial nasoorbitaria, Tessier número
 3. Rev Med UNAM [Internet]. 2011. 54(6): 23-8. Disponible en:
http://www.scielo.org.mx/pdf/facmed/v54n6/v54n6a6.pdf
19. López-Consuegra Y, Vázquez-Blanco E. Macrostomía bilateral menor. Rev Elec
Dr. Zoilo E. Marinello Vidaurreta [Internet]. 2021. [citado 2021 nov 4] 46(4).
Disponible en:
http://www.revzoilomarinello.sld.cu/index.php/zmv/article/view/2817
19. Uz E, Alanay Y, Aktas D, Vargel I, Gucer S, Tuncbilek G, et al. La alteración de
ALX1 causa microftalmia extrema y hendiduras faciales graves: expansión del
espectro de displasia frontonasal relacionada con ALX autosómica recesiva. The
American Journal of Human Genetics [Internet]. 2010 may 14 [citado 2021 nov
15]; 86(5): 789-96. Disponible en:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000292971000203X
19. Ainuz BY, Wolfe EM, Wolfe S. Manejo quirúrgico de un caso leve de displasia
frontonasal: informe de un caso y revisión de la literatura. Cureus [Internet]. 2021
ene 20 [citado 2021 nov 4]; 13(1). Disponible en:
https://www.cureus.com/articles/47073-surgical-management-of-a-mild-case-of-
frontonasal-dysplasia-a-case-report-and-review-of-literature
19. Pruebas genéticas - Displasia frontonasal (Displasia frontonasal) - Genes ALX1,
ALX3 y ALX4. [Internet]. IVAMI. [citado 2021 nov 4]. Disponible en:
https://www.ivami.com/es/pruebas-geneticas-mutaciones-de-genes-humanos-
enfermedades-neoplasias-y-farmacogenetica/1910-pruebas-geneticas-displasia-
frontonasal-frontonasal-dysplasia-genes
19. Silvestre Rangil J, Martinez Herrera M, Silvestre FJ. Manejo odontológico de
pacientes con microstomía. Una revisión de la literatura y actualización sobre el
tratamiento. Revista de investigación oral [Internet]. 2015 oct 28 [consultado
2021 nov 4]; 4(5): 340–50. Disponible en:
https://dialnet.unirioja.es/descarga/articulo/5229221.pdf
19. García C, Millán V, Graterol Torres D, García López M. Malformaciones
congénitas y adquiridas de la cavidad oral y faringe. Hendiduras labiopalatinas.
En: Libro virtual de formación en Otorrinolaringología. SEORL; [citado 2021 dic
4]. Disponible en: https://seorl.net/PDF/Cavidad%20oral%20faringe
%20esofago/073%20-%20MALFORMACIONES%20CONG%C3%89NITAS
%20Y%20ADQUIRIDAS%20DE%20LA%20CAVIDAD%20ORAL%20Y
%20FARINGE.%20HENDIDURAS%20LABIOPALATINAS.pdf 
19. Lugo-Machado J, Quintero-Bauman A, Barragán-Márquez F, Vargas-Cárdenas
L, Sepúlveda-Martínez M, et. al. Nariz bífida: Presentación de caso. Revista Del
Cuerpo Médico Del HNAAA. [Internet]. 2021 [citado 2021 nov 25]; 14(1): 67-70.
Disponible en: https://doi.org/10.35434/rcmhnaaa.2021.141.885
19. Tawfik A, El-Sisi HE, Abd El-fattah AM. Surgical correction of bifid nose.
Corrección quirúrgica de nariz bífida. International Journal of Pediatric
Otorhinolaryngology. [Internet]. 2016 [citado 2021 nov 25]; 86: 72-76. Disponible
en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27260584/ 
19. Kwong KM. Current updates on choanal atresia. Actualizaciones actuales sobre
atresia de coanas. Frontiers in Pediatrics. [Internet]. 2015 [citado 2021 nov 25];
3:52. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3389/fped.2015.00052  
19. Flores V. Embriología Humana Bases moleculares y celulares de la
histogénesis, la morfogénesis y las alteraciones del desarrollo. Buenos Aires,
2015. Médica Panamericana.
19. Murillo-Rodriguez L. Elaboración de Prótesis Total con Obturador Palatino. Rev
Cient Odon. [Internet]. 2008. [citado 2021 dic 4]. 4(1). Disponible en:
https://revistaodontologica.colegiodentistas.org/index.php/revista/rt/printerFriendl
y/385/549 
19. Arteaga S, García M. Embriología Humana y Biología del desarrollo, México
2013. Médica Panamericana 
19. Vyas T, Gupta P, Kumar S, Gupta R, Gupta T, Singh HP. Labio leporino y
paladar hendido: una revisión. J Family Med Prim Care. [internet] 2020 jun 30
[citado 2021 dic 2] 9(6): 2621-2625. Disponible en:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7491837/  
19. Cantín M, Suazo I. Labio leporino en terminología biomédica. Rev. méd. Chile
[Internet]. 2011 feb [citado 2021 dic 8] 139(2): 274-275. Disponible en:
http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872011000200019  
19. Alois C, Ruotolo R. An overview of cleft lip and palate. Descripción general de
labio leporino y paladar hendido. JAAPA. [Internet] 2020 dic [citado 2021 dic 9];
33(12): 17-20. Disponible en: doi:10.1097/01.JAA.0000721644.06681.06  
19. Lee S, Sears M, Zhang Z, Hong Li, et al. Cleft lip and cleft palate in Esrp1
knockout mice is associated with alterations in epithelial-mesenchymal crosstalk.
El labio leporino y el paladar hendido en ratones knockout para Esrp1 se
asocian con alteraciones en la diafonía epitelio-mesenquimatosa. Development.
[Internet] 2020 abr 30 [citado 2021 dic 9]; 147 (21). Disponible en: doi:
https://doi.org/10.1242/dev.187369
19. Khan M, Ullah H, Naz S, et al. A revised classification of the cleft lip and palate.
[internet] 2013 mar [citado 2021 dic 9] 21(1):48-50. Disponible en:
https://doi.org/10.1177/229255031302100102
19. Jung, J., Lam, J., DeSouza, R. M., Anderson, I., & Chumas, P. Craniosynostosis.
Adv Clin Neurosci Rehabil. [Internet]. 2018. nov 2; 18(2), 5-11.
https://acnr.co.uk/wp-content/uploads/2021/05/ACNRND09_web.pdf 
19. Sánchez N, Juárez-Balarezo J, Olhaberry M, González-Oneto H, Muzard A, et.
al. Depression and antidepressants during pregnancy: craniofacial defects due to
stem/progenitor cell deregulation mediated by serotonin. Depresión y
antidepresivos durante el embarazo: defectos craneofaciales debidos a la
desregulación de las células madre/progenitoras mediada por serotonina.
Frontiers in cell and developmental biology. [Internet]. 2021 ago 12; 9: 2106.
Disponible en: https://doi.org/10.3389/fcell.2021.632766 
19. Pollo J, Alvarez M, Torres A, Placeres J, Morales D, Síndrome de Treacher-
Collins. Presentación de un caso. Rev. Med. Electrón. [Internet]. 2014 abr [citado
 2021 nov 04]; 36(2): 211-216. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?
script=sci_arttext&pid=S1684-18242014000200010&lng=es .
19. Guzmán DA, Reyes B, Quiroga SC. Revisión bibliográfica sobre síndrome de
Treacher Collins. Rev Chil Anest. [Internet]. 2019 oct 21. [citado 2021 dic 10];
48(2): 123-8. Disponible en: https://revistachilenadeanestesia.cl/revision-
bibliografica-sobre-sindrome-de-treacher-collins/ 
19. Leyva JC, Mallarino-Restrepo G. Síndrome de Treacher Collins: revisión de
tema y presentación de caso. Universitas Médica [Internet]. 2014 [citado 2021
dic 10]; 55(1):64-70. Recuperado de: https://www.redalyc.org/articulo.oa?
id=231031749005
19. Işık E, Atik T, Onay H, Özkınay F. Two patients with Apert syndrome with
different mutations: the importance of early diagnosis. Dos pacientes con
Síndrome de Apert con diferentes mutaciones: importancia de un diagnóstico
temprano. Turk Pediatri Ars. [Internet]. 2017; 52: 231-5. Disponible en:
https://turkarchpediatr.org//en/two-patients-with-apert-syndrome-with-different-
mutations-the-importance-of-early-diagnosis-13284
19. Siminel M, Neamtu C, Ditescu D, Fortofoiu MC, Cooanescu AC, Novac MB, et al.
Apert syndrome - clinical case. Síndrome de Apert - caso clínico. Rom J Morphol
Embryol. [Internet]. 2017; 58(1): 277-280. Disponible en:
https://rjme.ro/RJME/resources/files/580117277280.pdf
19. Yumar DA, Gómez LM, Soria DM, Sánchez MMB. Síndrome de Apert. Reporte
de caso. Gac Med Espirit. [Internet]. 2019; 21(3): 122-130. Disponible en:
https://www.medigraphic.com/cgi-bin/new/resumenI.cgi?IDARTICULO=95642
19. Díaz P, Hernández J. Crouzon’s Syndrome: Review of the literature and case
report. Síndrome de Crouzon: revisión de literatura y reporte de un caso.
Bvsalud.org. [Internet]. 2016 [citado 2021 nov 18]; 24(2):26-32. Disponible en:
https://docs.bvsalud.org/biblioref/2018/01/878641/4-diaz-sincrome-de-
crouzon.pdf
19. Schneider E, Gómez E, Gómez D, Vázquez D, Brites M, Carbajal E. Síndrome
de Crouzon. Diagnóstico radiográfico y tratamiento ortognático de un caso
clínico. Rev. ADM [Internet].  2011 [citado 2021 nov 18]. 68(4): 188-191.
Disponible en: https://www.medigraphic.com/pdfs/adm/od-2011/od114g.pdf