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Descubrimientos en estructura y fisiología de

canales iónicos activados mecánicamente

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2933-1 JM Kefauver1,2,3, AB Ward2✉ Y A. Patapoutian1✉

Recibido: 1 de abril de 2020

Aceptado: 19 de agosto de 2020 Publicado en La capacidad de sentir las fuerzas físicas se conserva en todos los organismos. Las células convierten los

línea: 25 de noviembre de 2020

estímulos mecánicos en señales eléctricas o químicas a través de canales iónicos activados
mecánicamente. En los últimos años, la identificación de nuevas familias de canales iónicos
Buscar actualizaciones
mecanosensibles, como los canales PIEZO y OSCA / TMEM63, junto con sorprendentes conocimientos
sobre los canales mecanosensibles bien estudiados, han impulsado nuevos desarrollos en el campo de la
mecanotransducción. Varias funciones mecanosensoriales bien caracterizadas, como el tacto, la
detección de la presión arterial y la audición, ahora están vinculadas con mecanotransductores
primarios. Se siguen descubriendo funciones imprevistas de la detección de fuerzas mecánicas. Es más,
Las estructuras de alta resolución representativas de casi todas las familias de canales activados
mecánicamente descritas hasta ahora han subrayado su diversidad al tiempo que avanzan en nuestra
comprensión de los mecanismos biofísicos de detección de presión. Aquí resumimos descubrimientos
recientes en la fisiología y estructuras de familias conocidas de canales de iones activados
mecánicamente y discutimos sus implicaciones para comprender los mecanismos de detección de fuerza
mecánica.

Desde el sonido de un susurro hasta el golpe de un martillo en un dedo, muchas
señales ambientales familiares ocurren como fuerzas mecánicas. La
mecanotransducción, la conversión de perturbaciones mecánicas en señales
electroquímicas, se conserva en todos los dominios de la vida. Es posiblemente el
proceso sensorial más antiguo y puede haber protegido las primeras protocélulas
de las fuerzas osmóticas y mecánicas que amenazaban con romper sus
membranas.1. Los sensores primarios que median muchas de estas respuestas
rápidas a señales mecánicas son los canales iónicos.2. La investigación sobre estos
canales se ha visto obstaculizada por su escasa expresión, su necesidad (en
algunos casos) de estructuras celulares especializadas y la dificultad para producir
estímulos mecánicos fisiológicamente relevantes que puedan utilizarse en múltiples
contextos celulares y experimentales.2-5. La falta de conservación evolutiva de los
canales iónicos activados mecánicamente ha retrasado el descubrimiento de los
canales responsables de la mecanotransducción de los mamíferos en particular. A
pesar de estas dificultades, se han identificado varias familias de canales iónicos en
una variedad de organismos, desde bacterias y moscas hasta humanos.2-4. Cada
familia de canales es estructuralmente distinta de las demás, lo que sugiere que
cada una surgió de forma independiente.2-4.
Varios avances recientes han provocado un entusiasmo considerable sobre el
campo de la mecanotransducción (también revisado en las refs. 6,7). El
descubrimiento de nuevas familias de canales iónicos activados mecánicamente,
como los PIEZO, que tienen importantes funciones fisiológicas in vivo en los
mamíferos, ha abierto nuevas vías de investigación sobre las funciones de la
mecanotransducción en la salud y la enfermedad humanas.8,9. Además, los canales
mecanosensibles de las familias de canales K2P (potasio de dos poros) y OSCA /
TMEM63 (permeable al calcio activado por hiperosmolalidad) se han validado como
canales iónicos activados mecánicamente de buena fe.10,11. Los avances técnicos
recientes en la microscopía crioelectrónica de una sola partícula (crio-EM) han
llevado a la publicación de estructuras para casi todas las familias conocidas de
canales iónicos activados mecánicamente.12-25 (Figura 1). Finalmente,
nuevos conocimientos de los canales activados mecánicamente mejor
estudiados han reforzado nuestra comprensión mecanicista de la
mecanotransducción a nivel molecular13,16,26–28 (Figura 2).
Familias de canales de iones mecanosensibles
Se han descubierto familias de canales de iones de una variedad de organismos,
cada uno con estructuras y funciones dispares.
Canales tipo MscL, MscS y MscS
Los primeros canales iónicos mecanosensibles que se descubrieron fueron
los canales procarióticos, el canal mecanosensible de gran conductancia
(MscL) y el canal mecanosensible de pequeña conductancia (MscS), y sus
homólogos en arqueas y plantas.4,29–31. En las bacterias, estos canales
responden al choque osmótico impregnando iones y osmolitos para prevenir
la lisis celular.4.
MscL no es selectivo y abre su poro grande como el iris de una cámara en
respuesta a la tensión de la membrana.32,33. Su estructura de cinco subunidades se
compone de una hélice anfipática N-terminal (S1) anclada a la valva citosólica
seguida de dos dominios transmembrana (TM) (TM1 y TM2) y una única hélice
citosólica (S3) en el extremo C34 (Figura 1a). El poro está revestido por TM1 de cada
subunidad y la parte más estrecha del poro está formada por una unión de hélices
TM1 cerca del lado citoplasmático de la membrana.34. Las hélices citosólicas S3
forman un haz debajo del poro que probablemente actúa como un filtro de
selectividad, evitando la fuga de metabolitos.35. Tensión debajo de la membrana, la
hélice anfipática S1 se desliza a lo largo de la membrana en la interfaz lípido-
disolvente e impulsa una inclinación en la hélice TM1 que recubre los poros,
produciendo un aumento en el diámetro de los poros.36–39
(Figura 2a). Este cambio inducido por la tensión en la energía libre supera la
estabilidad del estado cerrado, lo que ilustra un principio fundamental en la
biofísica de los canales con compuerta mecánica.40,41.

1Instituto Médico Howard Hughes, Departamento de Neurociencia, Instituto de Investigación Scripps, La Jolla, CA, EE. UU. 2Departamento de Biología Integrativa Estructural y Computacional, The Scripps Research Institute,
La Jolla, CA, EE. UU. 3Dirección actual: Departamento de Biología Molecular, Universidad de Ginebra, Ginebra, Suiza. ✉correo electrónico: andrew@scripps.edu ; ardem@scripps.edu

Naturaleza | Vol 587 | 26 de noviembre de 2020 |567

Revisar
B MscS
Fuera
En
C TREK-1
mi OSC
Fuera
En
D PIEZO1
En Fuera
Fig. 1 | Estructuras de canales iónicos activados mecánicamente.Muchos canales activados
mecánicamente parecen compartir una característica común: hélices anfipáticas (rojo oscuro en la
subunidad A, rosa en todas las demás subunidades) conectadas directa o indirectamente a las
regiones del revestimiento de los poros (azul oscuro en la subunidad A, aciano en todas las demás
subunidades). a, Modelo de dibujos animados de MscL (Protein Data Bank (PDB): 2OAR). El
revestimiento de poros TM1 (azul) está conectado a la hélice anfipática S1 (roja).B, Modelos de
dibujos animados de MscS. Main, una estructura reciente de MscS en nanodiscos (PDB: 6PWP), con
el dominio de anclaje anfipático (rojo) sentado en el prospecto de la membrana externa. Recuadro,
el modelo anterior de MscS (PDB: 2OAU), con la hélice TM3a que recubre los poros (azul)
completamente incrustada dentro de la membrana y TM3b (rojo) se predice que es un segmento
anfipático en la valva citoplasmática.
MscS es estructuralmente diferente de MscL42. Es un homo-heptámero con
cada protómero compuesto por tres hélices TM, con un terminal N extracelular y un
terminal C citoplásmico42. Durante muchos años, se pensó que la compuerta de
MscS era análoga a la de MscL, en la que la tercera hélice de TM (TM3) servía como
componente principal orientado hacia los poros con una hélice anfipática citosólica
(denominada TM3b) formada por una torcedura en TM3 (Fig. 1b). , insertar)42–44. Sin
embargo, estructuras recientes de MscS resueltas en nanodiscos lipídicos muestran
que esta región se encuentra debajo de la membrana, dentro del citoplasma.12,13
(Figura 1b). El extremo N flexible, ahora denominado dominio de anclaje, ocupa la
mitad periplásmica de la región TM e incluye una porción anfipática que se asienta
sobre el folíolo periplásmico.12,13. Esta región es importante para la activación por
tensión, y los datos espectroscópicos sugieren que se adentra más en la membrana
a medida que se abre el canal.13,45,46. Estas estructuras también revelan varios
lípidos ligados que pueden ser importantes para la activación por estímulos
mecánicos.12,13 (Fig. 3a) y subraye la importancia
568 | Naturaleza | Vol 587 | 26 de noviembre de 2020
modelo estadounidense de MscS:
Fuera
En
Fuera Fuera
En En
C, Modelo de dibujos animados de TREK-1 (PDB: 6CQ6). Los dominios de los poros (azul) están controlados
por un mecanismo de tipo C61. La cola en C anfipática (roja) se extiende por debajo de la hélice M4.D, Modelo
de dibujos animados de PIEZO1 (PDB: 5Z10). Debajo del casquete extracelular, dos hélices TM de cada
subunidad alinean el poro (azul). En las láminas de dominio intercambiado, varias hélices anfipáticas (rojas)
recubren la valva citoplasmática.mi, Modelo de dibujos animados de OSCA1.2 (PDB: 6MGV). Cinco hélices
(azul) se alinean en cada uno de los dos poros putativos de OSCA1.2 y una hélice anfipática (roja) se
encuentra en la cara opuesta de cada subunidad.F, Modelo de dibujos animados de NOMPC (PDB: 5VK4).
Cada subunidad de NOMPC tiene un dominio TRP anfipático (rojo), una hélice de poros (azul) y un dominio
de repetición de anquirina en forma de resorte grande (verde).
de determinación estructural en ambientes lipídicos. Otra característica
distintiva de la familia MscS es la gran cámara citoplasmática C-terminal con
ocho portales que se abren al citoplasma, que sirve como filtro de selectividad
principal.47,48; También puede actuar como un sensor de apiñamiento
citoplasmático para evitar el drenaje excesivo de la célula.49 (Figura 1b).
Los homólogos de los canales MscS se encuentran en plantas y algunos hongos y
protistas, pero no en animales.50. Las plantas terrestres codifican varios genes similares a
MscS (MSL) que se agrupan en tres categorías en función de su localización subcelular.50.
Los MSL del grupo I y del grupo II se expresan en mitocondrias y plastidios, donde tienen
un papel osmorregulador.30,51. Los MSL del grupo III residen en la membrana plasmática,
donde sus funciones siguen siendo un área activa de investigación. EnArabidopsis thaliana
, MSL8 y MSL10 han demostrado ser canales iónicos mecanosensibles auténticos, con
funciones en la supervivencia del polen.52, muerte celular inducida por estrés53 e hinchazón
celular en semillas54. Las estructuras recientes de MSL1 revelan una arquitectura
compartida con
 a Modelo de arrastre MscL
Lípidos de membrana
F Canales inactivos
Presión lateral
-+
Membrana en reposo

Lípidos ligados

B Modelo de entropía K2P Atracción Repulsión

Canales activos

Membrana plana Presión lateral

expansión -+

C Modelo de domo de membrana

PIEZO
H I
GRAMO
Atracción Repulsión
F
Membrana inducida Presión lateral
mi curvatura
D -+

C
B
A
Atracción Repulsión

Complejo de canales MET

D Modelos emergentes mi Modelo de Tether NOMPC PCDH15

OSCA

TMHS
(LHFPL5)

Fig. 2 | Modelos mecanicistas de compuerta de canales iónicos activada mecánicamente.
Modelos mecánicos propuestos con ejemplos de familias de canales. Se indican hélices anfipáticas
(violeta), hélices TM (azul), lípidos ligados (rojo), rasgos en forma de haz (oro), ataduras
(esmeralda), iones (naranja) y lípidos de membrana (gris).a, Izquierda, el modelo de arrastre. Los
lípidos interactúan con una hélice anfipática y la arrastran hacia afuera tras la expansión de la
membrana.4. Derecha, MscL, por ejemplo, tiene una hélice anfipática en el prospecto interno
(hélice S1, violeta) que impulsa una inclinación hacia la hélice que recubre los poros (TM1, azul) a
medida que se 'arrastra' hacia afuera bajo tensión.38. B, Izquierda, modelo de entropía. Los lípidos
residen en bolsas hidrofóbicas en estado cerrado y salen de estas bolsas bajo tensión de la
membrana, lo que induce un cambio conformacional.132. Derecha, K2P, por ejemplo, tiene una
fenestración ocupada por colas de lípido acilo (rojo) cuando está inactivo, mientras que en los
canales activos, esta fenestración está cerrada y los lípidos están ausentes.C, Izquierda, modelo de
cúpula de membrana. La curvatura del canal dentro de la membrana almacena energía18. Derecha,
los PIEZO, por ejemplo, se expanden y aplanan134, cerrando el poro a través de interacciones entre
el dominio del haz, el dominio de anclaje y el CTD (oro)90. D, Modelos emergentes. Los canales
OSCA tienen poros ocupados por lípidos y un
hendidura entre subunidades (rojo), una hélice anfipática (violeta) en el prospecto interior y un
dominio en forma de haz (oro) conectado a hélices que recubren los poros, que termina un
dominio de gancho que entra en la membrana (oro); todos estos dominios podrían tener un papel
en la activación23. mi, Izquierda, el modelo Tether. La fuerza se transmite al canal a través de una
atadura a la matriz extracelular, el citoesqueleto o ambos. Por ejemplo, NOMPC (centro) está
unido a tomicrotúbulos a través de su dominio de repetición anquirina (esmeralda)112. Derecha, el
complejo de canales MET está anclado al estereocilio vecino a través del enlace de punta (PCDH15;
esmeralda)dieciséis. F, Tensión de la membrana superior, en reposo. El perfil de presión transbicapa
refleja la presión lateral experimentada a través de la bicapa como consecuencia de la repulsión
(presión positiva) de los grupos de la cabeza lipídica, la atracción (presión negativa) debida a la
tensión superficial en la columna vertebral de glicerol y el impedimento estérico (presión positiva)
entre los colas de lípidos32. Abajo, modelo de membranas bajo tensión. La expansión de la
membrana plana adelgaza la bicapa y aumenta el área ocupada por cada lípido. La curvatura de la
membrana se induce cuando se aplica succión a la membrana o se insertan compuestos
anfipáticos de forma cónica en la bicapa.130.148.

MscS, aunque dos dominios de TM adicionales presentes en MSL1 se asientan en un
ángulo dentro de la membrana para crear una región de TM en forma de cuenco
que se dilata y aplana en estructuras abiertas del canal55,56.
Canales de potasio de dos poros
Tres miembros de la familia de canales de potasio de dos poros (K2P) son
canales iónicos intrínsecamente mecanosensibles: TREK-1, TREK-2 y TRAAK.10.
Los canales TRAAK y TREK pueden activarse mediante una variedad de estímulos
mecánicos, que incluyen estiramiento, pinchazos, hinchazón y estimulación por
chorro de líquido, así como la temperatura y un grupo diverso de productos
químicos, incluidos lisolípidos, anestésicos volátiles y antidepresivos.57. Los canales
TRAAK y TREK son sensibles a un amplio rango de tensión, desde 0,5 mNm−1
hasta el punto lítico de la membrana de 12 mNm−1, y sus probabilidades abiertas
son proporcionales a la tensión de membrana aplicada57. Aunque estos

Naturaleza | Vol 587 | 26 de noviembre de 2020 |569

Revisar
a MscS
6PWN
1
6RLD
3
2 (Figura 2b). Asignar un estado funcional a estas conformaciones ha sido difícil,
TRAAK
C PIEZO1
2
1 alodinia mecánica (una forma de dolor clínicamente relevante)68,69 y el reflejo
Fig. 3 | Lípidos observados en estructuras de canales iónicos mecanosensibles. aLos lípidos
se observan en tres ubicaciones en las estructuras de MscS. (1) Un lípido por subunidad está
'enganchado' en la valva periplásmica12,13; (2) las densidades atribuidas a las cadenas de lípidos
acilo residen dentro del poro12,13 (PDB: 6PWN). (3) Se observan dos lípidos adicionales por
protómero paralelos a TM3b, debajo de la valva de la membrana12 (PDB: 6RLD). B, En estructuras
inactivas de TRAAK (PDB: 4WWF), una cola de acilo (verde) ocupa una ventana debajo del filtro de
selectividad62. C, Se observan dos densidades similares a los lípidos en la estructura PIEZO1 (PDB:
6BPZ): (1) en la región entre el dominio de anclaje y la repetición piezoeléctrica A, y (2) entre las
repeticiones piezoeléctricas B y C (segunda y tercera desde el poro , respectivamente)19.
los canales se expresan en neuronas sensoriales, no participan en la generación de
potenciales de acción; en cambio, amortiguan las corrientes de transducción de un
mecanosensor catiónico no selectivo al hiperpolarizar las células10. Los ratones
knockout con deleciones de cada uno de estos tres genes exhiben hipersensibilidad
a los estímulos mecánicos57. Un estudio reciente que utilizó anticuerpos
monoclonales específicos de TRAAK mostró que no se localiza en las terminales
nerviosas (donde se inicia la transducción sensorial), sino que está presente
exclusivamente en los ganglios de Ranvier en neuronas mielinizadas.58. Esto plantea
la posibilidad de que una de sus funciones sea prevenir fallas en caso de
estiramiento neuronal, o quizás compensar la fuerza mecánica inducida por un
potencial de acción.58. Sin embargo, debido a que estos canales iónicos responden a
una variedad de activadores, aún no se puede atribuir con certeza el papel de las
fuerzas mecánicas en los nodos de Ranvier.
Los K2P tienen dos dominios encarados a los poros concatenados por subunidad, que
se dimerizan para formar un pseudotetrámero con dos anfipáticos finales
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Colas C-terminal59 (Figura 1c). En contraste con muchos K+ canales, los K2P se basan
en un mecanismo de compuerta tipo C60. En la compuerta de tipo C, la movilidad de
los residuos en el filtro de selectividad determina si los iones pueden penetrar el
canal.60. En las estructuras cristalinas de TREK y TRAAK, se observan conformaciones
de dos dominios: un estado 'hacia abajo' en el que una ventana debajo del filtro de
selectividad se abre hacia la membrana, y un estado 'hacia arriba' en el que la hélice
TM final (M4) se dobla hacia arriba para ocluir esta abertura.27,61–63
pero la evidencia de estudios con el bloqueador dependiente del estado
norfluoxetina indica que, al menos para la activación mecánica, el estado
ascendente es muy probablemente el estado activo del canal.27,64,65.
Se han propuesto varios mecanismos de mecanosensibilidad para los canales de
K2P. El primero es similar al de MscL, en el que un área de sección transversal
aumentada de la proteína es la tensión debajo de la membrana más favorable
energéticamente.40,41. Debido a que los filtros de selectividad de los canales TREK y
TRAAK deben mantener la integridad estructural para retener la selectividad por los
iones de potasio, solo la porción del canal debajo del filtro de selectividad (en la
valva citoplasmática de la membrana) se expande en el plano bajo tensión.65,66. Se
ha sugerido un mecanismo alternativo sobre la base de la observación de que en
las estructuras del presunto estado inactivo, los lípidos o las moléculas de
detergente ocupan la ventana debajo del filtro de selectividad.62,67, pero este sitio de
unión de lípidos está ocluido en el presunto estado activo activo, lo que sugiere que
los lípidos unidos tienen un papel en la compuerta62,65 (Figuras 2b, 3b). Aún se
desconoce cómo estos cambios conformacionales afectan la puerta de tipo C.
PIEZO1 y PIEZO2
La familia PIEZO se conserva desde los protozoos hasta los humanos y fue la
primera clase identificada de mecanotransductores catiónicos no selectivos que
demostró ser fisiológicamente relevante en mamíferos.9. En relación con otras
familias de canales conocidas, los PIEZO desempeñan funciones en un conjunto
amplio y variado de procesos de mecanotransducción.3,9. Los PIEZO están
involucrados en roles mecano-sensoriales bien caracterizados como el tacto.9,
barorreceptor70, así como varias funciones inesperadas, incluidos los procesos de
desarrollo (como el desarrollo de la válvula linfática71,72, desarrollo de la válvula
cardíaca73,74, angiogénesis75 y diferenciación de células madre76) y procesos
reguladores (como la formación de hueso77,78, migración celular79, regeneración de
axones80, la respuesta inflamatoria de las células inmunes innatas81 y regulación del
volumen de glóbulos rojos (RBC)82). Además, un tercio de la población humana de
ascendencia africana alberga una mutación de ganancia de función relativamente
leve enPIEZO1 que causa deshidratación de los glóbulos rojos (consistente con
xerocitosis hereditaria) y confiere resistencia a la malaria82,83.
Los PIEZO son proteínas triméricas grandes con una arquitectura de hélice
triskelion o de tres palas.18-21,84. Los tres dominios de la cuchilla se extienden hacia
afuera dentro de la bicapa lipídica y un dominio de capa extracelular reside por
encima del poro central.18-21 (Figura 1d). El dominio de límite parece tener un papel
importante en la inactivación del canal.85–87. Los PIEZO tienen un número
inusualmente grande de pasadas de TM por protómero; 38 hélices TM por
subunidad se resuelven en la estructura PIEZO221, que coincide con las predicciones
de topología de membrana anteriores para PIEZO188. Las primeras 36 hélices TM
que forman las hojas flexibles de PIEZO se ensamblan en nueve elementos
repetidos de paquetes de cuatro hélices precedidos por una hélice anfipática N-
terminal, denominadas repeticiones piezoeléctricas.18-21 (Figura 2c). En particular, se
sabe que las hélices anfipáticas detectan y / o inducen la curvatura de la membrana.
. El piezo se repite en espiral alejándose del centro del canal en una
19,89
conformación helicoidal, lo que da como resultado una arquitectura general
arrugada del canal.18-21,84 (Figura 1d). La forma curva de los PIEZO podría causar una
distorsión local en la membrana celular nativa o resultar en su localización preferida
en un dominio de membrana de curvatura similar.18-21. Si bien es posible que la
solubilización con detergente de los PIEZO altere su conformación nativa19,21,
cuando PIEZO1 purificado se reconstituye en vesículas lipídicas, la proteína deforma
la vesícula, produciendo una curvatura similar a la observada en las estructuras
solubilizadas con detergente18. Además, las interacciones que ocurren entre la tapa
El dominio y las hojas en la conformación curva son importantes para la
inactivación de PIEZO1, lo que sugiere que esta arquitectura representa el
estado cerrado o inactivado de los PIEZO.18,87.
El poro de PIEZO está revestido por las dos últimas hélices TM C-terminales,
denominadas hélices internas y externas.18-21,84. El poro central y el casquete
extracelular de dominio intercambiado se asemejan a la arquitectura de los canales
P2X y los canales iónicos sensibles al ácido (ASIC), pero el dominio C-terminal (CTD),
el dominio de anclaje y las hojas grandes son exclusivos de los PIEZO.18. Las
estructuras PIEZO proporcionan pistas sobre cómo estas tres características
pueden contribuir a la mecanosensibilidad. Los CTD intracelulares forman un
vestíbulo con tres portales que probablemente sean una continuación de la vía de
conducción iónica.20,90. Yuxtapuesto contra el CTD, el dominio de anclaje en forma
de cuña se inserta en el prospecto interno de la membrana, alojado entre el par de
hélices que recubren los poros y la repetición piezoeléctrica más cercana (repetición
piezoeléctrica A).18-21,84 (Figura 2c). Debajo de cada hoja, una hélice larga en forma de
haz se extiende debajo de las tres primeras repeticiones piezoeléctricas
(repeticiones piezoeléctricas A – C), luego se articula en un motivo conservado18-20. El
haz termina cerca del poro central, justo debajo del CTD18-21,84 (Figuras 1d, 2c). Una
posibilidad para la compuerta mecánica es que los movimientos del rayo pueden
transmitirse al poro mediante una red de interacciones entre el CTD, el dominio de
anclaje y las hélices que recubren los poros.19,20,90–92. Debido a que las palas también
se intercambian de dominio en relación con el par de hélice interna o externa, un
movimiento de aplanamiento o palanca en las palas podría producir una dilatación
lateral o desenredado de la región CTD a través de sus interacciones con
el haz20,90–92.
A pesar del gran tamaño de las PIEZOproteínas, se han encontrado relativamente pocas
herramientas farmacológicas para modular su actividad. PIEZO1 y PIEZO2 pueden ser
inhibidos por la toxina de tarántula GsMTx493,94; Sin embargo, se sugiere que esta toxina
peptídica anfipática interactúe con la membrana, aliviando los efectos de la tensión en el
prospecto bicapa externo en lugar de unirse específicamente a los PIEZO.95. La molécula
pequeña Yoda1 puede activar PIEZO1, pero no PIEZO296. Una pequeña molécula adicional,
Dooku1, actúa como antagonista de Yoda1 sin capacidad agonista.97. PIEZO1
probablemente alberga un sitio de unión específico para Yoda1 en la región entre el
dominio de anclaje y la repetición piezoeléctrica A98. Es de destacar que se observa una
densidad de lípidos entre estos dos dominios en las estructuras crio-EM, junto con una
densidad de lípidos adicional entre las repeticiones piezoeléctricas B y C19 (Figura 3c).
Canales OSCA / TMEM63
Las proteínas OSCA / TMEM63 constituyen la familia más grande de canales
mecanosensibles.99. Inicialmente descritos como sensores de hiperosmolaridad en
A. thaliana, Se ha demostrado recientemente que las proteínas OSCA forman poros,
canales inherentemente mecanosensibles que se conservan en plantas y animales.
11,100 . Los OSCA y sus homólogos animales mecanosensibles TMEM63A y TMEM63B
se activan por estiramiento a un umbral alto en relación con los canales PIEZO11,22.
En las plantas, las mutaciones en OSCA1.1 alteran las respuestas de las células de
guarda al estrés e inhiben el crecimiento de las raíces en condiciones
hiperosmóticas.100. En los seres humanos, las mutaciones en TMEM63A se asocian
con un defecto de amielinación en los lactantes.101, aunque actualmente no está
claro si esto está relacionado con un papel mecanosensorial.
Varias estructuras de diferentes miembros de la familia OSCA en nanodiscos de
detergente y lípidos han sido resueltas por cryo-EM22-25. Estos canales diméricos
tienen dos poros y 11 hélices por subunidad.22-25 (Figura 1e). Se prevé que
compartan homología estructural con la familia TMEM16 de canales iónicos o
scramblasas, así como con la proteína 1 potencialmente similar a un canal
transmembrana (TMC1), que participa en la sordera hereditaria (ver más abajo),
sobre la base de estudios de modelado y mutagénesis.23,25,102,103. Se han identificado
múltiples características estructurales que pueden conferir mecanosensibilidad a
estos canales (Fig. 2d). Uno es la hendidura hidrofóbica en la interfaz dimérica que
está ocupada por moléculas de lípidos en simulaciones de dinámica molecular.23,24
(Figura 2d). La flexibilidad entre los dos protómeros puede permitir un aumento en
el área de la sección transversal en respuesta a la tensión de la membrana.23. Un
surco hidrofóbico en el vestíbulo del poro citosólico se abre hacia la membrana.22-24,
similar a la fenestración observada en K2P mecanosensibles. En dinámica molecular
simulaciones, esta región está ocupada por lípidos23. Tras el estiramiento de la
membrana, los lípidos que residen en los vestíbulos de los poros citosólicos o en la
hendidura hidrófoba podrían soltarse o disociarse. Una de las hélices que recubren
los poros (TM6) también recubre esta fenestración y se dobla en un residuo de
glicina que, de una manera análoga a la compuerta en MscL, podría enderezarse
durante la activación del canal.22,24,26. En su terminal C, TM6 interactúa con una
característica distinta de los OSCA: un dominio citosólico compuesto por dos hélices
paralelas conectadas por un bucle anclado a la membrana.22-25 (Figura 2d). Se
predice que este dominio en forma de haz será una de las regiones más dinámicas
del canal.24,25. Puede actuar como un sensor de estiramiento que coordina los
movimientos de las hélices TM, similar al modelo para la detección mecánica de
PIEZO.90,91. En este momento, faltan datos experimentales para respaldar estas
posibilidades, y la comprensión de la compuerta requerirá un análisis de estructura-
función, así como las estructuras del estado abierto.
Canales potenciales de receptores transitorios
Los canales de potencial de receptor transitorio (TRP) están involucrados en una
variedad de procesos sensoriales que incluyen quimiosensación, termosensación,
mecanosensibilidad y osmosensación, a menudo exhibiendo compuerta polimodal
por químicos, señalización de lípidos (por ejemplo, fosfatidilinositol-4
, 5-bisfosfato (PtdIns (4,5) P2)) y estímulos físicos104. Todos comparten una
arquitectura tetramérica canónica, con terminales citosólicos N y C y seis
dominios TM104. Se ha propuesto que varios miembros de la familia de
canales iónicos TRP son mecanosensibles2. Sin embargo, con la excepción del
Drosophila melanogaster mecanosensor, sin potencial mecanorreceptor C
(NOMPC)105,106, ha sido difícil demostrar que los canales TRP se activan
directamente por estímulos mecánicos.
nompC fue clonado por primera vez a partir de cerdas sensoriales de la mosca de la fruta105. Es selec-
expresada en los rganos mecanosensoriales ciliados de D. melanogaster,
Caenorhabditis elegans105 y pez cebra107 en lugares donde las fuerzas
mecánicas inciden en los cilios sensoriales108. NOMPC es un canal iónico de
buena fe activado mecánicamente enDrosophila, pero no tiene homólogos de
mamíferos109. El extremo N de NOMPC contiene un dominio de repetición de
29-anquirina (ARD) citosólico, que es necesario para la asociación de
microtúbulos, la localización adecuada y la función in vivo de NOMPC.106. Esta
ERA se puede observar mediante microscopía electrónica de transmisión
como un filamento que puede adoptar longitudes variables (20 a 80 nm) que
conectan la membrana a los microtúbulos enDrosophila mecanorreceptores
campaniformes110.
Una estructura crio-EM reveló que las ARD de NOMPC forman un paquete helicoidal
flexible con varias interacciones entre subunidades14 (Figura 1f). Las mediciones de
microscopía de fuerza atómica habían demostrado previamente que el ARD NOMPC
aislado actúa de manera análoga a un resorte lineal y completamente reversible.111. Las
simulaciones de dinámica molecular que utilizan la estructura NOMPC muestran que la
compresión de los ARD puede producir un movimiento en el sentido de las agujas del reloj
del dominio TRP y las hélices enlazadoras, similar a la transición de compuerta cerrada a
abierta TRPV128,112 (Figura 2e). Los datos son consistentes con el modelo de
mecanotransducción de anclaje, en el que el ARD de NOMPC actúa como un resorte que
transduce el movimiento de los microtúbulos en relación con la membrana en la
compuerta del canal.
El caso más convincente para la activación mecánica directa de un canal TRP de
mamífero se ha presentado para TRPV4113. TRPV4 se ha implicado en varios
procesos que pueden depender de canales iónicos mecanosensibles, incluida la
osmorregulación, el control del tono vascular y la nocicepción.15,113. Las corrientes
activadas mecánicamente inducidas por un estímulo de deflexión de pilus en
condrocitos primarios de ratón dependen de TRPV4, y la expresión heteróloga de
TRPV4 en células renales embrionarias de inhaladores también induce estas
corrientes.113. Sin embargo, como todos los demás canales de TRP de mamíferos
probados, TRPV4 no se activa por estiramiento, lo que sugiere que los TRP de
mamíferos no son intrínsecamente mecanosensibles.113,114. Se postula el anclaje de
TRPV4 a la matriz extracelular (MEC), el citoesqueleto o algún otro factor localizado
para permitir la mecanosensibilidad de TRPV4113. Otra posibilidad es que TRPV4
responda a una señal descendente iniciada por un mecanotransductor primario,
como la molécula anfipática diacilglicerol.114. Difracción de rayos X y crio-EM
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Revisar
Las estructuras de TRPV4 proporcionan pocas pistas sobre qué características a
estructurales pueden contribuir a su posible activación por estímulos mecánicos.15.
CDH23
Complejo de canales de transducción mecánico-eléctrica Estereocilia B LHFPL5
La primera medición de las corrientes activadas mecánicamente fueron las células PCDH15
TMIE
ciliadas mega-sensoriales de los sistemas auditivo y vestibular que detectan las
vibraciones inducidas por ondas de presión en estructuras especializadas del haz de TMC1 / 2
cabello llamadas estereocilios.115,116. Los estereocilios están dispuestos en un patrón
escalonado de filas de altura similar y están conectados por enlaces de punta
filamentosos (Fig. 4a). Cuando los estereocilios se desvían, se cree que los enlaces
de las puntas transmiten fuerza a un canal iónico activado mecánicamente, lo que
da como resultado la despolarización de la célula pilosa.116. La exquisita complejidad
Cuerpo de la célula
estructural de las células ciliadas mecanosensoriales ha impedido la búsqueda
durante décadas del complejo de canales de transducción cano-eléctrica (MET) que
subyace a esta corriente.116. Se han identificado varias proteínas que son esenciales
para la MET.116. El enlace de la punta es una atadura compuesta de dos
componentes: la cadherina 23 está unida al estereocilio superior y la
protocadherina 15 (PCDH15) está conectada a un estereocilio inferior donde se
localiza el canal MET.116 (Figura 4b). Tres proteínas candidatas son esenciales para
las corrientes del canal MET y se colocalizan con PCDH15: (1) TMC1 o TMC2, (2) oído
interno transmembrana (TMIE) y (3) lipoma de alta movilidad del grupo de fusión
tipo IC (LHFPL5) (también llamado tetraspanmembrana proteína de los estereocilios C
de células ciliadas (TMHS))116 (Figura 4b).
Varios estudios recientes apoyan la contribución de TMC1 y TMC2 al poro del
canal MET. Primero, la amutación en TMC1 que causa sordera en ratones (llamada
Beethoven (Bth)) también altera la permeabilidad iónica, la conductancia de un solo
canal y el bloqueo del canal de las corrientes del canal MET103. Además, un modelo
estructural de TMC1 basado en su homología suelta con la familia de proteínas
TMEM16 predice una estructura dimérica de dos poros con surco orientado hacia la
membrana.102,103. La mutagénesis de barrido de cisteína ha identificado residuos
que contribuyen a la vía de los poros en cada una de las cuatro hélices que
recubren los poros predichas por el modelo de homología.102. Finalmente, se
informa que la reconstitución de TMC1 purificado de tortugas marinas verdes y
TMC2 de periquitos en liposomas permite la medición de corrientes sensibles a la
presión, lo que proporciona la evidencia más sólida hasta la fecha de que los TMC
son canales iónicos activados mecánicamente.117. La replicación de este resultado,
especialmente con canales de vertebrados, sería ideal dada la función no
conservada de varias otras familias de canales activados mecánicamente. Si bien es
probable que TMC1 contribuya al poro del canal MET, no está claro si es la única
molécula que subyace a las corrientes MET en todos los tipos de células ciliadas. Por
ejemplo, también se ha demostrado que la eliminación de LHFPL5 afecta las
propiedades de conductancia y adaptación de las corrientes activadas
mecánicamente en las células ciliadas.118, y las mutaciones en el dominio de unión a
lípidos C-terminal de TMIE también alteran la conductancia y la selectividad iónica.
119 .
Ha sido difícil obtener estructuras de resolución atómica de muchos Fig. 4 | El complejo de canales MET. a, Modelo de una célula pilosa. B, Componentes del
componentes del canal MET, posiblemente porque su estabilidad depende de la complejo del canal MET: TMC1 o TMC2, TMIE y LHFPL5 están localizados en las puntas de los
intrincada estructura de las células ciliadas.16,116. Sin embargo, un enfoque estereocilios. Los enlaces de las puntas están formados por dímeros de PCDH15 y cadherina 23
estructural en el que todo el complejo de canales MET de proteínas múltiples se (CDH23).C, Modelo de dibujos animados de los componentes del complejo del canal MET:
reconstituye para el análisis de una sola partícula crio-EM puede ser transformador PCDH15 forma la mitad inferior del enlace de la punta (verde) y LHFPL5 es una proteína TM
para el campo.dieciséis. Este trabajo se ha iniciado con una estructura de PCDH15 dimérica (azul) (PDB: 6C13 y 6C14).

truncada coexpresada con LHFPL5, revelando las interacciones entre estos

componentes a una resolución subnanométricadieciséis (Figura 4c). LHFPL5 es un
complejo dimérico de protómeros de 4-TM-hélice; donde los dos protómeros se
encuentran, forman una interfaz en forma de V que está revestida por TM1 de cada
protómero. Cada una de las dos proteínas PCDH15 aporta un único pase de TM que
forma una V invertida que se inserta e interactúa con las hélices TM1 de LHFPL5
dieciséis (Figuras 2e, 4c). Debido a que los dos protómeros PCDH15 están conectados
por un dominio enlazador estable, la fuerza a lo largo del enlace de la punta
probablemente separe las hélices PCDH15 TM, transmitiendo la fuerza a LHFPL5
dieciséis . la estomatina (STOML3) en mamíferos) y MEC-6 mejoran la actividad del canal
Degenerina, canales de sodio epiteliales y ASIC
La familia de canales iónicos degenerina (DEG) (llamada así por el fenotipo de
inflamación celular y neurodegeneración que causan estas proteínas)
fue descubierto por primera vez a través de una pantalla genética de insensibles al
tacto C. elegans mutantes120. MEC-4, un miembro fundador de la familia DEG, es una
subunidad formadora de poros del canal iónico responsable de las corrientes
mecanosensibles en los receptores táctiles suaves de los gusanos.2. Se ensambla
como un canal que también puede incluir la proteína MEC-10.2.121. Varios adicionales
C. elegans Las proteínas también son importantes para la mecanosensación,
aunque no son proteínas de canal. MEC-2 (homólogo a la proteína 3 similar a
mecanosensible, probablemente modificando el contenido de colesterol de la
membrana2.121. Se propone un conjunto adicional de proteínas asociadas a
ECM, MEC-1 y MEC-9, para contribuir a una atadura extracelular que conecta
los canales MEC-4-MEC-10 a la ECM2. Inmammals, dos

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familias de canales, canales de sodio epiteliales (ENaC) y ASIC, comparten
homología con los C. elegansCanales MEC-4 – MEC-102. Se han descrito las
funciones de estos canales en procesos canosensoriales como la detección de
la presión arterial y la nocicepción, pero no hay pruebas de que estos canales
se activen directamente por estímulos mecánicos.122,123. Un estudio reciente
reveló que dos asparaginas glicosiladas en ENaC probablemente sirven como
una atadura al ECM, basándose en la idea de que esta familia de canales
podría sentir tensión a través de una atadura de filamento.124.
Perspectivas mecanicistas
Con el descubrimiento de familias dispares de canales iónicos mecanosensibles y la
posterior comprensión estructural y biofísica, nuestra comprensión mecánica de la
mecanotransducción se está desarrollando rápidamente. Dos modelos clásicos para
transmitir fuerza a un canal iónico permanecen en el centro de atención: el modelo
de fuerza de lípidos y el modelo de fuerza de atadura. También discutimos un tercer
modelo híbrido en el que la modulación tanto por lípidos como por citoesqueleto
puede tener un papel.
El modelo de fuerza a partir de lípidos
El modelo de fuerza a partir de lípidos implica la conversión directa de tensión en la
membrana en áreas de expansión en proteínas canosensibles, sin la necesidad de
elementos adicionales como el citoesqueleto o proteínas accesorias.125. Un canal
iónico se considera `` intrínsecamente mecanosensible '' si puede activarse
mecánicamente después de la purificación y reconstitución en una bicapa lipídica.
126 . MscL32,127, MscS127, TRAAK10, TREK-110, PIEZO1128 y varios miembros de la familia
OSCA11 todos cumplen con este estándar. Esta conservación mecanicista no es
sorprendente, ya que los dominios de proteínas incrustados en la membrana
existen en el contexto de las propiedades químicas y biofísicas de la bicapa, lo que
permite la sensibilidad a la tensión en la bicapa.
En reposo, todas las proteínas incrustadas en la membrana experimentan una
combinación de fuerzas hidrófobas y estéricas ejercidas por los lípidos bicapa,
denominada `` perfil de presión transbicapa ''.126,129 (Figura 2f). Cuando la bicapa se
estira, la membrana se adelgaza y el perfil de presión de la transbicapa local cambia
126,129 . Los canales iónicos activados mecánicamente cambian de conformación en
respuesta al desajuste hidrofóbico entre sus dominios que miran hacia la
membrana y la bicapa, produciendo movimientos de compuerta para abrir el poro.
126,129,130 . La actividad de PIEZO1 y TREK-1 se puede modular de formas complejas
Otra forma de conceptualizar el efecto de la tensión de la membrana es como un
aumento en el área plana de los lípidos bicapa, cambiando el equilibrio de tal
manera que las fuerzas hidrofóbicas que tienden a agrupar los lípidos superan las
fuerzas que median las interacciones proteína-lípido65,131,132. En este modelo
'impulsado por la entropía', los lípidos que estabilizan el estado cerrado de la
proteína se disocian, lo que resulta en un cambio conformacional para compensar
las bolsas hidrofóbicas desocupadas.131,132 (Figura 2b). Por ejemplo, en las
estructuras de los canales de potasio de dos poros, TRAAK y TREK-1, los lípidos de la
membrana unidos a una fenestración debajo del poro del canal estabilizan la
conformación cerrada del canal; en estructuras de canales abiertos, esos lípidos
están ausentes62. Se predice que los lípidos ocupan fenestraciones similares
adyacentes a los poros de varios canales diferentes, incluido MscL38, MscS12,13, MSL1
y OSCA1.222-24, así como cerca de la región de los poros en estructuras de PIEZO1
19,98 . que la fuerza mecánica es capaz de alterar las balsas ricas en colesterol141. Un
Un modelo alternativo sugiere que los lípidos unidos mantienen sus
interacciones con la proteína en lugar de disociarse bajo tensión. Este modelo de
'arrastre', basado en observaciones de MscL, propone que los lípidos funcionan en
una hélice anfipática conectada a una hélice de revestimiento de poros,
enderezándola a medida que la membrana se equilibra bajo tensión.4,26
(Figura 2a). Las hélices anfipáticas están presentes en MscL26,34, MscS13, TRAAK y
TREK27,62,63, PIEZOS19-21 y OSCA1.223-25, aunque una conexión directa a un segmento
de revestimiento de poros solo está presente en el caso de MscL36,37
(Figura 2a). Para PIEZO y OSCA, es posible un vínculo entre las hélices
anfipáticas y el poro a través de una red más compleja de interacciones
alostéricas.13,19,20,22–24 (Figura 2c, d). Alternativamente, el bucle anclado a la
membrana del dominio en forma de haz de OSCA podría sustituir a una hélice
anfipática para cumplir una función de arrastre similar (Fig. 2d).
Un tipo diferente de distorsión de la membrana es un cambio en la curvatura.32
(Figura 2c). La actividad del canal de MscL, MscS, TREK-1, PIEZO1 y OSCA1.1 pueden
modularse mediante la adición de lípidos cónicos o moléculas anfipáticas que
tienden a doblar las membranas.22,126. Como la curvatura de la membrana puede
abrir canales activados mecánicamente, la curvatura intrínseca de los PIEZO es
notable. Se ha propuesto un 'mecanismo de cúpula' para la activación de PIEZO, en
el que su gran tamaño y forma curva permiten un gran aumento del área en el
plano a medida que PIEZO se aplana bajo tensión.18,133,134
(Figura 2c). Reforzando este modelo, la proteína PIEZO1 reconstituida en
membranas planas experimenta una expansión de área sustancial cuando se aplica
tensión a la membrana mediante un voladizo de microscopía de fuerza atómica.134.
Además, se predice que la fuerza de flexión que la curvatura de PIEZO ejercería
sobre la membrana se extenderá más allá del borde de la proteína hacia la bicapa
para crear una 'huella de membrana'.133. Recientemente se ha propuesto un
mecanismo de cúpula de membrana similar para MSL1.56.
Anclaje a ECM o citoesqueleto
El mecanismo alternativo es aquel en el que las proteínas mecanosensibles están
unidas a la ECM, el citoesqueleto o tanto a la ECM como al citoesqueleto, lo que
permite que las fuerzas experimentadas por estos compartimentos celulares se
transmitan a estos canales iónicos a través de una estructura de conexión. los
Drosophila canal NOMPC, con sus repeticiones de ankyrin en forma de resorte
14,28,110 , y el complejo de canales MET, con sus enlaces de punta, son claros ejemplos
de canales atadosdieciséis (Figura 2e). También se ha propuesto la participación de
moléculas de sujeción para la función táctil somatosensorial.135. Dentro de la
superfamilia DEG-ENAC-ASIC, los canales ENaC y probablemente MEC-4-MEC-10
también funcionan a través de una atadura al ECM2.124, y TRPV4 y otros canales TRP
también pueden usar un tether113,114.
Mecanismos de modulación
Hay evidencia de que estos dos modelos no son mutuamente excluyentes.136. Por
ejemplo, el canal visiblemente anclado NOMPC también responde a la activación de
la fuerza de los lípidos4,14. Un residuo de NOMPC que interactúa con los grupos de
cabezas de lípidos es, de hecho, esencial para la activación mecánica del canal.4,14.
Por el contrario, también se han observado efectos del citoesqueleto, las proteínas
reguladoras y los lípidos de señalización para los canales inherentemente
mecanosensibles.
por la presencia de elementos citoesqueléticos.9.137. Por ejemplo, la aplicación
de citocalasina D, que altera el citoesqueleto de actin, modula positivamente
el PIEZO1 en algunas circunstancias y lo modula negativamente en otras.9.
Otro factor modulador importante para las proteínas mecanosensibles es la
composición de la membrana en la que están incrustadas.
TREK1 y TRAAK son activados por el lípido señalizador PtdIns (4,5) P 1382 , y
agotamiento de PtdIns (4,5) P2 y PtdIns (4) P inhiben PIEZO1 y PIEZO2139. Las balsas
lipídicas y otros subdominios lipídicos de la membrana también pueden ser
importantes para la mecanotransducción. Una teoría interesante sugiere que la
mecanotransducción ocurre en 'focos de fuerza', subdominios específicos de
membranas ricas en esfingolípidos y colesteroides localizados en uniones
adherentes y adherencias focales.140. Un estudio que siguió la señalización de la
fosfolipasa D localizada en balsa después de la estimulación mecánica demuestra
modelo de subdominio de membrana es compatible con ensamblajes de múltiples
proteínas atadas como el complejo de canales MET, pero estudios recientes
sugieren que también puede ser relevante para los PIEZO; PIEZO1 parece
localizarse en adherencias focales en células de glioma142. Además, en un
subconjunto de neuronas mecanorreceptivas, la coexpresión de PIEZO1 con
STOML3 asociado al citoesqueleto reduce el umbral de activación del canal en un
orden de magnitud143.144. STOML3 funciona uniendo el colesterol y formando un
andamio asociado a una membrana de una manera que se asemeja a los focos de
fuerza putativos143.144.
A medida que mejora nuestra capacidad para estudiar las proteínas de membrana en
su contexto nativo, podemos descubrir que la regulación de las proteínas mecanosensibles
por los lípidos de la membrana es mucho más compleja e intrincada de lo que han
revelado hasta ahora las estructuras de los canales individuales.
Naturaleza | Vol 587 | 26 de noviembre de 2020 |573
Revisar
panorama
La explosión de nuevos modelos estructurales de canales iónicos mecanosensibles
proporciona un excelente punto de partida para estudios de estructura-función y
simulaciones de dinámica molecular para desarrollar modelos de mecanotransducción
cada vez más refinados. Sin embargo, para muchas familias de canales, particularmente
aquellas en vertebrados, estos esfuerzos se ven obstaculizados por la ausencia de
estructuras de canales abiertos. Producir un estímulo mecánico adecuado para estudios
estructurales es un desafío sustancial, ya que la determinación de estructuras de alta
resolución actualmente requiere purificación y aislamiento lejos de la membrana. Los
agonistas químicos que podrían atrapar un estado abierto han sido difíciles de identificar
para canales como PIEZO1 y PIEZO2.96. Para los complejos de canales como el canal MET, la
purificación y reconstitución de un conjunto completo de proteínas necesarias para la
función del canal es un desafío técnico formidable.dieciséis. A medida que la tomografía
crioelectrónica y la luz correlacionada y la microscopía electrónica mejoran, la capacidad
de adquirir estructuras de alta resolución en el sitio proporciona una nueva visión de los
canales activados mecánicamente en las membranas nativas.
A pesar del importante progreso reciente en la identificación y caracterización de
los canales iónicos activados mecánicamente, una variedad de procesos biológicos
que dependen de la mecanotransducción siguen siendo poco conocidos a nivel
molecular, y las identidades de muchos mecanosensores siguen siendo difíciles de
alcanzar, incluida la de los sensores formammalianos agudos. dolor. La
caracterización adicional de las funciones fisiológicas de los PIEZO y la familia
OSCA / TMEM63 en animales y plantas puede proporcionar algunas de estas
respuestas, pero la búsqueda de mecanosensores desconocidos sigue siendo
imperativa. De hecho, dos nuevas familias de canales iónicos activados
mecánicamente, TACAN145 y Elkin146, se han propuesto recientemente. También
puede resultar valioso ampliar la búsqueda de moléculas de detección mecánica
más allá de los canales iónicos, ya que los estímulos mecánicos también afectan los
procesos de desarrollo y crecimiento que no dependen de los potenciales de acción
neuronales. Por ejemplo, recientemente se demostró que el receptor acoplado a
proteína G GPR68 se activa por esfuerzo cortante para liberar las reservas de calcio
intracelular, regulando la dilatación de los vasos sanguíneos.147. Será importante
que estos hallazgos iniciales sobre los canales iónicos mecanosensibles propuestos
y los receptores acoplados a proteína G sean replicados por otros grupos en el
campo, y esperamos que los estudios estructurales y fisiológicos futuros amplíen
estas observaciones iniciales.
Finalmente, la identificación de nuevas familias de canales
activados mecánicamente ampliará nuestro conocimiento sobre el
papel de la mecanotransducción en áreas previamente
desconocidas de la fisiología y la enfermedad. Mediante el uso de
patrones de expresión de mecanosensores recientemente
identificados como punto de partida, las mutaciones de pérdida y
ganancia de función pueden ser herramientas genéticas poderosas
para obtener información en profundidad sobre las consecuencias
in vivo de la detección de la fuerza mecánica. Además, sondear los
datos genéticos humanos en busca de mutaciones en los
mecanosensores será fundamental para definir sus funciones en las
enfermedades humanas. De hecho, los recientes descubrimientos
sobre el papel de PIEZO1 en la formación ósea,77,78,81,82.
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Este estudio utiliza una pantalla de interferencia de ARN para identificar los PIEZO como componentes esenciales de un
canal de iones activado mecánicamente..
574 | Naturaleza | Vol 587 | 26 de noviembre de 2020
9. Murthy, SE, Dubin, AE y Patapoutian, A. Piezos prosperan bajo presión: canales iónicos activados
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Este estudio demuestra que los canales K2P activados mecánicamente, TRAAK y TREK1, son
inherentemente mecanosensibles.
11. Murthy, SE y col. OSCA / TMEM63 son una familia conservada evolutivamente de canales iónicos
activados mecánicamente.eLife 7, 1-17 (2018).
Se ha demostrado que varios genes OSCA y sus homólogos de mamíferos, la familia
TMEM63, son canales iónicos inherentemente mecanosensibles..
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lípidos en el canal mecanosensible MscS. eLife 8, e50486 (2019).
Estos dos artículos presentan estructuras crio-EM del canal MscS bacteriano en un nanodisco lipídico,
actualizando sustancialmente nuestra comprensión de cómo está incrustado dentro de la membrana..
14. Jin, P. y col. Estructura de crio-microscopía electrónica del canal de mecanotransducción NOMPC.
Naturaleza 547, 118-122 (2017).
Este estudio presenta la estructura crio-EM de NOMPC, revelando que el gran dominio de repetición de
anquirina está organizado con una gran arquitectura similar a un resorte..
15. Deng, Z. et al. Las estructuras crio-EM y de rayos X de TRPV4 revelan información sobre los mecanismos de
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16. Ge, J. et al. Estructura de la protocadherina 15 de ratón del enlace de la punta de los estereocilios en complejo con
LHFPL5.eLife 7, e38770 (2018).
La coexpresión y purificación de los componentes del complejo MET PCDH15 y LHFPL5 revelan
que una hélice TM de la subunidad PCDH15 interactúa ampliamente con las hélices TM de cada
subunidad LHFPL5.
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Estos cuatro estudios presentan estructuras crio-EM de PIEZO1 y PIEZO2, revelando que su forma curva
probablemente reside dentro de la membrana y brindando una vista de resolución casi atómica de varias
características que pueden estar involucradas en la activación por fuerza mecánica..
22. Zhang, M. y col. Estructura de los canales OSCA mecanosensibles.Nat. Struct. Mol. Biol.25, 850–
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Estos cuatro estudios presentan estructuras crio-EM de OSCA1.2 y otros miembros de la familia OSCA,
revelando su homología estructural con TMEM16 y destacando características que pueden estar
involucradas en la compuerta mecánica..
26. Bavi, N., Cox, CD, Perozo, E. y Martinac, B. Hacia un modelo estructural para la
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Estos dos artículos presentan estructuras cristalinas de canales K2P mecanosensibles con
interpretaciones opuestas del estado de actividad del canal; Brohawn y col. observar la
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(2014).
144. Qi, Y. et al. El endurecimiento de la membrana por STOML3 facilita la mecanosensación en los sentidos
neuronas. Nat. Comun. 6, 8512 (2015).
145. Beaulieu-Laroche, L. et al. TACAN es un canal iónico involucrado en la detección del dolor mecánico.
Celda 180, 956–967 (2020).
146. Patkunarajah, A. et al. TMEM87a / Elkin1, un componente de un nuevo mecanismo mecanoeléctrico
vía de transducción, modula la adhesión y migración del melanoma. eLife 9, e53308 (2020).
147. Xu, J. et al. GPR68 detecta el flujo y es esencial para la fisiología vascular.Celda 173, 762–775
(2018).
148. Bavi, O., Vossoughi, M., Naghdabadi, R. y Jamali, Y. El efecto combinado de hidrofóbicos
desajuste y flexión local bicapa en la regulación de canales iónicos mecanosensibles.Más uno
11, e0150578 (2016).
Agradecimientos Este trabajo fue apoyado por las subvenciones del NIH R01 HL143297. AP es un
investigador del Instituto Médico Howard Hughes. Agradecemos a J. Grandl, S. Murthy,
S. Jojoa-Cruz y A. Gharpure por la lectura crítica del manuscrito.
Contribuciones de autor JMK, ABW y AP conceptualizaron el contenido de este trabajo. JMK
revisó la literatura y redactó el manuscrito y las figuras. JMK, ABW y AP discutieron, escribieron y
editaron la Revista.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Información adicional
Correspondencia y solicitudes de materiales debe dirigirse a ABW o APInformación de revisión por
pares Naturaleza agradece a Boris Martinac ya los otros revisores anónimos por su contribución a la
revisión por pares de este trabajo.
Información sobre reimpresiones y permisos está disponible en http://www.nature.com/reprints.
Nota del editor Springer Nature permanece neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en
mapas publicados y afiliaciones institucionales.
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